Disordini metabolici ereditari (fine). Disturbi metabolici del ciclo dell'urea

Abbiamo realizzato un “ritratto” di un paziente affetto da aciduria organica (OA): la caratteristica più importante era la mancanza di una diagnosi accurata che spiegasse i sintomi ricorrenti. Sono stati notati vari gradi di ritardo dello sviluppo, crescita, psicosi, autismo e altre anomalie comportamentali. Si notano intolleranze alimentari a carne, pesce, latticini e vomito dopo averli mangiati. Caratterizzato da un odore corporeo specifico, un odore insolito o un colore dell'urina. Ci sono segni di coinvolgimento centrale e periferico sistema nervoso, problemi con l'udito, la parola, la vista. Inoltre ha attirato l'attenzione infezioni frequenti, otite media, stomatite da candida, infezioni da lieviti e deficit immunologico erano particolarmente comuni; sindrome dell'apnea nel sonno, ipotensione, coma, sindrome di Reye; attacchi di apnea o morte improvvisa; alopecia e dermatite grave; micro e macrocefalia, dismorfismi facciali; difetti cardiaci; nausea e vomito prolungati e inspiegabili, artrite giovanile e dolori articolari; non confermato malattia autoimmune; epatomegalia, disturbi della coagulazione, coagulazione intravascolare disseminata non associata a fattori noti di disturbi del sistema sanguigno o altro forme nosologiche; stitichezza prolungata o diarrea non associata a una condizione nota.

Meccanismi patogenetici generali dell'OA

Sviluppo di acuto o cronico acidosi metabolica a causa dell'accumulo di acidi organici (OA).
La formazione di composti come OK-CoA porta all'esaurimento di succinil e acetil-CoA e all'interruzione dei processi di gluconeogenesi.
Inibizione delle reazioni del ciclo di Krebs da parte dei composti OK-CoA, che porta all'interruzione dell'utilizzo degli esteri del CoA, danni ai processi di chetolisi e sintesi di ATP e all'accumulo di piruvato e lattato.
Formazione di esteri di carnitina con composti OK-CoA, che portano all'esaurimento delle sue riserve nei mitocondri.
Danno mitocondriale causato dall'inibizione del ciclo di Krebs e dalla deplezione della carnitina.
Interruzione del ciclo dell'urea e accumulo di ammoniaca a causa del danno mitocondriale.
Inibizione da parte di alcuni OC del sistema di utilizzo della glicina, che provoca un aumento del suo livello nell'organismo e la manifestazione delle sue proprietà neurotrope (un gruppo di iperglicinemie chetotiche, tra cui aciduria propionica, isovalerica, metilmalonica e deficit di p-chetotiolasi).

Tipi clinici di acidurie organiche classiche (secondo J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

Forma neonatale procede sempre come una “catastrofe del periodo neonatale”. Segni segnaletici:
- rifiuto improvviso di mangiare e vomito nei primi giorni di vita in un neonato precedentemente sano;
- sindrome da distress respiratorio, apnea e attacchi cianotici che non possono essere spiegati da cause più specifiche;
- che si manifesta nei primi giorni di vita di un bambino sullo sfondo dell'alimentazione con latte materno o formula (in una situazione di allattamento al seno tardivo - sullo sfondo di un'idratazione inadeguata, un rifornimento inadeguato del fabbisogno energetico con glucosio e l'introduzione di plasma) encefalopatia inspiegabile da ragioni più private, che iniziavano con “letargia”, rifiuto di mangiare, vomito, fino al coma e accompagnate da ipotonia muscolare generale, che può combinarsi con ipertono patologico delle estremità, convulsioni miocloniche e sintomi oculomotori patologici.
Forma cronica intermittente si manifesta a qualsiasi età dopo il periodo neonatale. Segni sospetti:
- “ipoglicemia chetotica”, che si verifica con pronunciata a vari livelli disturbi neurologici transitori (soprattutto nei bambini di età inferiore a 6 mesi e superiore a 6 anni);
- una catastrofe metabolica verificatasi sullo sfondo di un'infezione respiratoria, diarrea e consumo di cibo da "banchetto", clinicamente indistinguibile dalla sindrome di Reye.
Forma cronica progressiva di solito inizia nella prima infanzia. Segni sospetti:
- i principali sono il progressivo ritardo dello sviluppo psicomotorio e i disturbi extrapiramidali progressivi o periodicamente peggioranti;
- disturbi alimentari, anoressia, vomito frequente e ricorrente;
- sviluppo di una catastrofe metabolica, come nella forma cronica intermittente, con conseguente aumento dei sintomi neurologici;
- manifestazioni cliniche di immunodeficienza sotto forma di infezione cronica da candida;
- osteoporosi.

In un paziente di qualsiasi età con una catastrofe metabolica improvvisamente sviluppata, la probabilità di aciduria organica è molto alta.

Segni generali di laboratorio di OA

Vengono rilevati solo durante una crisi metabolica.

Acidosi con aumento del gap anionico.
Chetonemia, chetonuria (non in tutte le OA).
Chetonemia, chetonuria in combinazione con iperglicinemia (con aciduria isovalerica, propionica, metilmalonica e deficit di p-chetotiolasi - iperglicinemia chetotica).
Ipoglicemia, iperglicemia o frequenti fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue.
Aumento dei livelli di lattato.
Livelli elevati di trigliceridi nel sangue (non un sintomo permanente).
Aumento di livello incoerente acido urico.
Aumento moderato o pronunciato dei livelli di ammoniaca nel sangue (può essere rilevato solo durante uno stress test con proteine animali).
Livelli di azoto ureico ridotti.
Aumento dei livelli di creatina fosfochinasi.
Pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, diminuzione dei livelli di linfociti T e B, anemia megaloblastica (in alcune OA).
La crescita di lieviti nelle feci (deve essere valutata con cautela, poiché è probabile la contaminazione delle feci con microrganismi provenienti dalle pieghe perianali).

Oggi, il metodo più efficace per la diagnosi di conferma dell'OA è la gascromatografia e la spettrometria di massa (sensibilità e specificità superiori al 90%) dei campioni di urina del mattino e, meno comunemente, di sangue. Questo metodo permette di identificare (Willy Lennart, 2002):

l'accumulo di metaboliti patognomonici nelle urine durante la gascromatografia è più efficace degli esami del sangue (i tubuli renali non riassorbono efficacemente gli acidi organici);
diminuzione dei livelli di carnitina nel sangue e nelle urine.

Principi generali di trattamento

Prevenire le infezioni, in particolare l’influenza e la varicella.
Diminuzione attiva della temperatura corporea durante qualsiasi febbre (i pazienti con OA non devono usare salicilati a qualsiasi età).
Riduzione significativa del carico proteico (in periodo acuto interrompere l'alimentazione, i preparati a base di aminoacidi e sangue sono controindicati; nel periodo inter-attacco, riducendo la quantità di proteine nella dieta da 2,0 a 0,5 g/kg), se possibile, mangiando ad eccezione di una fonte di aminoacidi indigeribili.
Ridurre il catabolismo aumentando il contenuto calorico del cibo a causa dei carboidrati nel periodo interictale; durante una crisi metabolica, reintegrando il fabbisogno calorico mediante somministrazione endovenosa di una soluzione di glucosio al 10% con insulina (il principale ormone anabolico). È accettabile mantenere la glicemia a un livello leggermente superiore a 3,33 mmol/L nei neonati e 5,55 mmol/L nei bambini più grandi e negli adulti.
Legame e rimozione dei metaboliti tossici.
Ricostituzione della carenza di carnitina (L-carnitina 50-100 mg/kg/giorno).
Aumentare l'attività di un enzima difettoso mediante la somministrazione di cofattori.

Tra le malattie metaboliche che richiedono cure di emergenza ci sono i disturbi della disintossicazione dall'ammoniaca. La scomposizione delle proteine determina la produzione di grandi quantità di azoto sotto forma di ammoniaca, una sostanza chimica che ha effetti neurotossici e viene normalmente convertita in urea ed escreta nelle urine. L’iperammonemia provoca una “catastrofe del periodo perinatale”. Suo diagnosi tempestiva consente un trattamento efficace (Tabella 4).

La disintossicazione dell'ammoniaca in urea avviene attraverso una serie di reazioni chiamate ciclo dell'urea. Per la sintesi dell’urea sono necessari cinque enzimi:

carbamilfosfato sintetasi;
ornitina transcarbamilasi (ornitina carbamoiltransferasi);
arginina succinato sintetasi (arginina succinato sintasi);
arginina succinato liasi (arginisuccinasi);
arginasi.

