Cos'è la malattia da fenilchetonuria e i suoi sintomi. Fenilchetonuria nei neonati e nei bambini più grandi: una malattia rara e pericolosa

La fenilchetonuria è una malattia ereditaria caratterizzata da un disturbo del metabolismo proteico.

Questa malattia fu scoperta per la prima volta nel 1934. La fenilchetonuria viene ereditata con la cosiddetta modalità autosomica recessiva, ovvero genitori completamente sani (portatori) possono dare alla luce bambini affetti da fenilchetonuria.

Tipi di fenilchetonuria

Esistono 3 tipi di questa malattia.

La fenilchetonuria di tipo 1 è caratterizzata da una carenza nell'organismo dell'enzima fenilalanina-4-idrossilasi. Grazie a questo enzima l'aminoacido fenilalanina viene convertito in tirosina. Molto spesso, la fenilchetonuria di questo tipo è ereditaria (nel 98% dei casi).

La fenilchetonuria di tipo 2 è caratterizzata da un deficit dell'enzima diidropteridina reduttasi. I pazienti con fenilchetonuria di tipo 2 soffrono di convulsioni e ritardo mentale. Questo tipo di fenilchetonuria è piuttosto raro nei bambini (1-2%), ma di solito porta a esito fatale a 2-3 anni.

La fenilchetonuria di tipo 3 è caratterizzata da deficit di tetraidrobiopterina. I sintomi di questo tipo di fenilchetonuria comprendono il ritardo mentale dovuto alla microcefalia, una diminuzione del volume del cervello.

Cause della fenilchetonuria

Le principali cause dello sviluppo della fenilchetonuria nei bambini sono considerate mutazioni del gene situato sul cromosoma 12. I matrimoni tra consanguinei aumentano il rischio di anomalie.

Con una carenza di alcuni enzimi si verifica un aumento dei derivati ​​della fenilalanina nel sangue, che hanno un effetto tossico sul sistema nervoso del bambino. La fenilchetonuria viene ereditata in modo più o meno uguale sia nei ragazzi che nelle ragazze.

Sintomi della fenilchetonuria

I sintomi della fenilchetonuria non compaiono immediatamente. Nella maggior parte dei casi, è quasi impossibile sospettare la fenilchetonuria nei bambini immediatamente dopo la nascita. Il bambino appare sano e nasce nei tempi previsti e con un peso normale. Ma dopo alcune settimane compaiono i sintomi della fenilchetonuria. Il sintomo principale della malattia è il vomito grave. Nel periodo da due a sei mesi, sia la madre che il medico curante possono notare il ritardo mentale e mentale del bambino. sviluppo fisico.

I bambini affetti da fenilchetonuria iniziano a sedersi e a camminare più tardi rispetto agli altri coetanei. Anche sintomo evidente la fenilchetonuria è sudorazione eccessiva con un caratteristico odore di sudore “di topo”. Si osservano convulsioni, irritabilità, letargia, sbalzi d'umore e pianto, riduzione delle dimensioni della testa ed eruzioni cutanee. I bambini affetti da fenilchetonuria spuntano tardi i denti.

Con lo sviluppo della fenilchetonuria, aumenta il tono muscolare, che è caratterizzato da una certa posa nel bambino, detta anche “posizione del sarto” (braccia e gambe piegate alle articolazioni).

Trattamento della fenilchetonuria

L'unico trattamento per la PKU è la dieta, che deve essere seguita per più di dieci anni dopo la diagnosi. I bambini affetti da fenilchetonuria non possono assorbire grandi quantità di fenilalanina, quindi esistono alcune norme per il suo consumo che dipendono dall'età. Un bambino di età inferiore a due mesi non può consumare più di 60 mg/kg di fenilalanina e i bambini di età superiore a sei anni non possono consumare più di 10-15 mg/kg.

Per quanto riguarda l'allattamento al seno, devi rispettarlo regole severe. La madre dovrebbe controllare la quantità di latte materno che il bambino beve. Pertanto, per l'alimentazione è necessario utilizzare solo latte spremuto e nella quantità consentita di una certa età bambino. Per questo esistono tabelle speciali con standard di consumo di fenilalanina, nonché formule per calcolare la quantità di latte materno al giorno. Il bambino viene nutrito con formule speciali che non contengono fenilalanina.

L'introduzione di alimenti complementari nei bambini con fenilchetonuria inizia con succhi di frutta e bacche. Come alimento solido, al bambino vengono offerte delle puree di verdure senza l'aggiunta di latte. Utilizzare cereali senza proteine ​​e porridge senza latticini a base di farina di riso o mais.

Il trattamento della fenilchetonuria attraverso la nutrizione prevede l'evitamento o il consumo molto limitato di alimenti come pesce, carne, prodotti da forno, salsicce, ricotta, uova, cioccolato, legumi, noci e cereali. Questi alimenti contengono grandi quantità di proteine. Frutta e verdura vengono introdotte nella dieta tenendo conto della quantità di fenilalanina in esse contenuta.

Il trattamento farmacologico della fenilchetonuria prevede l'assunzione di vitamine, calcio, ferro e fosforo. Assunzione di farmaci per migliorare circolazione cerebrale, microcircolazione e metabolismo dei tessuti. Lezioni consigliate Fisioterapia e massaggio.

Video da YouTube sull'argomento dell'articolo:

Al giorno d'oggi viene diagnosticato un numero enorme di malattie ereditarie, che un bambino riceve da suo padre o sua madre. Situazione ecologica, cattiva alimentazione, stile di vita malsano: tutto ciò porta alla mutazione delle cellule e alle informazioni genetiche che subiscono cambiamenti significativi. È qui che si verificano un numero enorme di malattie ereditarie. Uno di questi è la fenilchetonuria. Non molte persone sanno di che tipo di malattia si tratta, quindi cercheremo di capirlo.

L'essenza del concetto

La fenilchetonuria lo è malattia ereditaria, è associato a gravi disturbi del metabolismo proteico. Questo, a sua volta, porta a danni al sistema nervoso.

L'incapacità di un solo enzima, la fenilalanina, e di conseguenza - tale problemi seri problemi di salute come la fenilchetonuria. Qual è questa condizione quando una grande quantità di sostanze tossiche si accumula nel corpo? Tutti i composti tossici sono immagazzinati nei fluidi biologici, quindi di solito non è difficile per i medici diagnosticare la malattia.

Se le misure non vengono prese in tempo, si possono osservare gravi danni al sistema nervoso e questo porta già a disturbi nel funzionamento dell'intero corpo.

Pertanto, senza un trattamento adeguato, vita normale il paziente è fuori questione.

Cause della malattia

Tutte le proteine ​​​​sono costituite da aminoacidi, di cui ce ne sono solo 20, ma tra questi ci sono quelli sintetizzati nel corpo umano. Alcuni devono provenire solo dall'esterno. Anche la fenilalanina è un amminoacido essenziale. In una persona sana, quando entra, si trasforma in tirosina. Questo è un amminoacido completamente diverso, e solo una piccola percentuale della sostanza viene inviata ai reni e lì viene convertita in fenilchetone, una sostanza piuttosto tossica.

Se in una persona manca l'enzima fenilalanina-4-idrossilasi o quello che converte la fenilalanina in un'altra sostanza non funziona correttamente, si sviluppa la fenilchetonuria. Questo è abbastanza sintomo grave, te lo dirà ogni medico, quindi devono essere prese misure urgenti.

Una mutazione genetica sul cromosoma 12 può portare all'assenza dell'enzima richiesto.

Tipi di fenilchetonuria

Se consideriamo le forme della malattia, possono essere le seguenti:

1. Classico. In questo caso osserviamo che la fenilchetonuria è un carattere recessivo. Questa forma si verifica in un bambino su diecimila bambini sani. Se non vengono prese misure, è improbabile che una persona malata viva fino a trent'anni.
2. Forma variabile. Non è ereditaria, ma è causata da una mutazione nei geni. Il suo corso è più severo e mortalità precoce previsto con quasi il 100% di probabilità.

Oltre alle forme, i medici distinguono anche tra i tipi di fenilchetonuria:

1. Il primo tipo è caratterizzato da una carenza dell'enzima fenilalanina 4-idrossilasi, responsabile della conversione della fenilalanina. Nel 98% dei casi è lui a farsi diagnosticare.
2. Secondo. Si distingue per un basso contenuto dell'enzima diidropteridina reduttasi. Tali pazienti sperimentano convulsioni e ritardo mentale. Nonostante la sua rara insorgenza, la mortalità per questo tipo può verificarsi a 2-3 anni di età.
3. Il terzo tipo è caratterizzato da una carenza di tetraidrobiopterina. Di conseguenza, si verifica una diminuzione del volume del cervello, che porta al ritardo mentale.

