Fonti e vie di ottenimento delle sostanze medicinali. Principi di ricerca e creazione di nuovi farmaci Le fasi principali della creazione di nuovi farmaci

Costi per la creazione di nuovi farmaci: da 5 a 15 anni q da 1 milione a 1 miliardo di dollari q 2

Le fasi principali della creazione di medicinali: n n n Creazione di una sostanza biologicamente attiva (estratto da tessuti vegetali o animali, sintesi biotecnologica o chimica, utilizzo di minerali naturali) Studi farmacologici (studi farmacodinamici, farmacocinetici e tossicologici) Esame di documenti su studi preclinici nel Servizio federale di sorveglianza sanitaria e sviluppo sociale(FGU “Centro Scientifico Perizia dei Mezzi uso medico") Sperimentazioni cliniche (fasi 1-4) Esame dei documenti sulle sperimentazioni cliniche presso il Servizio federale per la sorveglianza dell'assistenza sanitaria e dello sviluppo sociale (FSI "Centro scientifico per la perizia dei prodotti medici") Ordine del Ministero della sanità e della Federazione Russa e iscrizione nel registro statale medicinali Implementazione in pratica medica(organizzazione della produzione e dell'uso in istituzioni mediche) 4

Identificazione delle sostanze biologicamente attive (sostanze medicinali) A. Isolamento dei farmaci da quelli naturali materie prime medicinali. B. Sintesi chimica dei farmaci C. Metodi biotecnologici (cellulari e Ingegneria genetica) 5

A. Isolamento di farmaci da materie prime medicinali naturali n n n piante, tessuti animali da fonti minerali 6

B. Sintesi chimica dei farmaci: n Via empirica q q n Risultati casuali Screening Sintesi mirata q q q q Enantiomeri (transizione chirale) Peptidi antisenso Anticorpi antiidiopatici Nucleotidi antisenso Creazione di profarmaci Creazione di prodotti biologici Farmaci clonati (anche io) C. Metodi biotecnologici (cellulari e ingegneria genetica) 7

Metodi di ricerca mirata di sostanze biologicamente attive: q q Screening Screening ad alto rendimento § Basato sullo studio della dipendenza dell'azione biologica da struttura chimica(creazione di un farmacoforo) § Basato sulla dipendenza dell'effetto biologico da proprietà fisiche e chimiche connessioni. § Metodi di regressione per studiare la relazione tra struttura chimica e attività biologica § Analisi di riconoscimento di pattern per prevedere l'attività biologica composti chimici(dalla molecola al descrittore) (chimica combinatoria). 8

q Screening virtuale § Confronto delle strutture con un database di sostanze biologicamente attive (programmi Flex, Catalyst, Pass, Microcosm, ecc.). § Modellazione chimica quantistica dell'interazione farmaco-recettore (costruzione di un modello 3D e docking). § Design del ligando orientato ai frammenti. § Progettazione combinatoria di ligandi. 9

Metodi per lo screening delle sostanze biologicamente attive: n n n Sugli animali On organi isolati e tessuti Su cellule isolate Su frammenti cellulari (membrane, recettori) Su molecole proteiche (enzimi) 10

Ricerca in un laboratorio farmacologico (standard GLP) n n n Su animali intatti Su animali con patologia sperimentale Studio del meccanismo d'azione Studio proprietà tossicologiche Aspetti quantitativi di farmacologia (ED 50, LD 50, IC 50, ecc.) 11

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Ricerca in laboratorio di forme farmaceutiche finite n n Sviluppo di forme farmaceutiche del farmaco. Sviluppo di forme farmaceutiche innovative ( lunga recitazione, somministrazione mirata, con particolari proprietà farmacocinetiche, ecc.). Studio della biodisponibilità della forma farmaceutica del farmaco. Sviluppo di una monografia farmacopea del farmaco e di una monografia farmacopea del farmaco standard. 13

Ricerca in laboratorio sulla farmacocinetica delle forme farmaceutiche n n n Sviluppo di metodi quantificazione farmaco nei tessuti biologici. Determinazione dei principali parametri farmacocinetici del farmaco negli studi sperimentali e in clinica. Determinazione della correlazione tra farmacocinetica e parametri farmacologici farmaco. 14

Esame bioetico della ricerca sui farmaci n n n Il controllo legale ed etico della ricerca preclinica si basa su standard internazionali. Condizioni di vita e di cibo. Umanità del trattamento. Condizioni per la macellazione degli animali (anestesia). Coordinamento del protocollo di ricerca con la commissione di bioetica. 15

Ricerca nel laboratorio di tossicologia dei farmaci. n n n n n Determinazione della tossicità acuta (LD 50, su due specie animali e diversi modi introduzione). Studio della capacità di cumulo (metodo farmacocinetico o tossicologico). Studio di tossicità subacuta o cronica (a tre dosi e vie di somministrazione a seconda dell'uso clinico). Determinazione dell'effetto sulle gonadi maschili e femminili (effetto gonadotropico). Individuazione degli effetti transplacentari (embriotossicità, teratogenicità, fetotossicità ed effetti nel periodo postnatale). Studio delle proprietà mutagene. Determinazione dell'allergenicità e dell'effetto irritante locale del farmaco. Determinazione dell'immunotropicità del farmaco. Studio delle proprietà cancerogene. 16

Requisiti per condurre studi clinici su nuovi farmaci n n n n Gruppo di controllo di pazienti. Randomizzazione dei pazienti in base ai gruppi di studio. Utilizzo di uno studio in doppio cieco e placebo. Criteri chiari per l'inclusione e l'esclusione dei pazienti dallo studio (per selezionare una popolazione omogenea di pazienti con gravità della patologia simile). Criteri chiari effetto raggiunto. Effetti quantificativi. Confronto con il farmaco di riferimento. Rispetto dei principi etici (consenso informato). 17

Diritti dei pazienti che partecipano a studi clinici. n n n Ø Ø Volontà della partecipazione allo studio (consenso scritto) Consapevolezza del paziente sullo studio Assicurazione sanitaria obbligatoria per il paziente. Diritto di rifiutare la partecipazione allo studio. Non sono consentite sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci su minori. Sono vietate le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci su: minori, senza genitori, donne incinte, militari detenuti. 18

Fasi delle sperimentazioni cliniche dei farmaci. n n n n 1a fase. Condotto su volontari sani (dosi ottimali, farmacocinetica). 2a fase. Viene effettuato su un piccolo gruppo di pazienti (fino a 100-200 pazienti). Studi randomizzati controllati con placebo. 3a fase. Studi randomizzati su un ampio gruppo di pazienti (fino a diverse migliaia) rispetto a farmaci conosciuti. 4a fase. Studi clinici post-registrazione. Randomizzazione, controllo. Studi farmacoepidemiologici e farmacoeconomici. 19

Monitoraggio delle conseguenze a lungo termine dell’uso dei farmaci. n n n Raccolta di informazioni sugli effetti collaterali e sulle proprietà tossiche. Conduzione di studi farmacoepidemiologici (studio delle proprietà farmacoterapeutiche e tossiche). Richiesta del produttore o di altre organizzazioni per rimuovere il farmaco dalla registrazione. 20

La creazione di medicinali è un processo lungo, che comprende diverse fasi principali, dalla previsione alla vendita in farmacia.

La creazione di un nuovo farmaco è una serie di fasi successive, ognuna delle quali deve soddisfare determinate normative e standard approvati agenzie governative, Comitato per la farmacopea, Comitato farmacologico, Dipartimento del Ministero della Salute della Federazione Russa per l'introduzione di nuovi medicinali.

