Iperammoniemia, sintomi, cause, trattamento. Disordini metabolici ereditari (fine)

L'iperammoniemia è una malattia metabolica che si manifesta con l'insufficienza del ciclo enzimatico dell'urea, che porta all'avvelenamento da ammoniaca del corpo.
L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Il livello massimo consentito di ammoniaca nel sangue è 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano (iperammoniemia) a valori estremi, possono verificarsi coma e morte. Con iperammoniemia cronica, si sviluppa ritardo mentale.
tipi: congeniti e acquisiti

Sintomi Viene anche chiamata iperammoniemia transitoria stato limite, inerente ai neonati durante il periodo di adattamento alla vita extrauterina, che di solito si manifesta nel secondo o terzo giorno di vita. Questo tipo di iperammoniemia si verifica più spesso nei neonati prematuri con ritardo sviluppo intrauterino, con una frequenza fino al cinquanta per cento delle nascite, ma a volte viene registrata nei bambini a termine. Alcuni bambini non mostrano sintomi quadro clinico iperammoniemia: segni di depressione centrale sistema nervoso(letargia, diminuzione del tono muscolare, attacchi di apnea, indebolimento della risposta pupillare alla luce, rifiuto di mangiare, stupore e coma), nonché disturbi funzione respiratoria, ittero, crampi e disidratazione. La causa dell'iperammonemia è la carenza di ossigeno, o ipossia, durante la gravidanza e il parto.
ragioni: 1. Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca la fuoriuscita dell'α-chetoglutarato dal ciclo dell'acido tricarbossilico, mentre la formazione di Energia dell'ATP e l'attività cellulare si deteriora.
2. Gli ioni ammonio NH4+ provocano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
3. Influisce l'accumulo di ioni NH4+ liberi nel citosol potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari: compete con le pompe ioniche per Na+ e K+.
4. Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico - la glutammina - avviene osmoticamente sostanza attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il gonfiore dei tessuti. Quando tessuto nervoso può causare gonfiore del cervello, coma e morte.
5. L'uso di α-chetoglutarato e glutammato per neutralizzare l'ammoniaca provoca una diminuzione della sintesi γ -acido amminobutirrico(GABA), un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso.

METODO PER DETERMINARE L'UREA NEL SIERO DEL SANGUE

Nei fluidi biologici, M. viene determinato utilizzando metodi gasometrici e metodi fotometrici diretti basati sulla reazione di M. con varie sostanze con la formazione di quantità equimolecolari di prodotti colorati, nonché metodi enzimatici utilizzando principalmente l'enzima ureasi. I metodi gasometrici si basano sull'ossidazione di M. con ipobromito di sodio in ambiente alcalino NH 2 -СО-NH 2 + 3NaBrO → N 2 + CO 2 + 3NaBr + 2H 2 O. Il volume del gas di azoto viene misurato utilizzando un apparecchio speciale, molto spesso l'apparato Borodin. Tuttavia, questo metodo ha bassa specificità e accuratezza. I metodi fotometrici più comuni sono quelli basati sulla reazione del metallo con la diacetil monoossima (reazione Feron).

Per determinare l'urea nel siero del sangue e nelle urine, viene utilizzato un metodo unificato, basato sulla reazione dell'urea con diacetil monoossima in presenza di tiosemicarbazide e sali di ferro in un ambiente acido. Un altro metodo unificato per determinare M. è il metodo dell'ureasi: NH 2 -CO-NH 2 → ureasi NH 3 +CO 2. L'ammoniaca rilasciata forma indofenolo con ipoclorito di sodio e fenolo, che ha Colore blu. L'intensità del colore è proporzionale al contenuto di M nel campione di prova. La reazione dell'ureasi è altamente specifica; vengono prelevati solo 20 campioni per il test. ml siero sanguigno diluito in un rapporto di 1:9 con una soluzione di NaCI (0,154 M). A volte viene utilizzato il salicilato di sodio al posto del fenolo; il siero del sangue viene diluito come segue: a 10 ml siero sanguigno aggiungere 0,1 ml acqua o NaCl (0,154 M). La reazione enzimatica in entrambi i casi procede a 37° per 15 e 3-3 1/2 min rispettivamente.

I derivati ​​​​di M., nella molecola di cui gli atomi di idrogeno sono sostituiti da radicali acidi, sono chiamati ureidi. Molti ureidi e alcuni dei loro derivati ​​alogeno-sostituiti sono utilizzati in medicina come medicinali. Tra le ureidi rientrano, ad esempio, i sali dell'acido barbiturico (malonilurea), dell'allossano (mesossalilurea); l'ureide eterociclica è l'acido urico .

