Arrestare lo sviluppo dell'embrione. Dermatoglifici e sindromi

Nelle fasi post-impianto non sono stati registrati feti con trisomia dei cromosomi 1 o 19. Si presume che la trisomia di questi cromosomi non sia affatto compatibile con lo sviluppo post-impianto.10 blastomeri. Nei nostri studi è stato registrato anche un caso di trisomia 1 a mosaico in cellule di citotrofoblasto. Apparentemente, nelle fasi successive, tali embrioni muoiono o vengono eliminati i blastomeri con uno squilibrio di questi cromosomi.
La trisomia 2 (Tc2) è stata descritta solo negli aborti spontanei. Allo stesso tempo, si ritiene che Tc2 sia caratteristico delle cellule dello stroma mesenchimale dei villi coriali e sia rilevato solo su preparazioni di cellule coriali in coltura. Tuttavia, abbiamo identificato un caso di Tc2 nel citotrofoblasto durante una gravidanza in via di sviluppo (Tabella 5.5) e la letteratura descrive casi di diagnosi prenatale e parto vivo di bambini con una forma a mosaico di Tc2.
Tc3 è una delle caratteristiche trisomiche più comuni delle cellule del citotrofoblasto (8 casi nel nostro studio) e la proporzione di cellule trisomiche può variare da singoli risultati alla forma completa.
Apparentemente, anche le trisomie dei cromosomi del gruppo B, così come la maggior parte dei cromosomi del gruppo C, sono letali e piuttosto rare anche nelle cellule corioniche. Nei nostri studi è stato registrato un caso della forma completa di trisomia 4, limitata al citotrofoblasto.
Particolarmente degni di nota sono i cromosomi 7, 8 e 9, per i quali è stata notata una frequenza leggermente aumentata delle corrispondenti trisomie nel materiale degli aborti spontanei rispetto agli altri cromosomi del gruppo C. I casi di Tc7, Tc8 e Tc9 rilevati in fase prenatale e nei neonati indicano un effetto subletale di un eccesso del materiale genetico di questi cromosomi. Pertanto, la presenza anche di una forma a mosaico di queste trisomie nelle cellule corioniche richiede lo studio del cariotipo fetale. È noto che Tc7 è una delle trisomie caratteristiche del trofoblasto (19 casi nei nostri studi). Nel frattempo, le forme a mosaico della trisomia 7 sono descritte anche nelle colture cellulari del liquido amniotico, nonché nei fibroblasti cutanei nei bambini dopo la nascita. Pertanto, l'opinione che Tc7 sia sempre limitato al citotrofoblasto deve essere corretta. Forme complete di trisomia limitate alla placenta per i cromosomi del gruppo C
Tabella 5.5. Frequenza (%) e spettro delle anomalie cromosomiche accese diverse fasi ontogenesi

Circa 1 bambino su 150 nasce con anomalia cromosomica. Queste anomalie sono causate da errori nel numero o nella struttura dei cromosomi. Molti bambini con problemi cromosomici hanno difetti alla nascita mentali e/o fisici. Alcuni problemi cromosomici alla fine portano ad aborto spontaneo o natimortalità.

I cromosomi sono strutture filiformi che si trovano nelle cellule del nostro corpo e contengono un insieme di geni. Gli esseri umani hanno tra 20.000 e 25.000 geni che determinano tratti come il colore degli occhi e dei capelli e sono responsabili della crescita e dello sviluppo di ogni parte del corpo. Ogni persona ha normalmente 46 cromosomi, disposti in 23 coppie di cromosomi, in cui un cromosoma è ereditato dalla madre e il secondo dal padre.

Cause di anomalie cromosomiche

Le patologie cromosomiche sono solitamente il risultato di un errore che si verifica durante la maturazione dello sperma o dell'uovo. Il motivo per cui si verificano questi errori non è ancora noto.

Le uova e gli spermatozoi normalmente contengono 23 cromosomi. Quando si fondono, formano un uovo fecondato con 46 cromosomi. Ma a volte durante (o prima) la fecondazione, qualcosa va storto. Quindi, ad esempio, un uovo o uno spermatozoo possono svilupparsi in modo anomalo, a causa del quale potrebbero avere cromosomi in più o, al contrario, potrebbero non esserci abbastanza cromosomi.

In questo caso, le cellule con il numero sbagliato di cromosomi si uniscono a un normale uovo o spermatozoo, a causa del quale l'embrione risultante presenta anomalie cromosomiche.

Il tipo più comune anomalia cromosomica chiamata trisomia. Ciò significa che invece di avere due copie di un particolare cromosoma, una persona ne ha tre copie. Ad esempio, hanno tre copie del 21° cromosoma.

Nella maggior parte dei casi, un embrione con il numero sbagliato di cromosomi non sopravvive. In questi casi, una donna ha un aborto spontaneo, di solito acceso prime date. Questo accade spesso molto presto durante la gravidanza, prima ancora che una donna possa rendersi conto di essere incinta. Più del 50% degli aborti spontanei nel primo trimestre sono causati da anomalie cromosomiche nell'embrione.

Possono verificarsi altri errori prima della fecondazione. Possono portare a un cambiamento nella struttura di uno o più cromosomi. Le persone con anomalie cromosomiche strutturali di solito hanno un numero normale di cromosomi. Tuttavia, piccoli pezzi di un cromosoma (o un intero cromosoma) possono essere cancellati, copiati, capovolti, smarriti o scambiati con parte di un altro cromosoma. Questi riarrangiamenti strutturali potrebbero non avere alcun effetto su una persona se ha tutti i cromosomi, ma sono semplicemente riorganizzati. In altri casi, tali riorganizzazioni possono portare a una perdita di gravidanza o difetti alla nascita.

Errori nella divisione cellulare possono verificarsi poco dopo la fecondazione. Questo può portare al mosaicismo, una condizione in cui una persona ha cellule con diversi set genetici. Ad esempio, le persone con una forma di mosaicismo, la sindrome di Turner, mancano di un cromosoma X in alcune, ma non in tutte, le cellule.

Diagnosi di anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche possono essere diagnosticate prima della nascita del bambino da test prenatali come l'amniocentesi o la biopsia del corion, o dopo la nascita da un esame del sangue.

Le cellule risultanti da questi test vengono coltivate in laboratorio e quindi i loro cromosomi vengono esaminati al microscopio. Il laboratorio crea un'immagine (cariotipo) di tutti i cromosomi umani, ordinati dal più grande al più piccolo. Un cariotipo mostra il numero, le dimensioni e la forma dei cromosomi e aiuta i medici a identificare eventuali anomalie.