I difetti di questi enzimi sono tra le cause genetiche più comuni di iperammoniemia nei bambini. Inoltre, marcati aumenti dei livelli plasmatici di ammoniaca possono verificarsi in altri errori congeniti del metabolismo. Via principale escrezione di azoto nell'uomo - nella composizione dell'urea, che viene sintetizzata nel fegato, quindi entra nel sangue e viene escreta dai reni.

La formazione di 1 mole di urea coinvolge 1 mole di ioni ammonio, 1 mole di anidride carbonica (attivata da Mg+ e ATP) e 1 mole di aspartato di azoto amminico. Durante la sintesi vengono consumate 3 moli di ATP, 2 delle quali vengono convertite in ADP e P1 e la terza in AMP e P, 5 enzimi sono coinvolti in sequenza in esso. Dei 6 amminoacidi coinvolti nel processo di sintesi dell'urea, uno (N-acetilglutammato) funge da attivatore di uno degli enzimi e non è coinvolto nelle trasformazioni chimiche. I restanti 5 - aspartato, arginina, ornitina, citrullina e argininosuccinato - servono come trasportatori di atomi, cioè formano una molecola di urea nelle urine. L'aspartato e l'arginina sono inclusi nelle proteine, mentre altri 3 aminoacidi: ornitina, citrullina e argininosuccinato non sono inclusi nelle proteine. Il loro ruolo principale è la partecipazione alla sintesi dell'urea, che è un processo ciclico. Pertanto, durante la sintesi dell'urea non si verificano né perdita né accumulo di ornitina, citrullina, argininosuccinato e arginina; vengono consumati solo ione ammonio, CO 2, ATP e aspartato;

Poiché il ciclo dell'urea converte l'ammoniaca in urea non tossica, qualsiasi interruzione della sua sintesi provoca avvelenamento da ammoniaca.

Le manifestazioni cliniche dell'iperammonemia nei bambini sono principalmente associate a funzionalità cerebrale compromessa e sono simili tra loro, indipendentemente dalla causa.

I. Periodo neonatale.

I sintomi compaiono solitamente nel secondo giorno di vita e progrediscono rapidamente. Si possono distinguere i seguenti sintomi: rifiuto del cibo, vomito, letargia, tachipnea, letargia, convulsioni, coma, epatomegalia, labilità termica (ipotermia), emorragie intracraniche(a causa della coagulopatia).

II. Bambini piccoli.

Sintomi: ritardo della crescita, sviluppo fisico, vomito, selettività alimentare, diminuzione dell'appetito, atassia, encefalopatia con episodi di letargia e letargia, convulsioni, ritardo mentale.

III. Bambini più grandi e adolescenti.

Sintomi: sintomi neurologici cronici, disturbi mentali: periodi di disorientamento, psicosi, forme devianti comportamento, letargia, encefalopatia ricorrente associata ad un elevato apporto proteico, stress. Ai bambini con iperammoniemia viene spesso diagnosticata un’infezione generalizzata. Periodo di tempo dai primi sintomi ai sintomi irreversibili disturbi cerebrali molto breve, per cui è necessario determinare il livello di ammoniaca nel plasma in ogni bambino i cui sintomi clinici non possono essere spiegati da una banale infezione.

La classificazione dell'iperammonemia è presentata da Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

Iperammoniemia di tipo 1 (causata da deficit di carbamilfosfato sintetasi e N-acetilglutammato sintetasi).
Iperammoniemia di tipo 2 (causata da deficit di ornitina transcarbamilasi).
Iperammoniemia transitoria dei neonati.

Diagnostica:

determinazione di emergenza del livello di lattato di ammoniaca nel sangue;
realizzazione di un programma generale di ricerca di emergenza: emogramma, determinazione dei livelli di zucchero nel sangue, studio degli elettroliti, test funzionali fegato, coagulogramma, determinazione dello stato acido-base, emogasanalisi;
determinazione di emergenza del contenuto di aminoacidi nel sangue e nelle urine;
determinazione di emergenza degli acidi organici o dell'acido orotico nelle urine.

Criteri diagnostici

Il principale criterio diagnostico è l'iperammonemia. Quando la concentrazione di ammoniaca nel plasma sanguigno è 118 mmol/l, si verificano vomito e letargia, a 175 mmol/l - coma, a 290 mmol/l - convulsioni e a 465 mmol/l - morte.

In una fase iniziale della malattia, l'alcalosi gassosa è un indicatore patognomonico dovuto all'effetto centrale dell'iperammonemia.

Tuttavia, nei neonati e nei lattanti, l’alcalosi metabolica (dovuta al vomito) o l’acidosi metabolica (lattato) (dovuta alla diminuzione circolazione periferica). Tutti i risultati ricerca di laboratorio, compresi appositi test metabolici, devono essere ottenuti entro poche ore e, se necessario, anche durante la notte. Conoscere il livello di ammoniaca consente di effettuare una diagnosi differenziale a livello di difetti degli enzimi del ciclo dell'urea.

In futuro, per chiarire la diagnosi (tipo di iperammoniemia) ed effettuare la diagnosi differenziale insufficienza epatica(epatite congenita, tirosinemia di tipo 1, galattosemia, deficit di α-1-antitripsina, difetti nella sintesi degli acidi biliari) è necessario determinare il livello degli enzimi nel fegato. Nei difetti del ciclo dell'urea e nelle acidurie organiche (p. es., aciduria propionica, che rappresenta circa il 30% delle iperammoniemia congenita grave), la sintesi dell'urea è bloccata a causa della carenza di acetil-CoA (necessario per la sintesi di N-acetilglutammato da parte degli acidi organici ) e inibizione della formazione di N-acetilglutammato da parte di acidi organici. In uno stadio iniziale della malattia, le acidurie organiche si associano ad acidosi lattica, ma talvolta si può sviluppare alcalosi dovuta al vomito.

I livelli di ammoniaca possono essere elevati quando ce n’è in eccesso attività muscolare con ventilazione assistita, sindrome da distress respiratorio neonatale o dopo generalizzazione confisca. In questi casi, i livelli di ammoniaca raramente superano i 180 µmol/L.

Iperammoniemia transitoria dovuta al dotto venoso pervio, soprattutto nei neonati con Sindrome da stress respiratorio. Contenuto plasmatico di MNZ< 1,6 мкмоль/л.

Attualmente sviluppato terapia d'emergenza con iperammoniemia (il contenuto di ioni ammonio liberi nel plasma sanguigno supera 200 µmol/le 350 mg/dl.).

In questo caso è necessario:

smettere di consumare proteine;
interrompere lo stato catabolico con una dieta ipercalorica terapia infusionale(>120 kcal/kg/giorno);
somministrare arginina per mantenere il funzionamento del ciclo dell'ornitina (ciclo dell'urea);
disintossicazione dall'ammoniaca.

Nelle prime due ore viene effettuata la seguente terapia infusionale:

Glucosio al 20% 20 ml/kg (dopo 2 ore controllare il livello di lattato nel sangue); arginina cloridrato 360 μ/kg (»2 mmol/kg, soluzione monomolare=2 ml/kg); carnitina 50 mg/kg; Na-benzoato 350 mg/kg + Na-fenilbutirrato o fenilacetato 250 mg/kg (non usare se si sospetta aciduria organica).

arginina cloridrato 350 mg/kg;
benzoato di sodio 250 mg/kg (non somministrare se si sospetta aciduria organica);
fenilacetato - 250-500 mg/kg (non somministrare se si sospetta aciduria organica);
glucosio 10-20-30 mg/kg;
Intralipid da 0,5-1 g/kg a 3 g/kg (trigliceridi di controllo);
quantità adeguata di liquidi ed elettroliti.

Oltretutto:

carnitina 100 mg/kg/die in 3-4 dosi (ridurre se viene confermato il difetto del ciclo dell'urea);
diuresi forzata (furosemide 2 mg/kg per via orale o 1 mg/kg per via endovenosa ogni 6 ore);
non somministrare chetoacidi.

La prognosi è sfavorevole se il coma dura più di 3 giorni e vengono espressi sintomi e segni di ipertensione endocranica.

Tra varie forme Le iperammoniemia più comuni sono le seguenti (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Deficit di carbammilfosfato sintetasi (iperammoniemia di tipo I)

Nella maggior parte dei casi il difetto si presenta sporadicamente, ma non si può escludere una trasmissione di tipo autosomico recessivo.

Le manifestazioni cliniche dipendono dalla gravità del deficit enzimatico. In completa assenza dell'enzima, la malattia progredisce rapidamente e la morte può verificarsi entro 2-3 giorni. Nei neonati con un blocco incompleto dell'enzima, il decorso della malattia è meno grave. Sono note forme tardive di deficit di carbamil fosfato sintetasi, che si manifestano con ritardo mentale, attacchi di vomito e letargia.

