Agonisti adrenergici: gruppi e classificazione, farmaci, meccanismo d'azione e trattamento. Agonisti alfa e beta adrenergici ad azione diretta e indiretta (simpaticomimetici)

Il cui risultato è associato alla stimolazione dei recettori adrenergici situati negli organi interni e pareti vascolari. Tutti i recettori adrenergici sono divisi in diversi gruppi a seconda della loro posizione, dell'effetto mediato e della capacità di formare complessi con sostanze attive. Gli agonisti alfa adrenergici hanno un effetto stimolante sui recettori alfa adrenergici, provocando una certa risposta nel corpo.

Cosa sono i recettori alfa adrenergici

I recettori adrenergici A1 si trovano sulle membrane superficiali delle cellule, nell'area delle sinapsi, e rispondono alla norepinefrina, che viene rilasciata dalle terminazioni nervose dei neuroni postgangliari del sistema nervoso simpatico. Localizzato nelle arterie di piccolo calibro. L'eccitazione dei recettori provoca spasmo vascolare, ipertensione, diminuzione della permeabilità della parete arteriosa e diminuzione delle manifestazioni di reazioni infiammatorie nel corpo.

I recettori A2-adrenergici si trovano all'esterno delle sinapsi e sulla membrana cellulare presinaptica. Reagiscono all'azione della norepinefrina e dell'adrenalina. L'eccitazione dei recettori provoca una reazione inversa, che si manifesta con ipotensione e rilassamento vascolare.

Informazioni generali sugli agonisti adrenergici

Gli agonisti alfa e beta adrenergici, che si legano indipendentemente ai recettori ad essi sensibili e provocano l'effetto dell'adrenalina o della norepinefrina, sono chiamati agenti ad azione diretta.

Il risultato dell'influenza dei farmaci può avvenire anche attraverso un effetto indiretto, che si manifesta stimolando la produzione dei propri mediatori, prevenendone la distruzione e contribuendo ad aumentare la concentrazione alle terminazioni nervose.

Gli agonisti adrenergici sono prescritti nelle seguenti condizioni:

• insufficienza cardiaca, grave ipotensione, collasso, shock, arresto cardiaco;
• asma bronchiale, broncospasmo;
• è aumentato pressione intraoculare;
• malattie infiammatorie delle mucose degli occhi e del naso;
• coma ipoglicemico;
• anestesia locale.

Agonisti alfa adrenergici

Il gruppo di farmaci comprende agenti selettivi (che agiscono su un tipo di recettore) e non selettivi (eccitazione dei recettori a1 e a2). Un agonista alfa-adrenergico non selettivo è rappresentato direttamente dalla norepinefrina, che ha anche un effetto stimolante sui recettori beta.

Gli agonisti alfa adrenergici, che agiscono sui recettori a1, sono farmaci antishock utilizzati per forte calo pressione sanguigna. Può essere utilizzato localmente, causando la costrizione delle arteriole, che è efficace per il glaucoma o rinite allergica. Droghe conosciute gruppi:

• "Midodrina";
• "Mezaton";
• "Etilefrina."

Gli agonisti alfa adrenergici, che agiscono sui recettori a2, sono meglio conosciuti dalla popolazione generale grazie al loro utilizzo diffuso. Rappresentanti popolari sono "Xilometazolina", "Nazol", "Sanorin", "Vizin". Utilizzato in terapia malattie infiammatorie occhi e naso (congiuntivite, rinite, sinusite).

I farmaci sono noti per il loro effetto vasocostrittore, che aiuta ad alleviare la congestione nasale. L'uso dei farmaci dovrebbe avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista, poiché l'uso incontrollato a lungo termine può causare lo sviluppo di resistenza ai farmaci e atrofia della mucosa.

Ai bambini piccoli vengono prescritti anche farmaci contenenti alfa-agonisti. In questo caso, i farmaci hanno una concentrazione inferiore del principio attivo. Queste stesse forme sono utilizzate nel trattamento delle persone affette da diabete mellito e ipertensione.

Gli agonisti alfa adrenergici che eccitano i recettori a2 includono farmaci azione centrale(“Metildopa”, “Clonidina”, “Catapresan”). La loro azione è la seguente:

• effetto ipotensivo;
• diminuzione della frequenza cardiaca;
• effetto sedativo;
• lieve sollievo dal dolore;
• diminuzione della secrezione delle ghiandole lacrimali e salivari;
• diminuzione della secrezione di acqua nell'intestino tenue.

"Mezaton"

Un farmaco che provoca un aumento della pressione sanguigna. Il suo utilizzo richiede un dosaggio preciso, poiché è possibile una diminuzione riflessa della frequenza cardiaca. Mezaton aumenta leggermente la pressione sanguigna rispetto ad altri farmaci, ma l'effetto è più duraturo.

Indicazioni per l'uso:

• crollo;
• preparazione all'intervento chirurgico;
• anestesia locale;
• avvelenamento di varie eziologie.

La necessità di risultati immediati richiede la somministrazione endovenosa. Il farmaco viene anche iniettato nel muscolo, per via sottocutanea o intranasale.

"Xilometazolina"

Un farmaco che ha un principio attivo con lo stesso nome, che fa parte di "Galazolin", "Otrivin", "Ximelin", "Dlyanos". Viene utilizzato nel trattamento locale della rinite infettiva acuta, della sinusite, del raffreddore da fieno, dell'otite media e in preparazione ad interventi chirurgici o diagnostici nella cavità nasale.

Disponibile sotto forma di spray, gocce e gel per applicazioni intranasali. Lo spray è approvato per l'uso da parte di bambini di età superiore ai 12 anni. Prescritto con cautela nelle seguenti condizioni:

• angina pectoris;
• periodo dell'allattamento al seno;
• malattie della tiroide;
• iperplasia prostatica;
• diabete;
• gravidanza.

"Clonidina"

Il farmaco è un agonista alfa-adrenergico. Il meccanismo d'azione della "Clonidina" si basa sulla stimolazione dei recettori α2-adrenergici, con conseguente diminuzione della pressione e lo sviluppo di un leggero effetto analgesico e sedativo.

Ampiamente usato per varie forme di ipertensione, crisi ipertensive, per alleviare un attacco di glaucoma, in combinazione con altri farmaci per il trattamento della dipendenza da droghe e alcol.

La "Clonidina" è controindicata durante la gravidanza, tuttavia, in caso di gestosi grave, Dopo quando il beneficio per la madre supera il rischio di danno per il feto, può essere utilizzato piccole dosi farmaci in combinazione con altri farmaci.

"Vizin"

Un vasocostrittore a base di tetrizolina utilizzato in oftalmologia. Sotto la sua influenza, la pupilla si dilata, il gonfiore della congiuntiva diminuisce e la produzione di liquido intraoculare diminuisce. Utilizzato nel trattamento della congiuntivite allergica, meccanica, fisica o esposizione chimica agenti estranei sulla mucosa delle palpebre.

Sovradosaggio di alfa-agonisti

Il sovradosaggio si manifesta con cambiamenti persistenti che caratterizzano gli effetti degli agonisti alfa-adrenergici. Il paziente è preoccupato per l'ipertensione, aumento della frequenza cardiaca con disturbi del ritmo. Durante questo periodo è possibile lo sviluppo di un ictus o di edema polmonare.

La terapia del sovradosaggio prevede l'uso dei seguenti gruppi di farmaci:

1. I simpaticolitici periferici interrompono la trasmissione degli impulsi nervosi nella periferia e nel sistema nervoso. Pertanto, la pressione sanguigna diminuisce, la frequenza cardiaca e la resistenza periferica diminuiscono.
2. hanno lo scopo di bloccare l'ingresso degli ioni calcio nelle cellule. Il muscolo cardiaco riduce la necessità di ossigeno, la sua contrattilità diminuisce, il rilassamento durante la diastole migliora e tutti i gruppi di arterie si espandono.
3. I farmaci miotropici aiutano a rilassare la muscolatura liscia, compresa la parete muscolare dei vasi sanguigni.

Agonisti alfa adrenergici, il cui uso ha grande gruppo le indicazioni richiedono un'attenta selezione del dosaggio, il monitoraggio degli indicatori dell'elettrocardiogramma, della pressione sanguigna e del sangue periferico.

Agonisti alfa adrenergici

T.A. Zatsepilova, Professore Associato del Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Farmacia, MMA dal nome. LORO. Sechenov

Agonisti alfa adrenergici farmaci che eccitano i recettori adrenergici degli organi esecutivi. I recettori adrenergici sono localizzati in diversi tessuti, sono eterogenei e si dividono in? Recettori 1-adrenergici e? Recettori 2-adrenergici.

a I recettori 1 -adrenergici sono postsinaptici, mentre i recettori 2 -adrenergici sono presinaptici, postsinaptici ed extrasinaptici.