Lo sviluppo di un nuovo farmaco prevede le seguenti fasi:

• 1) L'idea di creare un nuovo farmaco. Di solito nasce dal lavoro congiunto di scienziati di due specialità: farmacologi e chimici di sintesi. Già in questa fase viene effettuata una selezione preliminare dei composti sintetizzati che, secondo gli esperti, potrebbero essere sostanze potenzialmente biologicamente attive.
• 2) Sintesi di strutture preselezionate. In questa fase viene effettuata anche la selezione, in base alla quale le sostanze, ecc., non vengono sottoposte a ulteriori ricerche.
• 3) Screening farmacologico e test preclinici. La fase principale, durante la quale vengono eliminate le sostanze poco promettenti sintetizzate nella fase precedente.
• 4) Verifica clinica. Viene eseguito solo per sostanze biologicamente attive promettenti che hanno superato tutte le fasi dello screening farmacologico.
• 5) Sviluppo di una tecnologia per la produzione di un nuovo farmaco e di una forma di dosaggio più razionale.
• 6) Preparazione documentazione normativa, compresi i metodi per il controllo di qualità sia del farmaco stesso che della sua forma di dosaggio.
• 7) Introduzione dei farmaci nella produzione industriale e test di tutte le fasi della produzione in fabbrica.

La produzione di un nuovo principio attivo (principio attivo o complesso di sostanze) procede in tre direzioni principali.

• - Percorso empirico: screening, risultati incidentali;
• - Sintesi diretta: riproduzione della struttura di sostanze endogene, modificazione chimica di molecole conosciute;
• - Sintesi mirata (progettazione razionale di un composto chimico), basata sulla comprensione del rapporto “struttura chimica-azione farmacologica”.

Il percorso empirico (dal greco empeiria - esperienza) della creazione sostanze medicinali si basa sul metodo "trial and error", in cui i farmacologi prendono una serie di composti chimici e li determinano utilizzando un kit test biologici(a livello molecolare, cellulare, di organo e dell'intero animale) la presenza o l'assenza di una determinata attività farmacologica. Pertanto, la presenza di attività antimicrobica viene determinata sui microrganismi; attività antispasmodica - su organi muscolari lisci isolati (ex vivo); attività ipoglicemizzante basata sulla capacità di abbassare i livelli di zucchero nel sangue negli animali da laboratorio (in vivo). Quindi, tra i composti chimici studiati, vengono selezionati quelli più attivi e il grado della loro attività farmacologica e tossicità viene confrontato con i farmaci esistenti utilizzati come standard. Questo metodo di selezione dei principi attivi è chiamato screening farmacologico (dall'inglese screen - setacciare, ordinare). Numerosi farmaci sono stati introdotti nella pratica medica a seguito di scoperte accidentali. Ecco come è stato rivelato effetto antimicrobico un colorante azoico con una catena laterale sulfamidica (rosso streptocide), che dà luogo alla comparsa di un intero gruppo di agenti chemioterapici, i sulfamidici.

Un altro modo per creare sostanze medicinali è ottenere composti con un certo tipo di attività farmacologica. Si chiama sintesi diretta di sostanze medicinali.

Il primo stadio di tale sintesi è la riproduzione di sostanze formate negli organismi viventi. È così che sono state sintetizzate l'adrenalina, la norepinefrina, una serie di ormoni, le prostaglandine e le vitamine.

La modifica chimica di molecole conosciute consente di creare sostanze medicinali che hanno un effetto farmacologico più pronunciato e minori effetti collaterali. Pertanto, un cambiamento nella struttura chimica degli inibitori dell'anidrasi carbonica ha portato alla creazione di diuretici tiazidici, che hanno un effetto diuretico più forte.

L'introduzione di ulteriori radicali e fluoro nella molecola dell'acido nalidixico ha permesso di ottenere nuovo gruppo agenti antimicrobici fluorochinoloni ad ampio spettro di azione antimicrobica.

La sintesi mirata di sostanze medicinali prevede la creazione di sostanze con proprietà farmacologiche predeterminate. La sintesi di nuove strutture con attività putativa viene spesso eseguita in quella classe di composti chimici in cui sono già state trovate sostanze con una determinata direzione d'azione. Un esempio è la creazione di bloccanti dei recettori dell’istamina H2. Era noto che l'istamina è un potente stimolatore della secrezione di acido cloridrico nello stomaco e che gli antistaminici (usati per le reazioni allergiche) non eliminano questo effetto. Su questa base, si è concluso che esistono sottotipi di recettori dell'istamina efficaci varie funzioni e questi sottotipi di recettori sono bloccati da sostanze con strutture chimiche diverse. È stato ipotizzato che la modificazione della molecola dell'istamina potesse portare alla creazione di antagonisti selettivi dei recettori gastrici dell'istamina. Come risultato della progettazione razionale della molecola dell'istamina, a metà degli anni '70 del XX secolo apparve il farmaco antiulcera cimetidina, il primo bloccante dei recettori dell'istamina H2. Isolamento di sostanze medicinali da tessuti e organi di animali, piante e minerali

In questo modo si isolano sostanze medicinali o complessi di sostanze: ormoni; preparazioni galeniche, novogaleniche, organopreparati e sostanze minerali. Isolamento di sostanze medicinali che sono prodotti dell'attività vitale di funghi e microrganismi mediante metodi biotecnologici (ingegneria cellulare e genetica). La biotecnologia si occupa dell'isolamento di sostanze medicinali che sono il prodotto dell'attività vitale di funghi e microrganismi.

La biotecnologia utilizza sistemi e processi biologici su scala industriale. Sono comunemente utilizzati microrganismi, colture cellulari e colture di tessuti vegetali e animali.

Gli antibiotici semisintetici sono ottenuti utilizzando metodi biotecnologici. Di grande interesse è la produzione di insulina umana su scala industriale mediante l'ingegneria genetica. Sono stati sviluppati metodi biotecnologici per la produzione di somatostatina, ormone follicolo-stimolante, tiroxina e ormoni steroidei. Dopo aver ottenuto un nuovo principio attivo e averne determinato il principale proprietà farmacologicheÈ sottoposto a numerosi studi preclinici.

Farmaci diversi hanno date di scadenza diverse. La durata di conservazione è il periodo durante il quale il medicinale deve soddisfare pienamente tutti i requisiti del relativo standard di qualità statale. La stabilità (stabilità) di una sostanza medicinale (DS) e la sua qualità sono strettamente correlate. Il criterio per la stabilità è la preservazione della qualità del farmaco. Una diminuzione del contenuto quantitativo di una sostanza farmacologicamente attiva in un farmaco conferma la sua instabilità. Questo processo è caratterizzato da una costante di velocità di decomposizione del farmaco. Una diminuzione del contenuto quantitativo non deve essere accompagnata dalla formazione di prodotti tossici o da cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche del farmaco. Di norma, una diminuzione della quantità di farmaci del 10% non dovrebbe verificarsi entro 3-4 anni nelle forme di dosaggio finite ed entro 3 mesi nei farmaci preparati in farmacia.

Per durata di conservazione dei farmaci si intende il periodo di tempo durante il quale gli stessi devono conservare pienamente la loro attività terapeutica, innocuità ed in termini di qualità e caratteristiche quantitative rispettare i requisiti del Fondo globale o della legge federale, in conformità con la quale sono stati rilasciati e conservati alle condizioni previste da questi articoli.