La gravità dei disturbi neurologici è spiegata non solo dall'intossicazione, ma anche dal danno alla corteccia emisferi cerebrali e cervelletto, danno neuronale, proliferazione di astrociti fibrillari e alterazioni sclerotiche.

Diagnostica di laboratorio:

iperammoniemia senza aumentare il livello di aminoacidi specifici nel plasma;
aumento secondario di glutammina e alanina;
l'acido orotico nelle urine è assente o il suo contenuto è ridotto.

Trattamento. Dieta a basso contenuto proteico: 0,6 g/kg/giorno di alimenti integrali e 0,6 g/kg/giorno di aminoacidi essenziali. Per il deficit di N-acetilglutammato sintetasi, la somministrazione orale di carbamilglutammato è efficace.

Previsione. I bambini che sopravvivono possono avere ritardi nello sviluppo.

Deficit di ornitina transcarbamilasi (iperammoniemia di tipo II)

L'enzima catalizza la produzione di citrullina. Il difetto enzimatico viene ereditato con modalità dominante legata all'X.

I maschi omozigoti sono più gravemente colpiti rispetto alle femmine eterozigoti. I neonati presentano le stesse manifestazioni cliniche dell'iperammonemia grave. Forme cancellate simulano la sindrome di Reye. I cambiamenti nel sistema nervoso sono causati da processi degenerativi nella materia grigia e bianca degli emisferi cerebrali. Vengono rilevati molti astrociti anormali, nuclei pallidi e cambiamenti nel citoplasma dei neuroni.

Diagnostica di laboratorio:

aumento dei livelli di glutammina e acido orotico, diminuzione della citrullina;
nelle ragazze eterozigoti, dopo un carico proteico, si possono rilevare ammoniaca e ornitina nel plasma sanguigno e rilascio di acido orotico nelle urine.

La diagnosi può essere confermata determinando l'attività di un enzima normalmente presente solo nel fegato. La diagnosi prenatale viene effettuata mediante una biopsia epatica fetale.

Trattamento. Simile al deficit di carbamilfosfato sintetasi, tranne per il fatto che al posto dell'arginina può essere utilizzata la citrullina.

Previsione. Se il deficit enzimatico è inferiore al 2% del valore normale nei neonati, il miglioramento si verifica durante la prima settimana; con attività inferiore al 14% e dieta tempestiva, mentale e sviluppo fisico può procedere in modo soddisfacente. I portatori asintomatici presentano una moderata disfunzione del sistema nervoso centrale rispetto agli individui sani.

Citrullinemia (carenza di sintesi dell'acido arginina succinico)

La malattia si basa su una carenza di arginina succinato sintetasi, che provoca un forte aumento della citrullina plasmatica e una maggiore escrezione di questo aminoacido nelle urine. La malattia è ereditaria autosomica tipo recessivo.

Esiste un significativo polimorfismo clinico e genetico che va dalle forme asintomatiche alle forme gravi e fatali.

Tutte le forme sono caratterizzate da ritardo mentale e sintomi neurologici. Con un blocco completo dell'enzima, letargia, ipotensione, convulsioni e coma si verificano già nel primo giorno di vita dopo l'allattamento. La morte può avvenire nel primo giorno di vita. L'esame morfologico del cervello dei bambini deceduti rivela degenerazione neurale e disturbi della mielinizzazione. Cellule gliali ingrandite e contengono significative inclusioni lipidiche.

Diagnostica di laboratorio:

aumento della concentrazione plasmatica di citrullina. La diagnosi viene confermata determinando l'attività enzimatica nei leucociti, nei fibroblasti e nelle cellule epatiche;
L'iperammonemia non viene sempre rilevata nei neonati con citrullinemia. I sintomi clinici non sono correlati alle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca;
la diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività enzimatica nella coltura del liquido amniotico.

Trattamento. Dieta ipoproteica (da 1,2 a 1,5 g/kg/giorno) con aggiunta di arginina (0,4-0,7 g/kg).

Previsione. I neonati con gravi sintomi clinici della malattia hanno una prognosi estremamente sfavorevole. Con le forme cancellate, i pazienti di solito rispondono bene alla terapia dietetica con restrizione proteica.

Argininemia

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1969 da Terheggen et al.

Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva.

Il gene dell'arginasi epatica umana è stato mappato sul cromosoma 6q23.

Il difetto biochimico primario è una carenza dell’enzima arginasi, che catalizza la scomposizione dell’arginina in ornitina e urea.

I sintomi compaiono solitamente dopo i 6 mesi di età: vomito, irritabilità, ritardo nello sviluppo psicomotorio. A sintomi frequenti nei bambini più grandi comprendono spasticità progressiva con gambe incrociate, diplegia spastica, atassia, coreoatetosi e convulsioni. Le manifestazioni cliniche sono dovute alla cronica intossicazione da ammoniaca. Ha il significato effetto tossico accumulo di arginina, che porta a ritardo mentale dopo il 2° anno di vita.

Diagnostica di laboratorio:

aumento dei livelli plasmatici di arginina;
determinazione dell'attività dell'arginasi negli eritrociti;
nelle urine si determina un aumento del contenuto di acido orotico;
la diagnosi intrauterina è possibile determinando l'attività enzimatica dell'arginasi nei globuli rossi fetali.

Trattamento. Dieta priva di arginina. Terapia con una miscela di aminoacidi essenziali con restrizione ammissione generale scoiattolo.

Aciduria succinica da arginina

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1958 da S. Alan. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva.

Il gene mutante è localizzato sul cromosoma 7.

Il difetto biochimico primario è una carenza dell'enzima arginina succinasi, che catalizza la formazione di arginina e fumarato dall'acido arginina succinico. La gravità delle manifestazioni cliniche e dei cambiamenti biochimici varia in modo significativo. Nella forma neonatale della malattia si sviluppa una grave iperammoniemia durante i primi giorni di vita e il tasso di mortalità è molto elevato. Dopo un breve periodo asintomatico si osservano rifiuto del cibo e anoressia. Successivamente i neonati diventano sonnolenti, compaiono segni di depressione del sistema nervoso centrale e alla fine si verifica il coma. Si osservano anche disturbi respiratori, ipotensione muscolare, convulsioni, epatomegalia e vomito. La causa della morte è stata l'apnea e l'arresto cardiaco.

Per subacuto o forme successive Le prime manifestazioni cliniche della malattia possono manifestarsi nella prima infanzia. Un sintomo importante sono disturbi neurologici: convulsioni, atassia transitoria, ritardo dello sviluppo psicomotorio o ritardo mentale. Si osservano segni come vomito, epatomegalia, aumento della fragilità e capelli secchi.

Dati di laboratorio:

aumento della concentrazione di acido arginina succinico nelle urine, nel sangue e liquido cerebrospinale;
moderato aumento dell'attività degli enzimi epatici;
L'acido arginina succinico si trova anche in quantità maggiori nel liquido amniotico se il feto è malato.

Trattamento: Basato sulla restrizione proteica. Si ritiene consigliabile utilizzare l'arginina in una dieta povera di proteine.

Tra le nostre osservazioni, le seguenti sono indicative.

Il bambino G., 2 anni e 3 mesi, è stato inviato al Clinical Clinical Hospital e al PD con una diagnosi di paralisi cerebrale. Sviluppo psicomotorio ritardato.

Reclami al momento del ricovero: irritabilità, aggressività, forte odore di urina.

Probando dalla 1a gravidanza del 1o parto. La gravidanza è proseguita con la minaccia di interruzione dalla 13a settimana. È stata effettuata la terapia conservativa. Consegna a 38 settimane. È nata una bambina, m=2900 g, L=49 cm, con il cordone ombelicale avvolto tre volte attorno al collo. È stata dimessa dall'ospedale di maternità in 8 giorni con diagnosi di asfissia di 1° grado, NGLD di 1° grado.

Era su alimentazione naturale fino a 7 mesi. Fino all'età di un anno era letargica e assonnata. Tiene la testa da 5 mesi, si siede da 9 mesi, cammina da 1 anno e 2 mesi. Dall'età di 4 mesi è apparso un forte odore di urina (“ammoniaca”). Nel primo anno di vita ha sofferto bronchite acuta. Dall'età di 11 mesi, la ragazza ha iniziato a rifiutare il cibo e ha iniziato a vomitare periodicamente. Il bambino è diventato aggressivo, facilmente eccitabile e non ha interagito bene. Fu visitata per la prima volta da un neurologo all'età di 1 anno e 8 mesi e le fu diagnosticata una paralisi cerebrale, forma atopica-atassica. Il trattamento è stato effettuato. Il trattamento non è efficace. Sin dall'età di 2 anni è stato notato un disturbo dell'andatura: inciampa e cade spesso. Il bambino non gioca con i bambini, non è interessato ai giocattoli e non parla.