Quando gli amminoacidi si scompongono, si forma ammoniaca libera, che ha un forte effetto effetto tossico sul sistema nervoso centrale. Viene reso innocuo dalla conversione in urea attraverso una serie di reazioni chiamate ciclo dell'urea. La sintesi dell'urea avviene con la partecipazione di cinque enzimi: carbamil fosfato sintetasi, ornitina transcarbamilasi, arginina succinato sintetasi, arginina succinato liasi e arginasi. In totale, la carenza di questi enzimi si verifica con una frequenza di 1:30.000 ed è una delle ragioni comuni iperammoniemia.

Cause genetiche

Livelli elevati di ammoniaca nel plasma si osservano non solo in caso di deficit dell'enzima del ciclo dell'urea, ma anche in altri errori congeniti del metabolismo.

Manifestazioni cliniche di iperammoniemia

Nei neonati, l'iperammonemia, indipendentemente dalle cause che l'hanno causata, si manifesta principalmente con sintomi di compromissione della funzione cerebrale. Questi sintomi di iperammoniemia si verificano nei primi giorni dopo l'esordio nutrizione proteica. Il rifiuto del seno, il vomito, la mancanza di respiro e la letargia si trasformano rapidamente in un coma profondo. Di solito si osservano anche convulsioni. L'esame obiettivo rivela epatomegalia e segni neurologici di coma profondo. In più date tardive L'iperammonemia acuta si manifesta con vomito, atassia, confusione, agitazione, irritabilità e comportamento aggressivo. Tali attacchi sono intervallati da periodi di letargia e sonnolenza che portano al coma.

Nei casi in cui l'iperammonemia è causata da una carenza degli enzimi del ciclo dell'urea, è necessario ricorrere alla routine ricerca di laboratorio non rivelano alcuna deviazione specifica. Il livello di azoto ureico nel sangue è solitamente basso e il pH è normale o leggermente elevato. Se l'acidemia organica è accompagnata da iperammoniemia, di norma si registra un'acidosi grave. L'iperammonemia nei neonati viene spesso confusa con la sepsi; Una diagnosi errata minaccia la morte del bambino. All'autopsia di solito non viene trovato nulla di specifico. Pertanto, ogni bambino condizione grave che non può essere attribuita a un'infezione manifesta, è necessario determinare l'ammoniaca plasmatica.

Diagnostica

Di base criterio diagnostico- aumento dell'ammoniaca plasmatica, la cui concentrazione solitamente supera i 200 µM (normale< 35 мкМ). У детей с не­достаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исклю­чение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

Con il deficit di ornitina transcarbamilasi, il livello di acido orotico nelle urine aumenta notevolmente, il che distingue questo difetto dal deficit di carbamil fosfato sintetasi.

Trattamento dell'iperammoniemia acuta

L'iperammonemia acuta richiede un trattamento tempestivo ed energico. Il suo scopo è rimuovere l'ammoniaca e fornire al corpo quantità sufficiente calorie e aminoacidi essenziali. Nutrienti, liquidi ed elettroliti devono essere somministrati per via endovenosa. I preparati lipidici sono una fonte affidabile di calorie per somministrazione endovenosa. A soluzioni endovenose aggiungere importo minimo i composti contenenti azoto sono preferibili sotto forma di amminoacidi essenziali. Subito dopo il miglioramento della condizione, inizia l'alimentazione con miscele nutrizionali a basso contenuto proteico (0,5-1,0 g/kg al giorno) attraverso un tubo nasale.

I reni non espellono bene l'ammoniaca e per accelerare questo processo è necessario convertirla in composti rapidamente escreti. Il benzoato di sodio, interagendo con la glicina endogena, forma acido ippurico e ogni mole di benzoato rimuove 1 mole di ammoniaca dal corpo sotto forma di glicina. Il fenilacetato, interagendo con la glutammina, forma fenilacetilglutammina, che penetra facilmente nelle urine. In questo caso, 1 mole di fenilacetato rimuove dal corpo 2 moli di ammoniaca sotto forma di glutammina.

In caso di iperammoniemia dovuta a un disturbo del ciclo dell'urea (ad eccezione del deficit di arginasi), è necessario somministrare arginina, poiché funge da fonte di ornitina e acetilglutammato per questo ciclo.

