Agonisti dei recettori della serotonina. Farmaci agonisti dei recettori della serotonina, ovvero sindrome dell'intestino irritabile del colon spastico

Buspirone – agonista parziale dei recettori della serotonina.

Meccanismo di azione: stimola i recettori 5-HT 1A nel cervello, il che porta ad una diminuzione della sintesi e del rilascio di serotonina da parte dei neuroni. Blocca selettivamente (antagonista) pre e postsinaptico D 2 -recettori della dopamina. Non ha alcun effetto sui recettori delle benzodiazepine e GABA. L'attività ansiolitica è abbastanza pronunciata (vicina al diazepam).

Effetti:

ansiolitico: si sviluppa lentamente (1-2 settimane);

nessun effetto sedativo, rilassante muscolare, anticonvulsivante;

non provoca iperprolattinemia e disturbi extrapiramidali;

dipendenza e tossicodipendenza raramente si sviluppa

ben assorbito dal tratto gastrointestinale, ma la biodisponibilità è bassa (inattivato nel fegato)

Indicazioni per l'uso: stati d'ansia.

Effetti collaterali: nervosismo, vertigini, parestesie, nausea, diarrea, insonnia, allucinazioni (raro).

Sostanze con diversi tipi di azione

Mebicar – tranquillante "diurno":

effetto ansiolitico moderato;

nessun effetto miorilassante;

non provoca un effetto ipnotico, ma può potenziare l'effetto degli ipnotici;

utilizzato per nevrosi, disturbi del sonno, cessazione del fumo in combinazione con altri farmaci.

Amizil

inibisce i recettori M-colinergici della farmacia reticolare del cervello;

ha attività anticonvulsivante;

sopprime il riflesso della tosse;

provoca effetti collaterali simili all'atropina;

usato in pratica neurologica e nelle malattie accompagnate da spasmi della muscolatura liscia.

Ansiolitici

Sedativi

I sedativi sono farmaci che possono ridurre l'irritabilità aumentata e avere un pronunciato effetto calmante generale.

Classificazione

Bromuri: bromuro di sodio.

Preparati di origine vegetale: da rizomi con radici di valeriana (infusi, tinture, estratti), da erba madre (infusi, tinture) e altre piante (passiflora, peonia).

Farmaci combinati: Corvalol (Valocordin), Valocordin, Novo-Passit.

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Agonisti dei recettori della serotonina e sindrome dell'intestino irritabile

Riepilogo

Secondo i dati globali, l’incidenza della stitichezza nella popolazione generale raggiunge il 24,2% (a seconda del paese e del sesso). Un posto speciale tra le malattie manifestate costipazione cronica, prende la sindrome dell'intestino irritabile (IBS). Attualmente la sindrome dell'intestino irritabile occupa uno dei primi posti tra tutte le patologie gastroenterologiche e rappresenta circa 1/3 di tutti i casi di visite dal gastroenterologo.
L’IBS colpisce più del 25% della popolazione mondiale, con sintomi che colpiscono circa il 15-25% delle donne e il 5-20% degli uomini. L'IBS peggiora significativamente la qualità della vita di questi pazienti e porta alla trasformazione in patologia organica.

Secondo il Consenso di Roma III (2006), criteri diagnostici L'IBS include: la presenza di dolore o fastidio addominale ricorrente, della durata di almeno 3 giorni al mese durante gli ultimi 3 mesi durante i 6 mesi precedenti la diagnosi, in combinazione con almeno due dei seguenti: miglioramento dopo il movimento intestinale; esordio associato a cambiamenti nella frequenza delle feci; l'inizio associato ad un cambiamento di forma ( aspetto) feci.

I sintomi di compromissione della funzione motoria intestinale (discinesia spastica ipermotoria), che si osservano nel 50-70% dei pazienti con malattie del tratto gastrointestinale e si manifestano con dolore, sono patognomonici per l'IBS. Nell'IBS in combinazione con stitichezza, la motilità del colon è spesso aumentata e la vera causa della stitichezza è l'indebolimento della peristalsi, cioè un'interruzione del normale rapporto tra motilità propulsiva e retrograda del colon.

Lo sviluppo dell'IBS è favorito da: disturbi della funzione motoria di evacuazione dell'intestino; predisposizione genetica; fattori psicosociali - interruzione del sistema nervoso centrale e autonomo con predominanza di influenze parasimpatiche, nevrosi, sviluppo nevrotico personalità o psicopatia, fattori di stress sociali ed emotivi (l'IBS è talvolta chiamata “sindrome della testa irritabile”); diminuzione della soglia della sensibilità viscerale; mancanza di sostanze di zavorra nella dieta; disturbi da malassorbimento; disturbi disormonali; trattamento antibiotico; violazione microflora intestinale(disbiosi); infezioni intestinali (in circa il 30% dei pazienti l'esordio della malattia è stato preceduto da un episodio acuto infezione intestinale) e così via.

I sintomi caratteristici dell'IBS si osservano in quasi tutte le malattie organiche del tratto gastrointestinale ( ulcera peptica, malattia da reflusso gastroesofageo, colelitiasi, pancreatite cronica, ecc.), che suggerisce l'esistenza di una sindrome di sovrapposizione tra loro e li designa come disturbi simili all'IBS.

Da un punto di vista moderno, nella patogenesi dell'IBS e dei disturbi simili all'IBS, oltre alle disfunzioni motorie, un ruolo importante è assegnato all'eccessiva crescita batterica nell'intestino con una maggiore formazione di gas. È stata proposta anche una nuova spiegazione per l’ipersensibilità viscerale: sensazioni dolorose può svilupparsi a causa di un danno al sistema nervoso enterico sullo sfondo di una flora batterica intestinale alterata, di cui bisogna tenere conto nel trattamento di pazienti affetti da questa patologia.

La classificazione dell'IBS si basa sui cambiamenti nella frequenza e nella consistenza delle feci, determinati secondo la scala di Bristol. Nelle donne si registra la forma più comune di IBS con predominanza di stitichezza (IBS-c) o una forma mista, associata all'attività del sistema ormonale.

Le nuove linee guida della World Gastroenterological Society, che rappresentano un'importante aggiunta ai criteri di Roma III, evidenziano i fattori scatenanti dell'IBS: IBS post-infettiva; IBS indotta dall’insicurezza alimentare; IBS indotta dallo stress (60-85%).

Molti pazienti affetti da IBS presentano disturbi funzionali dell'esofago, dello stomaco e del sistema biliare.

I pazienti con IBS con stitichezza (IBS-s) spesso non hanno voglia di defecare (per 3 giorni o più), il che li costringe a usare clisteri o lassativi, il cui uso è inappropriato e dannoso, poiché la dose di lassativi e la frequenza il numero dei clisteri deve essere aumentato continuamente. L'assenza di movimenti intestinali indipendenti e/o la sensazione di movimenti intestinali incompleti dopo la defecazione, alternati a feci molli, rappresentano una situazione stressante per un paziente con reazioni neuropsichiche alterate, che aumentano la disfunzione intestinale.

Il dolore nell'IBS è localizzato in regioni iliache, la sua intensità aumenta dopo i pasti (nelle donne aumenta anche durante le mestruazioni), diminuisce dopo la defecazione e il passaggio dei gas. È caratteristico che in ogni paziente con IBS-c le manifestazioni cliniche non subiscano cambiamenti significativi durante il decorso della malattia.

Regime di trattamento per l'IBS, come altri malattie funzionali Il tratto gastrointestinale comprende necessariamente sia metodi non medicinali (educazione del paziente, metodi volti ad alleviare la tensione, raccomandazioni dietetiche, tenuta di un diario alimentare) che medicinali (antispastici, lassativi, procinetici, probiotici, ecc.).

Per alleviare il dolore addominale nei pazienti affetti da IBS con stitichezza, il farmaco di scelta è la mebeverina antispasmodica miotropica selettiva: 1 capsula (200 mg) 2 volte al giorno.

Tra i lassativi moderni ampiamente utilizzati per la stitichezza, per l'IBS vengono prescritti lassativi osmotici: lattulosio e macrogol-4000, nonché lassativi che aumentano il volume del contenuto intestinale (psillio).

IN Ultimamente nel trattamento delle malattie intestinali funzionali che si verificano con stitichezza (stitichezza idiopatica, stitichezza funzionale, IBS), oltre ai lassativi, vengono utilizzati farmaci moderni che regolano la funzione motoria del tratto gastrointestinale - agonisti dei recettori della serotonina 5-HT4 (tegaserod ), agonisti dei recettori della motillina, bloccanti dei recettori μ e δ degli oppiacei dei miociti e attivatori dei recettori κ (trimebutina), procinetici combinati (itopride cloridrato), antagonisti della colecistochinina (dexloxiglumide), che favoriscono il normale transito del chimo alimentare attraverso l'intestino e facilitare l'atto della defecazione.