Il primo screening prenatale consiste nel prelievo di sangue materno per l'analisi nel primo trimestre di gravidanza (tra la 10 e la 13 settimana di gravidanza), nonché in uno speciale esame ecografico la parte posteriore del collo del bambino (il cosiddetto spazio del colletto).

Il secondo screening prenatale viene effettuato nel secondo trimestre di gravidanza e consiste in un esame del sangue materno tra la 16a e la 18a settimana. Questo screening consente di identificare le gravidanze a maggior rischio per la presenza di malattie genetiche.

Tuttavia, i test di screening non possono diagnosticare con precisione la sindrome di Down o altre. I medici suggeriscono che le donne che hanno risultati anormali dei test di screening si sottopongano a ulteriori test, come la biopsia corionica e l'amniocentesi, per diagnosticare o escludere definitivamente questi disturbi.

Le anomalie cromosomiche più comuni

Le prime 22 coppie di cromosomi sono chiamate autosomi o cromosomi somatici (non sessuali). I disturbi più comuni di questi cromosomi includono:

1. Sindrome di Down (trisomia 21 cromosomi) - una delle anomalie cromosomiche più comuni, diagnosticata in circa 1 bambino su 800. Le persone con sindrome di Down hanno vari gradi di sviluppo mentale, tratti caratteriali faccia e spesso anomalie congenite nello sviluppo del cuore e altri problemi.

Le prospettive moderne per lo sviluppo dei bambini con sindrome di Down sono molto più luminose di prima. La maggior parte di loro ha una disabilità intellettiva da lieve a moderata. Con l'intervento precoce e l'educazione speciale, molti di questi bambini imparano a leggere e scrivere e partecipano alle attività fin dall'infanzia.

Il rischio di sindrome di Down e altre trisomie aumenta con l'età materna. Il rischio di avere un figlio con sindrome di Down è approssimativamente:

• 1 su 1300 se la madre ha 25 anni;
• 1 su 1000 se la madre ha 30 anni;
• 1 su 400 se la madre ha 35 anni;
• 1 su 100 se la madre ha 40 anni;
• 1 su 35 se la madre ha 45 anni.

2. Trisomia 13 e 18 cromosomi Queste trisomie sono generalmente più gravi della sindrome di Down, ma fortunatamente sono piuttosto rare. Circa 1 bambino su 16.000 nasce con la trisomia 13 (sindrome di Patau) e 1 bambino su 5.000 nasce con la trisomia 18 (sindrome di Edwards). I bambini con trisomie 13 e 18 di solito soffrono di gravi anomalie sviluppo mentale e hanno molti difetti fisici congeniti. La maggior parte di questi bambini muore prima dell'età di un anno.

L'ultima, 23a, coppia di cromosomi sono i cromosomi sessuali, chiamati cromosomi X e cromosomi Y. Di norma, le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Le anomalie dei cromosomi sessuali possono causare infertilità, disturbi della crescita e problemi di apprendimento e comportamentali.

Le anomalie dei cromosomi sessuali più comuni includono:

1. sindrome di Turner - Questo disturbo colpisce circa 1 feto femminile su 2500. Una ragazza con la sindrome di Turner ha un cromosoma X normale e manca completamente o parzialmente un secondo cromosoma X. Di norma, queste ragazze sono sterili e non subiscono i cambiamenti della normale pubertà a meno che non assumano ormoni sessuali sintetici.

Le ragazze affette dalla sindrome di Turner sono molto basse, sebbene il trattamento con l'ormone della crescita possa aiutare ad aumentare l'altezza. Inoltre, hanno tutta una serie di problemi di salute, in particolare al cuore e ai reni. La maggior parte delle ragazze con la sindrome di Turner ha un'intelligenza normale, anche se sperimenta alcune difficoltà di apprendimento, specialmente in matematica e ragionamento spaziale.

2. Cromosoma X della trisomia Circa 1 donna su 1000 ha un cromosoma X in più. Queste donne sono molto alte. Generalmente non hanno difetti fisici alla nascita, hanno pubertà normale e sono fertili. Queste donne hanno un intelletto normale, ma potrebbero esserci seri problemi con i loro studi.

Poiché queste ragazze sono sane e hanno un aspetto normale, i loro genitori spesso non sanno che la loro figlia lo ha. Alcuni genitori scoprono che il loro bambino ha una deviazione simile se la madre ha avuto uno dei metodi invasivi di diagnosi prenatale (amniocentesi o coriocentesi) durante la gravidanza.

3. Sindrome di Klinefelter - Questo disturbo colpisce circa 1 su 500 a 1000 ragazzi. I ragazzi con la sindrome di Klinefelter hanno due (o talvolta più) cromosomi X insieme a un cromosoma Y normale. Questi ragazzi di solito hanno un'intelligenza normale, anche se molti hanno problemi di apprendimento. Quando questi ragazzi crescono, hanno una ridotta secrezione di testosterone e sono sterili.

4. Disomia del cromosoma Y (XYY) - Circa 1 maschio su 1.000 nasce con uno o più cromosomi Y in più. Questi uomini hanno pubertà normale e non sono sterili. La maggior parte di loro ha un'intelligenza normale, anche se potrebbero esserci alcuni problemi di apprendimento, comportamentali e di linguaggio e linguaggio. Come con la trisomia X nelle donne, molti uomini e i loro genitori non sanno di avere l'anomalia fino a quando non viene fatta la diagnosi prenatale.

Anomalie cromosomiche meno comuni

Nuovi metodi per l'analisi dei cromosomi consentono di identificare minuscole patologie cromosomiche che non possono essere viste nemmeno sotto microscopio potente. Di conseguenza, sempre più genitori stanno imparando che il loro bambino ha un'anomalia genetica.

Alcune di queste anomalie insolite e rare includono:

• Eliminazione: l'assenza di una piccola sezione del cromosoma;
• Microdelezione: assenza di un numero molto piccolo di cromosomi, forse manca solo un gene;
• Traslocazione: parte di un cromosoma si unisce a un altro cromosoma;
• Inversione: parte del cromosoma viene omessa e l'ordine dei geni viene invertito;
• Duplicazione (duplicazione): parte del cromosoma viene duplicata, il che porta alla formazione di materiale genetico aggiuntivo;
• Cromosoma ad anello - quando il materiale genetico viene rimosso su entrambe le estremità del cromosoma e le nuove estremità si uniscono e formano un anello.

Alcune patologie cromosomiche sono così rare che solo uno o pochi casi sono noti alla scienza. Alcune anomalie (ad esempio alcune traslocazioni e inversioni) potrebbero non influire in alcun modo sulla salute di una persona se manca del materiale non genetico.