Dopo la data di scadenza il farmaco non può essere utilizzato senza un nuovo controllo di qualità e un corrispondente cambiamento della data di scadenza stabilita.

I processi che si verificano durante la conservazione dei farmaci possono portare a cambiamenti nella loro composizione chimica o Proprietà fisiche(formazione di sedimenti, cambiamento di colore o stato di aggregazione). Questi processi portano ad una graduale perdita dell'attività farmacologica o alla formazione di impurità che modificano la direzione dell'azione farmacologica.

La durata di conservazione dei farmaci dipende dai processi fisici, chimici e biologici che si verificano in essi. Per questi processi grande influenza influenzato da temperatura, umidità, luce, pH, composizione dell'aria e altri fattori.

I processi fisici che avvengono durante la conservazione del farmaco comprendono: assorbimento e perdita di acqua; cambiamento dello stato di fase, ad esempio fusione, evaporazione o sublimazione, delaminazione, allargamento delle particelle di fase disperse, ecc. Pertanto, quando si immagazzinano sostanze altamente volatili (soluzione di ammoniaca, bromo canfora, iodio, iodoformio, oli essenziali) il contenuto del farmaco nella forma di dosaggio può cambiare.

I processi chimici si verificano sotto forma di reazioni di idrolisi, ossidoriduzione, racemizzazione e formazione di composti ad alto peso molecolare. I processi biologici causano cambiamenti nei farmaci sotto l'influenza dell'attività vitale dei microrganismi, che porta ad una diminuzione della stabilità dei farmaci e dell'infezione umana.

I medicinali sono spesso contaminati dai saprofiti, che sono molto diffusi in ambiente. I saprofiti sono in grado di decomporre le sostanze organiche: proteine, lipidi, carboidrati. Lieviti e funghi filamentosi distruggono alcaloidi, antipirina, glicosidi, glucosio e varie vitamine.

La durata di conservazione di un farmaco può essere drasticamente ridotta a causa di un imballaggio di scarsa qualità. Ad esempio, quando si conservano soluzioni iniettabili in flaconi o fiale di vetro di bassa qualità, il silicato di sodio e potassio si trasferisce dal vetro alla soluzione. Ciò porta ad un aumento del valore del pH del mezzo e alla formazione dei cosiddetti “lustrini” (particelle di vetro rotto). Quando il pH aumenta, i sali degli alcaloidi e le basi sintetiche contenenti azoto si decompongono con diminuzione o perdita dell'effetto terapeutico e formazione di prodotti tossici. Le soluzioni alcaline catalizzano l'ossidazione di acido ascorbico, aminazina, ergotal, vikasol, vitamine, antibiotici e glicosidi. Inoltre l'alcalinità del vetro favorisce anche lo sviluppo della microflora.

La durata di conservazione dei farmaci può essere aumentata mediante la stabilizzazione.

Vengono utilizzati due metodi di stabilizzazione del farmaco: fisico e chimico.

I metodi di stabilizzazione fisica si basano solitamente sulla protezione delle sostanze medicinali dagli influssi ambientali avversi. IN l'anno scorso Sono stati proposti numerosi metodi fisici per aumentare la stabilità dei farmaci durante la loro preparazione e conservazione. Ad esempio, viene utilizzata la liofilizzazione di sostanze termolabili. Pertanto, una soluzione acquosa di benzilpenicillina mantiene la sua attività per 1 - 2 giorni, mentre il farmaco disidratato è attivo per 2 - 3 anni. L'ampulazione delle soluzioni può essere effettuata in un flusso di gas inerti. Può essere applicato rivestimenti protettivi per sistemi solidi eterogenei (compresse, confetti, granuli), nonché per microincapsulazione.

Tuttavia, i metodi di stabilizzazione fisica non sono sempre efficaci. Pertanto, vengono spesso utilizzati metodi di stabilizzazione chimica, basati sull'introduzione di speciali sostanze ausiliarie - stabilizzanti - nei farmaci. Gli stabilizzanti garantiscono la stabilità delle proprietà fisico-chimiche, microbiologiche e dell'attività biologica dei farmaci certo periodo il loro stoccaggio. La stabilizzazione chimica è di particolare importanza per i farmaci sottoposti a trattamento vari tipi sterilizzazione, soprattutto termica. Pertanto, la stabilizzazione dei farmaci è un problema complesso, che comprende lo studio della resistenza dei farmaci sotto forma di vere soluzioni o sistemi dispersi alle trasformazioni chimiche e alla contaminazione microbica.

Riso. 3.1 Processo per lo sviluppo e la valutazione di un farmaco per l'introduzione nel mercato statunitense.

Tra i momenti di creazione di un nuovo farmaco e di dimostrazione della sua efficacia clinica e adeguata sicurezza, si possono distinguere diverse fasi (Fig. 3.1). Fase di sviluppo iniziale di solito consiste nell'identificare un bersaglio terapeutico (malattia o condizione) o una molecola bersaglio, come un recettore, un enzima, ecc., e quindi scoprire il composto chimico sottostante, cioè sostanze con un effetto caratteristico richieste per un nuovo farmaco. Nei moderni programmi di sviluppo dei farmaci, è più comune identificare una molecola bersaglio che costituisce un anello chiave nel processo patologico e cercare composti sintetici e naturali che agiscano su questa molecola. In futuro si stanno compiendo sforzi per sviluppare composti più adatti. La preparazione di tali composti è un processo multiplo che prevede la sintesi di derivati ​​chimici simili del composto principale. Quando si sviluppano nuovi analoghi, viene utilizzata l'analisi della relazione struttura-attività (SAR o QSAR se quantitativa) per ottenere la potenza richiesta.

Descrizione per la fig. 3.1 Il processo di sviluppo e valutazione di un farmaco per l’introduzione nel mercato statunitense. Alcuni requisiti per i farmaci utilizzati per trattare malattie potenzialmente letali possono variare

Alcuni analoghi dei farmaci sono oggetto di studi farmacologici e tossicologici su larga scala per caratterizzare i farmaci che potrebbero essere approvati per gli studi clinici sui pazienti. Dopo la serie osservazioni cliniche i dati ottenuti vengono sottoposti all'autorità regolatoria per ottenere l'autorizzazione alla commercializzazione del nuovo medicinale. I risultati vengono poi raccolti utilizzando vari metodi. applicazione clinica farmaco. Questo processo è chiamato sorveglianza post-marketing (vedi Processo decisionale farmacoterapeutico), che è regolato in modo meno rigido rispetto alle procedure richieste prima dell'approvazione.

Gli esperimenti sugli animali forniscono la base per le osservazioni cliniche

Le informazioni sugli effetti farmacologici di un farmaco in vitro e in vivo vengono utilizzate per trarre una conclusione preliminare sul suo valore terapeutico. Questi dati sono necessari per supportare gli studi sull’uomo perché senza di essi non ci sarà alcuna base per valutare i benefici attesi e i rischi accettabili di effetti avversi. La ricerca preclinica si riferisce agli esperimenti in vitro e sugli animali utilizzati per determinare l'effetto di un farmaco a livello di una molecola, cellula, tessuto o organo specifico, valutare le proprietà farmacologiche e studiarne il potenziale effetti terapeutici in modelli animali di malattie umane. Gli studi sugli animali aiutano anche a studiare il metabolismo e la distribuzione di un farmaco nell’organismo e a sviluppare indicazioni chiave. Gli studi clinici non possono continuare finché non viene dimostrata la sicurezza del farmaco. Per valutare la possibile tossicità di un nuovo farmaco, sono necessari i seguenti studi sugli animali:

• studi tossicologici in vitro per valutare la tossicità genetica e biochimica;

• valutazione della tossicità acuta con studio sistemi fisiologici(cardiovascolare, nervoso centrale, tratto gastrointestinale), pelle e mucose (irritazione acuta ed eccitazione);

• valutazione della tossicità subacuta e cronica;

• valutazione della cancerogenicità;

• valutazione della tossicità riproduttiva;

• valutazione della tossicità genetica.