Sintomi della malattia

Immediatamente dopo la nascita di un bambino, è difficile diagnosticare la malattia in base al suo aspetto o al suo comportamento. I segni principali inizieranno ad apparire poco dopo. Tuttavia, ancora dentro Neonatologia I medici sono perfettamente in grado di diagnosticare la “fenilchetonuria”. I sintomi di questa malattia sono i seguenti:

• vomito frequente senza motivo apparente;
• pianto;
• letargia;
• possono comparire eruzioni cutanee su tutto il corpo;
• l'urina ha un odore di “topo”;
• il bambino è in ritardo rispetto ai suoi coetanei nello sviluppo fisico e mentale.

È sufficiente eseguire un esame del sangue e delle urine per fare la diagnosi corretta.

Segni di fenilchetonuria

A poco a poco, in assenza di un trattamento adeguato, il paziente avvertirà i seguenti sintomi:

1. Sindrome convulsiva. Comincia ad apparire nella prima infanzia e persiste nell'età adulta.
2. Mancanza di pigmento nella pelle e nei capelli. Pertanto, tali pazienti sono generalmente biondi e hanno la pelle bianca.
3. Processi infiammatori che, inconsapevolmente, possono essere scambiati per una reazione allergica.

I primi segni di ritardo mentale possono essere notati in un bambino già a sei mesi di età. Smette di ricordare nuove informazioni e sembra completamente incapace di imparare. I genitori dovrebbero anche diffidare quando il bambino dimentica ciò che ha imparato molto tempo fa, ad esempio come tenere un cucchiaio, sedersi o giocare con un sonaglino. L'allarme dovrebbe essere lanciato anche se il bambino smette di riconoscere i genitori e le persone care e se il pianto eccessivo non scompare con l'età.

Questi sono i segni che presenta la fenilchetonuria; i sintomi della malattia devono essere considerati solo nel loro insieme, perché individualmente possono manifestarsi anche in bambini sani.

Rilevazione della malattia

Esistono due modi per effettuare una diagnosi corretta:

1. Effettuare un esame del sangue e delle urine per il neonato mentre è ancora in maternità. questo di solito viene fatto in tutti i casi.
2. Determinare la presenza di fenilchetoni nei fluidi biologici di un adulto se sono presenti i segni corrispondenti.

Dai bambini nell'ospedale di maternità, il sangue viene prelevato il 4-5o giorno e viene determinato il contenuto di fenilalanina. Se ne viene rilevato uno, il bambino e la madre vengono inviati per un consulto con un genetista.

Prima della dimissione, assicurati di chiedere se tuo figlio è stato sottoposto al test per la fenilchetonuria. Nonostante la bassa incidenza di questa malattia, la soluzione migliore sarebbe comunque quella di andare sul sicuro.

Eredità

Poiché la fenilchetonuria è ereditata come carattere recessivo, affinché si manifesti in un bambino, entrambi i genitori devono avere il gene difettoso. Questo è il motivo per cui in molti paesi i matrimoni tra consanguinei sono vietati.

Se consideriamo il caso della nascita di bambini in una famiglia normale, i portatori di tale mutazione potrebbero avere:

1. C'è una probabilità del 25% che il bambino nasca malato.
2. Nel 50% dei casi il bambino è sano, ma è portatore di un gene difettoso.
3. Un quarto della prole sarà assolutamente normale.

Questo schema non fornisce un quadro completo del tasso di natalità dei bambini malati. Riflette solo la probabilità, quindi ogni coppia sposata può avere una percentuale diversa di geni difettosi e, sfortunatamente, è impossibile prevederne il risultato. Ora ci sono consultazioni in cui i genetisti aiutano le coppie a prevedere la nascita di un bambino malato, spiegando loro come viene ereditata la fenilchetonuria.

Trattamento

Non appena a un bambino viene diagnosticato questo, è necessario adottare immediatamente misure. Prima di tutto, devi escluderlo dalla dieta prodotti proteici. È necessario osservare una restrizione così rigida fino all'età di 10-12 anni, o meglio ancora, per il resto della vita.

Poiché i bambini vengono allattati al seno e di solito non consumano altro che il latte materno, i medici raccomandano alla madre di ridurre il consumo del bambino. Questo può essere fatto solo a una condizione: dare al bambino il latte spremuto per poterne vedere con precisione la quantità.

L'alimentazione supplementare dovrà essere effettuata con miscele che non contengano fenilalanina. Quando arriva il momento di introdurre alimenti complementari, è necessario scegliere puree e cereali senza aggiungere latte. Puoi dare succhi e puree di verdure.

Il medico deve anche prescrivere farmaci. Di solito si tratta di farmaci che contengono fosforo, perché non per niente questo elemento è considerato “l'elemento della vita e del pensiero”, poiché svolge un ruolo importante nel funzionamento del nostro cervello. Vengono prescritti anche medicinali contenenti ferro e calcio; aiutano a migliorare la circolazione sanguigna e l'attività cerebrale.

Il trattamento non dovrebbe limitarsi alla completa esclusione della fenilalanina, poiché in questo caso potrebbe esserci una carenza, che porta alla perdita di forza e di appetito. Inoltre, inizia la diarrea e si verificano eruzioni cutanee.

Per scoprire quanto è efficace il trattamento, dovresti sottoporsi periodicamente ad analisi del sangue e delle urine per la fenilalanina.

Malattia nei bambini

Esattamente alle infanzia il corpo si sviluppa ad un ritmo che non si verifica in altri periodi della vita. Pertanto, in questo momento è importante adottare tutte le misure necessarie sviluppo normale sistema nervoso. I bambini affetti da fenilchetonuria hanno bisogno di qualcosa di più del semplice forniture mediche e un'alimentazione speciale, ma anche un atteggiamento speciale verso se stessi.

Si tratta innanzitutto di un'attenzione costante affinché le minime deviazioni nello sviluppo non sfuggano all'occhio vigile della madre. Possono essere utilizzati i seguenti metodi di trattamento:

• terapia fisica, che aiuterà il bambino a svilupparsi normalmente fisicamente;
• massaggio;
• aiuto psicologico;
• pedagogia correzionale.

I genitori devono capire che la vita e la salute del loro bambino dipenderanno in gran parte da loro stessi. Che tipo di ambiente possono creare attorno a un bambino malato, con quanta precisione verranno seguite le raccomandazioni dei medici sulla nutrizione, se i propri cari reagiranno alle deviazioni nello sviluppo mentale e fisico: tutti questi punti sono molto importanti.

La medicina tradizionale per sbarazzarsi delle malattie

Le ricette tradizionali sono utilizzate nel trattamento di molte malattie. La fenilchetonuria non fa eccezione. Che questa malattia richieda una revisione dell’intero stile di vita è un dato di fatto. Il bambino deve crescere e comprendere la sua malattia. I genitori sono obbligati a spiegargli in forma accessibile, quando è in grado di comprendere le informazioni ricevute, quanto sia grave la sua situazione. La dieta e il trattamento devono essere seguiti per tutta la vita. Solo in questo caso può essere garantita una piena esistenza.

I guaritori tradizionali per la fenilchetonuria consigliano di consumarne di più proteine ​​vegetali. In questi alimenti la quantità di fenilalanina è molto inferiore a quella dei prodotti di origine animale. Non è vietato includere frutta e verdura nella dieta. Contengono molte vitamine e microelementi essenziali per il normale funzionamento del sistema nervoso. Questo è etnoscienzaè del parere che sia consigliabile per tale paziente seguire una dieta vegetariana.

Nutrizione per la fenilchetonuria

La fenilalanina si trova in quasi tutti gli alimenti che contengono proteine. Dovresti cercare di escluderli dalla tua dieta, e questo vale prima di tutto per il latte e la carne.

Se viene fatta una diagnosi di fenilchetonuria, è necessario rivedere prima la nutrizione. Tutti i prodotti possono essere suddivisi in diversi gruppi:

1. Sempre consentito l'uso: patate, zucchero, tè, oli vegetali.
2. Possono essere consumati in piccole quantità: riso, miele, burro, prodotti da forno, verdura e frutta.

È assolutamente necessario escludere dal menu: uova, pesce e carne, latte, pasta, legumi, noci, mais, latticini, cioccolato.

Considerando il fatto che la fenilalanina viene convertita in corpo sano in tirosina, i pazienti affetti da fenilchetonuria dovrebbero includere nella loro dieta alimenti che la contengono quantità sufficiente. Tali alimenti includono funghi e componenti vegetali.

Prognosi futura per la fenilchetonuria

Ovviamente, questa malattia richiede un’azione immediata, altrimenti la vita di una persona sarà breve.

La malattia "fenilchetonuria" richiede un'attenta attenzione al paziente. Se segui una dieta rigorosa e segui tutte le raccomandazioni del medico, il bambino sarà in grado di crescere e svilupparsi normalmente. La prognosi dipenderà anche da quali malattie accompagnano la malattia genetica e dalla presenza di altre patologie.

A poco a poco, con l'età, il corpo può in una certa misura adattarsi all'aumento del contenuto di fenilalanina, quindi a volte è possibile consentire allentamenti nella dieta. L'importante è non lasciarsi trasportare da queste debolezze e fermarsi in tempo e passare a una corretta alimentazione.