È stato rivelato che il principale meccanismo patogenetico nello sviluppo dell'IBS è un'interruzione del sistema di trasmissione degli impulsi serotoninergici lungo le fibre nervose a livello intestino-cervello-intestino. La serotonina è coinvolta nella regolazione della motilità, della sensibilità viscerale e della secrezione intestinale, e i recettori della serotonina di tipo 4 svolgono un ruolo importante nel mantenimento delle funzioni gastrointestinali negli esseri umani. Attualmente, il gruppo di farmaci più promettente per il trattamento patogenetico dell’IBS sono i farmaci serotoninergici. Tegaserod (nome commerciale Fractal®) è un agonista parziale del recettore della serotonina (5-idrossitriptamina) di tipo 4 (5-HT4), che ha un effetto neurotrasmettitore e secretolitico. La stimolazione dei recettori della serotonina 5-HT4 da parte degli agonisti aumenta la produzione di neurotrasmettitori con successiva trasmissione di impulsi ai neuroni motori eccitatori e inibitori. Pertanto, il rilassamento della muscolatura liscia intestinale avviene distalmente rispetto al sito d'azione dei neurotrasmettitori e la loro contrazione simultanea avviene prossimalmente. Pertanto, i recettori 5-HT4 sono responsabili dell'attività peristaltica della muscolatura liscia intestinale. Dato questo meccanismo, gli agonisti dei recettori 5-HT4 possono essere utilizzati per la stitichezza funzionale, la stitichezza idiopatica, il colon inerte e l'IBS. Esistono agonisti completi (prucalopride) e incompleti (tegaserod) di questo tipo di recettori.

Basato su principi medicina basata sull’evidenza, è stato accertato che Fractal® favorisce l'attivazione dei recettori della serotonina 5-HT4 a livello delle fibre muscolari e nei pazienti affetti da IBS-c accelera il passaggio del contenuto intestinale attraverso l'intestino tenue e crasso, aumenta il numero dei movimenti intestinali, stimola la secrezione intestinale, riducendo così la gravità della stitichezza e i sintomi di disagio e dolore addominale.

I test hanno inoltre dimostrato che tegaserod blocca i recettori della serotonina 5-HT4 a livello delle fibre nervose sensoriali, riducendo così la sensibilità viscerale durante la distensione del colon e riducendo la manifestazione del dolore. Studiando il metabolismo del farmaco, è stato dimostrato che tegaserod non inibisce gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, pertanto non vi è alcun rischio di interazioni farmacologiche. Tegaserod dentro test clinici ha dimostrato un'elevata capacità di stimolare la peristalsi a tutti i livelli del tratto gastrointestinale. Accelera lo svuotamento gastrico e il transito intestinale. In studi clinici controllati condotti su pazienti affetti da IBS-c, tegaserod ha normalizzato i movimenti intestinali (la stitichezza è diminuita del 35%), ha ridotto dolore addominale(del 48%), disturbi intestinali e flatulenza (del 47%).

L'agonista del recettore 5-HT4 tegaserod in volontari sani alla dose di 6 mg 2 volte al giorno ha causato un'accelerazione dello svuotamento gastrico e del transito attraverso l'intestino tenue e crasso. Tegaserod riduce efficacemente i sintomi clinici dell'IBS e aumenta la frequenza dei movimenti intestinali. In una meta-analisi di 11 studi clinici randomizzati, tegaserod si è rivelato efficace nel trattamento dell’IBS con costipazione.

Secondo tre ampi studi randomizzati, in doppio cieco utilizzando placebo, l’uso di tegaserod alla dose di 6 mg 2 volte al giorno in pazienti con IBS-c ha avuto l’effetto desiderato entro 3 mesi: i pazienti hanno cessato il dolore e la stitichezza. Il farmaco ha avuto un effetto più pronunciato nelle donne. Gli effetti collaterali del tegaserod erano limitati a lieve diarrea, verificatasi nel 10% dei pazienti.

I risultati di uno studio in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo che ha esaminato l’efficacia di tegaserod alla dose di 6 mg due volte al giorno indicano che tegaserod riduce il dolore, elimina la stitichezza e il gonfiore e migliora la qualità della vita dopo un ciclo di due settimane di trattamento. terapia, con effetti benefici mantenuti per le successive 4 settimane dopo il trattamento.

All'American Gastroweek di Los Angeles nel maggio 2006 sono stati presentati i risultati di uno studio clinico che ha valutato l'efficacia del farmaco tegaserod in pazienti con stitichezza cronica. Lo studio ha coinvolto 278 persone che hanno ricevuto tegaserod 6 mg due volte al giorno per 4 settimane. Nel 41% dei casi (113 pazienti) si è verificato un miglioramento delle condizioni dei pazienti. L’88% di queste 113 persone ha riscontrato un miglioramento dei sintomi entro 12 settimane dalla conclusione della terapia farmacologica.

Pertanto si trova sempre più spesso l'agonista parziale dei recettori della serotonina 5-HT4 Fractal® ampia applicazione nel trattamento di malattie accompagnate da disturbi del tono e della motilità intestinale - IBS-s, stitichezza funzionale e così via.

Per IBS con stitichezza a lungo termineè necessario combinare la somministrazione di Fractal® con un agente procinetico combinato di 2a generazione - itopride cloridrato (farmaco Primer®), che ha un effetto stimolante su tutte le parti del tratto digestivo ed è l'unico agente procinetico che agisce sulla motilità dell'intestino tenue e crasso.

Il metabolismo del farmaco consente di evitare indesiderati interazioni farmacologiche quando si assumono altri agenti farmacologici metabolizzati dagli enzimi del sistema del citocromo P450, senza modificarli proprietà farmacologiche, poiché il farmaco viene metabolizzato dalla flavone monoossigenasi senza la partecipazione del CYP450. L'assenza di inibizione del citocromo CYP450 indica un'epatotossicità minima del farmaco.

Lo scopo di questo studio: studiare l'efficacia terapeutica dell'agonista parziale del recettore della serotonina 5-HT4 Fractal® e Primer® in combinazione con Fractal® in pazienti (donne) con sindrome dell'intestino irritabile con costipazione (IBS-c).

Materiali e metodi di ricerca

Sotto osservazione c'erano 42 pazienti donne con IBS di età compresa tra 21 e 46 anni, la durata della malattia variava da 3 a 9 anni. In 7 pazienti (17%) l'IBS con stitichezza è stata associata a dispepsia funzionale - sindrome da distress postprandiale (PDS), in 8 pazienti (19%) - con disfunzione dello sfintere di Oddi (SDO) di tipo biliare, in 22 pazienti (52% ) è stata rilevata disbiosi intestinale (IBS post-infettiva). Tutti i pazienti erano attivi trattamento ospedaliero nel reparto di gastroenterologia per un periodo di 2 settimane. I fattori di rischio sospetti per lo sviluppo di IBS con stitichezza erano: stress cronico(24 pazienti - 57%) - IBS indotta dallo stress; fumo - in 9 pazienti (21%); IBS causata da errori dietetici (alimentazione secca, mancanza di colazione, digiuno) - in 19 pazienti (45%); inattività fisica - in 15 pazienti (36%), eccesso di peso corporeo - in 10 pazienti (24%).

La diagnosi di IBS con stitichezza è stata verificata secondo i criteri di Roma III basati sull'anamnesi e sul carattere quadro clinico E Scala Bristol metodi di ricerca feci, biochimici, batteriologici, strumentali (sigmoidoscopia, sigmoidoscopia), radiologici (irrigoscopia).

In conformità con lo scopo dello studio, tutti i pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: Gruppo 1 (22 pazienti), sulla base delle misure di routine e delle raccomandazioni dietetiche, hanno ricevuto il farmaco Fractal®, 1 compressa. (6 mg) 2 volte al giorno 15 minuti prima dei pasti, il gruppo 2 (20 pazienti, inclusi 7 pazienti con dispepsia funzionale - PDS e 8 pazienti con DSO) hanno ricevuto Fractal® nello stesso dosaggio insieme a Primer®, 1 compressa. (50 mg) 3 volte al giorno. Successivamente, in fase ambulatoriale, è stato consigliato di continuare l'assunzione del farmaco Fractal® fino alla normalizzazione delle feci allo stesso dosaggio (ma non oltre 4-6 settimane) e di assumere Primer® in modalità “on demand” in presenza di sintomi di dispepsia.

L'efficacia del trattamento è stata determinata dal grado di sollievo dei disturbi dispeptici, manifestazioni cliniche malattie e tempi per la loro eliminazione, normalizzazione delle feci, assenza effetti collaterali dal trattamento in corso.