Gli studi sulla tossicità acuta valutano gli effetti che si verificano diverse ore o giorni dopo una singola dose. Gli studi sulla tossicità cronica esaminano gli effetti dopo dosi ripetute per diverse settimane o mesi.

Tuttavia, l'affidabilità dei dati sugli animali per la previsione risultati clinici dipende dal livello di rilevanza clinica del modello. Ad esempio, un modello di polmonite causata da Staphylococcus aureus, ben prevedibile. L'infezione del corpo è la stessa sia negli esseri umani che negli animali. La risposta immunologica contro i batteri e le patologie polmonari negli animali e nell’uomo è molto simile. Al contrario, i modelli animali di altre malattie imitano solo indirettamente le malattie umane e sono meno prevedibili. Tipicamente, la capacità di sviluppare un modello animale è legata alla comprensione della fisiopatologia di una particolare malattia. Nell'esempio sopra causa immediata la polmonite è ben nota, mentre l’esatta eziologia di molte malattie non è determinata.

Lo studio di una medicina in una clinica consiste in diverse fasi

Gli studi clinici iniziano dopo la raccolta quantità sufficiente dati provenienti da studi sugli animali per supportare la valutazione di un nuovo farmaco in clinica e ottenere la necessaria approvazione normativa. Le fasi di sviluppo del farmaco sono denominate fase I, fase II e fase III. La Fase IV è la fase della sorveglianza post-marketing e di altri studi clinici post-marketing (vedere Figura 3.1).

La Fase I comprende i primi studi clinici sugli esseri umani. Questi studi sono condotti sotto una supervisione molto rigorosa, sono generalmente in aperto o in singolo cieco (Tabella 3.2) e determinano la dose più bassa accettabile per la tossicità. Ulteriori studi vengono condotti con dosi più basse. In genere, tali studi coinvolgono i giovani. uomini sani. In futuro, verranno sostituiti da un gruppo di pazienti. Anche durante questa fase vengono ottenuti i dati farmacocinetici primari.

La Fase II inizia una volta determinato l'intervallo di dose tollerabile ed è considerata una prova di concetto. Questa fase avviene con la partecipazione dei pazienti nei quali il nuovo medicinale dovrebbe mostrare il suo potenziale effetto. L’obiettivo principale è ottenere la prova che il nuovo farmaco è efficace, vale a dire ha effetti ottenuti negli studi preclinici. Talvolta l'endpoint degli studi clinici di fase II è la terapia stessa; in altri casi vengono utilizzati endpoint surrogati dello studio. Sostituire punto finale predice o si presume che preveda il vero punto finale. Ad esempio, uno studio su un farmaco nell’insufficienza cardiaca può avere come obiettivo reale un aumento della capacità di esercizio o della sopravvivenza. Un endpoint surrogato per lo stesso farmaco può essere una riduzione resistenza periferica vasi sanguigni e miglioramento gittata cardiaca. Per un farmaco in grado di prevenire la formazione di trombi durante l'angioplastica, l'endpoint surrogato potrebbe essere l'inibizione dell'aggregazione piastrinica e il vero endpoint potrebbe essere la riduzione della restenosi.

Un endpoint surrogato è particolarmente utile quando è strettamente correlato all'endpoint vero. Ad esempio, un endpoint surrogato è la riduzione della pressione sanguigna. L'obiettivo del trattamento dell'ipertensione è ridurre le reazioni cardiovascolari avverse nel corpo e insufficienza renale come conseguenza dell'ipertensione. Pertanto, la riduzione della pressione arteriosa è un endpoint surrogato per ridurre gli effetti dell’ipertensione.

Altri obiettivi della fase II sono determinare la farmacocinetica del farmaco e la relazione tra effetto e concentrazione plasmatica del farmaco, se possibile. Sono inoltre allo studio l'effetto delle malattie epatiche e renali sull'escrezione dei farmaci dall'organismo, le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche del nuovo farmaco con altri farmaci con cui possono essere prescritti insieme.

Gli studi di Fase II possono essere in singolo o doppio cieco, paralleli o crossover, utilizzando campioni casuali di pazienti. In popolazioni etnicamente diverse, come gli Stati Uniti, gli studi di farmacocinetica talvolta esaminano i modelli di metabolismo dei farmaci in diversi gruppi etnici. L'omogeneità etnica è una media approssimativa classificazione genetica. Forse in futuro, un approccio più accurato per valutare le vie metaboliche e gli esiti clinici sarà quello di classificare i pazienti in base alla loro predisposizione genetica a metabolizzare i farmaci. Allora sarà possibile prevedere per quale genotipo il farmaco sarà più benefico e per quale sarà tossico. Questa branca della farmacologia è chiamata farmacogenetica.

La Fase III stabilisce l’efficacia e la sicurezza del nuovo farmaco. Se possibile, vengono eseguiti studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, sempre paralleli. Il disegno e la dimensione di tutte le osservazioni cliniche, in particolare della fase III, si basano su passaggi statistici, come la randomizzazione delle procedure, per fornire una conclusione forte alla fine dello studio. Inoltre, gli studi di fase III basati sulla popolazione devono calcolare la media della popolazione target di questo medicinale. Lo studio dovrebbe includere pazienti con varie manifestazioni della malattia studiata. La distribuzione per gruppo etnico e sesso dovrebbe riflettere quella della popolazione. L'enfasi maggiore è posta sullo studio dei bambini, tranne quando ciò non è pratico, come quando si studiano i farmaci per curare malattie degli anziani come il morbo di Alzheimer.

Lo sviluppo di farmaci è un processo lungo

• Il tempo che intercorre tra la presentazione della domanda di registrazione e la sua ricezione varia da 6 mesi a diversi anni, più spesso 1-2 anni

• Il processo di sviluppo del farmaco prima della registrazione richiede solitamente 6-10 anni

Tabella 3.2 Studi clinici, terminologia

Il progresso della farmacologia è caratterizzato dalla continua ricerca e creazione di farmaci nuovi, più attivi e sicuri. Il loro percorso da composto chimico a farmaco è presentato nel diagramma.

Sequenza di creazione e introduzione dei medicinali. Nota. Ministero della Salute della Federazione Russa - Ministero della Salute della Federazione Russa

Recentemente, la ricerca fondamentale è diventata sempre più importante per ottenere nuovi farmaci. Riguardano non solo problemi chimici (chimica teorica, chimica fisica, ecc.), ma anche problemi puramente biologici. I successi della biologia molecolare, della genetica molecolare e della farmacologia molecolare iniziarono a influenzare in modo significativo un aspetto così applicato della farmacologia come la creazione di nuovi farmaci. Infatti, la scoperta di molti ligandi endogeni, trasmettitori secondari, recettori presinaptici, neuromodulatori, l'isolamento dei singoli recettori, lo sviluppo di metodi per studiare la funzione dei canali ionici e il legame delle sostanze ai recettori, i progressi nell'ingegneria genetica, ecc. - tutto ciò ha giocato un ruolo decisivo nel determinare le direzioni più promettenti nella progettazione di nuovi farmaci.