Se una donna soffre di questa malattia, dovrà essere ancora più severa nel seguire tutte le raccomandazioni, perché lo è futura mamma. Solo in questo caso ha l'opportunità di dare alla luce un bambino sano.

Ciò è particolarmente vero considerando che non esistono praticamente metodi per prevenire questa malattia.

Una malattia la cui insorgenza è associata a difetti dell'apparato genetico cellulare - la fenilchetonuria - è inclusa nel piccolo elenco di malattie ereditarie che possono essere trattate. Lo scopritore di questa malattia fu un medico norvegese I.A. Abbattendo, si scoprì successivamente che un singolo gene chiamato gene della fenilalanina idrossilasi (il braccio lungo del cromosoma 12, contenente fino al 4,5% del materiale totale del DNA della cellula) è responsabile dello sviluppo e del decorso della malattia. Il difetto ereditario porta alla disattivazione parziale o completa dell'enzima epatico fenilalanina 4-idrossilasi.

Come si manifesta la malattia da fenilchetonuria?

La malattia ereditaria che porta alla fenilchetonuria (PKU). avvelenamento cronico corpo sostanze tossiche, formato a seguito del metabolismo alterato degli aminoacidi e del processo di idrossilazione della fenilalanina. L'intossicazione costante provoca danni al sistema nervoso centrale (SNC), la cui manifestazione è un progressivo declino dell'intelligenza (oligofrenia fenilpiruvica).

La malattia di Felling si manifesta con un eccessivo accumulo di fenilalanina e dei suoi prodotti nell'organismo. scambio errato. Altri fattori nello sviluppo della fenilchetonuria comprendono il trasporto alterato di aminoacidi attraverso la barriera ematoencefalica e bassi livelli di neurotrasmettitori (serotonina, istamina, dopamina). In assenza di un trattamento tempestivo, la malattia porta a ritardo mentale e può causare la morte di un bambino.

Meccanismo di sviluppo della malattia

Il fattore causale nella comparsa di disturbi genetici è un blocco metabolico che impedisce la formazione di fenilalanina-4-idrossilasi (l'enzima responsabile della conversione dell'aminoacido fenilalanina in tirosina). L'amminoacido proteinogenico tirosina è parte integrale proteine ​​e il pigmento melanina, quindi è un elemento necessario per il funzionamento di tutti i sistemi dell'organismo e la sua carenza porta alla fermentopatia.

Una conseguenza della soppressione della formazione di metaboliti causata dall'inattivazione mutazionale dell'enzima è l'attivazione delle vie ausiliarie del metabolismo della fenilalanina. A causa di processi metabolici difettosi, un amminoacido alfa aromatico si decompone in derivati ​​tossici, che condizioni normali non sono formati:

• l'acido fenilpiruvico (fenilpiruvato) è un alfa-chetoacido grasso aromatico, la sua formazione porta alla mielinizzazione dei processi neuronali e alla demenza;
• acido fenillattico – un prodotto formato durante la riduzione dell'acido fenilpiruvico;
• feniletilamina – il composto iniziale per trasmettitori biologicamente attivi di impulsi elettrochimici, aumenta la concentrazione di dopamina, adrenalina e norepinefrina;
• l'ortofenilacetato è una sostanza tossica che interrompe i processi metabolici dei composti simili ai grassi nel cervello.

Le statistiche mediche indicano che il gene patologicamente alterato è presente nel 2% della popolazione, ma non si manifesta in alcun modo. Difetto genetico si trasmette al bambino dai genitori solo se entrambi i partner sono affetti dalla malattia, e nel 50% dei casi il bambino diventa portatore del gene mutato, rimanendo sano. La probabilità che la fenilchetonuria nei neonati porti alla malattia è del 25%.

Con che tipo viene ereditato?

La malattia di Felling è una malattia genetica ereditata con modalità autosomica recessiva. Questo tipo di ereditarietà significa che lo sviluppo dei segni di una malattia congenita avverrà solo se il bambino eredita una genocopia difettosa da entrambi i genitori, che sono portatori eterozigoti del gene modificato.

Lo sviluppo di una malattia congenita nel 99% dei casi è causato da una mutazione nel gene responsabile della codifica dell'enzima che assicura la sintesi della fenilalanina 4-idrossilasi (fenilchetonuria classica). Fino all'1% delle malattie genetiche sono associate a cambiamenti mutazionali che si verificano in altri geni, causando un deficit di diidropteridina reduttasi (PKU tipo II) o di tetraidrobiopterina (PKU). III tipo).

Fenilchetonuria nei bambini

Forma classica Una malattia genetica nei bambini nella maggior parte dei casi si manifesta con segni visibili esternamente, a partire dai 3-9 mesi di vita. I neonati con il gene difettoso appaiono sani caratteristica distintiva Esiste un habitus specifico (aspetto esteriore) del bambino. I sintomi gravi compaiono 6-12 mesi dopo la nascita.

La PKU di tipo II è caratterizzata dal fatto che i primi sintomi clinici compaiono 1,5 anni dopo la nascita. I segni della malattia non scompaiono dopo la diagnosi di anomalie genetiche e l'inizio della terapia dietetica. Questo tipo di malattia congenita porta spesso alla morte nel 2-3° anno di vita del bambino. Più sintomi frequenti La PKU di tipo II è:

• deviazioni pronunciate nello sviluppo mentale;
• iperreflessia;
• compromissione delle funzioni motorie di tutti gli arti;
• sindrome delle contrazioni muscolari incontrollate.

I segni clinici dei cambiamenti mutazionali nei geni di tipo III sono simili alla malattia che si verifica nel tipo II. Il deficit di tetraidrobiopterina è caratterizzato dalla triade sintomi specifici:

• alto grado ritardo mentale;
• dimensione del cranio chiaramente ridotta rispetto ad altre parti del corpo;
• spasticità dei muscoli (in questo caso è possibile la completa immobilità degli arti).

Manifestazioni della malattia di Felling

Durante test clinici e osservazioni, è stato suggerito che l'influenza dei derivati ​​tossici del metabolismo della fenilalanina provoca una diminuzione delle capacità intellettuali, che è progressiva e può portare alla demenza (ritardo mentale, idiozia). Tra le cause sospettate di disturbi irreversibili attività cerebrale Il più giustificato è considerato la mancanza di neurotrasmettitori che trasmettono impulsi tra i neuroni causata da una diminuzione dei livelli di tirosina.

L'esatto rapporto di causa-effetto tra la malattia ereditaria e i disturbi cerebrali non è stato ancora identificato, così come il meccanismo di sviluppo dovuto alla fenilchetonuria di tali stati mentali, come ecoprassia, ecolalia, attacchi di rabbia e irritabilità. I risultati di questi test indicano che la fenilalanina ha un'azione diretta effetto tossico sul cervello, che può anche causare una diminuzione dell’intelligenza.

Struttura corporea e caratteristiche fenotipiche

A causa del fatto che la saturazione del pigmento della pelle e dei capelli dipende dal livello di tirosina nei mitocondri degli epatociti e la fenilchetonuria porta all'arresto della conversione della fenilalanina, i pazienti con questa malattia presentano caratteristiche fenotipiche (tratti recessivi). L'aumento del tono muscolare provoca deviazioni nel fisico: diventa displastico. Al distintivo segni esterni fenilchetonuria includono:

• ipopigmentazione – pelle chiara, occhi azzurri, capelli decolorati;
• cianosi delle estremità;
• dimensione della testa ridotta;
• posizione specifica del corpo - quando cerca di stare in piedi o sedersi, il bambino assume la posa del "su misura" (braccia e gambe sono piegate alle articolazioni).

Sintomi della malattia

Se diagnosticata precocemente, la malattia di Felling può essere curata con successo modificando la dieta e lo sviluppo del bambino avviene in base alla sua fascia di età. La difficoltà nell'identificare una mutazione genetica è che i primi segni sono difficili da rilevare anche per un pediatra esperto. La gravità dei sintomi di una malattia congenita aumenta man mano che il bambino cresce, perché il consumo di alimenti proteici contribuisce allo sviluppo di disturbi del sistema nervoso centrale.

Segni nei neonati

Durante i primi giorni di vita di un bambino è difficile individuare segni di anomalie patologiche: il bambino si comporta in modo naturale e non si verificano ritardi nello sviluppo. I primi sintomi della malattia iniziano a comparire 2-6 mesi dopo la nascita. I genitori dovrebbero diffidare del comportamento del loro bambino, che è caratterizzato da scarsa attività, letargia o, al contrario, ansia e ipereccitabilità.

Con l'inizio dell'allattamento al seno, le proteine ​​​​iniziano ad entrare nel corpo del neonato insieme al latte, che funge da catalizzatore per la comparsa dei primi segni, indicando chiaramente che la malattia ha cominciato a progredire. Le manifestazioni cliniche specifiche della malattia includono:

• vomito costante(spesso scambiato per restringimento congenito del piloro);
• rigurgito frequente;
• mancanza di risposta agli stimoli esterni;
• distonia muscolare(ridotta tensione muscolare);
• sindrome convulsiva(convulsioni di natura epilettica o non epilettica).