Risultati e sua discussione

Prima del trattamento, tutti i pazienti dei gruppi 1 e 2 inclusi nello studio presentavano disturbi delle feci (stitichezza): le feci erano 1 volta ogni 3-4 giorni, di consistenza densa nel 19% dei pazienti, le feci si verificavano 1-2 volte a settimana; . Sintomi dispeptici (gonfiore, brontolio nell'addome, difficoltà nel passaggio dei gas, eruttazione, amarezza in bocca) sono stati rilevati nel 76% dei pazienti, sindrome astenonevrotica - nell'83% dei pazienti, che hanno ridotto la qualità della vita di questi pazienti. Il 50% dei pazienti ha limitato la propria attività lavorativa quotidiana a causa di forti disturbi addominali, osservati in media 1-2 volte a settimana.

Dopo 2 settimane di terapia con Fractal® si è osservata una tendenza positiva alla normalizzazione delle feci, nel 75% dei pazienti del 1° gruppo le feci sono diventate di consistenza più morbida, l'atto della defecazione è stato effettuato senza forti sforzi e in modo indipendente , la frequenza dei movimenti intestinali è aumentata - una volta ogni 2-3 giorni nel 65% dei pazienti (p< 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении attività motoria intestino in pazienti con IBS e confermarne gli effetti procinetici, propulsivi e secretori.

La sindrome del dolore è diminuita significativamente nel 70% dei pazienti, non è stata osservata nel 10% (p< 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

Nel 75% dei pazienti del 2° gruppo che hanno assunto Fractal® e Primer®, l'attività motoria intestinale si è normalizzata, la consistenza delle feci è migliorata e la frequenza dei movimenti intestinali è aumentata fino a 1 volta ogni 1-2 giorni entro la fine del 7-8° giorno di trattamento (pag< 0,005).

Nel 50% dei pazienti è stato rilevato un aumento dell'attività peristaltica intestinale, le feci si sono completamente normalizzate (formate, di consistenza morbida) entro il periodo di tempo sopra indicato. La sindrome del dolore è diminuita significativamente nel 75% dei pazienti e alla fine della 2a settimana non è stata rilevata in 8 pazienti. Le manifestazioni della sindrome dispeptica sono diminuite prima rispetto al gruppo 1 (in media 4-5 giorni prima) nell'80% dei pazienti (p< 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 pazienti sono stati sottoposti a colonscopia, che ha rivelato aree di maggiore austrazione, spasmi, focolai di iperemia, ma nessuna lesioni organiche intestini.

Nel primo gruppo, risultati buoni e soddisfacenti del trattamento con il farmaco Fractal® sono stati ottenuti nella maggior parte dei pazienti studiati con IBS-s - nel 90% dei casi, che è associato ai meccanismi propulsivi, procinetici, nocicettivi, secretolitici, antiflatulenti. d’azione del farmaco.

Nel secondo gruppo di pazienti, risultati del trattamento buoni e soddisfacenti con la somministrazione combinata di Fractal® e Primer® sono stati osservati in quasi tutti i pazienti studiati - 95%, in 1 paziente con stitichezza persistente, aggravata da grave colonoptosi generale e da un basso apporto calorico non si è verificata alcuna dieta allo scopo di perdere peso e normalizzare le feci entro 2 settimane dalla degenza ospedaliera, il paziente ha interrotto il trattamento.

Va notato che Fractal® è un agente patogenetico nel trattamento della stitichezza nell'IBS nelle donne, ha un effetto propulsivo, procinetico, migliora le funzioni intestinali motorie e transitorie. Con la somministrazione combinata dei farmaci Fractal® e Primer®, che sono sinergici nel loro meccanismo d'azione, ma appartengono a gruppi farmacologici diversi, il ripristino dell'attività motoria intestinale è avvenuto prima (al 4-5° giorno), poiché la motilità intestinale e le secrezioni si normalizzano, il volume delle feci aumenta e la stitichezza viene eliminata.

conclusioni

1. Fractal® è un farmaco per la terapia patogenetica della sindrome dell'intestino irritabile con predominanza di stitichezza, stitichezza idiopatica e stitichezza funzionale nelle donne.

2. Fractal® stimola il riflesso peristaltico e la secrezione intestinale, elimina la stitichezza, può essere assunto a lungo termine come terapia correttiva e di mantenimento in pazienti con IBS, se le misure del regime (dieta, attività fisica) sono state inefficaci, non richiede ulteriori prescrizione di lassativi.

3. Nei pazienti affetti da IBS, è consigliabile associare l'uso di Fractal® con l'agente procinetico combinato selettivo Primer® per dimostrare il loro effetto sinergico sulla funzione di evacuazione motoria dell'intestino.

4. Fractal® ha un effetto antinocicettivo: entro la fine della 4a settimana di trattamento, il dolore non è stato osservato nel 92% dei pazienti con IBS.

5. Fractal® elimina i sintomi del disagio addominale, riduce le manifestazioni della sindrome astenonevrotica nell'80% dei pazienti entro la fine del trattamento, il che aiuta ad espandere l'attività lavorativa e sociale e a migliorare la qualità della vita dei pazienti con IBS.

6. Fractal® è il farmaco di scelta per l'IBS nei pazienti in sovrappeso (BMI > 30 kg/m2) che hanno manifestato una progressione della stitichezza a causa del digiuno e dell'uso di diete ipocaloriche per una rapida perdita di peso.

Bibliografia

1. Zvyagintseva T.D. ecc. Sindrome dell'intestino irritabile: aspetti moderni Diagnosi e trattamento: libro di testo. - 2007. - 59 pag.

2. Zvyagintseva T.D., Sergienko E.I., Mirzoeva L.A. Stitichezza: linee guida. - Kharkov, 2009. - 20 p.

3. Zvyagintseva T.D., Chernobay A.I. Approcci moderni al trattamento disturbi funzionali tratto digestivo // Novità di medicina e farmacia. - 2009. - N. 294. - P. 7-12.

4. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. Basi fisiologiche della funzione motoria di evacuazione del tubo digerente // Ross. rivista gastroenterolo., epatol., coloproctolo. - 2007. - N. 5. - P. 4-10.

5. Kalinin A.V., Khazanov A.I. Sindrome dell'intestino irritabile // Gastroenterologia ed epatologia: diagnosi e trattamento. - M.: Miklos, 2007. - P. 197-213.

6. Fadeenko G.D. Sindrome dell'intestino irritabile // Ucraina sana. - 2009. - N. 18. - P. 58.

7. Yakovenko E.P., Yakovenko A.V., Agafonova N.A. Sindrome del dolore addominale: l'approccio ottimale alla selezione medicinale// Gastroenterologia di Suchasna. - 2009. - N. 1(45). - pp. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Aspetti farmacologici e farmacocinetici dei disturbi funzionali gastrointestinali // Gastroenterologia. - 2006. -Vol. 130, n. 5. — R. 1421-1434.

9. Drossman D.A. I disturbi funzionali gastrointestinali e la RomaІІІ Processo // Gastroenterologia. - 2006. -Vol. 130, n. 5 — R. 1377-1390.

10. Longstreth G.F., Thompson W.G. et al. Disturbi funzionali intestinali // Gastroenterologia ed epatologia clinica. - 2008. -Vol. 1, n. 1. - P. 18-29.

11. O""reilly M ., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. L'effetto di tegaserod sulla capacità lavorativa e sull'attività quotidiana in pazienti con sindrome dell'intestino irritabile accompagnata da stitichezza // Gastroenterologia. - 2009. - N. 4. - P. 9-16.

12. Litovkina M. I risultati dell'uso del farmaco Tegaserod persistono dopo la sua sospensione // Bollettino medico. - 2006. - N. 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Efficacia e sicurezza delle terapie mediche tradizionali per la stitichezza cronica: revisione sistematica // Terapia. — 2006. — N. 12. — pp. 62-66.

14. Tsubousci T. Azione stimolante dell'itopride cloridrato da Attività motoria del colon in vitro e vivo // JPET. - 2003. -Vol. 306, n. 2. - P. 787-793.

15. Thompson W.G. La strada per Roma // Gastroenterologia. - 2006. -Vol. 130, n. 5. — R. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Sistema database Cochrane Rev. - 2007, 17 ottobre (4): CD003960.

17. Ford AC et al. //Sono. J. Gastroenterolo. — 2009, luglio. - 104(7). - 1831-43.

Serotonina- un'ammina biogenica formata da esso mediante idrossilazione e decarbossilazione. Un ammontare significativo la serotonina si trova nelle cellule enterocromaffini dell'intestino, nel sistema nervoso centrale, principalmente nell'ipotalamo e nel mesencefalo, nelle piastrine e in quantità minori nei mastociti, nei mastociti e nelle ghiandole surrenali. La serotonina ha un effetto su attività nervosa, provoca la contrazione della muscolatura liscia dell'intestino, dell'utero, dei bronchi, nonché la vasocostrizione. La risposta del corpo alla serotonina si basa su effetti centrali, miotropici, gangliari e riflessi.