È evidente la grande importanza della ricerca farmacodinamica per la soluzione dei problemi applicativi della moderna farmacologia. Pertanto, la scoperta del meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei ha cambiato radicalmente il modo di ricercare e valutare tali farmaci. Una nuova direzione in farmacologia è associata all'isolamento, alla ricerca approfondita e all'introduzione delle prostaglandine nella pratica medica. La scoperta del sistema prostaciclina-trombossano ha rappresentato una seria base scientifica per la ricerca mirata e l'uso pratico degli agenti antipiastrinici. Il rilascio di encefaline ed endorfine ha stimolato la ricerca sulla sintesi e lo studio di peptidi oppioidi con diverso spettro di azione recettoriale. L'istituzione del ruolo della pompa protonica nella secrezione di acido cloridrico dallo stomaco ha portato alla creazione di farmaci precedentemente sconosciuti: gli inibitori della pompa protonica. La scoperta del fattore rilassante endoteliale (NO) ha spiegato il meccanismo effetto vasodilatatore m-colinomimetici. Questi lavori hanno anche contribuito a chiarire il meccanismo dell'effetto vasodilatatore della nitroglicerina e del nitroprussiato di sodio, che è importante per ulteriori ricerche di nuovi composti fisiologicamente attivi. Lo studio dei meccanismi della fibrinolisi ha permesso di creare un prezioso fibrinolitico ad azione selettiva, un attivatore tissutale della profibrinolisina. Si possono citare molti esempi del genere.

La creazione di farmaci solitamente inizia con la ricerca di chimici e farmacologi, la cui collaborazione creativa è la base per la “progettazione” di nuovi farmaci.

Indicazioni per la ricerca di nuovi farmaci

IO. Sintesi chimica dei farmaci

UN. Sintesi diretta:

1) riproduzione dei nutrienti;

2) creazione di antimetaboliti;

3) modifica di molecole di composti con attività biologica nota;

4) studiare la struttura del substrato con cui interagisce il farmaco;

5) una combinazione di frammenti delle strutture di due composti con le proprietà necessarie;

6) sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche delle sostanze nel corpo (profarmaci; agenti che influenzano i meccanismi di biotrasformazione delle sostanze).

B. Percorso empirico:

1) reperti casuali;

2) screening.

II. Ottenere farmaci da materie prime medicinali e isolare singole sostanze:

1) origine animale;

2) origine vegetale;

3) da minerali.

III. Isolamento di sostanze medicinali che sono prodotti di scarto di funghi e microrganismi; biotecnologia(ingegneria cellulare e genetica)

Come già notato, attualmente i farmaci vengono ottenuti principalmente attraverso la sintesi chimica. Uno dei modi importanti di sintesi diretta è la riproduzione dei nutrienti formati negli organismi viventi. Ad esempio, sono stati sintetizzati adrenalina, norepinefrina, acido Y-aminobutirrico, prostaglandine, numerosi ormoni e altri composti fisiologicamente attivi.

La ricerca di antimetaboliti (antagonisti dei metaboliti naturali) ha portato anche allo sviluppo di nuovi farmaci. Il principio della creazione di antimetaboliti è la sintesi analoghi strutturali metaboliti naturali che hanno l'effetto opposto dei metaboliti. Ad esempio, gli agenti antibatterici sulfamidici hanno una struttura simile all'acido para-aminobenzoico (vedi sotto), necessario per la vita dei microrganismi, e sono i suoi antimetaboliti. Modificando la struttura dei frammenti della molecola dell'acetilcolina è possibile ottenere anche i suoi antagonisti. Sotto

Viene fornita la struttura dell'acetilcolina e del suo antagonista, l'igronio gangliobloccante. In entrambi i casi, esiste una chiara analogia strutturale in ciascuna coppia di composti.

Uno dei modi più comuni per trovare nuovi farmaci è la modifica chimica di composti con attività biologica nota. Il compito principale di tale ricerca è creare nuovi farmaci (più attivi, meno tossici) che si confrontino favorevolmente con quelli già noti. I composti di partenza possono essere sostanze naturali origine vegetale e animale, nonché sostanze sintetiche. Pertanto, sulla base dell'idrocortisone prodotto dalla corteccia surrenale, sono stati sintetizzati molti glucocorticoidi significativamente più attivi, che hanno un effetto minore sull'organismo. metabolismo del sale marino rispetto al loro prototipo. Sono note centinaia di sulfamidici sintetizzati, barbiturici e altri composti, di cui solo singole sostanze, la cui struttura fornisce le necessarie proprietà farmacoterapeutiche, sono state introdotte nella pratica medica. Tali studi su una serie di composti mirano anche a risolvere uno dei principali problemi della farmacologia: chiarire la relazione tra la struttura chimica delle sostanze, le loro proprietà fisico-chimiche e l'attività biologica. La creazione di tali modelli consente una sintesi più mirata dei farmaci. In questo caso è importante scoprire quali gruppi chimici e caratteristiche strutturali determinano gli effetti principali delle sostanze studiate.

Negli ultimi anni sono emersi nuovi approcci alla creazione di farmaci. La base non è la sostanza biologicamente attiva, come si faceva in precedenza, ma il substrato con cui interagisce (recettore, enzima, ecc.). Per tali studi sono necessari i dati più dettagliati sulla struttura tridimensionale di quelle macromolecole che sono il principale “bersaglio” del farmaco. Attualmente esiste una banca di tali dati, compreso un numero significativo di enzimi e acidi nucleici. Diversi fattori hanno contribuito a progredire in questa direzione. Innanzitutto è stata migliorata l'analisi della diffrazione dei raggi X ed è stata sviluppata la spettroscopia basata sulla risonanza magnetica nucleare. Ultimo metodo ha aperto possibilità fondamentalmente nuove, poiché ha permesso di stabilire la struttura tridimensionale delle sostanze in soluzione, cioè in uno stato non cristallino. Punto essenziale Si è anche scoperto che con l'aiuto dell'ingegneria genetica è stato possibile ottenere una quantità sufficiente di substrati per studi chimici e fisico-chimici dettagliati.

Utilizzando i dati disponibili sulle proprietà di molte macromolecole, è possibile simulare la loro struttura utilizzando i computer. Ciò dà un'idea chiara della geometria non solo dell'intera molecola, ma anche della sua centri attivi, interagendo con i ligandi. Vengono studiate le caratteristiche della topografia superficiale

Scoperta di nuovi farmaci utilizzando l'esempio della tubocurarina

Riso. I.8. (I-IV) Ottenere farmaci da materiali vegetali e creare loro sostituti sintetici (usando l'esempio dei farmaci simili al curaro). A, b - piante da cui si ottiene il curaro; c - vasi di zucca essiccati con curaro e strumenti di caccia indiani; d - caccia con il curaro. Gli indiani collocavano piccole frecce leggere con la punta lubrificata con curaro in lunghi tubi (pistole ad aria compressa); con un'espirazione energica, il cacciatore scagliò una freccia sul bersaglio; Il curaro fu assorbito dal punto in cui la freccia colpì, si verificò la paralisi muscolare e l'animale divenne preda dei cacciatori.

I. Inizialmente, gli indiani isolarono un veleno da freccia da un certo numero di piante in Sud America: il curaro, che provoca la paralisi dei muscoli scheletrici.