Sintomi nei bambini dopo 6 mesi

Se la manifestazione di una malattia genetica non si è verificata (o non è stata notata) durante i primi 6 mesi dalla nascita del bambino, dopo questo periodo è già possibile determinare con precisione il ritardo nello sviluppo psicomotorio. I sintomi dei disordini genetici causati dalla carenza enzimatica nei bambini di età superiore ai sei mesi sono:

• diminuzione dell'attività (fino alla completa indifferenza);
• mancanza di tentativi di alzarsi o sedersi in modo indipendente;
• uno speciale odore di “topo” della pelle (l'odore di muffa è dovuto all'eliminazione dei derivati ​​tossici della fenilalanina attraverso ghiandole sudoripare e urina);
• perdita della capacità di riconoscere visivamente i volti dei genitori;
• desquamazione della pelle;
• la comparsa di dermatiti, eczemi, sclerodermia.

Progressione della malattia in assenza di trattamento durante l'infanzia

Se le anomalie dello sviluppo non sono state identificate durante l'infanzia e non è stato effettuato un trattamento appropriato, la malattia inizia a progredire attivamente e spesso porta alla disabilità. Mancanza di terapia fase iniziale La malattia provoca la comparsa dei seguenti sintomi della malattia già all'età di 1,5 anni:

• microcefalia (ridotta dimensione del cervello);
• prognazia (spostamento in avanti della dentatura superiore);
• dentizione tardiva;
• ipoplasia dello smalto (assottigliamento o completa assenza di smalto dei denti);
• ritardo sviluppo del linguaggio fino a completa assenza discorsi;
• 3, 4 gradi di oligofrenia (ritardo sviluppo mentale, ritardo mentale);
• difetti di nascita cuore (difetti nella struttura del muscolo cardiaco, parti del cuore, grandi vasi);
• disturbi sistema autonomo(acrocianosi, aumento della sudorazione, ipotensione arteriosa);
• stipsi

Cause e fattori provocatori

Affinché una mutazione si manifesti con un modello di trasmissione autosomica recessiva, il gene difettoso deve essere ereditato da entrambi i genitori. Malattie genetiche di questo tipo si verificano con la stessa frequenza nei neonati maschi e femmine. La patogenesi della PKU è determinata da una violazione del metabolismo della fenilalanina, che può manifestarsi in 3 forme. Solo la fenilchetonuria classica di tipo I può essere trattata con la dietoterapia.

Le forme atipiche della malattia non possono essere curate modificando la dieta. Queste deviazioni sono causate da una carenza di tetraidropterina, deidropterina reduttasi (meno comunemente, piruvoiltetraidropterina sintasi, guanosina-5-trifosfato cicloidrolasi, ecc.). La maggior parte dei casi deceduti registrato tra i pazienti con rare varianti di PKU, mentre manifestazioni cliniche Tutte le forme della malattia sono simili. Il rischio di avere un bambino con un gene mutato della fenilalanina idrossilasi aumenta se i suoi genitori sono parenti stretti (nei matrimoni consanguinei).

Diagnostica

Se si sospettano disturbi genetici, la diagnosi viene stabilita sulla base di una serie di dati ottenuti dallo studio della storia medica: informazioni genealogiche, risultati di studi genetici clinici e medici. Per rilevazione tempestiva malattie congenite(PKU, fibrosi cistica, galattosemia, ecc.) è stato sviluppato un programma di screening di massa obbligatorio condizioni di laboratorio tutti i neonati (screening neonatale).

Se i futuri genitori sapessero di essere portatori di un gene mutato, medicina moderna offre metodi per rilevare un difetto durante la gravidanza (diagnosi prenatale del feto metodo invasivo). Per dividere la fenilchetonuria in tipi in base alla gravità, viene utilizzato classificazione condizionale, che si basa sul livello di fenilalanina nel liquido privo di fibrinogeno ottenuto dal plasma sanguigno:

1. Fenilchetonuria grave – 1200 µmol/l.
2. Media – 60-1200 µmol/l.
3. Lieve (non richiede trattamento) – 480 µmol/l.

Prova di screening

L'identificazione delle anomalie genetiche avviene in più fasi. Nella prima fase, nell'ospedale di maternità, il sangue periferico (dal tallone) viene prelevato da tutti i bambini nei giorni 3-5 di vita per la ricerca. Il materiale viene applicato su un modulo cartaceo e inviato a un laboratorio biochimico, dove avviene l'analisi biochimica. Nella seconda fase del test di screening viene determinata la consistenza della concentrazione di fenilalanina valore normale.

Se non vengono rilevati cambiamenti patologici, la diagnosi è completata, che viene registrata nella cartella del bambino. Se ci sono deviazioni dalla norma, i risultati diagnostici vengono inviati a un pediatra per garantire uno studio chiarificatore del campione di sangue del neonato. La salute del bambino dipende dall'attuazione tempestiva e accurata di tutte le misure per identificare le deviazioni. Se la diagnosi viene confermata dopo la ripetizione del test di screening, i genitori del bambino verranno indirizzati alla clinica da un genetista pediatrico per prescrivere il trattamento.

Test e studi per confermare la diagnosi

La diagnostica ripetuta se vengono rilevate deviazioni dalla norma durante il test di screening iniziale viene eseguita ripetendo i test. Oltre a determinare il contenuto di fenilalanina nel sangue, i metodi per diagnosticare la PKU nei bambini e negli adulti includono:

• Test di abbattimento - determinazione dell'acido fenilpiruvico nelle urine mediante aggiunta di cloruro ferrico al biomateriale (si verifica una colorazione blu-verde);
• Test di Guthrie: valutazione del grado di reazione dei microrganismi ai prodotti metabolici o agli enzimi contenuti nel sangue del paziente;
• cromatografia - studio proprietà chimiche sostanze distribuite tra due fasi;
• fluorimetria – irradiazione di un biomateriale con radiazione monocromatica per determinare la concentrazione delle sostanze in esso contenute;
• elettroencefalografia – diagnostica attività elettrica cervello;
• risonanza magnetica – eccitazione dei nuclei atomici delle cellule onde elettromagnetiche e misurare la loro risposta.

Trattamento della fenilchetonuria classica

Il trattamento della fenilchetonuria si basa sulla limitazione del consumo di alimenti che sono fonti di proteine ​​animali e vegetali. L'unico modo trattamento di successoè una terapia dietetica, la cui adeguatezza è valutata dal contenuto di fenilalanina nel siero del sangue. Il livello massimo consentito di aminoacidi nei pazienti di diverse fasce di età è:

• nei neonati e nei bambini sotto i 3 anni – fino a 242 µmol/l;
• nei bambini in età prescolare – fino a 360 µmol/l;
• in pazienti di età compresa tra 7 e 14 anni – fino a 480 µmol/l;
• negli adolescenti – fino a 600 µmol/l.

L'efficacia della dieta dipende dallo stadio della malattia in cui la dieta viene corretta. A diagnosi precoce patologia congenita La terapia dietetica viene prescritta a partire dall'ottava settimana di vita (dopo questo periodo iniziano i cambiamenti irreversibili). La mancanza di misure tempestive porta a complicazioni e ad una diminuzione del livello di intelligenza di 4 punti in 1 mese dalla nascita all'inizio del trattamento.

A causa del fatto che dieta terapeutica per la fenilchetonuria comporta la completa esclusione delle proteine ​​animali dalla dieta, è necessario utilizzare altre fonti di aminoacidi essenziali, nonché vitamine del gruppo B e composti minerali contenenti calcio e fosforo; I prodotti prescritti come integratori di una dieta priva di proteine ​​includono:

• idrolizzati proteici (Amigen, Aminazolo, Fibrinosol);
• miscele esenti da fenilalanina, sature aminoacidi essenziali– Tetrafen, senza fenile.

Insieme alle misure terapeutiche per eliminare le cause dei disturbi nel funzionamento del corpo, trattamento sintomatico, volto ad eliminare i difetti del linguaggio e normalizzare la coordinazione dei movimenti. Terapia complessa comprende procedure fisioterapeutiche, massaggi, aiuto di un logopedista, di uno psicologo, esercizi ginnici. In alcuni casi, insieme alla terapia dietetica, viene utilizzato anticonvulsivanti, nootropi e farmaci vascolari.

Caratteristiche del trattamento delle forme atipiche

La fenilchetonuria di tipo II e III non può essere trattata con una dieta a basso contenuto proteico: il livello di fenilalanina nel sangue rimane invariato quando l'apporto proteico è limitato, oppure i sintomi clinici progrediscono anche quando il livello dell'amminoacido diminuisce. La terapia efficace per queste forme della malattia viene effettuata utilizzando:

• tetraidrobiopterina - un fattore dell'enzima interessato;
• analoghi sintetici della tetraidrobiopterina: queste sostanze penetrano meglio nella barriera ematoencefalica;
• farmaci per la terapia sostitutiva - non eliminano la causa della fenilchetonuria, ma supportano il normale funzionamento del corpo (Levodopa insieme a Carbidopa, 5-idrossitriptofano, 5-formiltetraidrofolato);
• epatoprotettori – supportano il funzionamento del fegato;
• anticonvulsivanti;
• l'introduzione del gene della fenilalanina idrossilasi nel fegato è un metodo sperimentale.