Tabella 1

Recettori adrenergici

Classificazione degli agonisti adrenergici

1)a 1 -adrenomimetici (stimolanti dei recettori 1-adrenergici).

I farmaci inclusi in questo gruppo eccitano i recettori 1-adrenergici localizzati in aree vascolari. I loro principali effetti farmacologici vasocostrittore, aumento della pressione sanguigna.

La fenilefrina cloridrato (Mezaton) non è una catecolamina e praticamente non viene distrutta dall'enzima catecol-o-metiltransferasi. Ha un effetto duraturo ed è efficace se assunto per via orale. La fenilefrina cloridrato provoca la costrizione delle arteriole e un aumento della pressione sanguigna (con il possibile sviluppo di bradicardia riflessa). Il farmaco provoca la dilatazione delle pupille (senza influenzare l'accomodazione) e abbassa la pressione intraoculare. L'effetto midriatico dura diverse ore. La fenilefrina cloridrato viene utilizzata per aumentare la pressione sanguigna durante il collasso e l'ipotensione (per via endovenosa, sottocutanea e intramuscolare). L'effetto pressorio con somministrazione endovenosa dura 20 minuti e 40-50 minuti con somministrazione sottocutanea. Il farmaco viene utilizzato per prolungare l'azione degli anestetici locali, nonché per restringere i vasi sanguigni e ridurre l'infiammazione nella rinite. Grazie all'effetto vasocostrittore si riduce la sensazione di congestione nasale. Fa parte della combinazione di farmaci Anacold, Vibrocil, Coldact, Coldrex, Polydexa con fenilefrina, Rinza, Rinopront, Theraflu, ecc. Gli effetti collaterali dell'uso della fenilefrina cloridrato possono includere disturbi del ritmo cardiaco e aumento della pressione sanguigna. Il farmaco è controindicato in ipertensione, grave aterosclerosi, tendenza agli spasmi dei vasi coronarici.

Midodrina(Gutron) di proprietà farmacologiche simile alla fenilefrina cloridrato. Viene utilizzato principalmente per aumentare la pressione sanguigna in varie condizioni ipotensive. Midodrine può essere utilizzata per la minzione spontanea, poiché stimola i recettori 1-adrenergici dello sfintere vescicale e uretra e ne aumenta il tono. Va tenuto presente che la midodrine è un farmaco dopante e il suo uso è vietato negli atleti.

2) agonisti 2 -adrenergici (stimolanti dei recettori 2 -adrenergici)

Xilometazolina(Galazolin, Dlynos, Ximelin, Otrivin), Nafazolina(Naftizina, Sanorin), Ossimetazolina(Nazivin, Nazol), Tetrizolina(Tizin).

I farmaci inclusi in questo gruppo eccitano i recettori postsinaptici a 2-adrenergici della muscolatura liscia vascolare. Il loro principale effetto farmacologico – vasocostrittore. Utilizzato localmente sotto forma di gocce e spray nasale. Quando somministrati per via intranasale, riducono il gonfiore della mucosa dei passaggi nasali e dei seni paranasali, alleviano respirazione nasale. Di struttura chimica sono derivati ​​dell'imidazolina. Hanno un effetto vasocostrittore locale più lungo rispetto alla fenilefrina cloridrato. A seconda della forma di dosaggio e degli altri componenti in esso contenuti, il loro effetto dura da 6-8 ore a 10-12 ore. Questi farmaci non devono essere utilizzati più di tre volte al giorno, poiché potrebbero verificarsi tachicardia e aumento della pressione sanguigna. I farmaci sono controindicati in caso di ipertensione, tachicardia e aterosclerosi grave.

Tavolo 2

Agonisti α-adrenergici

Clinica di terapia sperimentale dell'Istituto di ricerca scientifica dell'Accademia russa delle scienze intitolata a N.N. Blokhin RAMS con la Clinica Veterinaria “Biocontrol”, Società Veterinaria Anestesiologica - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov

Gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici (agonisti alfa2-adrenergici, alfa2-agonisti) hanno molti effetti sul corpo, tra i quali i più significativi sono la sedazione e l'analgesia. Uno dei primi farmaci del gruppo alfa2-agonista è la clonidina, che è ancora utilizzata nella medicina umana come agente antipertensivo. Xilazina come antipertensivo non ha messo radici nella medicina umana a causa della pronunciata proprietà sedative, ma grazie a queste proprietà ha guadagnato grande popolarità in medicina veterinaria. Poi, alla fine degli anni Sessanta. il suo meccanismo d'azione era sconosciuto; successivamente si è scoperto che si tratta di un agonista specifico dei recettori alfa2-adrenergici. Un po' più tardi, gli specialisti medici attirarono l'attenzione sulle nuove proprietà degli alfa2-agonisti e iniziarono lo studio attivo di questi farmaci sugli esseri umani. In anestesia medica, solo un farmaco di questo gruppo è attualmente approvato per l'uso: la dexmedetomidina, ma in anestesia veterinaria diversi farmaci del gruppo alfa2-agonista hanno trovato l'uso più ampio. Oltre alla xilazina, in medicina veterinaria vengono utilizzati alfa2-agonisti come detomidina, medetomidina, dexmedetomidina e romifidina. La medetomidina è una miscela di due isomeri: levomedetomidina e dexmedetomidina, di cui solo il secondo ha attività contro i recettori alfa2-adrenergici. La medetomidina e la dexmedetomidina sono considerati i farmaci più promettenti e attualmente sono quelli studiati più attivamente.

Gli effetti principali degli agonisti alfa2-adrenergici sono ansiolisi, sedazione, simpaticolisi e analgesia. Gli alfa2-agonisti non sono anestetici nel vero senso della parola e hanno un uso limitato come monocomponente per l'anestesia e l'analgesia, ma il loro uso in combinazione con altri sedativi, analgesici e anestetici in alcuni casi migliora la qualità dell'anestesia e riduce significativamente la necessità per quest'ultimo. I recettori alfa2-adrenergici si trovano in varie parti del corpo sia nel sistema nervoso centrale che oltre. Possono essere localizzati presinapticamente e postsinapticamente; sono noti anche recettori alfa2-adrenergici extrasinaptici. Il ligando naturale dei recettori alfa2-adrenergici è la norepinefrina. L'ansia e la sedazione sono associate principalmente alla stimolazione dei recettori alfa2-adrenergici postsinaptici nel locus coeruleus del tronco cerebrale (Lemke, 2004). L'effetto analgesico è mediato principalmente dall'attivazione dei recettori alfa2 noradrenergici presinaptici nel corno dorsale. midollo spinale. L'attivazione dei recettori alfa2-adrenergici nel centro vasomotore midollare determina un ridotto rilascio di norepinefrina e una diminuzione dell'attività simpatica centrale, con conseguente diminuzione della frequenza cardiaca e diminuzione della pressione sanguigna (Mizobe e Maze, 1995). Vari alfa2-agonisti differiscono tra loro principalmente per la durata dell'azione, nonché per la specificità e selettività dell'azione rispetto ai recettori alfa2-adrenergici. Pertanto, la specificità relativa della xilazina per i recettori alfa2/alfa1 è 160, mentre le specificità di clonidina, detomidina e dexmedetomidina sono rispettivamente 220, 260 e 1620 (Virtanen, 1989). D'altra parte, ci sono differenze significative nella sensibilità ai diversi alfa2-agonisti tra le diverse specie animali. Ad esempio, i bovini sono 10 volte più sensibili alla xilazina rispetto ai cavalli e ai cani, ma hanno la stessa sensibilità alla medetomidina dei cani e una sensibilità quasi uguale o inferiore alla detomidina rispetto ai cavalli. Allo stesso tempo, i suini sono molto resistenti agli effetti degli alfa2-agonisti (Adams, 2001). È possibile che reazione diversa in diverse specie animali è associato alle caratteristiche dell'espressione e della funzione di vari sottotipi di recettori adrenergici alfa2, nonché alla specificità di vari farmaci in relazione ai recettori adrenergici alfa2 e alfa1.

L'effetto analgesico degli alfa2-agonisti è più pronunciato quando somministrati per via epidurale o subaracnoidea (Sabbe et al., 1994). Quando somministrati per via sistemica, gli alfa2-agonisti mostrano anche attività analgesica, ma spesso è difficile distinguere la vera analgesia dall’incapacità di rispondere ad uno stimolo doloroso.