Formazione scolastica. La serotonina (5-idrossi-triptamina, 5-HT) è sintetizzata nelle cellule enterocromaffini dell'epitelio intestinale da L-. Viene prodotta anche la serotonina cellule nervose plesso mesenterico e nel sistema nervoso centrale, dove svolge un ruolo. Le piastrine non sintetizzano la serotonina, ma la catturano e la immagazzinano.

L'ondansetrone ha un pronunciato effetto antiemetico nel vomito causato dall'uso di citostatici. È un antagonista dei recettori 5-HT3. Gli analoghi dell'ondansetron sono tropisetron e granisetron.

L'LSD e altri psichedelici (psicotomimetici), come la mescalina e la psilocibina, causano allucinazioni, disturbi della coscienza e paura, probabilmente a causa dell'attivazione dei recettori 5-HT.

Effetti della serotonina

Cambiare il gene della serotonina come un modo per trattare l’obesità

Autori lavoro scientifico, durante il quale fu scoperto un gene chiave per l'obesità, un tipo di serotonina, divennero dipendenti della McMaster University. È risaputo che la serotonina è “l’ormone della felicità”; la sua produzione da parte del cervello favorisce la stabilità emotiva e il buon umore; Ma, come spiegano i ricercatori canadesi, la serotonina, responsabile delle emozioni piacevoli, appartiene al primo tipo di questo composto.

“Si divide in due tipologie: secondo il luogo dell'azione e secondo la forma della sintesi. Il primo tipo è prodotto nel cervello e influenza diverse emozioni”, spiegano i biologi.

Il secondo tipo include la serotonina periferica: questa sostanza regola l'attività della serotonina, da cui dipende lo sviluppo.

Il grasso bruno contiene componenti che aiutano a ridurre i livelli nel sangue e a convertirli in energia. Ci sono alcune aree del corpo umano in cui si trova il grasso bruno e più le sue cellule sono attive, tanto più figura più snella negli umani. Ricercatori canadesi sono giunti alla conclusione che sopprimendo la serotonina di tipo 2 è possibile aumentare significativamente l'attività metabolica delle cellule del tessuto adiposo bruno. A sua volta, costringerà il corpo a "bruciare" il grasso bianco - e ciò accadrà indipendentemente da quanto una persona consuma.

Leggi anche

Recettori della serotonina

Gli effetti della serotonina sono estremamente vari. Questa sostanza funge da mediatore nel sistema nervoso centrale, influenza la contrattilità della muscolatura liscia vascolare e del tratto gastrointestinale ed è coinvolta nell'emostasi vascolare-piastrinica. Utilizzando metodi di clonazione molecolare, ne è stato identificato un numero inaspettatamente elevato che, in base alla struttura e alla funzione, può essere suddiviso in 4 tipi. I recettori 5-HT1-, 5-HT2- e 5-HT4 sono accoppiati alle proteine ​​G e, attraverso queste proteine ​​e i corrispondenti sistemi di secondi messaggeri, influenzano le funzioni di vari enzimi e le proprietà elettrofisiologiche delle cellule effettrici. Al contrario, i recettori 5-HT3 sono accoppiati ai canali ionici. Qui esaminiamo gli stimolanti e i bloccanti dei recettori della serotonina. I farmaci più recenti di questi gruppi, che agiscono selettivamente sui singoli sottotipi di recettori della serotonina, sono stati ottenuti in studi utilizzando recettori ricombinanti. Ci concentreremo anche sui modelli sperimentali utilizzati per studiare i mezzi che influenzano le funzioni mentali complesse e i loro disturbi - ossessioni, comportamento aggressivo, ansia, depressione, ciclo sonno-veglia e altri. I moderni stimolanti selettivi dei singoli sottotipi di recettori della serotonina sono già stati utilizzati con successo per l'emicrania e l'ansia e i bloccanti selettivi per un certo numero di. Gli effetti fisiologici della serotonina possono essere influenzati anche da agenti che agiscono sulla trasmissione serotoninergica. Pertanto, gli inibitori della ricaptazione della serotonina si sono rivelati farmaci efficaci per il trattamento dell’ansia.

Nonostante il fatto che il ruolo della serotonina in molti aspetti fisiologici e processi patologici Non c’è dubbio che i suoi punti di applicazione e i suoi meccanismi d’azione siano poco compresi. Forse questa situazione è in parte dovuta alla diversità dei recettori della serotonina. Questi recettori, inizialmente identificati con metodi farmacologici, vengono ora ottenuti mediante clonazione di cDNA. I recettori ricombinanti della serotonina vengono utilizzati per studiare i meccanismi molecolari dell'azione della serotonina, nonché per cercare agenti che influenzino selettivamente i singoli sottotipi di questi recettori. Cerchio applicazione clinica tali mezzi stanno diventando sempre più ampi.

Riferimento storico

Negli anni '30. Erspamer iniziò a studiare la localizzazione delle cellule enterocromaffini utilizzando coloranti per derivati ​​dell'indolo. La concentrazione più elevata di tali derivati ​​è stata rilevata nella mucosa gastrointestinale; Poi vennero le piastrine e alcune parti del sistema nervoso centrale (Erspamer, 1966). Qualche tempo dopo, Page e collaboratori, lavorando presso la Cleveland Clinic, furono i primi a isolare una sostanza vasocostrittrice rilasciata dalle piastrine durante il controllo dell'emorragia e a decifrarne la struttura (Rapport et al., 1948). Questa sostanza, chiamata serotonina da Page (Page, 1976), risultò essere lo stesso derivato indolico studiato da Erspamer. La descrizione delle vie di sintesi e degradazione della serotonina (Uden-friend, 1959) e delle sue proprietà vasopressorie (Sjoerdsma, 1959) ha permesso di avanzare un'ipotesi secondo la quale le manifestazioni della cosiddetta sindrome carcinoide nei pazienti con tumori delle cellule enterocromaffini sono dovute all'aumento della produzione di questa sostanza. In questi pazienti, infatti, l'escrezione urinaria giornaliera di serotonina e dei suoi metaboliti può raggiungere centinaia di milligrammi. Alcuni sintomi di questa malattia indicano in una certa misura i meccanismi d'azione della serotonina. Pertanto, i pazienti possono sviluppare psicosi simili a quelle che si verificano quando assumono LSD. Considerando che nei tessuti animali e vegetali sono state trovate sostanze simili alla triptamina con effetto allucinogeno, si può presumere che si formino sostanze simili che causino sintomi psicotici in pazienti con sindrome carcinoide. L'ipotesi di una funzione mediatrice della serotonina nel cervello dei mammiferi fu fatta a metà degli anni '50. (Brodie e Shore, 1957).

I primi dati sui meccanismi molecolari dell'azione della serotonina furono ottenuti in esperimenti sul trematode epatico Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Sotto l'influenza della serotonina, la sua mobilità e concentrazione di cAMP aumentavano notevolmente; entrambi gli effetti furono bloccati dall'LSD. L'aumento della mobilità era dovuto alla fosforilazione cAMP-dipendente della fosfofruttochinasi, l'enzima limitante la velocità della glicolisi. Tuttavia, i recettori della serotonina che mediano questi effetti nel trematode epatico sembrano essere diversi dai recettori della serotonina accoppiati all’adenilato ciclasi dei mammiferi. In quest'ultimo non sono stati ancora ottenuti dati così dettagliati sui meccanismi d'azione della serotonina.

La serotonina è già apparsa nelle piante e negli animali fasi iniziali evoluzione, e questo potrebbe spiegare l’abbondanza di recettori della serotonina (Peroutka e Howell, 1994). La clonazione di questi recettori ha dimostrato che alcuni farmaci precedentemente considerati selettivi per singoli sottotipi hanno in realtà un'elevata affinità per diversi sottotipi (Tabella 11.1). Per ulteriori informazioni sulla storia e sugli effetti della serotonina, vedere Sjoerdsma e Palfreyman (1990).

Proprietà chimiche della serotonina

Figura 11.1. Formule di struttura delle più importanti indolealchilammine.