Se dopo alcune ore, nonostante tutte queste misure, la concentrazione di ammoniaca nel sangue non diminuisce sensibilmente, è necessario iniziare l'emodialisi o la dialisi peritoneale. La trasfusione di sangue sostitutiva riduce debolmente il contenuto di ammoniaca nel corpo. Questo metodo viene utilizzato solo quando è impossibile effettuare rapidamente la dialisi o il neonato presenta iperbilirubinemia. La procedura di emodialisi è tecnicamente complessa e non sempre disponibile. Pertanto, il metodo più pratico è la dialisi peritoneale. Quando viene effettuato, dopo poche ore, l'ammoniaca plasmatica viene notevolmente ridotta e, nella maggior parte dei casi, dopo 48 ore si normalizza completamente. La dialisi peritoneale rimuove efficacemente non solo l'ammoniaca dal corpo, ma anche acidi organici, quindi è indicato anche nell'iperammoniemia secondaria.

La somministrazione precoce di neomicina e lattulosio attraverso un tubo nasale previene la formazione di ammoniaca batteri intestinali. La normalizzazione dell'ammoniaca non porta immediatamente alla scomparsa sintomi neurologici, a volte ci vogliono diversi giorni.

Terapia a lungo termine per l'iperammonemia

Non appena il bambino riprende conoscenza, vengono prese misure contro la causa alla base dell'iperammonemia. Indipendentemente dal difetto enzimatico, tutti i pazienti necessitano di una qualche forma di restrizione proteica (non più di 1-2 g/kg al giorno). Per i disturbi del ciclo dell'urea livello normale l'ammoniaca nel sangue viene mantenuta mediante somministrazione cronica di benzoato, fenilacetato e arginina o citrullina. Invece di possedere odore sgradevole si può usare fenilacetato, fenilbutirrato. Si consiglia inoltre di aggiungere carnitina alla dieta, poiché il benzoato e il fenilacetato ne riducono il contenuto nell'organismo. Tuttavia efficacia clinica la carnitina non è stata dimostrata. In caso di iperammoniemia è necessaria la prevenzione di qualsiasi condizione che favorisca i processi catabolici.

L'ammoniaca è una sostanza abbastanza aggressiva che può avvelenare il nostro corpo. U persona sana c'è relativamente poco di questo elemento nel corpo - non più di undici - trentadue micromoli/litro, ma se questi limiti aumentano di circa due o tre volte, comincia a svilupparsi avvelenamento da ammoniaca. Nel caso in cui patologia simileè una conseguenza delle violazioni processo metabolico, possiamo parlare dello sviluppo dell'iperammonemia. Questa malattia può comparire a qualsiasi età e causare problemi gravi complicazioni, richiedendo una correzione rapida e corretta.

Estremamente livello ammissibile l'ammoniaca nel sangue è considerata pari a sessanta micromoli/litro; se la sua concentrazione supera questi valori, si può sviluppare il coma e la morte del paziente. Forma cronica l'iperammonemia provoca la formazione di deficit mentale.

Perché si verifica l'iperammonemia? Cause della condizione

Ci sono diversi fattori che possono provocare lo sviluppo di questa patologia. Pertanto, l'iperammonemia transitoria viene talvolta registrata nei neonati, come una delle fasi del periodo di adattamento all'esistenza extrauterina. Questo condizione patologica si manifesta approssimativamente il secondo o il terzo giorno dopo la nascita e spesso si sviluppa nei bambini prematuri con ritardo della crescita intrauterina. A volte problemi simili compaiono nei bambini nati a termine. Tuttavia, una certa percentuale di pazienti giovani non mostra sintomi clinici di iperammoniemia. La ragione di questa patologia risiede nel carenza di ossigeno(ipossia) durante la gravidanza o direttamente durante attività lavorativa.

L'iperammoniemia può essere acquisita; in questo caso si forma sullo sfondo di malattie del fegato, oltre a varie lesioni virali. Quindi questa condizione patologica viene spesso registrata quando forma virale epatite, sullo sfondo dello sviluppo di acuto insufficienza epatica. La produzione di urea dall'ammoniaca può essere compromessa se è stato danneggiato più dell'ottanta per cento del parenchima epatico.

Inoltre, la quantità di ammoniaca nel sangue aumenta significativamente con la cirrosi epatica, il cancro di questo organo, la degenerazione grassa e la cronica epatite attiva. L'iperammoniemia può anche essere causata dal consumo di alcuni alimenti medicinali, compresi i barbiturici, stupefacenti, furosemide, ecc.