SU sistema cardiovascolare gli alfa2-agonisti hanno un effetto bifasico, che è particolarmente pronunciato dopo la somministrazione in bolo del farmaco. La prima fase è caratterizzata da un aumento temporaneo della pressione arteriosa immediatamente dopo la somministrazione di un alfa2-agonista a causa della vasocostrizione e da un aumento della resistenza vascolare periferica, che è associato all'attivazione dei recettori alfa2-adrenergici postsinaptici delle cellule muscolari lisce vasi sanguigni. Un aumento della pressione sanguigna, a sua volta, aumenta l'attività dei barocettori, che provoca bradicardia vagale riflessa. Inoltre, quando il farmaco passa attraverso la BBB e si sviluppano gli effetti centrali, graduale declino pressione sanguigna, sebbene le resistenze vascolari periferiche rimangano elevate (Pypendop e Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); rimane la bradicardia, che è considerata una conseguenza della simpaticolisi. È interessante notare che, quando la dose di medetomidina viene aumentata da 1 μg/kg a 5 μg/kg, la bradicardia diventa più grave e quando la dose aumenta da 5 μg/kg a 20 μg/kg, vi è una variazione minima nella frequenza cardiaca (Pypendop e Verstegen, 1998). Studi recenti suggeriscono che anche all'inizio dell'azione, gli effetti centrali degli alfa2-agonisti possono contribuire allo sviluppo della bradicardia (Hankavaara, 2009).

La gittata cardiaca durante l'azione degli alfa2-agonisti è ridotta a causa della ridotta contrattilità e del rallentamento della frequenza cardiaca. In uno studio sui cani, con una diminuzione del 10% della contrattilità e una diminuzione del 33% della frequenza cardiaca, la gittata cardiaca è diminuita del 50% e con una diminuzione del 20% della contrattilità e una diminuzione del 60% della frequenza cardiaca, la CO è diminuita del 70%. % (Carter et al., 2010). Si ritiene che gli alfa2-agonisti non abbiano un effetto inotropo negativo diretto sul miocardio e che la diminuzione della contrattilità sia mediata da un lato dalla simpatolisi e dall'altro dall'aumento della resistenza vascolare periferica. Quando piccole dosi di alfa2-agonisti vengono infuse senza un bolo introduttivo del farmaco prima dell’inizio dell’infusione, la bifasicità è meno pronunciata. Già all'inizio dell'infusione nei cani si osserva una graduale diminuzione della frequenza cardiaca e una diminuzione della gittata cardiaca, che continuano a diminuire all'aumentare della concentrazione del farmaco nel sangue. La pressione sanguigna aumenta leggermente o rimane invariata all'inizio dell'infusione, dopodiché inizia a diminuire gradualmente, mentre le resistenze vascolari periferiche continuano ad aumentare e rimangono elevate durante l'intero periodo di infusione (Carter e al., 2010). Ciò non è coerente con l'ipotesi precedentemente formulata secondo cui la diminuzione della pressione è associata alla vasodilatazione che si sviluppa nella seconda fase.

L'aumento della resistenza periferica aumenta il postcarico miocardico e può peggiorare il rigurgito negli animali con endocardite della valvola mitrale (Pascoe, 2009). Inoltre, gli alfa2-agonisti causano spesso blocchi atrioventricolari di primo e secondo grado nei cani (Haskins et al., 1986) e sono stati segnalati anche casi di battiti ventricolari prematuri (Moens e Fargetton, 1990). Nei gatti, secondo Lamont et al. (2001), la medetomidina porta ad una diminuzione della contrattilità e della gittata cardiaca e ad un simultaneo aumento delle resistenze vascolari periferiche e della pressione venosa centrale; allo stesso tempo, la pressione sanguigna, il pH, la tensione dell'ossigeno e dell'anidride carbonica non cambiano. Secondo gli stessi autori l'uso degli alfa2-agonisti può svolgere un ruolo positivo negli animali affetti da Cardiomiopatia ipertrofica e ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (Lamont et al., 2002).

Gli alfa2-agonisti possono causare depressione respiratoria, il cui grado è molto variabile e dipende sia dalla dose del farmaco che dal utilizzo simultaneo altri farmaci. In alcuni casi, l’ipoventilazione può diventare grave. Nei cani, dopo la somministrazione endovenosa in bolo di medetomidina o dexmedetomidina, possono verificarsi apnea transitoria e lieve cianosi, ma di solito non sono accompagnate da ipossiemia significativa (Kuusela et al., 2000). La somministrazione di ketamina a cani precedentemente trattati con xilazina può portare a grave ipoventilazione e ad una diminuzione del pH del sangue arterioso a causa dell'acidosi respiratoria (Haskins et al., 1986). L'ipossiemia durante l'uso degli alfa2-agonisti è una complicanza comune negli ovini ed è particolarmente grave quando il farmaco viene somministrato rapidamente per via endovenosa; Anche l'edema polmonare è comune in questa specie animale quando vengono utilizzati gli alfa2-agonisti (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), tra gli altri effetti degli alfa2-agonisti, si notano una diminuzione dello spazio morto, una diminuzione della resistenza polmonare e un aumento del volume corrente; tuttavia il trasporto di O2 ai tessuti, secondo questi autori, è ridotto. Benson et al. (1985), analizzando le cause di morte inspiegabile nei cani dopo anestesia con xilazina-ketamina, suggeriscono che la diminuzione della perfusione tissutale è alla base dei cambiamenti fatali.

Altri effetti collaterali degli agonisti alfa-2 adrenergici includono: iperglicemia, ipotermia, vomito, poliuria, diminuzione della capacità motoria e funzione secretoria Tratto gastrointestinale, diminuzione della salivazione, diminuzione della pressione intraoculare, midriasi, aumento dell'aggregazione piastrinica, diminuzione della sintesi ormoni steroidei. L'iperglicemia è una conseguenza dell'inibizione diretta della produzione di insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans del pancreas, il suo grado dipende dalla dose. La poliuria è associata ad una soppressione della produzione dell'ormone antidiuretico e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (Adams 1). Secondo Pascoe (2009), questo effetto potrebbe avere un ruolo ruolo negativo negli animali ipovolemici, ma non ci sono ancora dati sufficienti al riguardo. Il vomito è una complicanza comune nei cani e soprattutto nei gatti, solitamente osservata dopo la somministrazione intramuscolare di un alfa2-agonista (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). I cani possono sviluppare una dilatazione gastrica acuta entro poche ore dall'uso della xilazina. Alcune razze sono particolarmente inclini a questo, inclusi i basset hound, l'alano e i setter. Un aumento dell'accumulo di gas nello stomaco e nell'intestino può interferire con l'interpretazione dei risultati di vari test studi diagnostici(Adam, 2001).

Gli agonisti alfa2-adrenergici sono utilizzati sia come farmaci autonomi per fornire sedazione e analgesia, sia in combinazione con altri farmaci per la premedicazione, l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia. Se utilizzati per via sistemica, i farmaci vengono somministrati per via endovenosa come bolo o come infusione continua. L'infusione EV continua di alfa2-agonisti a dosi molto basse può essere utilizzata per fornire sedazione a lungo termine, analgesia ed effetti ansiolitici. Nei gatti, una singola iniezione intramuscolare di medetomidina alla dose di 80 mcg/kg o di dexmedetomidina 40 mcg/kg consente procedure minimamente invasive come radiografia, radioterapia, apertura di un ascesso, taglio, ecc.; Lo stesso studio ha dimostrato che, se usati da soli, anche a dosi elevate, gli alfa2-agonisti non sono adatti per procedure più invasive come la castrazione, la laringoscopia o anche la pulizia dentale (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) hanno dimostrato che l’aggiunta di butorfanolo o idromorfone alla medetomidina aumenta il grado di analgesia e sedazione senza aumentare gli effetti collaterali cardiovascolari nei cani. Sono stati dimostrati aumenti significativi della sedazione con cambiamenti relativamente minori negli effetti cardiovascolari quando dosi minime di medetomidina (1 μg/kg) sono state somministrate in concomitanza con butorfanolo (0,1 mg/kg) (Girar et al., 2010). Dosi ultra-basse di alfa2-agonisti altamente selettivi possono essere utilizzate per alleviare il dolore postoperatorio in combinazione con oppioidi, nonché per alleviare l'agitazione e la disforia in cani e gatti (Lemke, 2004). Riduzione minima concentrazione alveolare isoflurano del 18% e del 59% è stato dimostrato con l'infusione di dexmedetomidina a dosi di 0,5 μg/kg/h e 3 μg/kg/h, rispettivamente (Pascoe et al., 2006). Durante l'anestesia con isoflurano nei cani con infusione di dexmedetomidina, gli effetti cardiorespiratori della dexmedetomidina sono meno pronunciati rispetto all'anestesia con propofol (Lin, 2008). L'anestesia alfa2-agonista con ketamina è caratterizzata da un'induzione rapida e generalmente silenziosa, un buon rilassamento muscolare e un'analgesia, consentendo procedure altamente invasive. Numerosi studi hanno dimostrato che la ketamina inverte parzialmente la bradicardia e i cambiamenti dell'ECG derivanti dall'azione degli alfa2-agonisti nei cani (Haskins et al., 1986; Moens e Fargetton (1990), riduce in modo dose-dipendente la probabilità di vomito quando somministrata. alfa2-agonisti nei cani gatti (Verstegen et al., 1990). Lo stesso studio ha confermato i dati precedentemente ottenuti sull'aumento della depressione respiratoria con dosi crescenti di ketamina rispetto agli alfa2-agonisti.