Alcuni disturbi insoliti possono essere causati da piccole delezioni cromosomiche. Esempi sono:

• sindrome del gatto che piange (cancellazione sul cromosoma 5) - i bambini malati durante l'infanzia si distinguono per un grido acuti, come se un gatto stesse urlando. Hanno problemi significativi nello sviluppo fisico e intellettuale. Con una tale malattia nasce circa 1 bambino su 20 - 50 mila;
• Sindrome di Prader-Wille (cancellazione sul cromosoma 15) - i bambini malati hanno difficoltà mentali e di apprendimento, bassa statura e problemi comportamentali. La maggior parte di questi bambini sviluppa un'obesità estrema. Con una tale malattia nasce circa 1 bambino su 10 - 25 mila;
• Sindrome di DiGeorge (delezione sul cromosoma 22 o delezione 22q11) - circa 1 bambino su 4.000 nasce con una delezione in qualche parte del cromosoma 22. Questa delezione causa una serie di problemi che possono includere difetti cardiaci, labioschisi/palatoschisi (palatoschisi e labbro leporino), disturbi del sistema immunitario, caratteristiche facciali anormali e problemi di apprendimento;
• Sindrome di Wolff-Hirshhorn (delezione del cromosoma 4) - questo disturbo è caratterizzato da ritardo mentale, difetti cardiaci, scarso tono muscolare, convulsioni e altri problemi. Questo disturbo colpisce circa 1 bambino su 50.000.

Con l'eccezione delle persone con la sindrome di DiGeorge, le persone con le sindromi di cui sopra sono sterili. Per quanto riguarda le persone con sindrome di DiGeorge, questa patologia viene ereditata del 50% ad ogni gravidanza.

Nuove tecniche per l'analisi dei cromosomi possono talvolta individuare dove manca il materiale genetico o dove è presente un gene in più. Se il dottore sa esattamente dove si trova il colpevole anomalia cromosomica, può valutare l'intera portata della sua influenza sul bambino e fornire una previsione approssimativa dello sviluppo di questo bambino in futuro. Spesso questo aiuta i genitori a prendere la decisione di continuare la gravidanza e prepararsi in anticipo per la nascita di un bambino leggermente diverso.

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata effettuata prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetiche. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

Primo descrizione clinica la sindrome della monosomia sul cromosoma X come forma separata della malattia è stata realizzata dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938 G. Turner descrisse anche questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. A letteratura straniera usano per lo più il nome "sindrome di Turner", anche se nessuno contesta il merito di N.A. Shereshevsky.

Anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica descritto per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942

Queste malattie divennero oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrare l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter aprirono un nuovo capitolo della medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all'ampio dispiegamento di studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha completamente preso forma come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.

mutazioni mosomiche e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi di malformazioni congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, in particolare nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare come la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato di uno studio intensivo dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che è di grande importanza in medicina moderna. Questa direzione in medicina include non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero di tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). In tutto multidisciplinare ospedali moderni(più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati esistono laboratori di citogenetica.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate in Tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa di neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Esiti alla nascita per 10.000 gravidanze

Come si può vedere dalle tabelle, le sindromi citogenetiche sono responsabili di una quota importante delle perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei primo trimestre), malformazioni congenite e sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un figlio con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, nell'uomo sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X si verifica dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni) sono stati trovati nell'uomo. Da un punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi si intende la mancanza di un sito o una monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia in eccesso o parziale. Metodi moderni la citogenetica molecolare può rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti in esso è chiamato equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche al corriere. Tuttavia

di conseguenza meccanismi complessi si possono formare crossing over e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione dei gameti nei portatori di traslocazioni bilanciate e inversioni gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita delle loro braccia corte, provoca la formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due cromosomi acrocentrici. Tali traslocazioni sono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno la monosomia sulle braccia corte di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani perché la perdita delle braccia corte di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni Robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullosomi dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione Robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione Robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.

In caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto

A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ogni braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. Sorelle cromatidi dello stesso braccio diventano braccia dello stesso crono

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come un'unità indipendente insieme al resto della serie di cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso insieme di spalle geniche. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza provoca patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio attuale).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di uno specifico cromosoma. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, da un lato, e

cromosoma individuale sull'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste il disturbo genetico (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(in gameti o zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con gametiche), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due o più tipi). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con un insieme anormale.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui si è verificata la mutazione:è sorto di nuovo nei gameti genitori sani(casi sporadici) oppure i genitori avevano già tale anomalia (forme ereditarie o familiari).

o malattie cromosomiche ereditarie dicono quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, comprese le gonadi. Può anche essere un caso di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni Robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni nei genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in connessione con complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, crossing over).

Quindi per diagnosi accurata la malattia cromosomica deve essere determinata:

tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (completa o mosaico);

L'occorrenza in un albero genealogico è sporadica o ereditaria.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico generale, del coordinamento nel lavoro dei geni e della regolazione sistemica che si sono sviluppate durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, possibilmente, anche a livello dei gameti, incidendo sulla loro formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'elevata frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto a causa di mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concetto moderno" su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche iniziò all'inizio degli anni '60 poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche e continua ancora oggi. I principali effetti delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Vi sono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio zigote, essendo uno dei principali fattori di morte intrauterina, che è piuttosto elevata nell'uomo.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non viene diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, dai risultati dei test preimpianto è possibile ottenere alcune informazioni sulla diversità dei disturbi cromosomici nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. diagnosi genetica malattie cromosomiche, eseguite nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetica molecolare, è stato dimostrato che la frequenza dei disturbi cromosomici numerici negli embrioni pre-impianto varia entro il 60-85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi e del numero di cromosomi analizzati durante ibridazione fluorescente. sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule ha una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), ha un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano varianti diverse di disordini cromosomici numerici. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, sono state identificate trisomia, monosomia e persino nullisomia degli autosomi, tutte opzioni possibili violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri- e tetraploidia.

Così alto livello le anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influiscono negativamente sul successo delle fasi pre-impianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già allo stadio di compattazione della morula.

Tali casi di arresto precoce dello sviluppo possono essere spiegati dal fatto che l'interruzione dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di qualche particolare forma di anomalia cromosomica porta alla disordinazione dell'accensione e spegnimento dei geni nella corrispondente fase di sviluppo (fattore temporale ) o nel luogo corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Questo è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle fasi iniziali, l'anomalia cromosomica

La malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni specifici processi di sviluppo (interazioni intercellulari, differenziamento cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, prima si interrompe la gravidanza, più è probabile che sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e membrane) si riscontrano anomalie cromosomiche nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione si verificano anomalie cromosomiche nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti spontanei del II trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione, nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatali, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Più forme gravi a seconda dello squilibrio del set cromosomico, si trovano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo pre-impianto o interrompono la gametogenesi.