Fonti. La struttura chimica della serotonina e di alcuni composti correlati è mostrata in Fig. 11.1. La serotonina è ampiamente distribuita nel mondo vegetale e animale: si trova nei vertebrati, tunicati, molluschi, artropodi, celenterati, frutta e noci. Si trova anche nei veleni: nelle ortiche, nelle vespe e negli scorpioni. Numerose sostanze sintetiche o naturali legate alla serotonina hanno anche effetti fisiologici centrali e periferici in varia misura. Molte indoammine N o O-metilate (ad esempio N,N-dimetiltriptamina) sono allucinogeni. Poiché possono essere prodotti nell'organismo, sono stati a lungo considerati possibili colpevoli almeno di alcune manifestazioni di psicosi. (5-metossi-N-acetiltriptamina)è formato dalla serotonina mediante N-acetilazione seguita da O-metilazione (Fig. 11.2). Questa sostanza funge da indolamina principale della ghiandola pineale, dove la sua sintesi è regolata da fattori esterni (in particolare, i livelli di luce). La melatonina provoca la depigmentazione dei melanociti della pelle e sopprime la funzione ovarica. Potrebbe svolgere un ruolo nei bioritmi e quindi essere utile in caso di jet lag.

Sintesi e catabolismo. La serotonina si forma dall'amminoacido essenziale triptofano in 2 fasi (Fig. 11.2). Nella prima fase, sotto l'azione della triptofano idrossilasi, si forma il 5-idrossitriptofano, questa è la reazione limitante della sintesi della serotonina. La triptofano idrossilasi è un'ossidasi a funzione mista. L'ossigeno molecolare prende parte alla reazione che catalizza e la tetraidrobiopterina agisce come coenzima. L'attività della triptofano idrossilasi, come la tirosina idrossilasi, è regolata dalla fosforilazione, ma la triptofano idrossilasi non viene inibita dal prodotto finale tramite un meccanismo di feedback negativo. Nel cervello, la triptofano idrossilasi non è satura di substrato e quindi la velocità di sintesi della serotonina dipende dalla concentrazione di triptofano. Quest'ultimo entra nelle cellule cerebrali mediante assorbimento attivo utilizzando un trasportatore responsabile del trasporto di numerosi aminoacidi neutri e ramificati. A questo proposito, il contenuto di triptofano nel cervello dipende non solo dalla sua concentrazione nel plasma, ma anche dalla concentrazione di altri aminoacidi che competono con il triptofano per il trasportatore.

La decarbossilazione del 5-idrossitriptofano porta alla formazione di serotonina. Il lungo dibattito se la 5-idrossitriptofano e la DOPA decarbossilasi siano diverse o se lo stesso enzima sia stato risolto con metodi di clonazione del cDNA - si è scoperto che lo stesso prodotto genetico è responsabile della decarbossilazione di entrambi i substrati. Questo enzima è ora chiamato decarbossilasi dell'L-amminoacido aromatico. È estremamente diffuso e agisce su molti substrati. Il 5-idrossitriptofano si decarbossila molto rapidamente ed è quasi impercettibile nel cervello. A questo proposito, i tentativi di influenzare la concentrazione di serotonina nel cervello modificando la concentrazione di 5-idrossitriptofano sono destinati al fallimento.

La via principale del catabolismo della serotonina è la conversione in acido 5-idrossiindolacetico, che avviene anch'essa in 2 fasi (Fig. 11.2). Innanzitutto, sotto l'influenza del MAO, si forma la 5-idrossiindolacetaldeide, che poi si trasforma in acido 5-idrossiindolacetico sotto l'azione dell'enzima aldeide deidrogenasi, che è diffuso nel corpo (una piccola quantità di 5-idrossiindolacetaldeide viene convertita in alcol - 5-idrossitriptopolo). L'acido 5-idrossindolacetico viene attivamente eliminato dal cervello; questo processo è soppresso dal probenecid, un inibitore non specifico del trasporto transepiteliale. Poiché l’acido 5-idrossiindolacetico rappresenta quasi il 100% di tutti i metaboliti della serotonina nelle cellule nervose, il tasso di turnover della serotonina nel cervello viene valutato dall’aumento dei livelli di acido 5-idrossiindolacetico dopo la somministrazione di probenecid. L'acido 5-idrossiindolacetico formato nel cervello e in altri organi, così come piccole quantità di 5-idrossitriptofolo e glucuronidi vengono escreti nelle urine. La normale escrezione giornaliera di acido 5-idrossindolacetico in un adulto è di 2-10 mg. Di più valori elevati- un segno affidabile di sindrome carcinoide. La sintesi fortemente aumentata di serotonina in questa malattia richiede grandi quantità di nucleotidi piridinici e triptofano, e quindi i segni di carenza di acido nicotinico e triptofano non sono rari in questi pazienti. L'etanolo provoca un aumento del contenuto di NADH e, di conseguenza, la 5-idrossiindolo acetaldeide passa dalla via ossidativa del catabolismo a quella riduttiva (Fig. 11.2).

Ciò aumenta leggermente l'escrezione di 5-idrossitriptofolo e di conseguenza riduce l'escrezione di acido 5-idrossiindolacetico.

Esistono due isoenzimi della MAO: MAO A e MAO B. Inizialmente furono separati sulla base dell'affinità per i substrati e della sensibilità agli inibitori; Attualmente, entrambi gli isoenzimi sono stati clonati e le proprietà della forma clonata e di quella naturale si sono rivelate le stesse (Shih, 1991; vedere anche il capitolo 10). La MAO A ha un'affinità predominante per la serotonina e la norepinefrina e il suo inibitore selettivo è la clorgilina. La MAO B ha un effetto maggiore sulla β-feniletilamina e sulla benzilammina; inibitore selettivo delle MAO B - selegilina. L'affinità di entrambi gli isoenzimi per la dopamina e la triptamina è la stessa. Le cellule nervose contengono sia MAO A che MAO B, principalmente sulla membrana esterna dei mitocondri. Il principale isoenzima delle piastrine, che contengono anche alte concentrazioni di serotonina, è MAO B.

È stato suggerito che esistano altre vie di catabolismo della serotonina, come la solfatazione e la O o N-metilazione. Ultimo modo, in particolare, potrebbe portare alla formazione di una sostanza psicotropa endogena - 5-idrossi-N,N-dimetiltriptamina (bufotenina, Fig. 11.1). Tuttavia, altre indolamine metilate (N,N-dimetiltriptamina, 5-metossi-N,N-dimetiltriptamina) hanno proprietà allucinogene molto più pronunciate e il loro ruolo nella patogenesi delle psicosi è più probabile.

L'inattivazione della serotonina avviene non solo attraverso la degradazione enzimatica, ma anche attraverso la ricaptazione. Responsabile di questo assorbimento è il trasportatore Na+-dipendente, situato sulla superficie esterna della membrana presinaptica del terminale serotoninergico (rimuove la serotonina dalla fessura sinaptica) e sulla superficie esterna della membrana piastrinica (estrae la serotonina dal sangue). Nelle piastrine questo è l'unico modo per ricostituire le riserve di serotonina, poiché non contengono enzimi per la sintesi di questa sostanza. Il trasportatore della serotonina, come altri trasportatori delle monoamine, è stato clonato (Capitolo 12).

Punti di applicazione della serotonina

I tessuti periferici rappresentano la maggior parte del contenuto totale di serotonina nel corpo, sebbene serva anche da mediatore nel sistema nervoso centrale. La sua concentrazione è massima nelle cellule enterocromaffini e nelle piastrine. La serotonina svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della motilità gastrointestinale.

Cellule enterocromaffini. Queste cellule si trovano nella mucosa gastrointestinale. Ce ne sono soprattutto molti nel duodeno. Nelle cellule enterocromaffini, la serotonina viene sintetizzata dal triptofano e si accumula, e contiene anche altre sostanze biologicamente attive, come la sostanza P e le chinine. C'è un certo livello secrezione basale serotonina nel tratto gastrointestinale. Questa secrezione è migliorata dallo stiramento meccanico (ad esempio, quando il cibo o soluzione ipertonica) e con irritazione delle fibre motorie dei nervi vaghi. È possibile che l'effetto stimolante della serotonina sulla motilità gastrointestinale sia mediato anche dal suo effetto sui neuroni del plesso mioenterico (Gershon, 1991; vedi anche capitolo 38). Secrezione bruscamente aumentata di serotonina e di altre sostanze biologicamente attive durante sindrome carcinoide accompagnato da corrispondenti disturbi gastrointestinali, cardiovascolari e nervosi. Inoltre, l’aumento della sintesi di serotonina può portare a una carenza di niacina e triptofano.

Figura 11.4. Funzioni della serotonina piastrinica.

Piastrine. Dal resto elementi sagomati le piastrine del sangue differiscono, in particolare, nella loro capacità di catturare, immagazzinare e rilasciare serotonina. La sintesi della serotonina non avviene nelle piastrine. La serotonina viene assorbita dalle piastrine del sangue e immagazzinata in granuli secretori densi di elettroni tramite trasporto attivo. Questi processi sono per molti versi simili all'assorbimento e all'immagazzinamento della norepinefrina nelle terminazioni simpatiche (capitoli 6 e 12). La serotonina viene trasportata attraverso la membrana piastrinica mediante trasporto Na+-dipendente e nei granuli mediante trasporto attivo secondario utilizzando il gradiente elettrochimico per H+ creato dall'H+-ATPasi come fonte di energia. Allo stesso tempo, la concentrazione di serotonina nei granuli raggiunge 0,6 mol/l, ovvero 1000 volte superiore a quella nel citoplasma delle piastrine. Il tasso di assorbimento della serotonina Ha+-dipendente da parte delle piastrine è un indicatore sensibile dell’attività degli inibitori dell’assorbimento della serotonina.