II. Nel 1935 fu fondata struttura chimica Uno dei principali alcaloidi del curaro è la tubocurarina.

III. In medicina, il curaro purificato contenente una miscela di alcaloidi (farmaci curarina, intocostrina) iniziò ad essere utilizzato nel 1942. Quindi iniziarono a utilizzare una soluzione dell'alcaloide tubocurarina cloruro (il farmaco è anche noto come "tubarina"). Il cloruro di tubocurarina viene utilizzato per rilassare i muscoli scheletrici durante gli interventi chirurgici.

IV. Successivamente furono ottenuti molti farmaci sintetici simili al curaro. Per crearli, siamo partiti dalla struttura della tubocurarina cloruro, che ha 2 centri cationici (N+-N+), situati ad una certa distanza l'uno dall'altro, dal substrato, dalla natura del suo elementi strutturali e possibili tipologie di interazioni interatomiche con sostanze endogene o xenobiotici. D'altra parte, la modellazione computerizzata delle molecole, l'uso di sistemi grafici e corrispondenti metodi statistici consentono di ottenere un quadro abbastanza completo della struttura tridimensionale delle sostanze farmacologiche e della distribuzione dei loro campi elettronici. Tali informazioni riassuntive sulle sostanze fisiologicamente attive e sul substrato dovrebbero facilitare la progettazione efficiente di potenziali ligandi con elevata complementarità e affinità. Finora tali opportunità potevano solo essere sognate, ma ora stanno diventando realtà.

Nuove direzioni per la scoperta di farmaci

Ingegneria genetica si apre caratteristiche aggiuntive studi sul significato dei singoli componenti recettoriali per il loro legame specifico con agonisti o antagonisti. Questi metodi consentono di creare complessi con singole subunità recettoriali, substrati senza presunti siti di legame del ligando, strutture proteiche con una composizione interrotta o una sequenza di amminoacidi, ecc.

Non c’è dubbio che siamo sulla soglia di cambiamenti fondamentali nella tattica di creazione di nuovi farmaci.

La possibilità di creare nuovi farmaci basandosi sullo studio delle loro trasformazioni chimiche nel corpo attira l'attenzione. Questi studi si stanno sviluppando in due direzioni.

La prima direzione è correlata a creazione di profarmaci. Si tratta di complessi “sostanza di trasporto-sostanza attiva” oppure di bioprecursori.

Quando si creano complessi "sostanza-vettore-sostanza attiva", si intende spesso il trasporto diretto. La "sostanza di trasporto" è solitamente collegata alla sostanza attiva tramite legami covalenti. Rilasciato connessione attiva sotto l'influenza di enzimi appropriati nel sito d'azione della sostanza. È desiderabile che il portatore venga riconosciuto dalla cellula bersaglio. In questo caso, è possibile ottenere una significativa selettività d'azione.

La funzione dei trasportatori può essere svolta da proteine, peptidi e altri composti. Ad esempio, è possibile ottenere anticorpi monoclonali contro antigeni specifici epitelio delle ghiandole mammarie. Tali anticorpi trasportatori in combinazione con farmaci antiblastoma possono ovviamente essere testati nel trattamento del cancro al seno disseminato. Tra gli ormoni peptidici, come trasportatore è interessante la beta-melanotropina, riconosciuta dalle cellule maligne del melanoma. Le glicoproteine ​​possono interagire in modo abbastanza selettivo con gli epatociti e alcune cellule dell'epatoma.

Con l'uso di Y-glutamil-DOPA si osserva una dilatazione selettiva dei vasi renali, che subisce trasformazioni metaboliche nei reni portando al rilascio di dopamina.

A volte per trasportare i farmaci vengono utilizzate “sostanze trasportatrici”. membrane biologiche. Pertanto, è noto che l'ampicillina è scarsamente assorbita dall'intestino (circa il 40%). Il suo profarmaco lipofilo esterificato, la bacampicillina, viene assorbito dal tratto digestivo al 98-99%. La bacampicillina stessa è inattiva; l'attività antimicrobica si manifesta solo quando l'ampicillina viene scissa dalle esterasi nel siero del sangue.

Per facilitare il passaggio attraverso le barriere biologiche vengono solitamente utilizzati composti lipofili. Oltre all'esempio già fornito, possiamo citare l'estere cetilico dell'acido Y-amminobutirrico (GABA), che, a differenza del GABA, penetra facilmente nel tessuto cerebrale. L'estere dipivalina farmacologicamente inerte dell'adrenalina passa bene attraverso la cornea dell'occhio. Nei tessuti dell'occhio subisce l'idrolisi enzimatica, che porta alla formazione locale di adrenalina. A questo proposito, l’estere dipivalinico dell’epinefrina, chiamato dipivefrina, si è rivelato efficace nel trattamento del glaucoma.

Un altro tipo di profarmaco è chiamato bioprecursori (o precursori metabolici). A differenza del complesso “sostanza vettore – principio attivo”, basato sulla connessione temporanea di entrambi i componenti, un bioprecursore è una nuova sostanza chimica. Nel corpo si forma un altro composto: un metabolita, che è il principio attivo. Sono ben noti esempi di formazione di metaboliti attivi nell'organismo (prontosil-sulfanilamide, imipramina-desmetilimipramina, L-DOPA-dopamina, ecc.). Utilizzando lo stesso principio è stato sintetizzato il pro-2-PAM che, a differenza del 2-PAM, penetra bene nel sistema nervoso centrale, dove viene rilasciato il riattivatore attivo dell'acetilcolinesterasi 2-PAM.

Oltre ad aumentare la selettività dell'azione, aumentare la lipofilia e, di conseguenza, la biodisponibilità, i profarmaci possono essere utilizzati per creare farmaci idrosolubili(Per somministrazione parenterale), nonché per eliminare proprietà organolettiche e fisico-chimiche indesiderate.

Seconda direzione basata sulla ricerca biotrasformazione delle sostanze, comporta lo studio dei meccanismi delle loro trasformazioni chimiche. La conoscenza dei processi enzimatici che assicurano il metabolismo delle sostanze consente di creare farmaci che modificano l'attività degli enzimi. Ad esempio, sono stati sintetizzati gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (prozerina e altri farmaci anticolinesterasici), che potenziano e prolungano l'azione del mediatore naturale acetilcolina. Sono stati ottenuti anche inibitori dell'enzima MAO, coinvolto nell'inattivazione della norepinefrina, della dopamina e della serotonina (tra questi l'antidepressivo nialamide, ecc.). Sono note sostanze che inducono (rafforzano) la sintesi di enzimi coinvolti nei processi di disintossicazione di composti chimici (ad esempio fenobarbital).

Oltre alla sintesi diretta, conserva ancora una certa importanza la via empirica per ottenere i farmaci. Numerosi farmaci sono stati introdotti nella pratica medica a seguito di scoperte casuali. Pertanto, la diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue riscontrata con l'uso dei sulfamidici ha portato alla sintesi dei loro derivati ​​con pronunciate proprietà ipoglicemizzanti. Ora sono ampiamente utilizzati nel trattamento del diabete mellito (butamide e farmaci simili). L'effetto del teturam (antabuse), utilizzato nel trattamento dell'alcolismo, è stato scoperto casualmente anche in relazione al suo utilizzo in produzione industriale nella produzione della gomma.