Con la somministrazione epidurale e subaracnoidea di alfa2-agonisti, si sviluppa analgesia, mediata dall'attivazione dei recettori alfa2-adrenergici presinaptici e postsinaptici situati nelle corna dorsali del midollo spinale. Secondo Campagnol et al. (2007), la somministrazione epidurale di dexmedetomidina ai cani fornisce un ulteriore effetto analgesico, con conseguente diminuzione della concentrazione alveolare minima di isoflurano. Rettore et al. (1997) hanno dimostrato che la somministrazione epidurale di xilazina ai cani riduce la risposta alla stimolazione dolorosa somatica in misura maggiore rispetto alla risposta alla stimolazione viscerale. Tuttavia, con la somministrazione epidurale di alfa2-agonisti si osservano spesso gli stessi effetti cardiorespiratori negativi che con la somministrazione sistemica. Vesal et al. (1996) hanno dimostrato che nei cani l'analgesia postoperatoria dopo la somministrazione epidurale di medetomidina è paragonabile a quella dopo la somministrazione epidurale di ossimorfone, ma è accompagnata da bradicardia, in alcuni animali si osserva blocco atrioventricolare di 2o grado; In un altro studio sui cani, l’aggiunta di medetomidina alla morfina ha migliorato solo modestamente la qualità dell’analgesia epidurale dopo intervento chirurgico al ginocchio rispetto alla sola morfina (Pacharinsak, 2003). Pertanto, il ruolo degli alfa2-agonisti come farmaci per l’anestesia/analgesia epidurale/subaracnoidea non è stato ancora determinato.

La durata d'azione dei diversi alfa2-agonisti varia, tuttavia tutti hanno un effetto significativo effetto di lunga durata. Tuttavia, gli effetti degli alfa2-agonisti possono essere invertiti mediante la somministrazione di specifici antagonisti alfa2-adrenergici, come atipamezolo e yohimbina, che portano ad una rapida inversione degli effetti cardiorespiratori, ma eliminano anche la sedazione e l'analgesia. La yohimbina è un antagonista alfa2 meno selettivo e meno specifico e il suo utilizzo spesso causa agitazione, per cui è considerato preferibile l'uso dell'atipamezolo, più selettivo e altamente specifico (Lammintausta, 1991). È possibile che presto apparirà nella pratica clinica una nuova generazione di antagonisti alfa2 che non penetrano la BEE e hanno solo un effetto periferico. Uno studio recente ha dimostrato che questi farmaci sono in grado di ridurre gli effetti cardiovascolari avversi della dexmedetomidina senza alterare significativamente il livello di sedazione (Honkavaara et al., 2009).

Secondo le istruzioni per i farmaci appartenenti al gruppo degli agonisti alfa2-adrenergici, il loro uso negli animali con malattie del sistema cardiovascolare è controindicato. Ciò però non concorda con il fatto che nella medicina umana questi farmaci sono stati studiati specificatamente su pazienti cardiopatici. Tre farmaci sono stati attivamente studiati negli esseri umani: clonidina, mivaserolo e dexmedetomidina. L'attenzione principale è stata rivolta alle proprietà cardioprotettive degli alfa2-agonisti. Pertanto, diversi studi hanno dimostrato che i pazienti che assumono periodo preoperatorio clonidina, avevano meno probabilità di manifestare ischemia miocardica. In un altro studio, in cui i pazienti hanno continuato a ricevere il farmaco durante l'intervento chirurgico e per diversi giorni dopo, i tassi di sopravvivenza a 30 giorni e a 2 anni erano più alti nel gruppo clonidina rispetto al placebo. Numerosi studi hanno dimostrato che l’infusione perioperatoria di mevaserolo Pazienti con IHD non solo riduce l'incidenza dell'ischemia miocardica, ma riduce anche il numero di complicanze e migliora l'esito nel periodo postoperatorio. L'infusione di dexmedetomidina durante l'intervento chirurgico aiuta a evitare episodi di tachicardia e aumento della pressione sanguigna, ma solitamente aumenta il volume di infusione e la quantità di vasopressori (Fleisher, 2009). A causa dell'ambiguità degli effetti degli alfa2-agonisti, si ritiene che essi non debbano essere usati (o usati con cautela) negli animali con gravi malattie sistemiche. È possibile che con l'emergere di nuovi dati scientifici questa posizione venga rivista.

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7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Valutazione dell'efficacia clinica e della sicurezza di dexmedetomidina o medetomidina nei gatti e loro inversione con atipamezolo. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

Estivo:

La caratteristica generale dei farmaci alfa2-adrenergici utilizzati in anestesia veterinaria

Gli agonisti alfa2-adrenergici, come la xilazina, la medetomidina e altri, sono ampiamente utilizzati in anestesia veterinaria a causa delle loro proprietà ansiolitiche, sedative e antinocicettive. Sono usati da soli come agenti sedativi/analgesici, combinati con altri agenti anestetici o somministrati come infusioni a velocità costante. Sebbene l’uso degli alfa2-agonisti sembri essere molto vantaggioso, essi hanno effetti cardiovascolari avversi dose-dipendenti, che includono aumento della resistenza vascolare sistemica, bradicardia, diminuzione della gittata cardiaca, iper e ipotensione. D'altra parte, l'alfa2-adrenoagonista più selettivo, la dexmedetomidina, viene utilizzato nei pazienti umani per la sedazione nell'unità di terapia intensiva e nel periodo perioperatorio con rari effetti avversi. La dexmedetomidina è ora disponibile per i piccoli animali, ma permangono ancora molti interrogativi riguardanti la somministrazione sicura degli alfa2-agonisti nella pratica veterinaria. Nella presente revisione stiamo cercando di riassumere le vecchie conoscenze e i risultati degli ultimi studi sugli alhpa2-agonisti, al fine di ottimizzare lo sfruttamento di questi farmaci.

Nome internazionale: Clonidina

Forma di dosaggio:

Effetto farmacologico:

Indicazioni:

Emitone

Nome internazionale: Clonidina

Forma di dosaggio: soluzione iniettabile, compresse, compresse rivestite con film ad azione prolungata

Effetto farmacologico: Farmaco antipertensivo ad azione centrale, stimola i recettori alfa2-adrenergici postsinaptici del centro vasomotore del midollo allungato...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa (compresa l'ipertensione sintomatica dovuta a patologia renale), crisi ipertensiva, infarto miocardico acuto (con...

Dopanolo

Nome internazionale: Metildopa

Forma di dosaggio: pillole

Effetto farmacologico:

Indicazioni:

Dopegit

Nome internazionale: Metildopa

Forma di dosaggio: pillole

Effetto farmacologico: Agonista centrale alfa2-adrenergico. Rende effetto ipotensivo a causa di una diminuzione del CIO e della frequenza cardiaca e successivamente di una diminuzione della resistenza vascolare periferica. Formato...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa (gravità da lieve a moderata, anche nelle donne in gravidanza).

Catapresan

Nome internazionale: Clonidina

Forma di dosaggio: soluzione iniettabile, compresse, compresse rivestite con film ad azione prolungata

Effetto farmacologico: Farmaco antipertensivo ad azione centrale, stimola i recettori alfa2-adrenergici postsinaptici del centro vasomotore del midollo allungato...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa (inclusa ipertensione sintomatica dovuta a patologia renale), crisi ipertensiva, infarto miocardico acuto (con...

Clonidina

Nome internazionale: Clonidina (Clophelinum)

Forma di dosaggio: Compresse in confezione da 0,000075 g (0,075 mg); 0,00015 g (0,15 mg); in fiale da 1 ml di soluzione allo 0,01% in una confezione da 10 pezzi; in tubi contagocce 1,5 ml di soluzione allo 0,125% in una confezione da 2 tubi; Soluzione allo 0,25% e allo 0,5%.

Effetto farmacologico: Ha un pronunciato effetto ipotensivo (abbassando la pressione sanguigna); riduce la frequenza cardiaca, ha un effetto sedativo (calmante...

Indicazioni: Tutte le forme ipertensione arteriosa(aumento persistente della pressione sanguigna) e per il sollievo (sollievo) delle crisi ipertensive (rapide e acute...

Clonidin-Darnitsa

Nome internazionale: Clonidina

Forma di dosaggio: soluzione iniettabile, compresse, compresse rivestite con film ad azione prolungata

Effetto farmacologico: Farmaco antipertensivo ad azione centrale, stimola i recettori alfa2-adrenergici postsinaptici del centro vasomotore del midollo allungato...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa (inclusa ipertensione sintomatica dovuta a patologia renale), crisi ipertensiva, infarto miocardico acuto (con...