Caratteristiche del fenotipo

Figlio di scarsa nutrizione. La pelle è pallida e secca. I capelli sono sottili e leggeri. Circonferenza della testa 50 cm, fronte prominente. Rime palpebrali D>S, epicanto, strabismo. Naso corto. Cielo alto. Gabbia toracica Largo. Ipermobilità delle articolazioni degli arti superiori. Posizione varo dei piedi. Sindattilia cutanea parziale delle dita II e III. Stato neurologico: S

Ricerca di laboratorio:

Studiando il livello degli aminoacidi nel sangue utilizzando il metodo PICO TAG, è stato rilevato un aumento di lisina e treonina;
TLC degli aminoacidi nelle urine delle 24 ore: aumento di ornitina, arginina, glicina, acido aspartico;
il livello di acido urico è 2 volte superiore al normale;
durante l'esame della tomografia computerizzata del cervello sono determinati moderatamente segni pronunciati idrocefalo sotto forma di una leggera espansione del sistema ventricolare e dello spazio subaracnoideo con moderata ipoplasia della corteccia cerebrale;
Ecografia del cuore: cardiopatia displastica;
Ecografia del fegato: fegato + bordo di 3,5 cm compattato, parenchima granulare, ecogenicità significativamente aumentata;
Pancreas: ispessimento della capsula, aumento dell'ecogenicità;
Ultrasuoni dei reni: inserto salino;
quando si esegue un test delle urine - test dell'azoto = 1,3 (N - 1,1 g/l).

Dopo aver prescritto una dieta povera di proteine, le condizioni del bambino sono migliorate significativamente.

Tenendo conto dei reclami, dell'anamnesi, dei dati metodi aggiuntivi Durante lo studio, al bambino è stato diagnosticato un deficit di ornitina transcarbamilasi (iperammoniemia) con ereditarietà dominante legata all'X. Tasso ritardato di sviluppo psico-linguistico. Cardiopatia displastica. Nefropatia dismetabolica.

Nonostante il fatto che l'anemia periodica e l'emolisi siano caratteristiche di numerose aciduria organica e iperammoniemia, in cinque pazienti abbiamo riscontrato casi in cui questi sintomi erano causati da difetti enzimatici delle cellule germinali degli eritrociti - enzimopatie eritrocitarie ereditarie. I più sistematizzati sono i seguenti.

Carenza di glutatione reduttasi. Non associato ad emolisi. La causa più probabile è la carenza di riboflavina.
Carenza di glutatione perossidasi. La connessione con emolisi non è stata stabilita.
Insufficienza degli enzimi sintetici del glutatione. Sono possibili sia carenze eritrocitarie che tissutali di questi enzimi (gamma-glutamil-cisteina sintetasi e glutatione sintetasi). Quadro clinico dipende dal grado di riduzione dell'attività enzimatica e dall'eventuale effetto sul ciclo della gamma-glutammina nel tessuto non eritroide.
L'insufficienza della gamma-glutamil-cisteina sintetasi 2 si manifesta con un'attività enzimatica residua al livello del 5% ed è accompagnata da ittero periodico, splenomegalia, formazione di calcoli, disordini neurologici e aminoaciduria generalizzata.
Insufficienza della 2 glutatione sintetasi con diminuzione dell'attività enzimatica solo negli eritrociti, si notano segni caratteristici dell'emolisi cronica quando è coinvolto l'enzima tissutale, oltre a questi segni, disturbi neurologici, ritardo mentale e iperproduzione di 5-oxoprolina con oxoprolinuria; notato.
Carenza di enzimi glicolitici. I segni clinici comuni sono anemia cronica, reticolocitosi e iperbilirubinemia intermittente. Il livello di anemia aumenta con le infezioni virali. La maggior parte dei bambini con deficit degli enzimi glicolitici sviluppa una significativa iperbilirubinemia nel periodo neonatale, il cui livello può richiedere una trasfusione di sangue sostitutiva. Non sono presenti segni patognomonici di deficit dell'enzima glicolitico. Disturbi ereditari Questo gruppo di enzimi dovrebbe essere assunto quando l'anemia emolitica cronica non può essere spiegata da cause ereditarie più comuni: sferocitosi ed emoglobinopatia.
Carenza di piruvato chinasi. La piruvato chinasi è codificata da 2 geni diversi. Uno (mappato sul cromosoma 1) è espresso nel fegato e negli eritrociti; l'altro (mappato sul cromosoma 15) - nei muscoli e nei leucociti. L'emolisi si osserva negli omozigoti per un gene anomalo situato sul cromosoma 1. L'emolisi può essere molto pronunciata. Con la splenectomia si verifica una diminuzione dell'intensità dell'emolisi mantenendo un elevato numero di reticolociti.
Deficit di glucosio-fosfato isomerasi. La seconda enzimopatia ereditaria più comune. Il gene è localizzato sul cromosoma 19. La principale manifestazione della malattia è l'emolisi. L'anemia emolitica dovuta al deficit di questo enzima è considerata la causa del polidramnios neonatale. Negli adulti, la splenectomia è moderatamente efficace.
Carenza di esochinasi. Raro difetto ereditario. Il gene è localizzato sul cromosoma 10.
Deficit di fosfoglicerato chinasi. Difetto legato all'X. Le donne soffrono di emolisi di varia gravità. Negli uomini, il difetto è accompagnato da grave emolisi, ritardo mentale, disturbi del linguaggio e altri disturbi neurologici.
Carenza di fosfofruttochinasi. L'enzima è costituito da 2 tipi di subunità: muscolo (gene sul cromosoma 1) e fegato (gene sul cromosoma 21). L'emolisi si verifica solo quando l'attività enzimatica è inferiore al 50%. Tuttavia, già al 50% dell'attività enzimatica, si osserva una pronunciata ipotensione muscolare. Inoltre, esiste un altro tipo di difetto di questo enzima con emolisi minore e nessun danno muscolare.
Deficit di trioso fosfato isomerasi. Accompagnato da disturbi neurologici e sviluppo psicomotorio ritardato, che si sviluppa dopo 6 mesi.
Disturbi nel metabolismo delle purine e delle pirimidine, accompagnati da emolisi.
Deficit di pirimidina 5'-nucleotidasi. Una delle enzimopatie più comuni è associata all'emolisi. Sono presenti anemia da lieve a moderata, splenomegalia e tendenza a formare calcoli pigmentati cistifellea. La splenectomia è inefficace.
Eccesso di adenosina deminasi. Ereditato con modalità autosomica dominante. Nel periodo neonatale si osserva iperbilirubinemia. L'anemia si verifica in età avanzata grado lieve e reticolocitosi.
Deficit di adenilato chinasi. Comunicazione con anemia emolitica non dimostrato.

Il gruppo dei disturbi del metabolismo intermedio comprende i disturbi metabolici acidi grassi, carboidrati e loro trasporto, disturbi mitocondriali, disturbi associati a carenza vitaminica, disturbi del trasporto degli aminoacidi, disturbi del metabolismo minerale.

Il secondo gruppo comprende disturbi della biosintesi e della scissione di molecole complesse - difetti nel metabolismo delle purine e delle pirimidine, malattie da accumulo lisosomiale, disturbi perossisomiali del metabolismo degli isoprenoidi e degli steroli, disturbi del metabolismo degli acidi biliari e degli eme, disturbi congeniti della glicosilazione, disturbi del metabolismo delle lipoproteine.

I cambiamenti in questo gruppo di malattie metaboliche, a differenza del precedente, si manifestano con un decorso progressivo lento e sono scarsamente riconosciuti dagli studi metabolici generalmente accettati. Per identificarli sono necessari studi specifici.

Il terzo gruppo di disordini metabolici - difetti dei mediatori e disturbi correlati - disturbi del metabolismo di glicine e serine, pterine e ammine biogene, gamma-aminobutirrati. Speriamo di annunciarlo nel prossimo futuro.

Stiamo cercando di abbattere l’idea standard secondo cui i disordini metabolici possono essere compresi solo dai biochimici.

Se nella tua vita ci sono stati grandi insegnanti di biochimica come il professor Aron Abramovich Utevsky e colleghi come il biochimico professor Ivan Fedorovich Paskevich, allora la convinzione che malattie metaboliche può essere compreso dal medico e sarà sempre con te. Devi solo provare a raccontare tutto chiaramente.