Peculiarità della nutrizione del neonato e dietoterapia

Nel primo anno di vita di un bambino affetto da PKU, l'alimentazione è accettabile latte materno, ma la sua quantità dovrebbe essere limitata. Fino a 6 mesi, il livello consentito di consumo di fenilalanina è di 60-90 mg per 1 kg di peso del bambino (100 g di latte contengono 5,6 mg di fenilalanina). A partire dai 3 mesi la dieta del bambino va gradualmente ampliata introducendo succhi e puree di frutta.

I bambini dai 6 mesi possono introdurre nella loro dieta puree di verdure, porridge (di sago) e gelatina priva di proteine. Dopo 7 mesi puoi dare al tuo bambino pasta a basso contenuto proteico e a partire da 8 mesi pane che non contenga proteine. Non è stata stabilita l'età fino alla quale dovrebbe essere limitata l'assunzione di proteine ​​​​nel corpo di un bambino malato. I medici stanno ancora dibattendo sull'opportunità di una terapia dietetica permanente, ma concordano sulla necessità di attenersi ad almeno 18 anni di età. nutrizione dietetica.

La fenilchetonuria diagnosticata in una donna non è un motivo per rifiutare di avere un figlio. Per le future mamme con PKU per prevenire danni al feto durante la gravidanza e prevenzione possibili complicazioni Prima del concepimento pianificato e durante la gravidanza è necessario seguire una dieta che limiti la fenilalanina (il suo livello nel sangue dovrebbe essere fino a 242 µmol/l).

Formule senza lattosio per neonati

La dieta per la fenilchetonuria si basa su una significativa riduzione della dose di proteine ​​naturali nella dieta quotidiana, ma il corpo di un neonato non può svilupparsi normalmente in assenza dei microelementi necessari. Per soddisfare il fabbisogno proteico del bambino, vengono utilizzate miscele di aminoacidi senza lattosio che, secondo la legislazione russa, dovrebbero essere fornite ai pazienti gratuitamente.

La tolleranza del bambino alla fenilalanina cambia rapidamente durante il primo anno di vita, quindi è necessario monitorare la sua concentrazione nel sangue del bambino e apportare modifiche alla dieta. Le miscele sono progettate per specifici gruppi di età:

• ai bambini di età inferiore a un anno vengono prescritti Aphenilac 15, Analogue-SP, PKU-1, PKU-mix, PKU Anamix;
• Ai bambini di età superiore a 1 anno vengono prescritte miscele arricchite con vitamine e minerali con contenuto aumentato proteine ​​– PKU Prima, P-AM Universal, PKU-1, PKU-2, HR Maxamade, HR Maxamum.

Alimenti dietetici per ricostituire le riserve proteiche

Uno dei componenti principali dieta alimentare per la fenilchetonuria si utilizzano alimenti a base di amido a basso contenuto proteico. Questi integratori contengono idrolizzato di caseina, triptofano, tirosina, metionina, azoto e forniscono fabbisogno giornaliero il corpo del bambino in proteine, necessarie per il normale sviluppo e crescita. Prodotti specializzati per colmare il divario minerali essenziali e gli aminoacidi se carenti nella dieta, sono:

• Berlofen;
• Cymorgano;
• Minafen;
• Aponti.

Dieta per bambini in età prescolare e scolari

Man mano che il corpo si adatta alla fenilalanina, i bambini a partire dai 5 anni possono ridurre gradualmente le restrizioni dietetiche. La dieta viene ampliata introducendo cereali, latticini e prodotti a base di carne. Gli studenti delle scuole superiori hanno già un'elevata tolleranza alla fenilalanina, quindi a questa età è possibile continuare ad espandere la dieta, monitorando la risposta a tutti i cambiamenti nella nutrizione. I seguenti metodi vengono utilizzati per monitorare le condizioni del bambino:

• valutazione dei parametri neurologici, stato psicologico;
• monitoraggio degli indicatori dell'elettroencefalogramma;
• determinazione del livello di fenilalanina.

Gruppi di prodotti per la PKU

La dieta dei pazienti affetti da PKU, oltre agli amidi a basso contenuto proteico e alle miscele medicinali, comprende anche alimenti di origine naturale. Quando crei un menu, dovresti calcolare chiaramente la quantità di proteine ​​consumate e non superare il dosaggio raccomandato dal tuo medico. Per eliminare gli effetti tossici sul corpo, sono stati sviluppati 3 elenchi di prodotti, che contengono articoli vietati (rosso), non raccomandati (arancione) e consentiti (verde).

Lista rossa

La fenilchetonuria si sviluppa a causa dell'assenza dell'enzima che converte la fenilalanina in tirosina, quindi alto contenuto le proteine ​​sono un motivo per inserire i prodotti nell'elenco proibito (rosso). Gli elementi di questo elenco dovrebbero essere completamente esclusi dalla dieta di un paziente affetto da PKU:

• carne;
• organi interni animali, frattaglie;
• salsicce, salsicce;
• frutti di mare (compreso il pesce);
• uova di tutti gli uccelli;
• latticini;
• noccioline;
• frutti di legumi e colture di cereali;
• prodotti di soia;
• Piatti contenenti gelatina;
• confetteria;
• aspartame.

Lista arancione

I prodotti che dovrebbero essere somministrati all'organismo di un bambino con diagnosi di PKU sono inclusi nell'elenco arancione. L'inclusione degli elementi di questo elenco nella dieta è accettabile, ma in quantità strettamente limitate. Sebbene questi prodotti non contengano molte proteine, possono anche aumentare i livelli di fenilalanina, quindi il loro consumo non è raccomandato:

• verdure in scatola;
• piatti di patate e riso;
• cavolo;
• latte;
• sorbetto.

Lista Verde

I prodotti privi di proteine ​​possono essere consumati dai pazienti con diagnosi di fenilchetonuria senza restrizioni. Prima di acquistare articoli dalla lista verde, è necessario studiare la composizione indicata sulla confezione e assicurarsi che non contenga colorante aspartame contenente fenilalanina:

• frutta;
• verdure (tranne patate e cavoli);
• frutti di bosco;
• verde;
• cereali amidacei (sago);
• miele, zucchero, marmellata;
• prodotti farinacei a base di farina di mais o di riso;
• oli, grassi (burro, vegetale, oliva).

Come monitorare i livelli di fenilalanina nel sangue

La fenilchetonuria lo è malattia incurabile, che può essere trasferito alla fase di stagnazione attraverso l'uso della dietoterapia e di misure terapeutiche e preventive. Se le condizioni di vita cambiano o la dieta viene interrotta, la malattia può peggiorare nuovamente, quindi i pazienti necessitano di osservazione per tutta la vita. Il processo di monitoraggio prevede la determinazione periodica del livello di fenilalanina nel sangue. La frequenza dei test dipende dall’età del paziente:

• fino a 3 mesi – lo screening del sangue deve essere effettuato settimanalmente fino all’ottenimento di risultati stabili;
• da 3 mesi a 1 anno – 1-2 volte al mese;
• da 1 a 3 anni – una volta ogni 2 mesi;
• oltre 3 anni – trimestrale.

Il sangue viene somministrato per l'analisi 3-4 ore dopo il pasto. Oltre allo screening, lo sviluppo della PKU viene monitorato determinando lo stato nutrizionale, fisico, sviluppo emotivo paziente, livello di capacità intellettuali e sviluppo del linguaggio. Sulla base dei risultati delle osservazioni, potrebbe essere necessaria una diagnostica aggiuntiva con il coinvolgimento di specialisti appropriati.

video

Questa malattia è caratterizzata da una carenza dell'enzima epatico fenilalanina idrossilasi (noto anche come fenilalanina-4-monoossigenasi). Questo enzima catalizza la conversione dell'amminoacido fenilalanina ("Phe") in tirosina. Nella carenza di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina non viene scomposta, ma si accumula e viene convertita in acido fenilpiruvico, che in questa malattia si trova nelle urine.

Dalla prima descrizione della malattia, molti nuovi trattamenti e oggi la malattia può essere controllata praticamente senza problemi effetti collaterali e i disagi legati al trattamento.Tuttavia, se il disturbo non può essere trattato, quindi la sua progressione può portare a vari problemi, soprattutto con sistema nervoso e cervello in particolare, che a sua volta porta a ritardo mentale, danni cerebrali e provoca crisi epilettiche.