Clonidina-M

Nome internazionale: Clonidina

Forma di dosaggio: soluzione iniettabile, compresse, compresse rivestite con film ad azione prolungata

Effetto farmacologico: Farmaco antipertensivo ad azione centrale, stimola i recettori alfa2-adrenergici postsinaptici del centro vasomotore del midollo allungato...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa (inclusa ipertensione sintomatica dovuta a patologia renale), crisi ipertensiva, infarto miocardico acuto (con...

Tenaxum

Nome internazionale: Rilmenidina

Forma di dosaggio: pillole

Effetto farmacologico: Un farmaco antipertensivo appartenente alla classe dei composti ossazolinici. Si lega selettivamente ai recettori dell'imidazolina (I1) nella corteccia e...

Indicazioni: Ipertensione arteriosa.

ALPHA-2 ADrenomimetici
E ANESTESIA

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Nuovi farmaci in anestesia vol. 33,
N. 1, 1995, pag. 81-103

La clonidina, un agonista dei recettori adrenergici A2 (A2AR), è stato introdotto nella pratica clinica come farmaco antipertensivo più di 25 anni fa. Oltre al suo utilizzo come farmaco antipertensivo, la clonidina è stata utilizzata per molte condizioni, che vanno dalle condizioni psichiatriche al trattamento di bambini con ritardo della crescita. È stato utilizzato nella pratica veterinaria come anestetico per diversi anni. Studi sperimentali e clinici hanno portato al fatto che negli ultimi anni l'attenzione degli anestesisti si è concentrata sull'uso di farmaci di questa classe come farmaci per l'anestesia. L’ultima tendenza è lo sviluppo e l’uso di farmaci superselettivi come la dexometedomidina.

Nozioni di base di farmacologia.

Classificazione dei recettori adrenergici.
Alquist ha differenziato i recettori adrenergici in sottoclassi alfa e beta, e questa classificazione è alla base della divisione in base al meccanismo d'azione e alla potenza farmaci moderni catecolamine sintetiche e naturali. L'intensità dell'azione delle catecolamine sui recettori beta-adrenergici ha permesso di distinguere due sottoclassi di recettori beta 1 e beta 2 adrenergici. Per quanto riguarda i recettori alfa-adrenergici, il passo successivo è stato identificarli come recettori adrenergici che regolano il rilascio di neurotrasmettitori. Come risultato di questi studi fisiologici, si è scoperto che i arenorecettori alfa 2 si trovano nella presinapsi e gli arenorecettori alfa 1 nella postsinapsi. Questa bella classificazione anatomica è stata però inutile, poiché sono stati trovati recettori adrenergici alfa-2 che si trovano postsinapticamente o addirittura fuori dalla sinapsi, e quindi difficilmente possono essere chiamati regolatori del rilascio dei neurotrasmettitori. La sintesi di antagonisti selettivi dei recettori alfa-adrenergici ha portato al fatto che i recettori alfa-adrenergici sono ora classificati in due sottogruppi in base a principi farmacologici. La moderna classificazione farmacologica in recettori adrenergici alfa-1 e alfa-2 si basa sulla reazione che si verifica in risposta agli agonisti selettivi per l'alfa-1, prazosina, e per l'alfa-2, yohimbina.

Classificazione dei recettori adrenergici alfa-2
Esistono due nomenclature separate per questi recettori, una basata sulle caratteristiche farmacologiche (alfa 2 A, B o C) e la seconda sul peso molecolare, e lo sviluppo di queste due nomenclature ha dato il risultato finale. I recettori alfa 2 adrenergici, a loro volta, sono divisi in tre sottogruppi. Secondo la classificazione genetica molecolare, che si basa sulla localizzazione del gene responsabile della sintesi della proteina recettore nel cromosoma, si distinguono i seguenti sottogruppi: alfa-2 C2 sul secondo cromosoma, alfa-2 C4 sul secondo cromosoma quarto e alfa-2 C10 sul decimo cromosoma. In diverse aree del cervello, come in organi diversi, di solito contengono diversi sottotipi di recettori, ma ciò non è affatto necessario.

Struttura del recettore adrenergico alfa 2
La struttura di questi recettori è identica a quella di altri recettori dei neurotrasmettitori, compresi altri recettori adrenergici alfa 1 e beta, la struttura muscarinica e quella della dopamina. recettori degli oppiacei, dell’adenosina e della serotonina. Queste proteine ​​sono costituite da una singola catena polipeptidica che penetra nella membrana cellulare sette volte di seguito. I domini idrofobici dei recettori legati alla membrana sono molto simili nella loro struttura primaria. Pertanto, si ritiene che le regioni idrofobiche riconoscano ligandi endogeni come l'adrenalina e la norepinefrina. Diverse proteine ​​​​del recettore adrenergico hanno strutture diverse delle regioni citoplasmatiche. Questa è la base della risposta del recettore e questo processo è influenzato anche dalla composizione del citosol. Ciò può essere visto in modo particolarmente chiaro nell’esempio di come i recettori formano “punti di contatto” con i meccanismi effettori, a cominciare dalle proteine ​​che legano la guanina (proteine ​​G).

proteine ​​G.
Queste proteine ​​leganti mediano la trasmissione del potenziale transmembrana al meccanismo effettore, che può essere transmembrana canale ionico o una cascata intracellulare di secondi messaggeri. Sono stati identificati circa 20 tipi di proteine ​​G, che differiscono nella composizione di aminoacidi in una delle tre subunità, vale a dire alfa. Ciò garantisce la specificità della reazione effettuata attraverso ciascun tipo di recettori adrenergici. Le proteine ​​G possono anche essere classificate in base alla loro sensibilità tossine batteriche tossine del colera e della pertosse. Esistono almeno quattro tipi di proteine ​​G sensibili alla tossina della pertosse che si legano ai recettori adrenergici alfa2 e mediano la risposta fisiologica attraverso meccanismi effettori.

Meccanismi effettori.
Tutti i recettori adrenergici alfa-2, quando attivati, sono in grado di inibire l'adenilato ciclasi. Di conseguenza, diminuisce l’accumulo di adenosina monofosfato ciclico (cAMP), diminuisce la stimolazione della proteina chinasi cAMP-dipendente e, in Infine, questo inibisce la fosforilazione delle proteine ​​regolatrici bersaglio. Tuttavia, in molti casi, la riduzione dell’accumulo di cAMP non è sufficiente a mediare le risposte adrenergiche alfa-2. Un altro meccanismo effettore è l'ingresso del potassio nella cellula attraverso il calcio attivato canali del potassio. Questi cambiamenti nella permeabilità della membrana cellulare ai singoli ioni causano l’iperpolarizzazione della membrana e possono inibire efficacemente i neuroni. L'attivazione dei recettori adrenergici alfa 2 inibisce anche i meccanismi di ingresso del calcio nella cellula attraverso i canali del calcio voltaggio-dipendenti nelle terminazioni nervose. Ciò potrebbe spiegare l'effetto inibitorio dei recettori adrenergici alfa-2 sul rilascio extracellulare di neurotrasmettitori.

Farmacologia applicata

Gli agonisti alfa-2 adrenergici possono essere suddivisi in tre classi principali: feniletilammine (ad esempio, alfa-metilnorepinefrina), imidazoline (ad esempio, clonidina) e ossaloazepine (ad esempio, azepexolo).
La clonidina, un derivato dell'imidazolina, è un agonista parziale selettivo dei recettori adrenergici alfa-2 con un rapporto di circa 200:1 (la clonidina viene rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale al picco di concentrazione plasmatica). è osservato 60-90 minuti dopo il ricevimento. La clonidina può essere utilizzata anche in una formulazione di cerotti transdermici a lunga durata d'azione. In questo caso la concentrazione terapeutica nel sangue viene raggiunta in circa due giorni. L'emivita della clonidina varia da 9 a 12 ore, con circa il 50% del farmaco metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, mentre il resto viene escreto immodificato dai reni.
L'alfa-metildopa viene metabolizzata in alfa-metilnorepinefrina, che è un agonista completo dei recettori adrenergici alfa-2 ed è circa 10 volte più selettivo per i recettori adrenergici alfa-2 rispetto agli alfa 1. Poiché la trasformazione del farmaco nel principio attivo è necessaria, avviene piuttosto lentamente (4-6 ore) e non è sempre prevedibile, finora è stata creata l'unica forma di dosaggio parenterale del farmaco. Si chiama Guanabenz ed è quasi identico alla clonidina negli effetti clinici, ma il farmaco è meno attivo della clonidina e ha molto meno durata dell'azione, poiché l'emivita del farmaco è di 6 ore. La guanfacina ha l’emivita più lunga (14-18 ore) tra tutti gli agonisti alfa-2 utilizzati nella pratica clinica. Gli ultimi due di questi farmaci sono derivati ​​della guanidina.
La medetomidina (4- - imidazolo) è il prototipo di una nuova generazione di agonisti superselettivi dei recettori adrenergici alfa-2. È circa un ordine di grandezza più selettivo della clonidina ed è un agonista completo di questa classe di recettori. La medetomidina è molto potente ed attiva a concentrazioni molto basse (nanomolari). È ampiamente utilizzato nella pratica veterinaria in Europa. Da quando si è saputo che solo l'enantiomero D di questo racemo è il principio attivo, la dexmedetomidina è stata introdotta nella pratica clinica. Studi di stadio III hanno portato all'introduzione di questo farmaco in Europa e negli USA per l'utilizzo nel periodo perioperatorio.
Alcuni ligandi contenenti un anello imidazolico nella loro struttura possono legarsi ai recettori preferenziali dell'imidazolo non adrenergici, nonché ai recettori adrenergici alfa-2. L'effetto dei ligandi dei recettori adrenergici alfa-2 sul sistema cardiovascolare dipende dall'attivazione dei recettori dell'imidazolo.