Letteratura

Berezov T.T., Korovkin B.F. Chimica biologica. M., Medicina, 1990, 528 p.
Berman RE, Vaughan VK. Guida alla pediatria. M., Medicina, 1991, volume 2, 540 p.
Bochkov N.P. Genetica clinica. M., Medicina, 2001, 388 pag.
Bradbury M. Il concetto di barriera ematoencefalica: trans. dall'inglese M., Medicina, 1983, 421 p.
Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Patologia ereditaria umana. M., Accademia delle scienze mediche dell'URSS, 1992, vol 2, 246 p.
Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Metodi per determinare la fenilalanina nel plasma e macchie di sangue essiccate su carta // Lavoro di laboratorio, 1995, n. 3, p. 38-41.
Gorbunova V.N., Baranova B.S. Introduzione alla diagnostica molecolare e alla terapia genica malattie ereditarie. San Pietroburgo, Letteratura speciale, 1997, 287 p.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminoacidi in medicina. K., Salute, 1982, 199 pag.
Kopylova N.V., Bankov A.D. Come convivere con la fenilchetonuria? — Centro repubblicano screening neonatale, Mosca, 1990, 223 p.
Lambot P. Identificazione di malattie nel periodo neonatale ei suoi criteri//Rew. Med. Liedge, 1984, n. 10, pag. 410-412.
Mac Murray W. Metabolismo negli esseri umani. Insegnamenti di base sui rapporti della biochimica con la fisiologia e la patologia. M., Mir, 1980, 368 pag.
Marshall William J. Biochimica clinica: Trans. dall'inglese / ed. Dott. med. Scienze N.I. Novikova. San Pietroburgo, Science RAS, 2000, 367 p.
Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Biochimica umana: trad. dall'inglese /Ed. L.M. Ginodmann. M., Mir, 1993, vol. 2, 414 pag.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Risultati di 10 anni di screening di massa dei neonati per la fenilchetonuria // Ecografia diagnosi perinatale. Kharkov-Lvov, 1997, n. 8, p. 197-208.
Rokitskij P.F. Statistiche biologiche. Minsk: VSh, 1967, 327 p.
Disturbi ereditari dello sviluppo neuropsichico dei bambini. Ed. PAPÀ. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicina, 1998, 518 pag.
Enciclopedia dei test clinici di laboratorio. Ed. R.Titsa: trad. dall'inglese Ed. prof. V.V. Menshikov. M., Labinform, 1997, 942 pp.
Kirsten K. Ahring. La nostra esperienza con le compresse PreKUnil. Il Dipartimento di Neuropediatria, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Danimarca. 2002.-1-12 pag.
IG Jennings, R G H Cotton, B Kobe. L'interpretazione strutturale delle mutazioni nella proteina fenilalanina idrossilasi aiuta a identificare le correlazioni genotipo-fenotipo nella fenilchetonuria // Genetica. - 2000, - N. 8. — P. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU negli adulti trattati e antrattati.// 5° Meeting della società internazionale per lo screening neonatale. — Università degli Studi di Milano, Italia. 2002. -30 rubli.
Harvey L. Levy. Screening neonatale Dal luogo alla diagnosi e al trattamento.// 5° Incontro della società internazionale per lo screening neonatale. Boston, Massachusetts, Stati Uniti. — 2002. — 22-24 pag.
Fossati del Rex. Concentrazione di fenilalanina nel cervello: rilevanza per il cambiamento della dieta nella PKU // Serie di revisioni sugli errori congeniti n. 11. - Ospedale pediatrico di Los Angeles, USA. 2001. - 20:00
Elizabeth J., Quackenbush e Harvey Levy. Follow-up del deficit atipico di biopterina sintasi rilevato attraverso lo screening neonatale // Terzo incontro della società internazionale per lo screening neonatale e 12° simposio nazionale sullo screening neonatale. – Boston, Massachusetts, Stati Uniti. -1996. — 57 pag.

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Fine. Inizio dal n. 80 Continua dal n. 81 Continua dal n. 82. Tra le varie forme di iperammoniemia, le più comuni sono le seguenti (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Deficit di carbammilfosfato sintetasi (iperammoniemia di tipo I) B

E. Ya. Grechanina, MD, professore, capo del Centro interregionale di Kharkov per la diagnostica clinica e prenatale

Fine.
Inizia al numero 80
Continua nel n. 81
Continua nel n. 82.

Tra le varie forme di iperammoniemia, le più comuni sono le seguenti (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Deficit di carbammilfosfato sintetasi (iperammoniemia di tipo I)

Nella maggior parte dei casi il difetto si presenta sporadicamente, ma non si può escludere una trasmissione di tipo autosomico recessivo.

La gravità dei disturbi neurologici è spiegata non solo dall'intossicazione, ma anche dal danno alla corteccia cerebrale e al cervelletto, dal danno neuronale, dalla proliferazione degli astrociti fibrillari e dai cambiamenti sclerotici.

Diagnostica di laboratorio:

iperammoniemia senza aumentare il livello di aminoacidi specifici nel plasma;
aumento secondario di glutammina e alanina;
l'acido orotico nelle urine è assente o il suo contenuto è ridotto.

Trattamento. Dieta a basso contenuto proteico: 0,6 g/kg/giorno nel prodotto intero e 0,6 g/kg/giorno sotto forma di aminoacidi essenziali. Per il deficit di N-acetilglutammato sintetasi, la somministrazione orale di carbamilglutammato è efficace.

Previsione. I bambini che sopravvivono possono avere ritardi nello sviluppo.

Deficit di ornitina transcarbamilasi (iperammoniemia di tipo II)

L'enzima catalizza la produzione di citrullina. Il difetto enzimatico viene ereditato con modalità dominante legata all'X.

Diagnostica di laboratorio:

aumento dei livelli di glutammina e acido orotico, diminuzione della citrullina;
nelle ragazze eterozigoti, dopo un carico proteico, si possono rilevare ammoniaca e ornitina nel plasma sanguigno e rilascio di acido orotico nelle urine.

La diagnosi può essere confermata determinando l'attività di un enzima normalmente presente solo nel fegato. La diagnosi prenatale viene effettuata mediante una biopsia epatica fetale.

Trattamento. Simile al deficit di carbamilfosfato sintetasi, tranne per il fatto che al posto dell'arginina può essere utilizzata la citrullina.

Previsione. Se il deficit enzimatico è inferiore al 2% del valore normale nei neonati, il miglioramento si verifica durante la prima settimana; con un'attività inferiore al 14% e una dieta tempestiva, lo sviluppo mentale e fisico può procedere in modo soddisfacente. I portatori asintomatici presentano una moderata disfunzione del sistema nervoso centrale rispetto agli individui sani.

Citrullinemia (carenza di sintesi dell'acido arginina succinico)

Esiste un significativo polimorfismo clinico e genetico che va dalle forme asintomatiche alle forme gravi e fatali.

Tutte le forme sono caratterizzate da ritardo mentale e sintomi neurologici. Con un blocco completo dell'enzima, letargia, ipotensione, convulsioni e coma si verificano già nel primo giorno di vita dopo l'allattamento. La morte può avvenire nel primo giorno di vita. L'esame morfologico del cervello dei bambini deceduti rivela degenerazione neurale e disturbi della mielinizzazione. Le cellule gliali sono ingrandite e contengono significative inclusioni lipidiche.

Diagnostica di laboratorio:

aumento della concentrazione plasmatica di citrullina. La diagnosi viene confermata determinando l'attività enzimatica nei leucociti, nei fibroblasti e nelle cellule epatiche;
L'iperammonemia non viene sempre rilevata nei neonati con citrullinemia. I sintomi clinici non sono correlati alle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca;
la diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività enzimatica nella coltura del liquido amniotico.

Trattamento. Dieta ipoproteica (da 1,2 a 1,5 g/kg/giorno) con aggiunta di arginina (0,4-0,7 g/kg).

Argininemia

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1969 da Terheggen et al.

Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva.

Il gene dell'arginasi epatica umana è stato mappato sul cromosoma 6q23.

Il difetto biochimico primario è una carenza dell’enzima arginasi, che catalizza la scomposizione dell’arginina in ornitina e urea.

I sintomi compaiono solitamente dopo i 6 mesi di età: vomito, irritabilità, ritardo nello sviluppo psicomotorio. I sintomi comuni nei bambini più grandi comprendono spasticità progressiva con gambe incrociate, diplegia spastica, atassia, coreoatetosi e convulsioni. Le manifestazioni cliniche sono causate dall'intossicazione cronica da ammoniaca. Importante è l’effetto tossico dell’accumulo di arginina, che porta al ritardo mentale dopo il 2° anno di vita.

Diagnostica di laboratorio:

aumento dei livelli plasmatici di arginina;
determinazione dell'attività dell'arginasi negli eritrociti;
nelle urine si determina un aumento del contenuto di acido orotico;
la diagnosi intrauterina è possibile determinando l'attività enzimatica dell'arginasi nei globuli rossi fetali.