La funzione principale delle piastrine è l'emostasi: chiudono le lacune nell'endotelio danneggiato. D'altra parte, l'integrità endoteliale gioca un ruolo critico nella funzione piastrinica (Furchgott e Vanhoutte, 1989). L'endotelio è costantemente in contatto con le piastrine poiché le forze di taglio che agiscono nel flusso sanguigno le spingono verso la periferia dei vasi (Gibbons e Dzau, 1994). Gli effetti vasocostrittori della serotonina e del trombossano A2 sono contrastati dal fattore rilassante vascolare endoteliale (NO ed eventualmente alcune altre sostanze) (Furchgott e Vanhoutte, 1989; Fig. 11.4). Lo stato dell'endotelio è fondamentale per l'adesione e l'aggregazione piastrinica (Hawiger, 1992; Ware e Heistad, L993). Quando le piastrine entrano in contatto con l'endotelio danneggiato, rilasciano sostanze che provocano l'adesione piastrinica e il rilascio di serotonina. Queste sostanze includono l'ADP e il trombossano A2 (capitoli 26 e 55). Il legame della serotonina ai recettori 5-HT2A ha un debole effetto proaggregante, che viene fortemente potenziato in presenza di collagene. Se il difetto nella parete vascolare raggiunge gli strati della muscolatura liscia, la serotonina ha un effetto vasocostrittore diretto, che funge da uno dei meccanismi dell'emostasi. Questo effetto è rafforzato dall'azione delle sostanze biologicamente attive rilasciate nell'area danneggiata: trombossano A2, chinine, peptidi vasoattivi. La formazione di coaguli di sangue nell'aterosclerosi è facilitata dalla distruzione dell'endotelio e, di conseguenza, dall'assenza del fattore di rilassamento vascolare endoteliale. In queste condizioni, i processi che portano alla formazione di trombi procedono in modo incontrollabile, come Circolo vizioso. Anche la serotonina gioca un certo ruolo in loro. Un quadro simile può essere osservato in altre malattie vascolari, come la sindrome di Raynaud e l'angina vasospastica.

Descrizione per la fig. 11.4. Funzioni della serotonina piastrinica. Il rilascio di serotonina dalle piastrine è innescato dalla loro adesione e aggregazione. A sua volta, la serotonina provoca 1) l'attivazione dei recettori piastrinici s-HT e, di conseguenza, un cambiamento di forma e un'accelerazione dell'aggregazione di questi ultimi, 2) l'attivazione dei recettori endoteliali 5-HT-simili con il rilascio del rilassamento vascolare endoteliale fattore, 3) attivazione S-HT^-peuenTO-fosso della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e restringimento di questi ultimi. Tutti questi processi avvengono in interazione con molte altre sostanze biologicamente attive e alla fine portano all'arresto del sanguinamento.

Il sistema cardiovascolare. La tipica risposta dei vasi sanguigni alla serotonina è la costrizione. I vasi del tratto gastrointestinale, dei reni, dei polmoni e del cervello sono particolarmente sensibili ad esso. La serotonina provoca anche la contrazione della muscolatura liscia bronchiale. I suoi effetti sul cuore sono vari, il che si spiega con l'attivazione di diversi sottotipi di recettori della serotonina e cambiamenti di tono nervi autonomi e reazioni riflesse (Saxena e Villalon, 1990). Pertanto, gli effetti cronotropi e inotropi positivi diretti della serotonina sul cuore possono essere mascherati dagli effetti dell'eccitazione delle fibre provenienti dai barocettori e dai chemocettori. L'influenza della serotonina sulle terminazioni afferenti dei nervi vaghi provoca il riflesso di Bezold-Jarisch, manifestato da una forte bradicardia e da un calo della pressione sanguigna. A volte le arteriole sotto l'influenza della serotonina non si restringono, ma, al contrario, si espandono a causa del rilascio del fattore di rilassamento vascolare endoteliale e delle prostaglandine, nonché della soppressione del rilascio di norepinefrina dalle terminazioni simpatiche. D'altra parte, la serotonina stessa potenzia l'effetto vasocostrittore della norepinefrina, dell'angiotensina 11 e dell'istamina. Ciò contribuisce ad un effetto emostatico ancora più efficace della serotonina (Gershon, 1991).

Tabella 11.2. Alcuni effetti della serotonina sul tratto gastrointestinale.

Tratto gastrointestinale. Apparentemente, la principale fonte e deposito di serotonina nel corpo sono le cellule enterocromaffini della mucosa gastrointestinale. La serotonina rilasciata da queste cellule passa attraverso la vena porta fino al fegato, dove viene metabolizzata dalla MAO A (Gillis, 1985). Una certa quantità di serotonina bypassa il metabolismo epatico, ma viene rapidamente assorbita dall'endotelio dei capillari polmonari ed è anche esposta al MAO. La serotonina, rilasciata nella parete degli organi del tratto gastrointestinale durante lo stiramento meccanico o la stimolazione dei nervi vaghi, è coinvolta nella regolazione locale di questi organi. Sotto l'influenza della serotonina, la motilità gastrica e intestinale può essere aumentata o inibita (Dhasmana et al., 1993), poiché nel tratto gastrointestinale sono presenti almeno 6 sottotipi di recettori della serotonina (Tabella 11.2). L'effetto stimolante della serotonina è dovuto alla sua azione sulle terminazioni dei nervi che si avvicinano agli strati muscolari longitudinali e circolari (recettori 5-HT4), sui neuroni intramurali (recettori 5-HTj e 5-HT|R) e direttamente sulla muscolo liscio(Recettori 5-HT^ nell'intestino e recettori 5-HT2B nel fondo dello stomaco). Nell'esofago, la serotonina agisce sui recettori 5-HT4, che tipi diversi gli animali possono essere accompagnati sia dalla contrazione che dal rilassamento della muscolatura liscia. I recettori 5-HT3 (abbondantemente presenti ai terminali delle fibre sensoriali del vago e di altri nervi, nonché sulle cellule enterocromaffini) svolgono un ruolo chiave nel riflesso del vomito (Grunberg e Hesketh, 1993). Terminazioni serotoninergiche sono state trovate nel plesso intermuscolare. Il rilascio di serotonina nell'intestino è causato dall'acetilcolina, dall'irritazione dei nervi simpatici, dall'aumento della pressione intestinale e dalla diminuzione del pH (Gershon, 1991). La serotonina rilasciata durante questo processo, a sua volta, innesca la contrazione peristaltica.

Sistema nervoso centrale. La serotonina influenza molte funzioni del sistema nervoso centrale, compreso il sonno, attività cognitiva, percezione, controllo motorio, termoregolazione, sensibilità al dolore, appetito, comportamento sessuale e regolazione endocrina. Tutti i recettori della serotonina clonati si trovano nel cervello e spesso diversi di questi recettori sono presenti nella stessa regione. Inoltre, sebbene l'espressione dei recettori della serotonina nei singoli neuroni non sia stata sufficientemente studiata, si può presumere che diversi sottotipi di questi recettori possano essere localizzati sullo stesso neurone e la loro attivazione può essere accompagnata da effetti sia sinergici che antagonisti. Ciò potrebbe spiegare la straordinaria diversità degli effetti della serotonina sulla funzione cerebrale.

La principale area di concentrazione dei corpi cellulari dei neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale sono i nuclei del rafe del tronco cerebrale. I processi di questi neuroni vanno a tutte le parti del cervello e midollo spinale(capitolo 12). La serotonina viene rilasciata non solo nelle terminazioni presinaptiche, ma anche nelle cosiddette varicosità assonali, dove non esistono sinapsi chiaramente definite (Descarries et al., 1990). In questi casi agisce su più strutture adiacenti contemporaneamente. Questa caratteristica del rilascio e dell'azione della serotonina è coerente con l'opinione diffusa secondo cui la serotonina non è solo un trasmettitore, ma anche un neuromodulatore (Capitolo 12).