Farmacologia clinica degli agonisti alfa-2 adrenergici

Effetto farmacologico degli agonisti adrenergici alfa-2 su vari organi e sistemi.
sistema nervoso centrale.
L’effetto più significativo degli agonisti alfa-2 adrenergici sul sistema nervoso centrale è la sedazione. Sebbene questa proprietà sia indesiderabile, quando la clonidina viene prescritta a pazienti con ipertensione arteriosa, questo può essere molto importante quando la stessa clonidina viene utilizzata per la premedicazione. Questo effetto degli agonisti alfa-2 adrenergici è significativamente potenziato quando vengono somministrati contemporaneamente alle benzodiazepine. Recentemente è stato localizzato il sito di attuazione dell'effetto sedativo di questi farmaci nel sistema nervoso centrale. A livello molecolare, questo è l'effetto degli agonisti alfa-2 adrenergici sui recettori adrenergici alfa-2 postsinaptici e sulla proteina G, sensibili alla tossina della pertosse, che provoca l'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi, che, a sua volta, modifica la fosforilazione di proteine ​​che formano canali ionici.
Un altro effetto molto importante degli agonisti alfa-2 adrenergici è quello ansiolitico, paragonabile a quello dei derivati ​​delle benzodiazepine. La clonidina può anche fermare gli attacchi di panico negli esseri umani. Tuttavia, di più dosi elevate Gli agonisti adrenergici alfa-2 possono, al contrario, provocare un effetto ansiogeno attraverso la stimolazione dei recettori alfa-1.
L'attivazione dei recettori adrenergici alfa-2 produce un potente effetto analgesico sia a livello spinale che sopraspinale. Negli esperimenti sugli animali, la clonidina ha prodotto un effetto analgesico più pronunciato rispetto alla morfina. Inoltre, quando nomina congiunta oppiacei e agonisti alfa-2 adrenergici, esiste un sinergismo della loro attività analgesica. La combinazione della clonidina con i farmaci è vantaggiosa in quanto è necessaria una dose inferiore di ciascun farmaco per ottenere un adeguato sollievo dal dolore, che a sua volta riduce sia la frequenza che la gravità degli effetti collaterali. Ossipov et al. hanno studiato le interazioni tra clonidina e oppiacei nei ratti. Il tipo di interazione dipendeva dalla via di somministrazione (sistemica o intratecale), dal rapporto tra le dosi dei farmaci somministrati e dal livello di stimolazione del dolore (spinale o sopraspinale). Il sinergismo è stato riscontrato solo quando i farmaci venivano somministrati per via intratecale e solo nei casi in cui l'arco riflesso era chiuso a livello spinale (tail crush test nei ratti).
Eisenach et al. hanno condotto uno studio clinico per determinare come la clonidina e il fentanil interagiscono quando somministrati per via epidurale, cioè se la loro interazione è sommativa o sinergica nel sollievo del dolore nel periodo postoperatorio. Sebbene l'analisi isobolografica abbia mostrato interazioni di somma simili, i gruppi di pazienti erano troppo piccoli per rilevare vere sinergie di somma, ammesso che fossero effettivamente presenti.
Il potente effetto analgesico della clonidina non può essere interrotto dalla somministrazione di naloxone, un antagonista degli oppiacei, quindi l'analgesia fornita dagli oppiacei e dalla clonidina hanno meccanismi d'azione diversi, ma il punto di applicazione di questi farmaci è lo stesso e hanno la stessa post -meccanismo recettoriale. Pertanto, è possibile che si sviluppi una tolleranza crociata verso questi farmaci. Gli agonisti alfa-2 sono utili nei casi in cui si osserva la sindrome da astinenza da oppiacei.
Recentemente, gli agonisti alfa-2 adrenergici sono stati utilizzati per trattare altre sindromi da astinenza, come l'astinenza da alcol e benzodiazepine. Nell’uomo, la dexmedetomidina può alleviare il dolore ischemico e anche regolare la componente affettiva del dolore ischemico. Tuttavia, nell'esperimento, la somministrazione di questo farmaco alla dose di 25-50 mcg/kg non ha influenzato la percezione del dolore.
Una delle proprietà molto importanti di questo gruppo di farmaci è la loro capacità di ridurre la necessità di anestetici inalatori. Kaukinen e Pyykko hanno dimostrato una riduzione del 15% delle concentrazioni alveolari minime di ftorotano durante un esperimento subacuto in ratti trattati con clonidina. Bloor e Flacke hanno notato che la clonidina può ridurre la MAC del fluorotano di oltre il 50%, a seconda della dose somministrata. Questa diminuzione del MAC è reversibile con gli antagonisti alfa-2. Il fattore limitante è l’affinità della clonidina per i recettori adrenergici alfa-1 e la loro attivazione. In questo caso, si osserva un antagonismo funzionale nel sistema nervoso centrale. Agonisti alfa-2 adrenergici più selettivi possono ridurre ulteriormente il MAC degli anestetici inalatori. L'azepexolo riduce il MAC dell'isoflurano nei cani dell'85%, mentre la dexmetedomidina, l'agonista adrenergico alfa-2 più selettivo, riduce il MAC del fluorotano negli animali di oltre il 95%. Ciò dimostra che questo farmaco stesso può agire come anestetico. In questo caso, i recettori degli oppiacei non vengono attivati. Questa riduzione della necessità di anestetico si osserva anche negli esseri umani e non è limitata agli anestetici inalatori (vedi sotto).
Gli agonisti alfa-2 adrenergici possono anche ridurre la pressione intraoculare, quindi questi farmaci possono essere utilizzati per prevenire l'aumento della pressione intraoculare durante la laringoscopia e l'intubazione. È stato riportato che questi farmaci riducono la pressione intraoculare sia riducendo la produzione di umore acqueo e facilitando il deflusso dell'umor acqueo dall'occhio. Tuttavia, il meccanismo del recettore rimane controverso, poiché alcuni autori ritengono che i responsabili di questa azione siano l’imidazolo piuttosto che i recettori adrenergici alfa-2.
L'uso sperimentale di agonisti e antagonisti alfa-2 in studi riguardanti la protezione del tessuto cerebrale durante l'ischemia ha portato a dati controversi.
Hoffman et al. hanno riferito che la clonidina e la dexmedetomidina possono migliorare i risultati se utilizzate nell'ischemia cerebrale globale non assoluta. Recentemente, l'effetto neuroprotettivo della dexmedetomidina è stato confermato in un esperimento su conigli con ischemia focale, anche quando il farmaco è stato somministrato dopo l'insorgenza dell'ischemia. D'altra parte, Gustafson et al. hanno dimostrato che l'idazoxan, un antagonista del recettore adrenergico alfa-2, può anche fungere da cerebroprotettore nell'ischemia globale. Questo paradosso può essere risolto da un recente rapporto di Maiese et al. Hanno dimostrato che sia l'idazoxan che la rilmenidina, agonisti e antagonisti dei recettori adrenergici alfa-2, hanno affinità per i recettori dell'imidazolo, attraverso i quali si realizza l'effetto cerebroprotettivo. Pertanto, i recettori adrenergici alfa-2 non sono coinvolti in questo meccanismo. Tuttavia, a prescindere meccanismo di azione, riteniamo che non sia correlato al sistema vascolare cerebrale, sebbene la dexmedetomidina possa ridurre il flusso sanguigno cerebrale in modo dose-dipendente.
Cardiovascolare sistema.
L'effetto degli agonisti alfa-2 adrenergici sul sistema cardiovascolare può essere classificato in periferico e centrale. Gli agonisti alfa-2 inibiscono il rilascio di norepinefrina dalle terminazioni nervose presinaptiche periferiche e questa proprietà di questo gruppo di farmaci produce bradicardia. Finora, i recettori alfa-2 adrenergici postsinaptici non sono stati rilevati nel miocardio, quindi è improbabile che gli agonisti alfa-2 adrenergici abbiano un effetto diretto sul miocardio. I recettori adrenergici alfa-2 postsinaptici sono presenti sia nel letto arterioso che in quello venoso, quindi lì è possibile la vasocostrizione.
Da un punto di vista clinico, l'effetto degli agonisti alfa-2 adrenergici sul flusso sanguigno coronarico è molto importante nell'effetto di questi farmaci sul letto vascolare. Il loro effetto vasocostrittore sui vasi coronarici può causare ischemia. Tuttavia, qualsiasi effetto vasocostrittore diretto può essere compensato da una diminuzione del tono simpatico. Inoltre, gli agonisti alfa-2 adrenergici promuovono anche il rilascio del fattore rilassante di derivazione endoteliale (ossido nitrico) nelle arterie coronarie e aumentano il flusso sanguigno coronarico attraverso il meccanismo dell'adenosina endogena ed esogena in un modello in vivo.
La somministrazione intratecale di clonidina determina un effetto bifasico sulla pressione sanguigna, con una piccola dose (150 mcg) che provoca ipotensione, mentre una dose elevata (450 mcg) provoca ipertensione, principalmente a causa della vasocostrizione periferica. Una dose moderata (300 mcg) ha uno scarso effetto sulla pressione sanguigna, principalmente a causa della compensazione degli effetti periferici e centrali.
La clonidina provoca ipotensione e bradicardia attraverso il sistema nervoso centrale. Il meccanismo di questi effetti può includere l’inibizione del tono simpatico e il potenziamento del tono parasimpatico. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione è sconosciuto. Mentre il nucleo del tractus solitaruis (questa struttura è nota per essere in grado di regolare l'attività del sistema nervoso parasimpatico) è un importantissimo punto centrale di applicazione dell'azione della clonidina. Sono noti anche altri nuclei: locus coeruleus, nucleo motore posteriore nervo vago e il nucleo reticolare laterale, che può anche essere coinvolto in effetti quali ipotensione e bradicardia. La bradicardia si verifica particolarmente spesso nei pazienti che inizialmente hanno bassa frequenza frequenza cardiaca e quando il vecuronio bromuro viene utilizzato come rilassante muscolare poiché ha un effetto simile all’atropina.
Recentemente, Tibricia e Bousquet et al. hanno confermato che i recettori dell'imidazolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'effetto ipotensivo quando si utilizzano agonisti alfa-2 adrenergici. Hanno anche suggerito che ipotensivo e effetto sedativo Gli agonisti adrenergici alfa-2 sono implementati attraverso diversi recettori.
Gli agonisti alfa-2 adrenergici hanno anche un effetto antiaritmico. La dexmedetomidina allevia le aritmie indotte dall'adrenalina durante l'anestesia con fluorotano. Sia i recettori centrali alfa-2 adrenergici che i recettori imidazolici sono coinvolti nell'effetto antiaritmico del farmaco. Negli esperimenti sugli animali non è stato osservato alcun effetto antiaritmico, il che lascia supporre che questo effetto si realizzi attraverso il nervo vago.
Anche l’effetto degli agonisti alfa-2 adrenergici sul flusso sanguigno cerebrale durante l’anestesia non è stato ignorato. Zornow et al. e Karlsson et al. hanno dimostrato che la dexmedetomidina riduce il flusso sanguigno cerebrale nei cani durante l'anestesia con isoflurano e fluorotano. Questa idea può essere interessante perché può proteggere il cervello dall’eccesso di afflusso di sangue. Questa ipotesi è stata recentemente confermata da un rapporto di McPherson e Traystman, che ha dimostrato che la dexmedetomidina allevia la risposta del tessuto cerebrale all'ipossia durante l'anestesia con isoflurano.