Trattamento. Dieta priva di arginina. Terapia con una miscela di aminoacidi essenziali con limitazione dell'apporto proteico totale.

Aciduria succinica da arginina

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1958 da S. Alan. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva.

Il gene mutante è localizzato sul cromosoma 7.

Il difetto biochimico primario è una carenza dell'enzima arginina succinasi, che catalizza la formazione di arginina e fumarato dall'acido arginina succinico. La gravità delle manifestazioni cliniche e dei cambiamenti biochimici varia in modo significativo. Nella forma neonatale della malattia si sviluppa una grave iperammoniemia durante i primi giorni di vita e il tasso di mortalità è molto elevato. Dopo un breve periodo asintomatico si osserva rifiuto del cibo e anoressia. Successivamente i neonati diventano sonnolenti, compaiono segni di depressione del sistema nervoso centrale e alla fine si verifica il coma. Si osservano anche disturbi respiratori, ipotensione muscolare, convulsioni, epatomegalia e vomito. La causa della morte è stata l'apnea e l'arresto cardiaco.

Nelle forme subacute o tardive della malattia, le prime manifestazioni cliniche possono verificarsi nella prima infanzia. Un sintomo importante sono i disturbi neurologici: convulsioni, atassia transitoria, ritardo nello sviluppo psicomotorio o ritardo mentale. Si osservano segni come vomito, epatomegalia, aumento della fragilità e capelli secchi.

Dati di laboratorio:

un aumento della concentrazione di acido arginina succinico nelle urine, nel sangue e nel liquido cerebrospinale;
moderato aumento dell'attività degli enzimi epatici;
L'acido arginina succinico si trova anche in quantità maggiori nel liquido amniotico se il feto è malato.

Trattamento: Basato sulla restrizione proteica. Si ritiene consigliabile utilizzare l'arginina in una dieta povera di proteine.

Tra le nostre osservazioni, le seguenti sono indicative.

Il bambino G., 2 anni e 3 mesi, è stato inviato al Clinical Clinical Hospital e al PD con una diagnosi di paralisi cerebrale. Sviluppo psicomotorio ritardato.

Reclami al momento del ricovero: irritabilità, aggressività, forte odore di urina.

È stata allattata al seno fino a 7 mesi. Fino all'età di un anno era letargica e assonnata. Tiene la testa da 5 mesi, si siede da 9 mesi, cammina da 1 anno e 2 mesi. Dall'età di 4 mesi è apparso un forte odore di urina (“ammoniaca”). Nel 1° anno di vita soffriva di bronchite acuta. Dall'età di 11 mesi, la ragazza ha iniziato a rifiutare il cibo e ha iniziato a vomitare periodicamente. Il bambino è diventato aggressivo, facilmente eccitabile e non ha interagito bene. Fu visitata per la prima volta da un neurologo all'età di 1 anno e 8 mesi e le fu diagnosticata una paralisi cerebrale, forma atopica-atassica. Il trattamento è stato effettuato. Il trattamento non è efficace. Sin dall'età di 2 anni è stato notato un disturbo dell'andatura: inciampa e cade spesso. Il bambino non gioca con i bambini, non è interessato ai giocattoli e non parla.

Caratteristiche del fenotipo

Figlio di scarsa nutrizione. La pelle è pallida e secca. I capelli sono sottili e leggeri. Circonferenza della testa 50 cm, fronte prominente. Rime palpebrali D>S, epicanto, strabismo. Naso corto. Cielo alto. Il petto è ampio. Ipermobilità delle articolazioni degli arti superiori. Posizione varo dei piedi. Sindattilia cutanea parziale delle dita II e III. Stato neurologico: S Ricerca di laboratorio:

Studiando il livello degli aminoacidi nel sangue utilizzando il metodo PICO TAG, è stato rilevato un aumento di lisina e treonina;
TLC degli aminoacidi nelle urine delle 24 ore: aumento di ornitina, arginina, glicina, acido aspartico;
il livello di acido urico è 2 volte superiore al normale;
uno studio di tomografia computerizzata del cervello rivela segni moderatamente pronunciati di idrocefalo sotto forma di una leggera espansione del sistema ventricolare e dello spazio subaracnoideo con moderata ipoplasia della corteccia cerebrale;
Ecografia del cuore: cardiopatia displastica;
Ecografia del fegato: fegato + bordo di 3,5 cm compattato, parenchima granulare, ecogenicità significativamente aumentata;
Pancreas: ispessimento della capsula, aumento dell'ecogenicità;
Ultrasuoni dei reni: inserto salino;
quando si esegue un test delle urine - test dell'azoto = 1,3 (N - 1,1 g/l).

Dopo aver prescritto una dieta povera di proteine, le condizioni del bambino sono migliorate significativamente.

Tenendo conto dei reclami, dell'anamnesi e dei dati provenienti da ulteriori metodi di ricerca, al bambino è stato diagnosticato un deficit di ornitina transcarbamilasi (iperammoniemia) con un tipo di eredità dominante legata all'X. Tasso ritardato di sviluppo psico-linguistico. Cardiopatia displastica. Nefropatia dismetabolica.

Nonostante il fatto che l'anemia periodica e l'emolisi siano caratteristiche di una serie di aciduria organica e iperammoniemia, in cinque pazienti abbiamo riscontrato casi in cui questi sintomi erano causati da difetti enzimatici nelle cellule germinali degli eritrociti - enzimopatie eritrocitarie ereditarie. I più sistematizzati sono i seguenti.

Carenza di glutatione reduttasi. Non associato ad emolisi. La causa più probabile è la carenza di riboflavina.
Carenza di glutatione perossidasi. La connessione con emolisi non è stata stabilita.
Insufficienza degli enzimi sintetici del glutatione. Sono possibili sia carenze eritrocitarie che tissutali di questi enzimi (gamma-glutamil-cisteina sintetasi e glutatione sintetasi). Il quadro clinico dipende dal grado di riduzione dell'attività enzimatica e dall'eventuale alterazione del ciclo della gamma-glutammina nel tessuto non eritroide.
L'insufficienza della gamma-glutamil-cisteina sintetasi 2 si manifesta con un'attività enzimatica residua del 5% ed è accompagnata da ittero periodico, splenomegalia, formazione di calcoli, disturbi neurologici e aminoaciduria generalizzata.
Insufficienza della 2 glutatione sintetasi con diminuzione dell'attività enzimatica solo negli eritrociti, si notano segni caratteristici dell'emolisi cronica quando è coinvolto l'enzima tissutale, oltre a questi segni, disturbi neurologici, ritardo mentale e iperproduzione di 5-oxoprolina con oxoprolinuria; notato.
Carenza di enzimi glicolitici. I segni clinici comuni sono l'anemia cronica, la reticolocitosi e l'iperbilirubinemia intermittente. Il livello di anemia aumenta con le infezioni virali. La maggior parte dei bambini con deficit degli enzimi glicolitici sviluppa una significativa iperbilirubinemia nel periodo neonatale, il cui livello può richiedere una trasfusione di sangue sostitutiva. Non sono presenti segni patognomonici di deficit dell'enzima glicolitico. I disturbi ereditari di questo gruppo di enzimi dovrebbero essere presupposti quando l'anemia emolitica cronica non può essere spiegata da cause ereditarie più comuni: sferocitosi ed emoglobinopatia.
Carenza di piruvato chinasi. La piruvato chinasi è codificata da 2 geni diversi. Uno (mappato sul cromosoma 1) è espresso nel fegato e negli eritrociti; l'altro (mappato sul cromosoma 15) - nei muscoli e nei leucociti. L'emolisi si osserva negli omozigoti per un gene anomalo situato sul cromosoma 1. L'emolisi può essere molto pronunciata. Con la splenectomia si verifica una diminuzione dell'intensità dell'emolisi mantenendo un elevato numero di reticolociti.
Deficit di glucosio-fosfato isomerasi. La seconda enzimopatia ereditaria più comune. Il gene è localizzato sul cromosoma 19. La principale manifestazione della malattia è l'emolisi. L'anemia emolitica dovuta al deficit di questo enzima è considerata la causa del polidramnios neonatale. Negli adulti, la splenectomia è moderatamente efficace.
Carenza di esochinasi. Raro difetto ereditario. Il gene è localizzato sul cromosoma 10.
Deficit di fosfoglicerato chinasi. Difetto legato all'X. Le donne soffrono di emolisi di varia gravità. Negli uomini, il difetto è accompagnato da grave emolisi, ritardo mentale, disturbi del linguaggio e altri disturbi neurologici.
Carenza di fosfofruttochinasi. L'enzima è costituito da 2 tipi di subunità: muscolo (gene sul cromosoma 1) e fegato (gene sul cromosoma 21). L'emolisi si verifica solo quando l'attività enzimatica è inferiore al 50%. Tuttavia, già al 50% dell'attività enzimatica, si osserva una pronunciata ipotensione muscolare. Inoltre, esiste un altro tipo di difetto di questo enzima con emolisi minore e nessun danno muscolare.
Deficit di trioso fosfato isomerasi. Accompagnato da disturbi neurologici e sviluppo psicomotorio ritardato, che si sviluppa dopo 6 mesi.
Disturbi nel metabolismo delle purine e delle pirimidine, accompagnati da emolisi.
Deficit di pirimidina 5'-nucleotidasi. Una delle enzimopatie più comuni è associata all'emolisi. Sono presenti anemia da lieve a moderata, splenomegalia e tendenza a formare calcoli pigmentati nella cistifellea. La splenectomia è inefficace.
Eccesso di adenosina deminasi. Ereditato con modalità autosomica dominante. Nel periodo neonatale si osserva iperbilirubinemia. In età avanzata si notano lieve anemia e reticolocitosi.
Deficit di adenilato chinasi. La connessione con l'anemia emolitica non è stata dimostrata.