Le terminazioni dei neuroni serotoninergici contengono tutti i componenti necessari

I farmaci antiserotonina sono farmaci che prevengono o eliminano gli effetti fisiologici della serotonina nel corpo. Come A.s. vengono utilizzati principalmente farmaci che bloccano i recettori sensibili alla serotonina tipi diversi- S1, S2, S3 (vedi Recettori). Il blocco dei recettori della serotonina nei tessuti elimina l'effetto spasmogeno della serotonina endogena o esogena sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni, dei bronchi, dell'intestino, il suo effetto sull'aggregazione piastrinica, la permeabilità vascolare, ecc. L'iprasocromo ha anche un effetto antagonista sulle reazioni causate dalla serotonina.
Secondo le indicazioni per l'uso, A. s. principalmente con attività antiemicranica (metisegrid, sumatriptan, lisuride, pizotifene, ciproeptadina), con attività antiemicranica ed antiemorragica (iprazocromo), con attività antiemorragica (ketanserina), con effetto antiemetico (granisetron, ondansetron, tropisetron). Spettro degli effetti fisiologici di un certo numero di A. s. ampliato a causa della loro influenza intrinseca su altri processi mediatori. Pertanto, la lisuride ha un effetto dopaminergico, il pizotifene ha un effetto anticolinergico e antistaminico, la ketanserina ha le proprietà di un bloccante α-adrenergico e la ciproeptadina ha un pronunciato effetto antistaminico (vedere Bloccanti dei recettori dell'istamina).
COME. ad attività antiemicranica viene utilizzato principalmente per il trattamento e la prevenzione degli attacchi della forma vasoparalitica dell'emicrania.

Con l’uso della maggior parte di questi farmaci ciò è possibile effetti collaterali sotto forma di disturbi dispeptici, sonnolenza, debolezza, affaticamento, mal di testa, ipotensione arteriosa. I farmaci ad attività antiemetica (antagonisti selettivi dei recettori S3) vengono utilizzati per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito, in particolare durante la terapia citostatica e la radioterapia; quando li si utilizza, è possibile mal di testa, aumento dei livelli di transaminasi nel siero del sangue, stitichezza. Controindicazioni generali per tutti gli A.s. sono la gravidanza e l'allattamento.
Forma di liberatoria e applicazione delle principali A. s. sono riportati di seguito.
Granisetron (kytril) - compresse da 1 mg; Soluzione all'1% per somministrazione endovenosa in fiale da 3 ml. Per prevenire il vomito, agli adulti viene prescritto 1 mg per via orale 2 volte al giorno (massimo dose giornaliera 9mg); per fermare il vomito si somministrano per via endovenosa 3 ml di soluzione all'1% diluita in 20-50 ml soluzione isotonica cloruro di sodio.
Iprazocromo (Divascan) - compresse da 0,25 mg. Utilizzato per la prevenzione dell'emicrania con disturbi autonomici, nonché per il trattamento della diatesi emorragica dovuta agli effetti di fattori dannosi vascolari e piastrinici, il trattamento dei disturbi della coagulazione plasmatica di tipo emofilico e del sanguinamento fibrinolitico. Il farmaco è anche usato per trattare la retinopatia diabetica. Agli adulti vengono prescritte 1-3 compresse 3 volte al giorno.
Ketanserina (sufroxal) - compresse da 20 e 40 mg; Soluzione allo 0,5% in fiale da 2 e 10 ml. ha un effetto bloccante sui recettori S2 e α-adrenergici. Il farmaco provoca la dilatazione dei vasi sanguigni e ha un effetto antipertensivo. Pazienti con ipertensione e spasmi vasi periferici prescritto per via orale 20-40 mg 2 volte al giorno. Per alleviare le crisi ipertensive, 2-6 ml di soluzione allo 0,5% vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare.
Lisuride (lysenil) - compresse da 0,025 e 0,2 mg (lisenil forte). Utilizzato per la prevenzione dell'emicrania e delle altre cefalgie vasomotorie, a partire da 0,0125 mg al giorno, se ben tollerato si aumenta la dose a 0,025 mg 2-3 volte al giorno; per l'argentaffinoma iniziare con 0,0125 mg 2 volte al giorno, aumentando la dose a 0,05 mg 3 volte al giorno; per la sindrome da dumping, 0,025 mg 3 volte al giorno, se necessario, aumentare a 0,05 mg 4 volte al giorno. Per il suo effetto dopaminergico e la capacità di sopprimere la secrezione dell'ormone della crescita e della prolattina, viene utilizzato per il parkinsonismo, l'acromegalia e per interrompere l'allattamento. In quest'ultimo caso, utilizzare Lisenil Forte 0,2 mg 3 volte al giorno, per i prolattinomi - fino a 4 mg al giorno. Per l'acromegalia, iniziare con una dose di 0,1 mg al giorno, aumentandola quotidianamente di 0,1 mg al giorno regime speciale raggiungendo una dose giornaliera di 2-2,4 mg (0,6 mg 4 volte al giorno) dopo 24 giorni. Per il parkinsonismo dose terapeuticaè di 2,6-2,8 mg al giorno (in 4 dosi frazionate). Per il trattamento della depressione viene utilizzata una dose giornaliera di 0,6-3 mg. Possono verificarsi effetti collaterali come ipotensione ortostatica, disordini mentali. Le controindicazioni sono sanguinamento gastrointestinale, anamnesi di ulcera peptica e psicosi.
Metisegride (deseril) - compresse da 2 mg. Per prevenire attacchi di emicrania, vengono prescritti 2 mg 2-4 volte al giorno. Effetti collaterali: insonnia, euforia, fibrosi infiammatoria in vari organi.
Ondansetron (zofran) - compresse da 4 e 8 mg; Soluzioni all'1% e allo 0,5% in fiale da 2 e 4 ml. Utilizzato per prevenire il vomito durante la chemioterapia e la radioterapia emetogena. Agli adulti vengono somministrati 8 mg del farmaco per via endovenosa 2 ore prima della seduta terapeutica, successivamente prescritti per via orale alla dose di 8 mg ogni 12 ore; ai bambini viene somministrata una singola dose endovenosa di 5 mg/m2 immediatamente prima della chemioterapia, quindi prescritta per via orale alla dose di 4 mg 2 volte al giorno. Il corso del trattamento dura 5 giorni.

Pizotifene (Sandomigran) – compresse da 0,5 mg. Inoltre possiede proprietà antistaminiche e un debole effetto anticolinergico; può stimolare l'appetito e causare aumento di peso, potenzia l'effetto dei tranquillanti, sedativi, antidepressivi, alcol. Per prevenire attacchi di emicrania, vengono prescritti 0,5 mg 3 volte al giorno. Controindicato nel glaucoma ad angolo chiuso, difficoltà ad urinare, nonché per le persone che svolgono lavori che richiedono concentrazione e reazioni psicofisiche rapide.
Sumatriptan (imigran, menatriptone) - compresse da 100 mg; Soluzione all'1,2% per somministrazione sottocutanea in fiale da 1 ml. Per alleviare un attacco di emicrania e l'emicrania di Horton, 6 mg del farmaco (0,5 ml di soluzione all'1,2%) vengono somministrati per via sottocutanea o somministrati per via orale alla dose di 100 mg; l'uso ripetuto del farmaco è possibile non prima di 2 ore. La dose massima giornaliera è di 12 mg per via parenterale, 300 mg per via orale. Possibile ipertensione arteriosa a breve termine, cambiamenti test funzionali fegato. Controindicazioni: età inferiore a 14 anni e superiore a 65 anni, angina pectoris, ipertensione, malattia ischemica cuore, disfunzione del fegato, reni.
Tropisetron (Navoban) - capsule da 5 mg; Soluzione allo 0,5% per somministrazione endovenosa in fiale da 5 ml. Per prevenire il vomito durante la chemioterapia, agli adulti vengono somministrati per via endovenosa il primo giorno 5 ml di soluzione allo 0,5% diluita in 100 ml di soluzione di Ringer o soluzione di glucosio al 5% o soluzione isotonica di cloruro di sodio nei giorni successivi il farmaco viene somministrato per via orale a 5 mg; 1 volta al giorno prima di colazione. Ai bambini di peso inferiore a 25 kg viene prescritta una dose di 0,2 mg/kg. Il corso del trattamento è di 6 giorni.

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Agonisti dei recettori della serotonina

Gli antagonisti dei recettori della serotonina (ketanserina, ritanserina), che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale, sono usati per trattare ipertensione, aterosclerosi con ipertensione arteriosa, malattie con vasospasmi delle arterie periferiche - malattia di Raynaud e claudicatio intermittente.

Ciproeptadina, pizotifene e prasocromo vengono prescritti durante il periodo di inter-attacco di emicrania.

I farmaci che agiscono principalmente sulla muscolatura liscia vascolare, a seconda dell'effetto sui sistemi enzimatici (adenilato ciclasi, PDE), appartengono a diverse classi farmacologiche: derivati ​​isochinolinici, derivati ​​imidazolici (papaverina, no-shpa), derivati ​​purinici (xantina - aminofillina, pentossifillina ), piccola pervinca (vinpocetina, vincapane, vincatone).