Sistema respiratorio.
L'effetto depressivo della clonidina sulla respirazione non è evidente finché non vengono utilizzate dosi elevate. Eisenach ha riferito che la clonidina per via endovenosa ha un effetto ipossico e cambiamenti associati nell'aggregazione piastrinica. Sebbene gli agonisti alfa-2 adrenergici possano causare lieve depressione respiratoria, l'effetto della clonidina a questo riguardo è molto più debole dell'effetto di molti analgesici narcotici. Alle dosi utilizzate clinicamente, la depressione respiratoria non può essere rilevata tranne che in test molto sensibili, come gli studi sulla ventilazione del gas. contenuto aumentato CO2. La clonidina non potenzia la depressione respiratoria che può essere causata dagli oppiacei. Inoltre, la clonidina per inalazione può alleviare la broncocostrizione nei pazienti con asma bronchiale e può essere utilizzata anche in pazienti con apnea notturna.
Sistema endocrino.
Gli agonisti adrenergici alfa-2 aumentano la secrezione dell'ormone della crescita. Sebbene l’esatto meccanismo di questo fenomeno non sia ancora chiaro, Devsea et al. ha suggerito che i recettori adrenergici alfa-2 possono attivare il fattore di rilascio dell'ormone della crescita. Gli agonisti alfa-2, che contengono strutture imidazoliche, inibiscono la steroidogenesi. Tuttavia, quando si utilizzano dosi terapeutiche medie, questo effetto potrebbe non essere significativo. Questi farmaci riducono il tono simpatico, quindi possono alleviare il cosiddetto “stress chirurgico”. Sebbene studi in vitro abbiano dimostrato che questi farmaci regolano la produzione di catecolamine nella midollare del surrene, questo effetto è contestato da altri autori. Inoltre, gli agonisti alfa-2 possono inibire direttamente la produzione di insulina nelle cellule beta delle isole di Langerhans nel pancreas. Ancora una volta, questa azione non porterà a grave ipoglicemia se il farmaco viene utilizzato in dosi terapeutiche moderate.

Apparato digerente.
Gli agonisti alfa-2 inibiscono la produzione salivare, il che è utile se utilizzati per la premedicazione. Gli agonisti alfa-2 possono influenzare la secrezione di acido cloridrico nello stomaco attraverso meccanismi presinaptici, sebbene nell'uomo non si verifichi un cambiamento significativo nell'acidità dell'ambiente gastrico. Questi farmaci possono anche bloccare la secrezione di acqua ed elettroliti nell’intestino tenue, quindi sono efficaci nel trattamento della diarrea acquosa.

Sistema urinario.
Gli agonisti alfa-2 adrenergici hanno un effetto diuretico, soprattutto negli animali. L'inibizione della produzione dell'ormone antidiuretico (ADH) e l'aumento della filtrazione glomerulare sono i principali meccanismi per realizzare questo effetto. Recentemente è stato suggerito che questi farmaci stimolino il rilascio del fattore natriuretico atriale.

Sistema sanguigno.
L'aggregazione piastrinica sotto l'influenza di agonist adrenergici alfa-2 aumenta. In ambito clinico, questo effetto è controbilanciato diminuendo la concentrazione di catecolamine circolanti.