In precedenza, la PKU veniva trattata limitando l’assunzione di fenilalanina. Tuttavia, secondo ultime ricerche, la dieta da sola potrebbe non essere sufficiente per superare tutto conseguenze negative malattie. Trattamento ottimale consiste nel ridurre il livello di fenilalanina a livello di sicurezza e comprende il monitoraggio costante della nutrizione e dello sviluppo cognitivo. È possibile ridurre i livelli di fenilalanina uso combinato alimenti a basso contenuto di fenilalanina e integratori proteici. Allo stato attuale non esistono cure efficaci per questa malattia, ma esistono alcuni farmaci, progettati per eliminare i sintomi, ma l'effetto positivo del loro utilizzo è individuale in ogni singolo caso.

Tipicamente, la fenilchetonuria viene determinata attraverso test genetici. Cliniche specializzate per i pazienti con fenilchetonuria esistono in tutto il mondo, è in essi che viene fornita assistenza costante ai pazienti, vengono monitorati i livelli di fenilalanina, viene monitorato lo sviluppo mentale dei pazienti e viene garantita un'alimentazione ottimale.

Storia
La fenilchetonuria fu scoperta per la prima volta da un medico norvegese Ivar Asbjörn Felling (Ivar Asbjørn Følling) nel 1934, quando notò che l'iperfenilalaninemia (HPA) causava ritardo mentale. In Norvegia, la fenilchetonuria, nota come Malattia di abbattimento. Dott. Felling fu uno dei primi medici a utilizzare analisi chimiche dettagliate per studiare le malattie. La sua cura e precisione nell'analizzare l'urina del fratello e della sorella malati hanno portato molti altri medici (che lavoravano vicino a Oslo) a chiedergli di analizzare la composizione dell'urina dei loro pazienti. Mentre conduceva questi studi, trovò la stessa sostanza nelle urine di otto pazienti. Per analizzare la sostanza trovata è stato necessario condurre uno studio più approfondito e un'analisi chimica di base. Dopo aver condotto vari esperimenti, Felling ha rivelato la presenza di reazioni caratteristiche di benzaldeide e acido benzoico, il che gli ha permesso di supporre che la sostanza in studio contenesse un anello benzenico. Ulteriori test hanno dimostrato che il punto di fusione della sostanza in studio era lo stesso dell'acido fenilpiruvico, il che ne indicava la presenza nelle urine. Pertanto, l'attenta ricerca di questo scienziato ha ispirato molti altri ricercatori a condurre studi dettagliati simili nello studio di altri disturbi.

Screening, segni e sintomi
In genere, la PKU viene rilevata utilizzando cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), ma alcune cliniche lo utilizzano ancora Prova di Guthrie(che era precedentemente utilizzato come parte del programma nazionale di screening biochimico). Nei paesi sviluppati, i test per la PKU vengono eseguiti sui bambini immediatamente dopo la nascita.

Se il bambino non viene sottoposto alla consueta procedura, che di solito viene eseguita da 6 a 14 giorni dopo la nascita (utilizzando campioni di sangue prelevati dal tallone del neonato), allora le prime manifestazioni della malattia possono esserci convulsioni, albinismo (molto capelli biondi e pelle), l'“odore di muffa” del sudore e dell'urina del bambino (causato dalla presenza di fenilacetato, uno dei chetoni prodotti). Per confermare o confutare la diagnosi, all'età di 2 settimane, è necessario ripetere lo studio.

I neonati affetti da fenilchetonuria non presentano anomalie visibili alla nascita, ma, se non adeguatamente trattati fin dall'inizio, non si sviluppano correttamente e sperimentano anche un progressivo declino dell'attività cerebrale (e quindi dello sviluppo). Ulteriore principali segni clinici sono: iperattività, anomalie dell'elettroencefalogramma (EEG), crisi epilettiche e difficoltà di apprendimento. L'odore della pelle, dei capelli, del sudore e dell'urina (attraverso l'accumulo di fenilacetato) ricorda l'odore di topo (di muffa). Inoltre, molti pazienti presentano ipopigmentazione e spesso presentano eczema.

I bambini che vengono diagnosticati e curati immediatamente dopo la nascita hanno molte meno probabilità di sviluppare problemi neurologici, ritardo mentale o convulsioni. Anche se a volte così disturbi clinici può anche verificarsi.

Fisiopatologia
PKU classica , di solito si verifica in associazione con la codifica dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH). Questo enzima garantisce la conversione dell'aminoacido fenilalanina in altri composti importanti per l'organismo. Tuttavia, la fenilchetonuria può verificarsi anche a causa di altre mutazioni non associate al gene PAH. Questo è un esempio di eterogeneità genetica non allelica.

PKU classica
Il gene PAH si trova su 12 (è 12q22-q24.1). È noto che più di 400 mutazioni di questo gene causano varie malattie. La disfunzione della PAH è una delle principali cause di una serie di malattie, tra cui la fenilchetonuria classica (PKU) e l'iperfenilalaninemia (una malattia meno grave causata dall'accumulo di fenilalanina).

PKU è una malattia genetica autosomica recessiva. Ciò significa che affinché un bambino possa ereditare la malattia, deve ereditare una copia mutata del gene da ciascun genitore. Cioè, i genitori devono essere portatori di questi geni difettosi. Tuttavia, se solo un genitore è portatore e l'altro ha entrambe le copie del gene normali, è probabile che il bambino nasca completamente sano.

La fenilchetonuria può verificarsi anche nei topi, che sono ampiamente utilizzati nella ricerca su una varietà di farmaci per il trattamento della PKU. Il genoma del macaco è stato recentemente sequenziato e gli scienziati hanno scoperto che il gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi ha la stessa sequenza del gene responsabile della PKU negli esseri umani.

Iperfenilalaninemia, che è associata a carenza di tetraidrobiopterina
È interessante notare che un'altra forma di iperfenilalanemia, molto rara, si verifica quando il gene PAH funziona normalmente, ma sono presenti alcune carenze nella biosintesi o nel riciclaggio del cofattore tetraidrobiopterina (BH4). Questo cofattore è necessario nel corpo per funzionamento normale l'enzima fenilalanina-4-monoossigenasi. Per trattare questo disturbo è possibile utilizzare un coenzima chiamato biopterina.

In modo da stabilire differenze tra i due disturbi sopra descritti è necessario determinare il livello di dopamina nel corpo. Come notato, la tetraidrobiopterina è necessaria per la conversione della fenilalanina in tirosina, ma svolge inoltre un ruolo molto importante nella conversione della tirosina in diidrossifenilalanina (la riduzione della dopa, catalizzata dall'enzima tirosina idroscilasi), che a sua volta viene un precursore della dopamina. Se il livello di dopamina nel corpo è basso, il livello di prolattina aumenta. Questo è esattamente il processo caratteristico dell'iperfenilalaninemia associata al deficit di tetraidrobiopterina, mentre nella PKU classica i livelli di prolattina rimangono normali. La carenza di tetraidrobiopterina può essere causata da mutazioni in quattro geni diversi. Secondo i nomi dei quali vengono nominati i tipi di malattia. Questo:HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C e HPABH4D.

Passaggio metabolico
Tipicamente, l'enzima fenilalanina idrossilasi è coinvolto nella conversione dell'amminoacido fenilalanina nell'amminoacido tirosina. Se questa conversione non avviene, la fenilalanina si accumula nel corpo e, di conseguenza, si verifica una carenza di tirosina. Quantità eccessive di fenilalanina possono decomporsi rapidamente in fenilchetoni attraverso il processo di transaminazione del glutammato. Metaboliti, che si formano in questa reazione sono: acido fenilacetico, acido fenilpiruvico e feniletilammina. Ecco perché, per la corretta diagnosi di fenilchetonuria, è necessario determinare il livello di fenilalanina nel sangue, se è elevato e sono presenti fenilchetoni nelle urine, la diagnosi è chiara;

Fenilalanina è un grande amminoacido neutro (LNAA). Questi amminoacidi “competeno” tra loro per il trasporto barriera emato-encefalica (BBB) ​​utilizzando il sistema di trasporto attivo dei grandi aminoacidi neutri (trasportatore neutro) (large neutral amino acid trasportatore, LNAAT). Livello aumentato la fenilalanina nel sangue, di conseguenza, aumenta la sua quantità nel trasportatore. Il che, a sua volta, porta ad una diminuzione del livello di altri grandi aminoacidi neutri nel cervello. Ma, come sapete, tutti questi aminoacidi sono necessari per la sintesi di proteine ​​e neurotrasmettitori (neurotrasmettitori), motivo per cui l'accumulo di fenilalanina interrompe il processo di sviluppo del cervello, causando ritardo mentale.

Trattamento
Se la PKU viene rilevata in un bambino subito dopo la nascita, questa persona può crescere e svilupparsi in modo abbastanza normale, ma ciò è possibile solo se il livello di fenilalanina (Phe) viene costantemente monitorato e mantenuto entro i limiti standard accettabili. Questo processo viene effettuato con l'aiuto di una dieta speciale o attraverso una combinazione di alimentazione dietetica e uso di farmaci. Come accennato in precedenza, quando la fenilalanina non viene assorbita normalmente dall’organismo, il suo accumulo nel sangue è tossico per il cervello. Se la PKU non viene trattata, la malattia può causare le seguenti complicazioni: grave ritardo mentale, disfunzione cerebrale, microcefalia, turni frequenti disturbi dell’umore, disfunzioni motorie e disturbi comportamentali neurologici come l’ADHD (sindrome da deficit di attenzione e iperattività ).