L'alto significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si trovano raramente anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non dà un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (tranne quelle bilanciate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai disomogenei uniparentali possono essere trovati più in dettaglio sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomogeneità uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici in primi periodi ontogenesi (non concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattie cromosomiche). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano nelle cellule somatiche costantemente con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 provoca la leucemia mieloide. L'irradiazione e i mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono, il che, insieme all'azione di altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Ci sono prove sperimentali per l'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in in termini generali ancora poco chiaro. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di complessi processi patologici causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi di malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo legame sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico generale. Tuttavia, una tale definizione non fornisce nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semispecifici e non specifici.

Specifico gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione del numero di geni strutturali che codificano per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di trovare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio dei complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi su pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo includeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo includeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente, questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Va notato che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati nella tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato a una comprensione delle vie patogenetiche dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Un cambiamento nel numero di alleli di un gene non provoca sempre un cambiamento proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marker nelle malattie cromosomiche.

Effetti semispecifici nelle malattie cromosomiche possono essere dovute a un cambiamento nel numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, istoni e proteine ​​ribosomiali, proteine ​​contrattili actina e tubulina. Queste proteine ​​normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, i processi di divisione cellulare e le interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo

gruppi di geni, come viene compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.

Effetti non specifici anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L'importante ruolo dell'eterocromatina in divisioni cellulari, la crescita cellulare e altre funzioni biologiche sono fuori dubbio. Pertanto, gli effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che certamente svolgono un ruolo importante nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite degli organi interni ed esterni, crescita e sviluppo intrauterino e postnatale lenti, ritardo sviluppo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ogni forma di malattie cromosomiche si osservano 30-80 diverse deviazioni, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione rigorosamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si sviluppa nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Molteplici malformazioni congenite come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano all'inizio dell'embriogenesi, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, sono già presenti tutte le principali malformazioni (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). I danni precoci e multipli ai sistemi corporei spiegano alcune comunanze del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o la sua sezione coinvolta nell'anomalia (un insieme specifico di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con eliminazione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Le trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.

Il confronto clinico delle forme complete e a mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente, ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano parzialmente lo squilibrio genetico. In una prognosi individuale, non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Poiché le correlazioni feno e cariotipiche sono studiate per diverse lunghezze della mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, la parte centrale del segmento (5p15) è la più importante. I tratti caratteristici della sindrome di Edwards sono associati alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a lievi anomalie dello sviluppo. Quindi, il 60-70% dei casi di trisomia 21 finisce con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che ha varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X tra i neonati (Shereshevsky-

Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore) e se prendiamo in considerazione la morte preimpianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle singole forme sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETICHE DELLE PIU' COMUNI MALATTIE CROMOSOMICHE

Sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per il confronto tra la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un forte cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" delle nascite di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa a causa della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti presenta una forma di traslocazione di trisomia a seconda del tipo di traslocazione robertsoniana tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano 3/4 delle traslocazioni de novo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella tabella. 5.4.

Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è varia: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% al di sotto della media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la corretta diagnosi della sindrome di Down in Neonatologia almeno nel 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore del naso piatta, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipoto-

Riso. 5.4.Figli età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, dorso del naso largo, bocca della carpa, strabismo)

nia è combinato con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, alterazioni tipiche dei dermatoglifici (piega a quattro dita, o "scimmia", nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee anziché tre sul mignolo, posizione alta del triraggio, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo del viso (90%);

Mancanza di riflesso di suzione (85%);

Ipotensione muscolare (80%);

Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Eccesso di pelle sul collo (80%);

Giunti sciolti (80%);

Bacino displastico (70%);

Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino - con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi di allenamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in bambini diversi può essere da 25 a 75.

La risposta dei bambini con sindrome di Down all'esposizione ambiente spesso patologico a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, sottoproduzione enzimi digestivi, capacità compensatorie limitate di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

difetti di nascita organi interni, la ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down porta spesso alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. L'esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per la sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono sfaccettate. Nonostante l'aumento del rischio di avere un bambino con la sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette.

raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne anziane fascia di età, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico della diagnosi della sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche subito dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, almeno, dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino sulla diagnosi. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti rispondendo alle domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena il puerperale si è più o meno ripreso dallo stress del parto, di solito il 1° giorno dopo il parto. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questo incontro. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) viene lasciato dai genitori alle cure dello stato. I genitori (e spesso i pediatri) non lo sanno una corretta educazione tali bambini possono diventare membri a pieno titolo della famiglia.

Assistenza medica i bambini con sindrome di Down sono sfaccettati e non specifici. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente.

Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Grande successo nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo, vengono forniti metodi speciali di educazione, rafforzamento della salute fisica fin dalla prima infanzia, alcune forme di terapia farmacologica volte a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie. L'aspettativa di vita media di tali pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è individuata come indipendente forma nosologica nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La trisomia completa 13 semplice come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). complicazione caratteristica gravidanza durante il trasporto di un feto con sindrome di Patau - polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un gruppo patogeneticamente unico di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labioschisi bilaterale e palatoschisi (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione dei flessori delle mani)

militato. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è il labbro leporino e il palato (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano la polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e la posizione dei flessori delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau secondo i sistemi è la seguente: parte del viso e del cervello del cranio - 96,5%, sistema muscoloscheletrico- 92,6%, SNC - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4%, organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73, 2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi di malformazioni congenite (sindromi di Meckel e di Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per alcuni aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Una diagnosi citogenetica accurata è necessaria per prevedere la salute dei futuri figli della famiglia.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure attente, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

In quasi tutti i casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Ci sono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi della frantumazione). Le forme traslocative sono estremamente rare e, di regola, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5000-1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. midollo spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione dei flessori della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede oscillante (il tallone sporge, l'arco si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

l'ernia e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: la parte del viso e del cervello del cranio - 100%, il sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, il sistema nervoso centrale - 20,4%, gli occhi - 13,61%, il sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono cranio cerebrale e malformazioni facciali, muscolo-scheletriche, del sistema cardiovascolare.

I bambini con la sindrome di Edwards muoiono gioventù(90% fino a 1 anno) da complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni per esso sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome della trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Citogeneticamente, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché all'epoca non esisteva l'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è generalmente fatale. Si trova spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme musive. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si basava sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.

Non ci sono state differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, pinna anormale)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, grandi orecchie sporgenti con schema semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8

Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non si distingue dal campione generale.