Un tipo di ricerca empirica è lo screening. In questo caso, l'attività biologica di eventuali composti chimici che possono essere destinati anche a scopi non medicinali viene testata utilizzando diverse tecniche. Lo screening è un metodo molto dispendioso in termini di lavoro e inefficace per la ricerca empirica di sostanze medicinali. Tuttavia, a volte è inevitabile, soprattutto se si studia una nuova classe di composti chimici, le cui proprietà, in base alla loro struttura, sono difficili da prevedere.

Nell'arsenale dei medicinali, oltre ai farmaci di sintesi, un posto significativo è occupato dai farmaci e dalle singole sostanze provenienti da materie prime medicinali (di origine vegetale, animale e minerale). In questo modo, molti medicinali ampiamente utilizzati si ottengono non solo sotto forma di preparati più o meno purificati (galenici, novogalenici, organopreparati), ma anche sotto forma di singoli composti chimici (alcaloidi, glicosidi). Pertanto, gli alcaloidi morfina, codeina, papaverina vengono isolati dall'oppio, la reserpina viene isolata dalla rauwolfia serpentina, e i glicosidi cardiaci digitossina e digossina sono isolati dalla digitale. ghiandole endocrine- ormoni.

Preparati di origine naturale

Le biotecnologie nella creazione di nuovi farmaci

Alcune sostanze medicinali sono prodotti di scarto di funghi e microrganismi.

Lo sviluppo positivo di questo percorso ha portato alla creazione della moderna biotecnologia, che ha gettato le basi per la creazione di una nuova generazione di medicinali. IN industria farmaceutica Grandi cambiamenti sono già in atto e nel prossimo futuro si prevedono cambiamenti radicali. Questo è dovuto a sviluppo rapido biotecnologia. In linea di principio, la biotecnologia è nota da molto tempo. Già negli anni '40 del XX secolo. iniziò a produrre penicillina mediante fermentazione dalla coltura alcuni tipi muffa penicillium. Questa tecnologia è stata utilizzata anche nella biosintesi di altri antibiotici. Tuttavia, a metà degli anni '70 si verificò un netto balzo nello sviluppo della biotecnologia. Ciò è dovuto a due importanti scoperte: lo sviluppo della tecnologia degli ibridomi (ingegneria cellulare) e il metodo del DNA ricombinante (ingegneria genetica), che hanno determinato il progresso della moderna biotecnologia.

Biotecnologiaè una multidisciplina nel cui sviluppo la biologia molecolare gioca un ruolo importante, compresa la genetica molecolare, l'immunologia, varie aree chimica e numerose discipline tecniche. Il contenuto principale della biotecnologia è il suo utilizzo nell'industria sistemi biologici e processi. Tipicamente, per ottenere i composti necessari vengono utilizzati microrganismi, colture cellulari, tessuti vegetali e animali.

Basandosi sulla biotecnologia sono state create dozzine di nuovi farmaci. Si ottenne così l'insulina umana; un ormone della crescita; interferoni; interleuchina-2; fattori di crescita che regolano l'ematopoiesi: eritropoietina, filgrastim, molgramostim; lepirudina anticoagulante (versione ricombinante dell'irudina); urochinasi fibrinolitica; attivatore tissutale della profibrinolisina alteplase; farmaco antileucemico L-asparaginasi e molti altri.

Di grande interesse sono anche anticorpi monoclonali, che può essere utilizzato nel trattamento dei tumori (ad esempio, il farmaco di questo gruppo, trastuzumab, è efficace per il cancro al seno e rituximab per la linfogranulomatosi). Del gruppo degli anticorpi monoclonali fa parte anche il farmaco antipiastrinico abciximab. Inoltre, come antidoti vengono utilizzati anticorpi monoclonali, in particolare in caso di intossicazione da digossina e altri glicosidi cardiaci. Uno di questi antidoti è disponibile con il nome Digoxin immunofab (Digibind).

È abbastanza ovvio che il ruolo e le prospettive della biotecnologia in relazione alla creazione di nuove generazioni di farmaci sono molto grandi.

Studio delle proprietà medicinali

Nello studio farmacologico di potenziali farmaci si studia in dettaglio la farmacodinamica delle sostanze: la loro attività specifica, la durata dell'effetto, il meccanismo e la localizzazione dell'azione. Un aspetto importante la ricerca riguarda la farmacocinetica delle sostanze: assorbimento, distribuzione e trasformazione nell'organismo, nonché le vie di escrezione. Particolare attenzione è rivolta agli effetti collaterali, alla tossicità con uso singolo e a lungo termine, alla teratogenicità, alla cancerogenicità, alla mutagenicità. È necessario confrontare le nuove sostanze con i farmaci noti degli stessi gruppi. Nella valutazione farmacologica dei composti vengono utilizzati una varietà di metodi di ricerca fisiologici, biochimici, biofisici, morfologici e di altro tipo.

Di grande importanza è lo studio dell'efficacia delle sostanze in corrispondenti condizioni patologiche (farmacoterapia sperimentale). Pertanto, l'effetto terapeutico delle sostanze antimicrobiche viene testato su animali infettati da agenti patogeni alcune infezioni, farmaci antiblastoma - su animali con tumori sperimentali e spontanei. Inoltre, è consigliabile avere informazioni sulle peculiarità dell'azione delle sostanze rispetto a quelle condizioni patologiche condizioni in cui possono essere utilizzati (ad esempio aterosclerosi, infarto miocardico, infiammazione). Questa direzione, come già notato, fu chiamata “farmacologia patologica”. Sfortunatamente, i modelli sperimentali esistenti raramente corrispondono pienamente a quanto osservato in clinica. Tuttavia, in una certa misura imitano le condizioni in cui vengono prescritti i farmaci, avvicinando così la farmacologia sperimentale alla medicina pratica.

I risultati dello studio sulle sostanze promettenti come medicinali vengono trasferiti al Comitato Farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, che comprende esperti specialità diverse(principalmente farmacologi e medici). Se il comitato farmacologico ritiene esaustivi gli studi sperimentali condotti, il composto proposto viene trasferito a cliniche che hanno l'esperienza necessaria nello studio delle sostanze medicinali. Questo è molto tappa importante, poiché i medici hanno l’ultima parola nella valutazione dei nuovi farmaci. Grande ruolo in questi studi vengono assegnati farmacologi clinici, il cui compito principale è lo studio clinico della farmacocinetica e della farmacodinamica delle sostanze medicinali, compresi i nuovi farmaci, e lo sviluppo su questa base dei metodi più efficaci e innocui del loro utilizzo.

Sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci

A sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci dovrebbe basarsi su una serie di principi (tabella I.3). Innanzitutto occorre studiarli su un gran numero di pazienti. In molti paesi, questo è spesso preceduto da test su persone sane (volontari). È molto importante che ogni nuova sostanza venga confrontata con farmaci noti dello stesso gruppo (ad esempio analgesici oppioidi - con morfina, glicosidi cardiaci - con strofantina e glicosidi digitalici). Un nuovo farmaco deve essere diverso da quelli esistenti in meglio.

Tabella I.3. I principi test clinico nuovi farmaci (loro efficacia farmacoterapeutica, effetti collaterali e tossici)

Quando si testano clinicamente le sostanze, è necessario utilizzare metodi oggettivi per quantificare gli effetti osservati. Uno studio completo che utilizzi un ampio insieme di tecniche adeguate è un altro requisito per le sperimentazioni cliniche di sostanze farmacologiche.