Tutte le persone affette da PKU devono seguire una dieta speciale che limiti l'assunzione di fenilalanina almeno per i primi 16 anni di vita. Da la dieta dovrebbe essere esclusa ( o limitare il consumo) di prodotti che contengono alto livello fenilalanina, principalmente: carne, pollo, pesce, uova, noci, formaggio, legumi, latte di mucca e altri prodotti lattiero-caseari. Dovrebbe essere controllato anche il consumo di alimenti ad alto contenuto di amido, come patate, pane, pasta e mais. I bambini piccoli possono continuare a bere il latte materno (per ottenere tutto sostanze utili e beneficia di allattamento al seno), tuttavia, la sua quantità deve essere controllata e, inoltre, il bambino deve garantire che tutte le sostanze nutritive mancanti vengano fornite all'organismo con l'aiuto di diversi integratori alimentari. Vale la pena notare che dovrebbero essere evitati anche molti alimenti e bevande dietetici che contengono il dolcificante aspartame, perché l'aspartame è composto da due aminoacidi: fenilalanina e acido aspartico.

Bambini appena nati dovrebbero essere inclusi nella dieta speciale supplementi nutrizionali , che consentono di fornire al corpo gli aminoacidi necessari e altro nutrienti, che durante una dieta a basso contenuto di fenilalanina non entrano nel corpo con il cibo. Quando il bambino cresce, questi speciali integratori possono essere sostituiti con compresse e con una dieta appositamente studiata, che terrà conto di tutte le caratteristiche del paziente.

Poiché la fenilalanina è necessaria per la sintesi di molte proteine, è senza dubbio necessaria nell'organismo per garantire il pieno sviluppo di una persona, ma il suo livello (nei pazienti con PKU) deve essere attentamente monitorato. Attenzione speciale Dovresti prestare attenzione agli integratori contenenti tirosina, perché questo aminoacido è un derivato della fenilalanina.

Somministrazione orale tetraidropterina (o BH4) (che è un cofattore per l'ossidazione della fenilalanina) può ridurre i livelli ematici di questo aminoacido in alcuni pazienti. La società farmaceutica BioMarin Pharmaceutical ha rilasciato un farmaco il cui principio attivo è la sapropterina dicloridrato (Kuvan), che è una forma di tetraidropterina.

Kuvan - questo è il primo farmaco in grado di fornire all'organismo BH4 nei pazienti affetti da fenilchetonuria (secondo le stime dei medici, si tratta di circa la metà di tutti i pazienti affetti da PKU), il che porterà ad una diminuzione dei livelli di fenilalanina al limite raccomandato. Con la collaborazione di un nutrizionista, alcuni individui affetti da PKU (coloro i cui corpi rispondono al trattamento Kuvan) potrebbero essere in grado di aumentare i livelli di varie proteine ​​naturali nella loro dieta. Dopo approfonditi studi clinici, Kuvan è stato approvato dalla FDA per l'uso nel trattamento della PKU. Alcuni ricercatori e medici che lavorano con pazienti affetti da PKU considerano Kuvan un integratore alimentare sicuro ed efficace e quindi vantaggioso per i pazienti affetti da PKU.

Oggi, altri trattamenti per la PKU sono ancora in fase di studio, inclusa la sostituzione dei grandi aminoacidi neutri e dei corrispondenti enzimi con la fenilalanina ammoniaca liasi (PAL). In precedenza, i pazienti affetti da PKU potevano mangiare senza restrizioni dopo 8 anni, successivamente dopo 18 anni. Tuttavia, oggi la maggior parte dei medici raccomanda ai pazienti affetti da PKU di seguire una dieta e di monitorare il livello di fenilalanina nel corpo per tutta la vita.

Fenilchetonuria e maternità
È molto importante che le donne incinte affette da PKU mantengano bassi i livelli di fenilalanina prima e durante la gravidanza per garantire un bambino sano. E sebbene il feto in via di sviluppo possa essere solo portatore del gene PKU, l'ambiente intrauterino può contenere livelli molto elevati di fenilalanina, che ha la capacità di penetrare nella placenta. Di conseguenza, il bambino può sviluppare un difetto cardiaco congenito, sono possibili ritardo dello sviluppo, microcefalia e ritardo mentale. Di norma, le donne con fenilchetonuria non presentano alcuna complicazione durante la gravidanza.

Nella maggior parte dei paesi, alle donne affette da PKU che stanno pianificando di avere figli si consiglia di ridurre i livelli di fenilalanina (di solito a 2-6 µmol/L) prima della gravidanza e di monitorarli durante tutta la gravidanza. Ciò si ottiene attraverso esami del sangue regolari e l'adesione a dieta ferrea e la costante supervisione di un nutrizionista. In molti casi, una volta che il fegato del feto inizia a produrre normalmente l'IPA, il livello di fenilalanina nel sangue della madre diminuisce, pertanto è “necessario” aumentarlo per mantenere un livello di sicurezza di 2-6 µmol/L. Questo è il motivo per cui l'assunzione giornaliera di fenilalanina da parte della madre può raddoppiare o addirittura triplicare entro la fine della gravidanza. Se il livello di fenilalanina nel sangue della madre è inferiore a 2 µmol/l, a volte le donne possono sperimentare varie complicazioni associate alla carenza di questo aminoacido, come mal di testa, nausea, perdita di capelli e malessere generale. Se i livelli bassi di fenilalanina nelle pazienti affette da PKU vengono mantenuti durante tutta la gravidanza, il rischio di dare alla luce un bambino affetto non è superiore a quello delle donne non affette da PKU.

I bambini affetti da PKU possono si nutrono di latte materno in combinazione con i loro speciali integratori metabolici. Secondo i risultati della ricerca, nutrire i neonati (pazienti con PKU) solo con il latte materno può modificare (alleviare) le conseguenze di una carenza delle sostanze necessarie, ma solo se durante l'allattamento la madre segue una dieta rigorosa per mantenere basso livello fenilalanina nel corpo. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi dati.

Nel giugno 2010, gli scienziati americani hanno annunciato che avrebbero condotto uno studio dettagliato per identificare le mutazioni genetiche nel . Il loro compito principale è studiare la natura della fenilchetonuria, che oggi sta diventando sempre più comune. La diffusione della malattia è dovuta anche al fatto che i pazienti affetti da PKU spesso vivono più di 60 anni e, di conseguenza, spesso danno alla luce bambini che possono essere anch'essi affetti da questa malattia o esserne portatori.

Prevalenza

La fenilchetonuria si verifica in circa 1 persona su 15.000 nascite. Ma il tasso di incidenza nelle diverse popolazioni è diverso. Quindi, 1 bambino malato su 4.500 neonati nella popolazione irlandese, in Norvegia questo rapporto è 1:13.000, in Finlandia questa cifra è ancora più bassa - meno di una persona ogni 100.000 neonati. La malattia si verifica più spesso in Tacchino, perché ne soffre ogni bambino su 2.600 nati. La malattia è più comune anche in Italia, Cina e nella popolazione yemenita.

Fenilchetonuria (PKU) - rara malattia genetica, associato a un disturbo nel metabolismo della fenilalanina (un amminoacido proteico) che entra nel corpo come parte degli alimenti proteici. Provoca l'accumulo di fenilalanina e dei suoi derivati ​​tossici nell'organismo, che porta a danni al sistema nervoso centrale.

informazioni generali

La fenilchetonuria è nota dal 1934, ma a causa della mancanza di una diagnostica di alta qualità, la malattia è stata rilevata solo nella fase in cui, a causa degli effetti tossici sul cervello, i disturbi sviluppo mentale diventare irreversibili. Ecco perché la malattia ha ricevuto un secondo nome: oligofrenia fenilpiruvica.

Secondo le statistiche, i disturbi del metabolismo della fenilalanina sono più spesso osservati nelle ragazze. È più comune in Turchia e nei paesi del nord Europa (ad eccezione della Finlandia) ed è estremamente raro tra i rappresentanti della razza negroide. Poiché la fenilchetonuria è una malattia in cui il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori, il matrimonio tra parenti aumenta la probabilità di avere figli affetti da questa malattia.

Il primo trattamento con successo fu effettuato presso l'Ospedale pediatrico di Birmingham (Inghilterra) negli anni '50. XX secolo, ma questo metodo di trattamento è diventato veramente efficace dopo la sua introduzione all'inizio degli anni '60. diagnosi precoce.