Il gruppo dei disturbi del metabolismo intermedio comprende disturbi del metabolismo degli acidi grassi, dei carboidrati e del loro trasporto, disturbi mitocondriali, disturbi associati a carenza vitaminica, disturbi del trasporto degli aminoacidi e disturbi del metabolismo minerale.

Stiamo cercando di abbattere l’idea standard secondo cui i disordini metabolici possono essere compresi solo dai biochimici.

Se nella tua vita ci sono stati grandi insegnanti di biochimica come il professor Aron Abramovich Utevsky e colleghi come il biochimico professor Ivan Fedorovich Paskevich, allora la convinzione che le malattie metaboliche possano essere comprese da un medico sarà sempre con te. Devi solo provare a raccontare tutto chiaramente.

Letteratura

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Bradbury M. Il concetto di barriera ematoencefalica: trans. dall'inglese M., Medicina, 1983, 421 p.
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Gorbunova V.N., Baranova B.S. Introduzione alla diagnostica molecolare e alla terapia genica delle malattie ereditarie. San Pietroburgo, Letteratura speciale, 1997, 287 p.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminoacidi in medicina. K., Salute, 1982, 199 pag.
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Lambot P. Identificazione di malattie nel periodo neonatale ei suoi criteri//Rew. Med. Liedge, 1984, n. 10, pag. 410-412.
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Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Biochimica umana: trad. dall'inglese /Ed. L.M. Ginodmann. M., Mir, 1993, vol. 2, 414 pag.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Risultati di 10 anni di screening di massa dei neonati per la fenilchetonuria // Diagnostica perinatale ecografica. Kharkov-Lvov, 1997, n. 8, p. 197-208.
Rokitskij P.F. Statistiche biologiche. Minsk: VSh, 1967, 327 p.
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Enciclopedia dei test clinici di laboratorio. Ed. R.Titsa: trad. dall'inglese Ed. prof. V.V. Menshikov. M., Labinform, 1997, 942 pp.
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Giovannini M, Fiori L. PKU negli adulti trattati e antrattati.// 5° Meeting della società internazionale per lo screening neonatale. -Università degli Studi di Milano, Italia. 2002. -30 rubli.
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Fossati del Rex. Concentrazione di fenilalanina nel cervello: rilevanza per il cambiamento della dieta nella PKU.// Serie di revisioni sugli errori congeniti n. 11. - Ospedale pediatrico di Los Angeles, USA. 2001. - 20:00
Elizabeth J., Quackenbush e Harvey Levy. Follow-up del deficit atipico di biopterina sintasi rilevato attraverso lo screening neonatale // Terzo incontro della società internazionale per lo screening neonatale e 12° simposio nazionale sullo screening neonatale. -Boston, Massachusetts, Stati Uniti. -1996. - 57 pag.

Iperammoniemiaè un disturbo metabolico caratterizzato da un aumento dell'ammoniaca nel sangue. L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Il livello massimo consentito di ammoniaca nel sangue è 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano a livelli estremi, possono verificarsi coma e morte. Con l'iperammonemia cronica si sviluppa ritardo mentale.

Ipotesi sulla tossicità dell'ammoniaca

La tossicità dell'ammoniaca è dovuta alle seguenti circostanze:

Il legame dell’ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca l’efflusso dell’α-chetoglutarato dal ciclo degli acidi tricarbossilici, mentre la formazione di Energia dell'ATP e l'attività cellulare si deteriora.
Gli ioni di ammonio NH 4 + causano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
Influisce l'accumulo di ioni NH 4 + liberi nel citosol potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari: compete con le pompe ioniche per Na + e K +.
Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico - la glutammina - avviene osmoticamente sostanza attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il gonfiore dei tessuti. Nel caso del tessuto nervoso, ciò può causare gonfiore del cervello, coma e morte.
L'uso di α-chetoglutarato e glutammato per neutralizzare l'ammoniaca provoca una diminuzione della sintesi γ -acido amminobutirrico(GABA), un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso.

Forme ereditarie e acquisite di iperammoniemia

Forme acquisite

L'iperammonemia acquisita (secondaria) si sviluppa a causa di malattie del fegato e infezione virale. Nei casi estremamente gravi, si manifesta con nausea, vomito, convulsioni, difficoltà di parola, visione offuscata, tremori e compromissione della coordinazione dei movimenti.

Forme ereditarie

Le forme ereditarie di iperammoniemia sono causate da un difetto genetico in uno qualsiasi dei cinque enzimi di sintesi dell'urea. Secondo l'enzima, la malattia è divisa in cinque tipi. Segni primari iperammoniemia sono sonnolenza, rifiuto di mangiare, vomito, ansia, convulsioni, compromissione della coordinazione dei movimenti, tachipnea, alcalosi respiratoria. Possono svilupparsi insufficienza epatica, emorragie polmonari ed intracraniche.

La più comune è l'iperammonemia di tipo II, associata a un deficit di ornitina carbamoiltransferasi. La malattia è recessiva, legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di avversione ai cibi proteici. Con un difetto enzimatico completo, l'iperammonemia ereditaria ha un esordio precoce (fino a 48 ore dopo la nascita).

L'ammoniaca è una sostanza abbastanza aggressiva che può avvelenare il nostro corpo. U persona sana C'è relativamente poco di questo elemento nel corpo - non più di undici-trentadue micromoli/litro, ma se questi limiti aumentano di circa due o tre volte, inizia a svilupparsi un avvelenamento da ammoniaca. Nel caso in cui patologia simileè una conseguenza delle violazioni processo metabolico, possiamo parlare dello sviluppo dell'iperammonemia. Questa malattia può comparire a qualsiasi età e causare problemi gravi complicazioni, richiedendo una correzione rapida e corretta.

Estremamente livello ammissibile l'ammoniaca nel sangue è considerata pari a sessanta micromoli/litro; se la sua concentrazione supera questi valori, si può sviluppare il coma e la morte del paziente. Forma cronica l'iperammonemia provoca la formazione di deficit mentale.

Perché si verifica l'iperammonemia? Cause della condizione

Ci sono diversi fattori che possono provocare lo sviluppo di questa patologia. Pertanto, l'iperammonemia transitoria viene talvolta registrata nei neonati, come una delle fasi del periodo di adattamento all'esistenza extrauterina. Questa condizione patologica si manifesta approssimativamente il secondo o il terzo giorno dopo la nascita e spesso si sviluppa nei bambini prematuri con ritardo della crescita intrauterina. A volte problemi simili compaiono nei bambini nati a termine. Tuttavia, una certa percentuale di pazienti giovani non mostra sintomi clinici di iperammoniemia. La ragione di questa patologia risiede nel carenza di ossigeno(ipossia) durante la gravidanza o direttamente durante attività lavorativa.

L'iperammoniemia può essere acquisita; in questo caso si forma sullo sfondo di malattie del fegato, oltre a varie lesioni virali. Quindi questa condizione patologica viene spesso registrata quando forma virale epatite, sullo sfondo dello sviluppo di insufficienza epatica acuta. La produzione di urea dall'ammoniaca può essere compromessa se è stato danneggiato più dell'ottanta per cento del parenchima epatico.

Inoltre, la quantità di ammoniaca nel sangue aumenta in modo significativo con la cirrosi epatica, il cancro di questo organo, la degenerazione grassa e l'epatite cronica attiva. L’iperammoniemia può anche essere causata dal consumo di alcuni farmaci, inclusi barbiturici, stupefacenti, furosemide, ecc.