Per la malattia, deviazioni nella struttura del viso, difetti del sistema muscolo-scheletrico e sistema urinario(Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore rovesciato (nell'80,4%), grande padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di età pari o superiore a 17 anni. Nel tempo, i pazienti si sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

metodi trattamento specifico no. Interventi operativi eseguita secondo indicazioni vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Questo è un grande gruppo di malattie cromosomiche, rappresentato da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di diversi cloni. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente, si tratta di polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme del mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomi per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati riassunti sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali

Sindrome Triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con un cariotipo XXX in forma completa o a mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale, di solito vengono rilevate casualmente durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non ha anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della normalità. Solo alcune donne con triplo-X hanno problemi funzione riproduttiva(amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome della polisomia X senza un cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, le deviazioni dalla norma aumentano. Nelle donne con tetra e pentasomia sono descritti ritardo mentale, dismorfia craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con tetrasomia sul cromosoma X, hanno una prole. È vero, queste donne hanno rischio aumentato dare alla luce una ragazza con triplo-X o un ragazzo con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Include casi di polisomia del cromosoma sessuale, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un insieme di 47,XXY. Questa sindrome (nella versione completa ea mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti della polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente, sono anche indicati come sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X extra si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.

I pazienti sono alti, di tipo fisico femminile, ginecomastia, peli facciali deboli, ascelle e pube (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente, si rileva la degenerazione dell'epitelio germinale e la ialinosi dei cordoni spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome di disomia

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo set di cromosomi sono leggermente diversi da quelli con un set di cromosomi normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, mentalmente sviluppati, non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli cromosomicamente anormali negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni, XYY necessita di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, delle difficoltà di lettura e pronuncia. Il QI (QI) è in media 10-15 punti inferiore. Tra le caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 è stato evidenziato che la proporzione di maschi XYY è aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità

Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Pelo pubico alto, ginecomastia, di tipo femminile

La previsione dell'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevsky-Turner (45, X)

Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con un cariotipo 45,X vengono abortiti spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi abortivi anormali.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è diversa. Insieme alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), ci sono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Queste sono delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, degli isocromosomi, dell'anello cromosomi, oltre a varie opzioni per il mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner presenta una monosomia completa semplice (45,X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è dovuta a una varietà di mosaicismo (generalmente 30-40%) o più. varianti rare delezioni, isocromosomi, cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteri sessuali secondari;

Malformazioni congenite;

Vita bassa.

Da parte dell'apparato riproduttivo, l'assenza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia uterina e tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa pilosi del pube e delle ascelle, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni, eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini con la sindrome di Shereshevsky-Turner spesso (fino al 25% dei casi) hanno vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). Neonati e lattanti hanno collo corto con pelle in eccesso e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), stinchi, mani e avambracci. A scuola e soprattutto a adolescenza ritardo della crescita,

Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccoli chiodi sporgenti

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfie craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, bassa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle rime palpebrali, ptosi, epicanto , retrogenesi, posizione bassa dei gusci auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm al di sotto della media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto tra cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei sintomi principali nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi da aneuploidia parziale

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originariamente (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una carenza (monosomia parziale) di materiale genetico o da entrambi per effetto di diverse parti alterate del set cromosomico. Ad oggi sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o insorte nella prima embriogenesi. Tuttavia forme cliniche le sindromi cromosomiche sono considerate solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100), secondo i quali

Sono stati descritti diversi probandi con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione di cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente a causa di incroci imprecisi nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile la comparsa primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.

L'aneuploidia parziale, come l'aneuploidia completa, provoca forti deviazioni nello sviluppo, quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripetono il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un ristretto numero di pazienti il ​​fenotipo clinico nell'aneuploidia parziale coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si tratta di aneuploidie parziali nelle cosiddette regioni dei cromosomi che sono critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza dalla gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma di aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (di lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. È difficile identificare schemi generali di correlazione tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, poiché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di eventuali sindromi da delezione autosomica consistono in due gruppi di anomalie: reperti non specifici comuni a molte diverse forme di aneuploidia autosomica parziale (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie apparentemente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause di reperti non specifici (la maggior parte dei quali non hanno significato clinico) sono gli effetti non specifici dello squilibrio autosomico di per sé, piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidia parziale hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfie), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.

Sindrome del "grido di gatto"

Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome della monosomia 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta è stata fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un grido insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo, la sindrome è stata definita sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto alta per le sindromi da delezione - 1: 45.000 Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è la dimensione dell'area persa che conta, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. Oltre a una semplice delezione, in questa sindrome sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma 5 ad anello (ovviamente con una delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per eliminazione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia molto nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, diminuzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcune alterazioni nella parte cerebrale del cranio e del viso: viso a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e situati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Bambino con segni pronunciati sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, dorso ampio e piatto del naso, padiglioni auricolari bassi)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni di sindrome del "grido di gatto".

altri organi interni, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela l'ipotensione muscolare e talvolta la diastasi dei muscoli retto dell'addome.

La gravità dei singoli segni e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Quindi, il "grido del gatto", l'ipotensione muscolare, il viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio, lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p- dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (soprattutto il cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo insieme, dal livello cure mediche e la vita di tutti i giorni. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni di età. Esistono singole descrizioni di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene mostrato un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione reciproca equilibrata, che, passando attraverso lo stadio della meiosi, può causare una delezione del sito

5r15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata da una delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente, la sindrome di Wolf-Hirshhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio. Già in utero si nota ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, cioè l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, anormali padiglioni auricolari (spesso con pieghe preauricolari), labioschisi e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglione auricolare anormale, strabismo, microgenia, ptosi)

bocca di spunto, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Insieme alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di età pari o superiore a 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi, il probando ha una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4 ei genitori hanno cariotipi normali. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazione o cromosomi ad anello, ma c'è sempre una perdita del frammento 4p16.

L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi della salute dei futuri bambini, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome della trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono state pubblicate circa 200 segnalazioni di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca bassi, - padiglioni auricolari sporgenti sdraiati con andamento appiattito, ipoplasia (talvolta displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati trovati nel 25% dei pazienti.

Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato arcuato alto, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è 2900-3000 g). La prognosi della vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino all'età avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è diversa. La maggior parte dei casi è il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state anche descritte duplicazioni semplici, isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, orecchiette larghe e basse, labbra carnose, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse in diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste un triplo insieme di geni di una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi dovute ad aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo include sindromi causate da lievi, fino a 5 milioni di bp, delezioni o duplicazioni di sezioni di cromosomi rigorosamente definite. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi sono state originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (soprattutto citogenetica molecolare), è stata stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso del CGH sui microarray, è diventato possibile rilevare eliminazioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha reso possibile non solo ampliare significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche avvicinarsi

comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.