Tipi

La fenilalanina, sotto l'influenza degli enzimi nel corpo, viene convertita in tirosina, un amminoacido che viene escreto dal corpo. A seconda del difetto genetico che blocca un particolare enzima, si distinguono:

• Fenilchetonuria di tipo I (classica o grave). Causato da una mutazione genetica che interrompe la produzione dell'enzima epatico fenilalanina idrossilasi e la conversione della fenilalanina in tirosina.
• Fenilchetonuria tipo II (atipica). È caratterizzata da un difetto genetico che causa una carenza di diidrobiopterina reduttasi. A causa di questo fattore, il ripristino dell'attività del composto organico necessario per la conversione della fenilalanina viene interrotto. C'è anche un contenuto ridotto in liquido cerebrospinale e nel siero sanguigno della vitamina B9, necessaria per l'utilizzazione degli aminoacidi.
• Fenilchetonuria tipo III (atipica). È provocata dalla mancanza del catalizzatore necessario per la sintesi della tetraidrobiopterina (necessaria per convertire la fenilalanina in tirosina).
• La primapterinuria è una forma atipica che si osserva con forma lieve iperfenilalaninemia. Il difetto enzimatico di questo tipo di PKU non è attualmente chiaro, ma questa forma della malattia è caratterizzata da una quantità significativa di primapterina e dei suoi derivati ​​nelle urine e la quantità di metaboliti dei neurotrasmettitori nel liquido cerebrospinale non si discosta dalla norma.

Viene identificata anche la fenilchetonuria materna, che si osserva nella prole di donne affette da PKU e che non seguono una dieta specializzata. La patogenesi di questa forma della malattia non è stata completamente studiata, ma si nota che senza un monitoraggio costante dei livelli di fenilalanina nei neonati, vengono rilevati numerosi cambiamenti patologici:

• peso cerebrale insufficiente;
• ventricoli cerebrali ingrossati (ventricolomegalia);
• ipoplasia (sottosviluppo) della sostanza bianca e mielinizzazione ritardata.

La fenilchetonuria di questo tipo provoca intossicazione cronica del feto e porta al ritardo mentale del bambino.

Ragioni per lo sviluppo

L'oligofrenia fenilpiruvica si verifica quando un gene patologico è presente nella madre e nel padre. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva, cioè non dipende dal sesso del bambino. La probabilità di sviluppare la malattia nei neonati i cui genitori sono portatori del gene difettoso è del 25%.

Patogenesi

A causa di un disturbo nel metabolismo della fenilalanina causato da un difetto genetico e della sua successiva conversione in tirosina, i derivati ​​tossici di questo aminoacido (acidi fenilpiruvico, fenillattico e fenilacetico), che normalmente si trovano in quantità minime, si accumulano nell'organismo . Si formano anche ortofenilacetato e feniletilamina, che normalmente non si trovano, interrompendo il metabolismo dei lipidi nel cervello, provocando un progressivo declino dell'intelligenza.

I fattori che influenzano lo sviluppo della patologia sono:

• disturbi del metabolismo degli aminoacidi;
• disturbi della mielinizzazione;
• interruzione della sintesi delle proteine ​​proteolipide,
• diminuzione del livello di neurotrasmettitori (adrenalina, serotonina, ecc.).

Sintomi

Immediatamente dopo la nascita, i bambini affetti da PKU I non presentano sintomi della malattia, sebbene di solito presentino un numero specifico di segni esterni:

1. Pelle secca e bianca (quasi completamente priva di pigmentazione).
2. Occhi azzurri.
3. Capelli di tonalità chiare.

All'età di 2 – 6 mesi compaiono i primi segni della malattia:

• letargia (non tenta di rotolare o sedersi);
• percezione passiva dell'ambiente (non reagisce alla madre, non risponde con un sorriso);
• aumento dell'irritabilità;
• ritardo nello sviluppo psicomotorio.

Vomito intenso e frequente e ansia, sono possibili convulsioni.

Se la malattia non viene rilevata in modo tempestivo e viene introdotta la dieta del bambino cibo proteico, i sintomi iniziano ad aumentare. In questi bambini, i denti spuntano tardi e il cranio è leggermente ridotto di dimensioni. Cominciano a sedersi e camminare più tardi dei loro coetanei, le loro espressioni facciali sono inespressive, a un anno non sono in grado di esprimere le emozioni con la voce e non capiscono il discorso degli adulti. Possibile ritardo della crescita.

Poiché la fenilalanina non viene convertita nel corpo, viene escreta nel sudore e nelle urine, motivo per cui i pazienti hanno un odore di muffa o “di topo”.

La fenilchetonuria nei bambini si manifesta anche in posture e andature particolari, poiché il tono muscolare in questi pazienti aumenta. In posizione eretta, le gambe del bambino sono divaricate e piegate alle ginocchia e articolazioni dell'anca, la testa e le spalle sono abbassate. L'andatura è dondolante, i passi sono piccoli. Si siedono nella posizione del sarto (gambe piegate e incrociate).

L'oligofrenia fenilpiruvica dopo i tre anni si manifesta in:

• aumento dell'eccitabilità e dell'affaticamento;
• disturbi comportamentali;
• disturbi psicotici;
• ritardo mentale.

Si osservano spesso eczema, sclerodermia e dermatite.

Senza trattamento, le condizioni dei pazienti peggiorano. La diagnosi e il trattamento tempestivi possono prevenire i disturbi dello sviluppo del bambino.

Diagnostica

La malattia può essere diagnosticata:

• un test semiquantitativo che consente di determinare la quantità approssimativa di fenilalanina nel sangue;
• determinazione quantitativa utilizzando reagenti che rilevano la quantità di fenilalanina nelle macchie di sangue essiccato.

Per questo esame, il sangue viene prelevato dal tallone di tutti i bambini dopo aver mangiato in maternità il giorno della dimissione o il 5o giorno di vita.

La diagnosi prevede anche l’esame delle urine (Test di Abbattimento), ma è informativo solo dopo 10-12 giorni di vita del bambino. L'acido fenilpiruvico appare come un colore blu-verde nelle urine quando viene aggiunto cloruro ferrico alle urine.

È anche possibile determinare l'attività dell'enzima fenilalanina idrossilasi nel materiale bioptico e rilevare mutazioni nel gene.

Metodi come:

• Test di Guthrie, basato sull'aggiunta di sangue ad una coltura batterica che cresce rapidamente in un mezzo di fenilalanina;
• cromatografia su strato sottile degli aminoacidi contenuti nel siero del sangue;
• fluorimetria, che permette di rilevare microdosi di fenilalanina dovute all'irradiazione ultravioletta.

La fenilchetonuria di tipo 2 e 3 viene diagnosticata mediante test delle biopterine urinarie, uno stress test orale con tetraidrobiopterina e studi enzimatici.

La fenilchetonuria può essere rilevata anche utilizzando analisi genetica, che di solito viene effettuato se ci sono familiari con questa diagnosi.

Trattamento

Se diagnosticata tempestivamente, il trattamento della fenilchetonuria consiste in una dieta specializzata che limita l’assunzione di alimenti contenenti fenilalanina. Dal momento che tutto sorgenti naturali le proteine ​​contengono circa il 4% di fenilalanina, sono sostituite da prodotti sintetici contenenti altri aminoacidi. La dieta più efficace viene prescritta prima dell'ottava settimana di vita.

Ai neonati vengono prescritte formule completamente prive di lattosio a base di idrolizzato proteine ​​del latte. Il latte materno ammessi in quantità limitate.

Anche se in precedenza i medici consigliavano di seguire la dieta solo fino alla fine dello sviluppo cerebrale (20 anni), l’aumento dei livelli di fenilalanina dopo l’interruzione della dieta causa in molte persone problemi psichiatrici. La fenilchetonuria negli adulti si manifesta con mancanza di motivazione, insonnia e deconcentrazione, impulsività, ecc., per cui si consiglia di seguire la dieta per tutta la vita.

Le restrizioni dietetiche introdotte dopo 2 anni possono solo ridurre la gravità dei sintomi.

Per il trattamento vengono utilizzati anche i seguenti farmaci:

• appartenente al gruppo nootropico (nootropil, ecc.). Stimolano attività mentale e attivare le funzioni cognitive;
• contenenti vitamine, aminoacidi e proteine ​​(“Aphenilac”, ecc.).

Le forme atipiche di fenilchetonuria non sono suscettibili di terapia dietetica e ne richiedono ulteriori trattamento farmacologico che include:

• Diidrobiopterina, compensativa della carenza di acido folico;
• Levodol, che agisce sul sistema nervoso centrale.

Ai pazienti che necessitano di un'ulteriore correzione dei neurotrasmettitori viene prescritto Madopar o Nakom.

Vengono assegnati gli adulti preparati erboristici contenente fenilalanina idrossilasi.

Prevenzione

Poiché la fenilchetonuria è una malattia genetica, il suo sviluppo non può essere completamente prevenuto. Le misure preventive mirano a prevenire disturbi irreversibili e gravi dello sviluppo cerebrale diagnosi tempestiva e terapia dietetica.

Si raccomanda alle famiglie in cui si sono già verificati casi di questa malattia di condurre un'analisi genetica in grado di prevedere il possibile sviluppo della fenilchetonuria in un bambino.