Un altro gruppo di ragioni che causano questa malattia è fattori ereditari. In questo caso, il paziente sperimenta difetto genetico uno degli enzimi per la produzione dell'urea, di cui ce ne sono cinque in totale. Pertanto, questi tipi di malattie sono divisi in cinque tipi.

Come si manifesta l'iperammoniemia? Sintomi della condizione

Nei neonati, la malattia si manifesta con interruzioni dell'attività cerebrale. Tali manifestazioni diventano evidenti entro i primi giorni dopo l'inizio della nutrizione proteica. Il bambino rifiuta il seno e comincia a vomitare. Il bambino è anche preoccupato per la mancanza di respiro e una grave letargia. Queste manifestazioni si trasformano abbastanza rapidamente in un coma profondo. Anche le convulsioni sono considerate un sintomo classico. Durante l'esame, lo specialista nota un aumento delle dimensioni del fegato, nonché manifestazioni neurologiche di coma profondo.

In più età matura l'iperammonemia si manifesta con vomito e atassia, oltre a notevole confusione. Il paziente diventa irritabile e il suo comportamento diventa aggressivo. Tali attacchi sono periodicamente intervallati da sonnolenza e letargia, trasformandosi in coma.

L'iperammoniemia nei neonati viene spesso confusa con lo sviluppo della sepsi e una diagnosi errata può portare alla morte del bambino. Ecco perché tutti i bambini le cui gravi condizioni non possono essere spiegate in modo ovvio lesione infettiva, è altamente raccomandato il test dei livelli di ammoniaca nel plasma.

Cosa dovrebbe fare chi soffre di iperammoniemia? Trattamento della condizione

Lo sviluppo acuto dell'iperammonemia richiede una correzione immediata e vigorosa. Allo stesso tempo, l'ammoniaca viene rimossa e vengono prese misure per proteggere il corpo la giusta quantità calorie e un certo numero di aminoacidi essenziali. Tutti i nutrienti, i liquidi e gli elettroliti devono essere somministrati per via endovenosa.

I preparati lipidici sono considerati un'ottima fonte di calorie. Inoltre infusioni endovenoseè necessario aggiungere una piccola quantità di composti contenenti azoto, preferibilmente sotto forma di amminoacidi non essenziali. Dopo che le condizioni del paziente migliorano, gli viene prescritta un'alimentazione a basso contenuto proteico. miscela nutrizionale attraverso una speciale sonda nasale.

Se l’iperammonemia è causata da un malfunzionamento del ciclo dell’urea (diverso dal deficit di arginasi), viene somministrata arginina.

Nel caso in cui nonostante Misure prese le condizioni del paziente non migliorano, è necessaria l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Le trasfusioni sostitutive non riducono significativamente i livelli di ammoniaca; pertanto questa tecnica viene utilizzata nei casi in cui la dialisi rapida è impossibile o se il neonato presenta iperbilirubinemia. L'opzione di correzione più pratica è considerata la dialisi peritoneale, che aiuta a ridurre l'ammoniaca dopo solo un paio d'ore. Questa tecnica aiuta anche a far fronte all'iperammoniemia secondaria.

Terapia a lungo termine di questa malattia determinato dalle ragioni del suo sviluppo.

Conosciuto disturbi metabolici, causato da una carenza di ciascuno dei 5 enzimi che catalizzano la reazione di sintesi dell'urea nel fegato (Fig. 30.13). È probabile che le fasi limitanti la velocità siano reazioni catalizzate dalla carbamoil fosfato sintasi (reazione 1), dall'ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2) e dall'arginasi (reazione 5). Poiché il ciclo dell’urea converte l’ammoniaca in urea non tossica, tutti i disturbi nella sintesi dell’urea causano avvelenamento da ammoniaca. Quest'ultima è più pronunciata quando viene bloccata la reazione 1 o 2, poiché durante la sintesi della citrullina l'ammoniaca è già legata covalentemente all'atomo di carbonio. Sintomi clinici Comuni a tutti i disturbi del ciclo dell'urea sono il vomito (nei bambini), l'avversione per i cibi ricchi di proteine, l'incoordinazione, l'irritabilità, la sonnolenza e il ritardo mentale.

Le manifestazioni cliniche e i metodi di trattamento di tutte le malattie discusse di seguito sono molto simili. Si osserva un miglioramento significativo quando le proteine ​​sono limitate nella dieta e molti disturbi possono essere prevenuti attività cerebrale. Il cibo dovrebbe essere assunto frequentemente in piccole porzioni, per evitare promozione rapida livello di ammoniaca nel sangue.