È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi di genetica molecolare nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo di sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su variazioni della dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o una regione più estesa contenente diversi geni. Si propone che le malattie che insorgono a seguito di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici siano chiamate sindromi geniche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di più geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi geniche adiacenti sono al confine tra le malattie monogeniche mendeliane e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. Dimensioni di riarrangiamenti genomici a vari tipi malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disturbi genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, risultante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e un certo numero di altri), che sono normalmente espressi solo dal cromosoma paterno.

Non è inoltre chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influenzi la manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche di diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si svolge attraverso l'inattivazione di oncosoppressori (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , sindromi di Angelman, Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Panoramica delle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione di sintomi. Tuttavia, in connessione con la prognosi della salute dei futuri figli della famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicata da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente per la diversa entità della delezione o duplicazione, nonché per l'affiliazione genitoriale della microriorganizzazione, sia essa ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo i metodi citogenetici molecolari hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o mutazioni con effetto imprinting.

Come si vede in fig. 5.28, la disomia materna 15 provoca la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.

Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da disturbi microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'articolo omonimo di S.A. Nazarenko su CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomia uniparentale

AUMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia cromosomiche che genomiche) avvenga spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni per il verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, ritardata fecondazione, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento medicinale madri, cattive abitudini, non ormonali e contraccezione ormonale, fluidine, malattie virali tra le donne). Nella maggior parte dei casi queste ipotesi non sono state confermate, ma non si esclude una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi negli esseri umani sia sporadica, si può presumere che sia determinata geneticamente in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

La progenie con trisomia compare nuovamente nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio aneuploide;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere maggiore del previsto in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tabella. 5.9, il rischio di avere un figlio affetto da una malattia cromosomica da aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni 5a gravidanza termina con la nascita di un bambino con una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per il triso-

Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - Sindrome di Down tra i nati vivi

mi 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori o non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza di nascita di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Sulla fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza dipende dall'età.

Sopra, sono stati considerati i fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini provenienti da genitori cariotipicamente normali. Infatti, dei tanti fattori putativi, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, sono forti indicazioni per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre oltre i 35 anni.

Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipici: aneuploidie (principalmente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), quindi un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze termineranno sia con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente con traslocazioni

sedi 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Sono state compilate tabelle di rischio empiriche per calcolare il rischio di avere un bambino con una malattia cromosomica nel caso di un cariotipo anormale nei genitori. Ora non ce n'è quasi più bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio all'instaurazione di una diagnosi in un embrione o in un feto.

PAROLE CHIAVE E CONCETTI

isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione feno e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

La patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnosi citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche equilibrate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomia parziale

Trisomia parziale

Frequenza delle malattie cromosomiche

Effetti delle anomalie cromosomiche

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Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche risultanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Manifestazioni cliniche con disturbi cromosomici, si osservano dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è 5-7 per 1000 neonati. Abbastanza spesso si verificano anomalie dei cromosomi, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta delle sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e le metodiche diagnostiche.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro prefisso negativo greco ἀν- tAF + εὖ tAF completamente + πλόος tentativo tAF + vista εἶδος tAF) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in mancanza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o extra si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il sesso di tAF è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli stretti. L'incidenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di un'ampia cancellazione in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau e la trisomia 18 provoca la sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di ulteriori cromosomi X o Y possono essere piuttosto lievi.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha ritardo mentale gradi diversi, alias. Spesso sviluppo insufficiente dei follicoli nelle ovaie, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria l'osservazione di un endocrinologo). I portatori di XXX sono fertili, anche se il rischio di aborti spontanei e di disordini cromosomici nella prole è leggermente aumentato rispetto alla media; frequenza di manifestazione 1:700)

XXY, Sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli sul viso scarsi; ghiandole mammarie a volte sviluppate; di solito un ritardo mentale basso)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nell'insieme diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia nell'uomo sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nella prima embriogenesi, spesso si rivelano letali e si trovano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi e la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stigmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stigmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stigmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la scissione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un ritardo mentale pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali sperimenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo con anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno ragioni varie. Con anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti che sono sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo parto sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali danno luogo a sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

TAV malformazioni congenite di due o più organi e apparati in combinazione con oligofrenia;

TAV oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborto spontaneo abituale;

sAv la presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsonian o reciproche) e si verificano anche de novo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si trovano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici bilanciati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità di riarrangiamenti cromosomici quantitativi si verifica da genitori che hanno modulo completo trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto di cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (una tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete, che, se fecondato da spermatozoi normali, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un uovo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Fatto noto La relazione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età materna non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, ad es. abbastanza precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una ridotta formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasmi nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione dei cromosomi.

Non disgiunzione nella meiosi I Non disgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita dei pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono trisomia regolare tAF 95%, traslocazione del cromosoma 21 ad altri cromosomi tAF 3% e mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che risulterà in un bambino con la malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. Va sempre tenuta presente la possibilità di avere un figlio con malattia di Down nei genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2 /, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare per non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi dei cromosomi 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e la tAF paterna è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down ha forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni tAF sono de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, dovrebbe essere presa in considerazione la distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età tra tutte quelle che partoriscono). Questa distribuzione a volte cambia nell'arco di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia drasticamente). A causa di una diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di fattori eziologici presunti (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down almeno in un ospedale di maternità

Riso. 4 Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, dorso del naso largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Cardiopatie congenite comuni, clinodattilia, cambiamenti caratteristici dermatoglifici (piega a quattro dita, o VlobezyanyaV, sul palmo del TAF Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triraggio, ecc.). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, fatta eccezione per la bassa statura, non è stata rilevata. In tavola. 5.2 e 5.3 mostrano la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4mAF5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) eccesso di pelle sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono utilizzati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente enzimi digestivi, capacità compensative limitate di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Problemi etici nella sindrome di Down sono sfaccettati. Nonostante l'aumentato rischio di dare alla luce un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono ripresi almeno in parte dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è sfaccettata e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS TAU TRISOMIA 18

I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra maschi e femmine è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, dell'apparato scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. sindrome di Edwards occipite prominente; la posizione delle dita di Vamicrogenia; posizione della mano flessore (bambino di 2 mesi).

Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.