Un altro gruppo di ragioni che causano questa malattia sono i fattori ereditari. In questo caso, il paziente sperimenta difetto genetico uno degli enzimi per la produzione dell'urea, di cui ce ne sono cinque in totale. Pertanto, questi tipi di malattie sono divisi in cinque tipi.

Come si manifesta l'iperammoniemia? Sintomi della condizione

Nei neonati, la malattia si manifesta con interruzioni dell'attività cerebrale. Tali manifestazioni diventano evidenti già nei primi giorni dopo la comparsa nutrizione proteica. Il bambino rifiuta il seno e inizia a vomitare. Il bambino è anche preoccupato per la mancanza di respiro e una grave letargia. Queste manifestazioni si trasformano abbastanza rapidamente in un coma profondo. Anche le convulsioni sono considerate un sintomo classico. Durante l'esame, lo specialista nota un aumento delle dimensioni del fegato, nonché manifestazioni neurologiche di coma profondo.

In un'età più matura, l'iperammonemia si fa sentire con vomito e atassia, oltre a notevole confusione. Il paziente diventa irritabile e il suo comportamento diventa aggressivo. Tali attacchi sono periodicamente intervallati da sonnolenza e letargia, trasformandosi in coma.

L'iperammoniemia nei neonati viene spesso confusa con lo sviluppo della sepsi e una diagnosi errata può portare alla morte del bambino. Ecco perché tutti i bambini le cui gravi condizioni non possono essere spiegate in modo ovvio lesione infettiva, è altamente raccomandato il test dei livelli di ammoniaca nel plasma.

Cosa dovrebbe fare chi soffre di iperammoniemia? Trattamento della condizione

Lo sviluppo acuto dell'iperammonemia richiede una correzione immediata e vigorosa. Allo stesso tempo, l'ammoniaca viene rimossa e vengono prese anche misure per fornire all'organismo la quantità necessaria di calorie e una serie di aminoacidi essenziali. Tutti i nutrienti, i liquidi e gli elettroliti devono essere somministrati per via endovenosa.

I preparati lipidici sono considerati un'ottima fonte di calorie. Inoltre infusioni endovenoseè necessario aggiungere una piccola quantità di composti contenenti azoto, preferibilmente sotto forma di amminoacidi non essenziali. Dopo che le condizioni del paziente migliorano, gli viene prescritta un'alimentazione a basso contenuto proteico. miscela nutrizionale attraverso una speciale sonda nasale.

Se l’iperammonemia è causata da un malfunzionamento del ciclo dell’urea (diverso dal deficit di arginasi), viene somministrata arginina.

Se, nonostante le misure adottate, le condizioni del paziente non migliorano, è necessaria l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Le trasfusioni sostitutive non riducono significativamente i livelli di ammoniaca; pertanto questa tecnica viene utilizzata nei casi in cui la dialisi rapida è impossibile o se il neonato presenta iperbilirubinemia. L'opzione di correzione più pratica è considerata la dialisi peritoneale, che aiuta a ridurre l'ammoniaca dopo solo un paio d'ore. Questa tecnica aiuta anche a far fronte all'iperammoniemia secondaria.

Terapia a lungo termine di questa malattia determinato dalle ragioni del suo sviluppo.

Sono noti disturbi metabolici causati da una carenza di ciascuno dei 5 enzimi che catalizzano la reazione di sintesi dell'urea nel fegato (Fig. 30.13). È probabile che le fasi limitanti la velocità siano reazioni catalizzate dalla carbamoil fosfato sintasi (reazione 1), dall'ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2) e dall'arginasi (reazione 5). Poiché il ciclo dell’urea converte l’ammoniaca in urea non tossica, tutti i disturbi nella sintesi dell’urea causano avvelenamento da ammoniaca. Quest'ultima è più pronunciata quando viene bloccata la reazione 1 o 2, poiché durante la sintesi della citrullina l'ammoniaca è già legata covalentemente all'atomo di carbonio. Sintomi clinici Comuni a tutti i disturbi del ciclo dell'urea sono il vomito (nei bambini), l'avversione per i cibi ricchi di proteine, l'incoordinazione, l'irritabilità, la sonnolenza e il ritardo mentale.

Le manifestazioni cliniche e i metodi di trattamento di tutte le malattie discusse di seguito sono molto simili. Un miglioramento significativo si osserva quando le proteine sono limitate nella dieta e molti disturbi possono essere prevenuti attività cerebrale. Il cibo dovrebbe essere assunto spesso, in piccole porzioni, per evitare promozione rapida livello di ammoniaca nel sangue.

Iperammoniemia di tipo I

Viene descritto un caso di malattia associata a deficit di carbamonilfosfato sintasi (reazione 1, Fig. 30.13). Questa malattia è probabilmente ereditaria.

Iperammoniemia di tipo II

Sono stati segnalati numerosi casi di malattia associata al deficit di ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2, Fig. 30.13). Questa malattia è geneticamente legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di un'avversione per i cibi ricchi di proteine. L'unico indicatore clinico e di laboratorio costante è l'aumento del contenuto di glutammina nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine. Ciò sembra riflettere un aumento della sintesi di glutammina da parte della glutammina sintasi (Fig. 30.8), causato da un aumento dei livelli di ammoniaca nei tessuti.

Citrullinemia

Questa rara malattia è probabilmente ereditata in modo recessivo. È caratterizzata dall'escrezione urinaria di grandi quantità di citrullina (1-2 g al giorno1); il contenuto di citrullina nel plasma e nel liquido cerebrospinale era significativamente aumentato. In uno dei pazienti è stata registrata la completa assenza di attività dell'argininosuccinato sintasi (reazione 3, Fig. 30.13). In un altro paziente è stata riscontrata una modificazione di questo enzima. Nella coltura dei fibroblasti di questo paziente, l'attività dell'argininosuccinato sintasi era caratterizzata da un valore di citrullina 25 volte superiore al normale. Probabilmente si è verificata una mutazione che ha causato una modifica significativa, ma non “letale”, della struttura del centro catalitico dell'enzima.

La citrullina (così come l'argininosuccinato, vedi sotto) può fungere da trasportatore di azoto di scarto perché contiene azoto “dedicato” alla sintesi dell'urea. L'assunzione di arginina aumenta l'escrezione di citrullina nei pazienti affetti da questo disturbo. Allo stesso modo, il consumo di benzoato “canalizza” l’azoto ammoniacale nell’ippurato (tramite glicina) (vedi Figura 32.2).

Aciduria dell'argininosuccinato

Questa rara malattia, ereditata in modo recessivo, è caratterizzata da contenuto aumentato argininosuccinato nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine; è spesso accompagnato da una ridotta crescita dei capelli. Sebbene esistano casi sia di insorgenza precoce che tardiva della malattia, di solito si sviluppa intorno all'età di due anni ed è fatale in tenera età.

Questa malattia è associata all'assenza di argininosuccinasi (reazione 4, Fig. 30.13). Nei fibroblasti cutanei in coltura di una persona sana, è possibile registrare l'attività di questo enzima, ma nei pazienti con aciduria da argininosuccinato è assente. Nei pazienti, l'argininosuccinasi è assente anche nel cervello, nel fegato, nei reni e nei globuli rossi. La diagnosi viene stabilita abbastanza facilmente: l'urina del paziente viene esaminata mediante cromatografia su carta bidimensionale e viene rilevato l'argininosuccinato. Se si analizza l'urina non immediatamente, ma dopo un po 'di tempo, sul cromatogramma compaiono ulteriori macchie appartenenti alle anidridi cicliche, formate dall'argininosuccinato. Per confermare la diagnosi, viene misurato il contenuto di argininosuccinasi nei globuli rossi. Per diagnosi precoce Puoi analizzare il sangue prelevato dal cordone ombelicale. Poiché l'argininosuccinasi si trova anche nelle cellule del liquido amniotico, la diagnosi può essere posta mediante amniocentesi (puntura sacco amniotico). Per gli stessi motivi addotti per la citrullinemia, quando nei pazienti in esame vengono consumati arginina e benzoato, aumenta l'escrezione di metaboliti contenenti azoto.

Iperargininemia

Questo disturbo della sintesi dell'urea è caratterizzato da un aumento dei livelli di arginina nel sangue e nel liquido cerebrospinale, da bassi livelli di arginasi nei globuli rossi (reazione 5, Fig. 30.13) e da un aumento del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine. , come nel caso della cistinuria da lisina. Ciò potrebbe riflettere la competizione tra arginina, da un lato, e lisina e cistina, dall’altro, durante il riassorbimento nei tubuli renali. Se il paziente viene trasferito a una dieta a basso contenuto proteico, si osserva una diminuzione del livello di ammoniaca nel plasma sanguigno e del contenuto di un numero di aminoacidi nelle urine.

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