Iperammoniemia di tipo I

Viene descritto un caso di malattia associata a deficit di carbamonilfosfato sintasi (reazione 1, Fig. 30.13). Questa malattia è probabilmente ereditaria.

Iperammoniemia di tipo II

Sono stati segnalati numerosi casi di malattia associata al deficit di ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2, Fig. 30.13). Questa malattia è geneticamente legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di un'avversione per i cibi ricchi di proteine. L'unico indicatore costante di laboratorio e clinico è l'aumento del contenuto di glutammina nel sangue, liquido cerebrospinale e urina. Ciò sembra riflettere un aumento della sintesi di glutammina da parte della glutammina sintasi (Fig. 30.8), causato da un aumento dei livelli di ammoniaca nei tessuti.

Citrullinemia

Questo malattia rara probabilmente ereditato tipo recessivo. È caratterizzato da escrezione urinaria grande quantità citrullina (1-2 g al giorno1); il contenuto di citrullina nel plasma e nel liquido cerebrospinale era significativamente aumentato. Uno dei pazienti aveva completa assenza attività dell'argininosuccinato sintasi (reazione 3, Fig. 30.13). In un altro paziente è stata riscontrata una modificazione di questo enzima. Nella coltura dei fibroblasti di questo paziente, l'attività dell'argininosuccinato sintasi era caratterizzata da un valore di citrullina 25 volte superiore al normale. Probabilmente si è verificata una mutazione che ha causato una modifica significativa, ma non “letale”, della struttura del centro catalitico dell'enzima.

La citrullina (così come l'argininosuccinato, vedi sotto) può fungere da trasportatore di azoto di scarto perché contiene azoto “dedicato” alla sintesi dell'urea. L'assunzione di arginina aumenta l'escrezione di citrullina nei pazienti affetti da questo disturbo. Allo stesso modo, il consumo di benzoato “canalizza” l’azoto ammoniacale nell’ippurato (tramite glicina) (vedi Figura 32.2).

Aciduria dell'argininosuccinato

Questa rara malattia, ereditata in modo recessivo, è caratterizzata da contenuto aumentato argininosuccinato nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine; è spesso accompagnato da una ridotta crescita dei capelli. Sebbene esistano casi sia di insorgenza precoce che tardiva della malattia, di solito si sviluppa intorno all'età di due anni ed è fatale in tenera età.

Questa malattia è associata all'assenza di argininosuccinasi (reazione 4, Fig. 30.13). Nei fibroblasti cutanei in coltura di una persona sana, è possibile registrare l'attività di questo enzima, ma nei pazienti con aciduria da argininosuccinato è assente. Nei pazienti, l'argininosuccinasi è assente anche nel cervello, nel fegato, nei reni e nei globuli rossi. La diagnosi viene stabilita abbastanza facilmente: l'urina del paziente viene esaminata mediante cromatografia su carta bidimensionale e viene rilevato l'argininosuccinato. Se si analizza l'urina non immediatamente, ma dopo un po 'di tempo, sul cromatogramma compaiono ulteriori macchie appartenenti alle anidridi cicliche, formate dall'argininosuccinato. Per confermare la diagnosi, viene misurato il contenuto di argininosuccinasi nei globuli rossi. Per diagnosi precoce Puoi analizzare il sangue prelevato dal cordone ombelicale. Poiché l'argininosuccinasi si trova anche nelle cellule del liquido amniotico, la diagnosi può essere posta mediante amniocentesi (puntura sacco amniotico). Per gli stessi motivi addotti riguardo alla citrullinemia, quando in questi pazienti vengono consumati arginina e benzoato, aumenta l'escrezione di metaboliti contenenti azoto.

Iperargininemia

Questo disturbo della sintesi dell'urea è caratterizzato da un aumento dei livelli di arginina nel sangue e nel liquido cerebrospinale, da bassi livelli di arginasi nei globuli rossi (reazione 5, Fig. 30.13) e da un aumento del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine. , come nel caso della cistinuria da lisina. Ciò può riflettere la competizione tra arginina, da un lato, e lisina e cistina, dall’altro, durante il riassorbimento nei tubuli renali. Se il paziente viene trasferito a una dieta a basso contenuto proteico, si osserva una diminuzione del livello di ammoniaca nel plasma sanguigno e del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine.

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