Tabella 3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

Corso di lavoro

sulla citogenetica umana sull'argomento:

"TRISOMIE E RAGIONI DEL LORO ASPETTO"

INTRODUZIONE

CAPITOLO 1. MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA

CAPITOLO 5. SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA

CAPITOLO 6. TRISOMIA X (47, XXX)

ELENCO DELLA LETTERATURA USATA

APPENDICE

INTRODUZIONE

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche risultanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici si osservano dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è 5-7 per 1000 neonati. Abbastanza spesso si verificano anomalie dei cromosomi, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta delle sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi - trisomia (trisomia 21 - sindrome di Down, trisomia 18 - sindrome di Edwards, trisomia 13 - sindrome di Patau, trisomia 8 - sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e le metodiche diagnostiche.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro greco ἀν- - prefisso negativo + εὖ - completamente + πλόος - tentativo + εἶδος - vista) è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in mancanza di qualsiasi cromosoma (n - 1, 2n - 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o extra si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomiaè la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il genere è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli stretti. L'incidenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di un'ampia cancellazione in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia La trisomia è l'aspetto di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau, mentre la trisomia 18 provoca la sindrome di Edwards. Tutte queste trisomie sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di ulteriori cromosomi X o Y possono essere piuttosto lievi.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha un ritardo mentale di vario grado, alia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione endocrinologica). XXX portatrici sono fertili, anche se il rischio di aborti spontanei e anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza della manifestazione è 1:700)

XXY, Sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli sul viso scarsi; ghiandole mammarie a volte sviluppate; di solito un ritardo mentale basso)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nell'insieme diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia nell'uomo sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nella prima embriogenesi, spesso si rivelano letali e si trovano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi e la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stigmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stigmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stigmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la scissione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un ritardo mentale pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali sperimenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. Con anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti che sono sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo parto sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali danno luogo a sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

Basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

Malformazioni congenite di due o più organi e sistemi;

Malformazioni congenite di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

Oligofrenia indifferenziata;

Infertilità e aborto spontaneo ricorrente;

La presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsonian o reciproche), così come denovo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si trovano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici bilanciati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto di cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (una tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete, che, se fecondato da spermatozoi normali, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un uovo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (soprattutto il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, ad es. abbastanza precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una ridotta formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasmi nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione dei cromosomi.

Non disgiunzione nella meiosi I Non disgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita dei pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono trisomia regolare - 95%, traslocazione del cromosoma 21 ad altri cromosomi - 3% e mosaicismo - 2%. Studi di genetica molecolare hanno identificato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, -21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che risulterà in un bambino con la malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un figlio del genere è del 13% se la madre è la portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è il portatore. Va sempre tenuta presente la possibilità di avere un figlio con malattia di Down nei genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2 /, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare per non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Quando una traslocazione Robertsoniana risulta dalla fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi21 e il 50% sarà nullosomale21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia regolare21 è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (94-95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e il contributo paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down ha forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3-4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia a seconda del tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% sono traslocazioni derivate da denovo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per il confronto tra la popolazione della frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la quota di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età tra tutte quelle che partoriscono ). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un forte cambiamento nella situazione economica del paese). A causa di una diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" delle nascite di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di fattori eziologici presunti (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% al di sotto della media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down almeno in un ospedale di maternità

Riso. 4 Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, dorso del naso largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso sono presenti cardiopatie congenite, clinodattilia, alterazioni caratteristiche dei dermatoglifici (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo - Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triraggio, ecc. .). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, fatta eccezione per la bassa statura, non è stata rilevata. In tavola. 5.2 e 5.3 mostrano la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4-5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) eccesso di pelle sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono utilizzati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensative di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono sfaccettate. Nonostante l'aumento del rischio di avere un figlio con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per la pianificazione della gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono ripresi almeno in parte dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. I miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è sfaccettata e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA 18

L'esame citogenetico di solito rivela una trisomia regolare18. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra l'incidenza della trisomia18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

La frequenza della sindrome di Edwards è di 1:5000-1:7000 neonati. Il rapporto tra maschi e femmine è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, dell'apparato scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Fig. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. sindrome di Edwards occipite prominente; la posizione delle dita del microgenio; posizione della mano flessore (bambino di 2 mesi).

Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.

Tabella 3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

Come si può vedere dalla Tabella. 3, i più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio e nella faccia del cervello, il sistema muscolo-scheletrico, le malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% - prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, blocco intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patoanatomica della sindrome di Edwards è difficile. In tutti i casi è indicato uno studio citogenetico. La diagnosi della sindrome di Edwards è particolarmente difficile durante la gravidanza, nonostante la presenza di tale metodo efficace diagnosticare anomalie fetali, come gli ultrasuoni. I segni indiretti secondo gli ultrasuoni, che indicano la sindrome di Edwards nel feto, possono essere una piccola placenta, un sottosviluppo o l'assenza di una delle arterie ombelicali nel cordone ombelicale. Nelle fasi iniziali, l'ecografia non rileva alcuna grave anomalia dello sviluppo nel caso della sindrome di Edwards. A causa di questa combinazione di difficoltà diagnostiche, la questione dell'interruzione tempestiva della gravidanza di solito non si pone e le donne portano questi bambini fino alla fine. Non esiste una cura per la sindrome di Edwards.

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA 13

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di uno studio genetico condotto su bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1:5000-1:7000. Le varianti cygogenetiche di questa sindrome sono le seguenti. La trisomia completa 13 semplice come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patoanatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Riso. 10 Trisomia del cariotipo 13

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1:1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicanza caratteristica della gravidanza quando si trasporta un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi di sindrome di Patau.

La sindrome di Patau è caratterizzata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 11).

Questo è un gruppo patogeneticamente unico di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Un sintomo tipico della sindrome di Patau è il labbro leporino e il palato (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in combinazione diversa: difetti dei setti cardiaci, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano la polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e la posizione dei flessori delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau è presentata nella tabella. quattro.

Riso. 11 Neonato con sindrome di Patau. Trigonocefalia (b); labioschisi e palatoschisi bilaterali (b); fessure palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessore delle mani

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi (95% prima del primo anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei bambini) e anche fino a 10 anni (2-3% dei bambini).

Tabella 4. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Patau (secondo G. I. Lazyuk)

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (secondo indicazioni vitali), cure riparative, cure attente, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau hanno quasi sempre una profonda idiozia.

CAPITOLO 5 SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA 8

Il quadro clinico della sindrome della trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Citogeneticamente, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o O, poiché all'epoca non esisteva l'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è generalmente fatale. Si trovano spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1:5000, predominano i ragazzi malati (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5:2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme musive. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si basava sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

Riso. 12 Trisomia 8 (mosaicismo). Labbro inferiore invertito; epicante; padiglione auricolare anormale

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi. Non ci sono state differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente. Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non si distingue dal campione generale

Per la malattia, le più caratteristiche sono le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario (Fig. 12-14). L'esame clinico rivela fronte sporgente, strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte schisi), labbra carnose, labbro inferiore rovesciato, grandi padiglioni auricolari con un lobo spesso, contratture articolari, camptodattilia, aplasia della rotula, solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali, piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e posizione delle costole o costole aggiuntive. In tavola. 5.6 riassume la frequenza dei singoli sintomi (o difetti) nella trisomia 8.