Hanno un effetto antispasmodico, ma con un tono arterioso inizialmente ridotto donano un effetto vasotonico, venotonico. Quest'ultima capacità è particolarmente pronunciata nei derivati ​​purinici (xantina). L'effetto farmacoterapeutico è anche associato all'influenza dei farmaci sulla fluidità del sangue, sulla capacità di aggregazione piastrinica e all'effetto nootropico.

Il meccanismo d'azione dei nitrati è associato alla formazione di ossido nitrico (“fattore rilassante endoteliale”), che a sua volta riduce il contenuto di Ca intracellulare nella muscolatura liscia. L'effetto dilatatore dei nitrati colpisce maggiormente le vene. Il traboccamento del sistema venoso intracranico provoca un violento mal di testa.

Bloccanti dei canali del calcio

La morte dei neuroni durante l'edema cerebrale causato da ischemia e ipossia è determinata non solo dall'accumulo di ioni Na, ma anche da un aumento significativo della concentrazione intracellulare di ioni Ca. Pertanto, i calcioantagonisti svolgono un ruolo protettivo, prevenendo la morte di un neurone edematoso in condizioni di ipossia ischemica ed edema cerebrale.

Tradizionalmente, la nifedipina (specialmente nella forma ad azione rapida - adalat), la nimodipina (Nimotop), l'amlodipina (Norvasc) sono più ampiamente utilizzate.

Molto utilizzati sono i farmaci a lunga durata d'azione: a base di verapamil - veracard, isoptin SR 240, verogalide EP 240, lekoptin, finoptin, flamon; a base di diltiazem - blockalcin 90 retard, diltem, cardil, etizem; a base di nifedipina - adalat SL, zenusin, cordaflex, cordipin retard, corinfar retard, nifecard XL.
Tutti i CCB sono usati per trattare l’ipertensione e l’angina. Il loro effetto come protettori dei neuroni durante l’ipossia ischemica non può essere escluso.

Gli effetti collaterali più comuni dei derivati ​​della diidropiridina sono vampate di calore e mal di testa legate alla vasodilatazione e gonfiore alle caviglie, che viene ridotto solo parzialmente dai diuretici.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e lesioni cerebrali focali, quando trattati con ACE inibitori in un contesto di diminuzione della pressione sanguigna sistemica, il flusso sanguigno cerebrale aumenta del 10%. L'ACE inibitore naturale teprotide allevia lo spasmo delle arterie cerebrali durante l'emorragia subaracnoidea.

Una diminuzione della pressione sanguigna sistemica e della resistenza vascolare periferica porta ad una diminuzione del carico sul cuore e aumenta gittata cardiaca. Gli ACEI riducono i livelli di aldosterone, il che porta alla rimozione degli ioni sodio dal corpo e alla ritenzione degli ioni potassio. Il flusso sanguigno periferico si espande, il ritorno venoso del sangue al cuore diminuisce. Una diminuzione dell'angiotensina II non solo nel plasma, ma anche nel muscolo cardiaco impedisce la dilatazione del ventricolo sinistro e la sua ipertrofia.

Il gruppo ACEI comprende farmaci come quinapril (Accupro), lisinopril (Diroton, Prinivil, Dapril), moexipril (Luex), perindopril (Prestarium, Covrex), ramipril (Tritace, Koripril), trandolapril (Hopten), fosinopril (Monopril), cilazapril (Inhibase, Prilazide). Gli ultimi 4 farmaci hanno un'azione prolungata da mantenere effetto terapeuticoÈ sufficiente una dose al giorno.

Il farmaco perindopril in uno studio multicentrico randomizzato [oltre 1,5-3 anni] ha mostrato la capacità, controllando in modo affidabile la pressione sanguigna, di ridurre di 2 volte il numero di ictus emorragici.
Gli ACE inibitori vengono utilizzati per l'ipertensione arteriosa, soprattutto di origine renovascolare, quando crisi ipertensiva, insufficienza cardiovascolare congestizia, forma angiospastica della malattia di Raynaud, DEP con ipertensione arteriosa o insufficienza cardiaca congestizia.

In queste forme, gli ACE inibitori sono spesso più efficaci dei simpaticolitici che agiscono sulle terminazioni simpatiche, degli α-bloccanti e dei calcio antagonisti. Con il trattamento a lungo termine sono possibili debolezza, mal di testa, vertigini, proteinuria, anemia, leucopenia, trombocitopenia, iperkaliemia (specialmente in combinazione con eparina), angioedema, perversione o perdita del gusto.

L'associazione degli ACE inibitori con altri agenti antipertensivi, inclusi i calcio antagonisti, i beta-bloccanti e i diuretici, ne aumenta l'efficacia. I FANS, in particolare l’indometacina, riducono l’effetto antipertensivo degli ACEI. Quando si interrompe improvvisamente un ACEI, la pressione sanguigna aumenta bruscamente (sindrome da astinenza), riappare l’ipertensione arteriosa e la pressione diastolica aumenta.

Gli antagonisti (bloccanti) dei recettori dell'angiotensina (AT) H bloccano l'effetto dell'AT II sui suoi recettori nella muscolatura liscia delle arterie e ne bloccano l'effetto vasocostrittore. Pertanto, il punto di applicazione della loro azione è l'ultimo anello del sistema vasocostrittore angiotensinogeno-angiotensina II. A differenza degli ACEI, non inibiscono la degradazione della bradichinina e delle altre chinine e quindi la loro azione non è accompagnata da tosse.

Questi farmaci includono: valsartan (Diovan), irbesartan (Apra-Vel), losartan (Cozaar), candesartan (Atacand), telmisartan (Micardis, Prytor), eprosartan (Teveten). Gli effetti collaterali includono sintomatici ipotensione arteriosa, la possibilità di iperkaliemia. È necessaria cautela in caso di stenosi delle arterie renali, stenosi delle valvole aortica e mitrale e cardiomiopatia ostruttiva. Non sono stati condotti studi multicentrici sull'efficacia comparativa dei bloccanti dei recettori P-At.

Inibitori della ciclossigenasi

Farmaci con effetti vasoattivi e neurometabolici complessi. È abbastanza ovvio che gli agenti vasoattivi che migliorano la circolazione sistemica e cerebrale migliorano anche i processi metabolici. Allo stesso tempo, numerosi farmaci hanno proprietà metaboliche “dirette” e nootropiche. È consigliabile chiamare tali farmaci farmaci con effetti vasoattivi e neurometabolici. Un esempio di tali farmaci è Actovegin.

Actovegin è un emoderivato deproteinizzato del sangue di vitello. Oltre al derivato, contiene derivati ​​di acidi nucleici, elettroliti e oligoelementi (sodio, calcio, fosforo, magnesio), aminoacidi, lipidi, oligosaccaridi. Actovegin è un potente agente antiipossico grazie alla sua capacità di attivare il metabolismo del glucosio e dell'ossigeno. Allo stesso tempo aumenta la resistenza dei tessuti all'ipossia e viene stimolato il metabolismo energetico della cellula, soprattutto in condizioni di ischemia e ipossia.

Il farmaco è raccomandato per forme diverse disturbi cerebrovascolari, con encefalopatia di varia origine, nonché pazienti con malattie somatiche, chirurgiche, ginecologiche, endocrine e in condizioni critiche.

Actovegin può essere combinato (non in una siringa!) con altri farmaci vasoattivi: aminofillina, pentossifillina, instenone. Inoltre, l’efficacia complessiva aumenta anche nel caso di dosi più piccole di ciascuno dei farmaci combinati.

I farmaci con effetti metabolici e vasoattivi includono vinpocetina (Cavinton), cinnarizina (Stugeron), pentossifillina (Trental), diidroergotossina (Redergin), nicergolina (Sermion), tanakan, nonché un farmaco complesso come l'instenone.

I farmaci ipolipemizzanti sono indicati per l'aterosclerosi di qualsiasi localizzazione con un livello di colesterolo nel plasma sanguigno superiore a 5 mmol/l o colesterolo superiore a 3 mmol/l. La terapia che abbassa il colesterolo legato alle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e aumenta il colesterolo HDL rallenta la progressione dell’aterosclerosi e può persino favorirne la regressione. Ridurre il colesterolo LDL del 25-35% fa la differenza grande ruolo nelle primarie e prevenzione secondaria IHD, encefalopatia aterosclerotica discircolatoria.

I farmaci di diversi gruppi farmacologici hanno proprietà ipolipemizzanti: statine - lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina; fibrati: fenofibrato, ciprofibrato; resine a scambio ionico- gemfibrozil, colestiramina e un acido nicotinico. La scelta dei farmaci ipolipemizzanti e la durata del trattamento sono determinate dal cardiologo. L'efficacia è giudicata dai dati del profilo lipidico.