Nei casi in cui l'elemento di suggestione può svolgere un ruolo significativo nell'efficacia delle sostanze, viene utilizzato un placebo - forme di dosaggio, che nell'aspetto, nell'olfatto, nel gusto e in altre proprietà imitano il farmaco assunto, ma non contengono una sostanza medicinale (sono costituiti solo da sostanze formative indifferenti). Nel “controllo cieco”, il farmaco e il placebo vengono alternati in una sequenza sconosciuta al paziente. Solo il medico curante sa quando un paziente sta assumendo un placebo. In caso di “controllo in doppio cieco” ne viene informata una terza persona (il primario del reparto o un altro medico). Questo principio di studio delle sostanze consente una valutazione particolarmente obiettiva del loro effetto, poiché in una serie di condizioni patologiche (ad esempio, con un certo dolore), un placebo può avere un effetto positivo in una percentuale significativa di pazienti.

Affidabilità dei dati ottenuti metodi diversi, deve essere confermato statisticamente.

Un elemento importante della ricerca clinica di nuovi farmaci è il rispetto dei principi etici. Ad esempio, è necessario il consenso dei pazienti per essere inclusi in un particolare programma per studiare un nuovo farmaco. I test non devono essere effettuati su bambini, donne incinte, pazienti con malattia mentale. L'uso del placebo è escluso se la malattia è pericolosa per la vita. Tuttavia, risolvere questi problemi non è sempre facile, poiché nell’interesse dei pazienti a volte è necessario assumersi determinati rischi. Per risolvere questi problemi, esistono speciali comitati etici che considerano gli aspetti rilevanti durante la sperimentazione di nuovi farmaci.

Fasi della sperimentazione clinica di nuovi farmaci

Nella maggior parte dei paesi, gli studi clinici sui nuovi farmaci passano solitamente attraverso 4 fasi.

1a fase. Condotto su un piccolo gruppo di volontari sani. Installato dosaggi ottimali che producono l'effetto desiderato. Sono inoltre consigliabili studi farmacocinetici riguardanti l'assorbimento delle sostanze, la loro emivita e il metabolismo. Si raccomanda che tali studi siano eseguiti da farmacologi clinici.

2a fase. Viene effettuato su un numero ristretto di pazienti (solitamente fino a 100-200) affetti dalla malattia per la quale si propone di trattare questo farmaco. La farmacodinamica (compreso il placebo) e la farmacocinetica delle sostanze vengono studiate in dettaglio e vengono registrati gli eventuali effetti collaterali che si verificano. Si consiglia di eseguire questa fase di test in centri clinici specializzati.

3a fase. Studio clinico (controllato randomizzato) su un'ampia coorte di pazienti (fino a diverse migliaia). L'efficacia (compreso il “controllo in doppio cieco”) e la sicurezza delle sostanze sono studiate in dettaglio. Particolare attenzione è rivolta agli effetti collaterali, inclusi reazioni allergiche e tossicità dei farmaci. Viene effettuato un confronto con altri farmaci di questo gruppo. Se i risultati dello studio sono positivi, i materiali vengono presentati all'organizzazione ufficiale, che dà il permesso di registrare e rilasciare il farmaco per uso pratico. Nel nostro Paese si tratta del Comitato Farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, le cui decisioni sono approvate dal Ministro della Salute.

4a fase. Studio approfondito del farmaco sul maggior numero possibile di pazienti. I dati più importanti riguardano gli effetti collaterali e la tossicità, che richiedono un monitoraggio particolarmente a lungo termine, attento ed esteso. Inoltre, vengono valutati i risultati del trattamento a lungo termine. I dati ottenuti vengono compilati sotto forma di un rapporto speciale, che viene inviato all'organizzazione che ha dato il permesso di rilasciare il farmaco. Questa informazione è importante per destino futuro farmaco (il suo uso nella pratica medica diffusa).

Senso implementazione coerente gli studi dalla fase 1 alla fase 4 consistono in un graduale ampliamento dell'ambito della ricerca, che consente di ridurre il rischio di possibili effetti negativi del farmaco sul paziente e di determinare con maggiore attenzione le indicazioni e le controindicazioni al suo utilizzo.

In alcuni casi, per ottenere di più informazioni complete sul nuovo farmaco sono in corso studi multicentrici internazionali.

La qualità dei farmaci prodotti dall'industria chimico-farmaceutica viene solitamente valutata utilizzando metodi chimici e fisico-chimici specificati nella Farmacopea di Stato. IN in alcuni casi, se l'edificio ingredienti attivi metodi sconosciuti o chimici non sono sufficientemente sensibili, si ricorre alla standardizzazione biologica. Ciò si riferisce alla determinazione dell'attività dei farmaci su oggetti biologici (in base agli effetti più tipici). In questo modo vengono valutate le preparazioni di numerosi ormoni, glicosidi cardiaci, ecc. L'attività è espressa in unità di azione convenzionali (AU). Per confronto, viene utilizzato uno standard con attività costante. I metodi di standardizzazione biologica e le sostanze per le quali sono obbligatori sono indicati nella Farmacopea di Stato.

Lo sviluppo di nuovi farmaci prevede una serie di azioni sequenziali fasi.

Primo stadio teso a ricerca di composti promettenti, possibilmente avendo effetto terapeutico. I percorsi principali sono descritti sopra.

Seconda fase- Questo studio preclinico dell’attività biologica sostanze designate per ulteriori studi. Lo studio preclinico della sostanza è suddiviso in: farmacologico e tossicologico.

Bersaglio ricerca farmacologica- determinazione non solo dell'efficacia terapeutica del farmaco e del suo effetto sui sistemi corporei, ma anche possibile reazioni avverse associato all’attività farmacologica.

A studi tossicologici stabilire la natura e i possibili effetti dannosi sul corpo degli animali da esperimento. Evidenziare tre fasi studi tossicologici: 1) studio della tossicità del farmaco dopo una singola somministrazione; 2) determinazione della tossicità cronica di una sostanza dopo somministrazioni ripetute per 1 anno o più; 3) istituzione influenza specifica composti (oncogenicità, mutagenicità, effetti sul feto, ecc.).

Terza fase: studi clinici nuova sostanza medicinale. Tenuto valutazione dell'efficacia terapeutica o profilattica, tollerabilità, stabilendo dosi e regimi di utilizzo dei farmaci, nonché caratteristiche comparative con altri farmaci. Durante gli studi clinici, si isolano quattro fasi.

IN fase I stabilire la tollerabilità e l'effetto terapeutico del farmaco in studio un numero limitato di pazienti (5-10 persone), così come su volontari sani.

IN fase II gli studi clinici sono condotti come su un gruppo di pazienti (100-200 persone), così come nel gruppo di controllo. Per ottenere dati affidabili, utilizzare metodo del "doppio cieco"., quando né il paziente né il medico, ma solo il responsabile della sperimentazione, sanno quale farmaco viene utilizzato. Efficacia e tollerabilità di un nuovo farmaco farmacologico rispetto a quelli di un placebo o di un farmaco con effetto simile.

Scopo fase III test consiste nell'ottenere ulteriori informazioni sul soggetto del test agente farmacologico. Allo stesso tempo, vengono condotte ricerche centinaia o addirittura migliaia di pazienti sia in ambito ospedaliero che ambulatoriale. Dopo studi clinici approfonditi, il comitato farmacologico fornisce una raccomandazione per l'uso pratico.

Fase IV la ricerca studia l'effetto di un farmaco nella pratica in una varietà di situazioni, mentre Attenzione speciale richiede la raccolta e l'analisi dei dati sugli effetti collaterali dei farmaci oggetto di studio.