Nei neonati ci sono da 5 a 15 sintomi o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di età pari o superiore a 17 anni. Nel tempo i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, nuove alterazioni scheletriche (cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette).

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo le indicazioni vitali.

Tabella 4. I principali segni della trisomia 8 (secondo G. I. Lazyuk)

CAPITOLO 6 TRISOMIA X (47, XXX)

Trisomia-X. La trisomia-X è stata descritta per la prima volta da P. Jacobs et al. nel 1959. Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1:1000 (0,1%) e tra i ritardati mentali - 0,59%. Le donne con un cariotipo di 47, XXX in forma completa oa mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale. Molto spesso, tali individui vengono rilevati per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno, come in una donna normale, funziona. Un cromosoma X in più raddoppia il rischio di sviluppare qualche tipo di psicosi con l'età. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non ha anomalie nello sviluppo sessuale, tali individui hanno una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e di aborti spontanei. Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della normalità. Solo alcune donne con trisomia X presentano disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) si trovano solo con un esame approfondito, non sono molto pronunciate e quindi non servono come motivo per cui le donne visitano un medico.

Il rischio di avere un figlio con trisomia X è aumentato nelle madri più anziane. Per le donne fertili con un cariotipo 47,XXX, il rischio di avere un figlio con lo stesso cariotipo è basso. Sembra esserci un meccanismo protettivo che impedisce la formazione o la sopravvivenza di gameti aneuploidi o zigoti.

Le varianti della sindrome della polisomia X senza un cromosoma Y con un numero maggiore di 3 sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetrasomia e pentasomia sono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, dismorfie craniofacciali, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali Tuttavia, anche le donne con tetrasomia sul cromosoma X hanno prole.

Riso. 16 Cariotipo di una donna con sindrome della trisomia X

CONCLUSIONI

Nel lavoro presentato sono state considerate le sindromi da trisomia: sindrome di Down - trisomia 21, sindrome di Edwards - trisomia 18, sindrome di Patau - trisomia 13, sindrome di Varkani - trisomia 8 e sindrome della trisomia X. Sono descritte le loro manifestazioni cliniche e genetiche, i possibili rischi.

· Tra i neonati, la trisomia sul 21° cromosoma, o sindrome di Down, è la più comune (2n + 1 = 47). Questa anomalia, dal nome del medico che la descrisse per la prima volta nel 1866, è causata dalla non disgiunzione del cromosoma 21.

La trisomia 16 è comune negli esseri umani (più dell'uno per cento delle gravidanze). Tuttavia, la conseguenza di questa trisomia è un aborto spontaneo nel primo trimestre.

· La sindrome di Down e simili anomalie cromosomiche sono più comuni nei bambini nati da donne anziane. La ragione esatta di ciò è sconosciuta, ma sembra essere correlata all'età delle uova della madre.

· Sindrome di Edwards: all'esame citogenetico si riscontra generalmente una trisomia regolare18. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

· Sindrome di Patau: trisomia completa 13 semplice dovuta alla non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi in uno dei genitori.

Altri casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) in traslocazioni Robertsoniane.Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare.

Sindrome di Varkani: il quadro clinico della sindrome della trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Il mosaicismo sul cromosoma 8 è stato dichiarato citogeneticamente.

· Sindrome da trisomia XXX di una donna senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha un ritardo mentale di vario grado, alia.

ELENCO DELLA LETTERATURA USATA

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17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

APPENDICE

Dermatoglifici e sindromi

Riso. 1 Dermatoglifi nella sindrome di Down

1. La predominanza di anse ulnari sulle dita, spesso 10 anse, anse alte a forma di lettera L;

2. anelli radiali su 4-5 dita;

3. ampie anse ulnari nell'area ipotenare in associazione con (4);

4. triraggi assiali alti;

5. aumento della frequenza dei pattern tenari;

7. frequenza ridotta (occorrenza) dei pattern sul 4° pad interdigitale;

8. orientamento trasversale delle principali linee palmari;

9. l'estremità della linea palmare principale "D" nel campo 11 o sul bordo radiale del palmo;

10. la linea palmare principale "C" forma un'ansa sul 3° pad interdigitale;

11. spesso l'assenza della linea palmare principale "C" o della sua variante abortiva (X);

12. singola piega di flessione del palmo;

13. Piega di flessione di Sydney;

14. L'unica piega di flessione del mignolo;

15. Anello fibulare sul piede;

16. configurazione dell'arco tibiale sulla palla dell'alluce; (segno estremamente raro nella norma);

17. ansa distale con un punteggio basso (ansa stretta) sul polpastrello di 1 dito;

18. piedi (normalmente questo anello ha un grande numero di creste);

19. ansa distale sul 4° cuscinetto interdigitale del piede;

20. dissociazione delle capesante.

Riso. 2 Dermatoglifici nella sindrome di Patau (trisomia 13)

1. Aumento della frequenza degli archi;

2. aumento della frequenza degli anelli radiali;

3. aumento della frequenza del pattern sul 3° pad interdigitale;

4. ridotta frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

5. alto triraggio assiale del palmo;

6. andamenti frequenti nell'area tenare;

7. spostamento radiale del triraggio "a", relativo alla (8);

8. aumento del punteggio del pettine "a-b";

9. terminazione radiale delle principali linee palmari;

10. l'unica piega di flessione dei palmi è molto comune;

11. modelli frequenti come arco peroneale e arco peroneale a forma di S sul piede;

12 dissociazione delle creste.

Riso. 3 Dermatoglifici nella sindrome della "trisomia 8 mosaicismo"

1. aumento della frequenza dell'arco;

2. i ricci sono meno comuni, ma spesso si presentano contemporaneamente alla presenza di motivi ad arco sulle dita;

3. aumentata la frequenza dei pattern sul tenar;

4. ridotta frequenza di pattern sull'ipotenare;

5. aumento della frequenza dei pattern sul 2° pad interdigitale;

6. aumento della frequenza dei pattern sul 3° pad interdigitale;

7. aumento della frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

8. l'unica piega di flessione del palmo;

9. aumento della frequenza degli archi su 1 dito;

10. aumento della frequenza dei ricci sulla palla di 1 dito;

11. maggiore complessità dei modelli del piede;

12 pieghe di flessione longitudinale profonde del piede.