L'uso degli agonisti alfa-2 adrenergici nella pratica anestesiologica.
Utilizzare per la premedicazione.
Poiché gli effetti sedativi, ansiolitici e antisiagenici rappresentano benefici interessanti per la premedicazione, non sorprende che questi farmaci debbano essere utilizzati per la premedicazione. Recentemente, Doak e Duke hanno riferito che la clonidina orale 5 μg ha invertito gli effetti ipercinetici dell'induzione della ketamina. Un altro vantaggio degli alfa-2 agonisti come premedicazioni è la loro capacità di potenziare l'effetto analgesico di altri farmaci, nonché la loro capacità di ridurre la necessità di altri anestetici durante l'intervento chirurgico. Questa azione viene sempre rilevata, indipendentemente dal tipo di anestetico, sia esso endovenoso, inalatorio o blocco regionale. Ad esempio, Ghignone et al. hanno riferito che la premedicazione con clonidina orale alla dose di 5 μg/kg ha ridotto la necessità di fentanil per l'induzione e l'intubazione del 45% durante l'innesto di bypass coronarico con bypass cardiopolmonare. Nello stesso gruppo di pazienti, Flacke e colleghi hanno notato che la clonidina riduceva la necessità di sufentanil del 40%. Engleman et al. hanno dimostrato che la premedicazione con clonidina alla dose di 5 mcg/kg riduce la dose di droperidolo necessaria per mantenere stabile l’emodinamica durante interventi chirurgici sull'aorta. È stata segnalata anche una riduzione della dose di tiopentale e propofol per l’induzione quando si utilizza clonidina o dexmedetomidina per la premedicazione. Queste caratteristiche permettono poi al paziente di riprendersi dall’anestesia più velocemente. Utilizzando tecniche dei potenziali evocati per valutare il recupero dalla sedazione con clonidina e diazepam, Kumar et al. hanno scoperto che quelli trattati con clonidina hanno sperimentato un risveglio più rapido. Inoltre, la clonidina orale 150 mcg può prolungare l'anestesia spinale con tetracaina.
Gli agonisti adrenergici alfa-2 attenuano le reazioni allo stress realizzate attraverso i meccanismi delle catecolamine. Questo è molto importante nella pratica anestesiologica. Carabine et al. ha suggerito che la dose più adatta di clonidina per la premedicazione è di 200 mcg e se la dose viene aumentata non ne avremo alcun beneficio. Altri ricercatori raccomandano dosi più elevate. L'efficacia della decmedetomidina viene studiata attivamente in Finlandia. Uso endovenoso il farmaco in dosi comprese tra 0,3 e 0,6 mcg/kg ha fornito l'effetto di premedicazione ottimale. Aantaa et al. hanno anche condotto studi sull'efficacia della somministrazione intramuscolare del farmaco, poiché questa via di utilizzo è più adatta in ambito clinico. Hanno dimostrato che quando il farmaco viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 1 mcg/kg, la premedicazione sarà adeguata. Tuttavia, con interventi chirurgici brevi, la durata dell'effetto sedativo supera la durata dell'intervento stesso.
Flacke et al. hanno riferito che i parametri emodinamici nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico con bypass arterioso erano migliori e la dose del farmaco era ridotta. Ghignone et al. riportato gli stessi risultati in un gruppo simile di pazienti. Sebbene questi benefici siano stati confermati nei pazienti sottoposti a intervento di bypass dell’arteria coronaria, questo beneficio significativo non è stato osservato nei pazienti sottoposti a interventi sull’arteria carotide. Gli agonisti adrenergici alfa-2 sono stati utilizzati con successo anche in anestesia geriatrica.
Recentemente, gli agonisti alfa-2 adrenergici sono stati utilizzati per la premedicazione in anestesiologia pediatrica. È stato confermato che la clonidina è più efficace a questo scopo del diazepam nei pazienti di età compresa tra 4 e 12 anni. Inoltre, i bambini trattati con clonidina avevano un’emodinamica più stabile durante l’intubazione, senza ipotensione o bradicardia significativa.
Uno degli svantaggi significativi della premedicazione orale con clonidina alla dose di 300 mcg è che il farmaco non ha alcun effetto sul volume corrente, sulla frequenza respiratoria o sulla tensione di anidride carbonica di fine espirazione. Tuttavia, il farmaco influenza le risposte alla CO2, suggerendo che il farmaco è un potenziale depressore respiratorio. D'altra parte, Bailley et al. hanno dimostrato che con la somministrazione orale di clonidina alla dose di 4-5 mcg/kg, queste reazioni non vengono inibite. Risultati simili sono stati pubblicati da Jarviss et al. Inoltre, questi due studi hanno dimostrato che la clonidina non potenzia la depressione respiratoria indotta dagli oppiacei. Un altro noto svantaggio della clonidina è la bradicardia e l'ipotensione. Queste complicazioni sono state descritte in diversi rapporti. L'atropina è il farmaco di scelta per il trattamento della bradicardia, ma a dosi di clonidina (più di 5 mcg/kg), l'insorgenza dell'atropina può essere ritardata rispetto al solito. D'altra parte, la clonidina potenzia l'effetto pressorio dell'efedrina.
Uso intraoperatorio.
Sebbene gli agonisti alfa-2 adrenergici abbiano un effetto sedativo e analgesico, praticamente non vengono utilizzati come unico farmaco in anestesia. Abbiamo diversi rapporti che descrivono il loro utilizzo durante l'intervento chirurgico. Segal et al. hanno studiato l'efficacia della clonidina parenterale nel periodo perioperatorio. Hanno riferito una diminuzione del fabbisogno anestetico, una maggiore stabilità emodinamica, un risveglio più rapido e una minore necessità di morfina per il controllo del dolore postoperatorio nei pazienti sottoposti a chirurgia addominale inferiore. Quintin riporta gli stessi benefici della clonidina nella chirurgia dell’aorta addominale, oltre a ridurre le concentrazioni di norepinefrina, epinefrina e vasopressina nel sangue dei pazienti dopo l’intervento chirurgico ( infusione endovenosa clonidina nel periodo perioperatorio alla dose di 7 mcg/kg per 120 minuti) Anche la necessità di analgesici narcotici dopo l'intervento chirurgico è stata ridotta.
Un altro modo di utilizzare gli agonisti alfa-2 adrenergici è la loro introduzione nello spazio subaracnoideo o epidurale per potenziare gli anestetici locali. Raccle et al. hanno riferito che la somministrazione intratecale di clonidina alla dose di 150 mcg in pazienti anziani ha migliorato e prolungato l'anestesia spinale con bupivacaina e questo metodo era più efficace della combinazione di bupivacaina con norepinefrina (200 mcg). Bonnett et al. hanno dimostrato che l'anestesia spinale con tetracaina è prolungata in modo dose-dipendente dalla clonidina. Per l'anestesia epidurale, l'aggiunta di clonidina alla lidocaina aumenta l'efficacia del sollievo dal dolore. Un altro vantaggio è la maggiore stabilità emodinamica e l’effetto sedativo della clonidina rispetto alla lidocaina o ad una combinazione di lidocaina ed epinefrina. Sia la somministrazione epidurale che quella endovenosa della clonidina riducono la necessità di analgesici narcotici nel periodo postoperatorio.

Utilizzare nel periodo postoperatorio.
Il potente effetto analgesico degli agonisti alfa-2 ne consente l'uso nel periodo postoperatorio. La via di somministrazione più conveniente in questo caso è la via epidurale. L'efficacia della clonidina in questo caso dipende dall'intensità del dolore. Molti autori hanno confermato l'efficacia del farmaco quando utilizzato in ortopedia, ginecologia, chirurgia toracica e addominale. Hanno utilizzato dosi diverse di clonidina (in media 3 μg/kg per via epidurale). Gli effetti avversi più gravi con le dosi in bolo sono stati depressione respiratoria, ipotensione e bradicardia.
Per evitare tutti questi problemi è stata proposta la somministrazione epidurale continua a lungo termine di dosi molto piccole di clonidina (800 mcg in bolo, seguiti da 20 mcg/ora). In questo caso è vantaggioso associare la clonidina ad anestetici locali analgesici narcotici e questa tecnica è particolarmente giustificata nella pratica ostetrica durante e dopo il taglio cesareo. È interessante notare che se la bupivacaina viene sostituita con 2-cloroprocaina, si osserva un antagonismo tra essa e la clonidina in termini di azione analgesica, la stessa situazione è stata notata con gli oppiacei. In aggiunta a quanto sopra, vale la pena notare che la clonidina è efficace come farmaco singolo (150 mcg una volta per via epidurale) per un sollievo dal dolore abbastanza affidabile dopo il taglio cesareo.
Esistono anche prove che la clonidina è efficace per alleviare il dolore dopo interventi chirurgici minori quando somministrata per via intramuscolare (2 mcg/kg). Nonostante la concentrazione plasmatica del farmaco sia maggiore rispetto alla somministrazione epidurale, la frequenza degli effetti collaterali come ipotensione, bradicardia e brividi rimane invariata.
Un'altra via di somministrazione può essere quella endovenosa. È stato riportato che la clonidina 150 mcg e la morfina 5 mg sono ugualmente efficaci dopo procedure ortopediche. Tuttavia, dopo la colecistectomia tale effetto non è stato osservato.
L'uso della clonidina nei pazienti affetti da patologia rimane controverso arterie coronarie a causa del fatto che è possibile una diminuzione del consumo di ossigeno e della depressione respiratoria.

Altre applicazioni.
Poiché gli agonisti alfa-2 hanno un potente effetto analgesico, il loro uso è giustificato non solo nel periodo postoperatorio. L'uso epidurale della clonidina alla dose di 100-900 mcg è efficace nei pazienti con dolore neuropatico. La clonidina epidurale può essere efficace anche nel trattamento di pazienti con distrofia simpatica riflessa refrattaria. L'iperalgesia in tali pazienti può anche essere alleviata utilizzando forme transdermiche di clonidina. Queste forme sono utili anche per alleviare il dolore causato dalla neuropatia diabetica. Molto probabilmente, l'implementazione dell'effetto qui avviene su base periferica.
Prove aneddotiche suggeriscono che la clonidina intratecale più morfina o idromorfone è un'eccellente alternativa per il trattamento del dolore nei pazienti affetti da cancro terminale. Un rapporto suggerisce il successo della clonidina intratecale nello sviluppo della tolleranza alla morfina. Questo merita sicuramente attenzione, poiché aiuterà questi pazienti.

conclusioni
In questa recensione, abbiamo cercato di fornire agli studenti e ai medici praticanti materiale di lavoro riguardante il meccanismo d'azione, la fisiologia e la farmacologia di una nuova classe di anestetici: gli agonisti adrenergici alfa-2. Ora i loro vantaggi sono diventati ancora più chiari, da quando sono stati sintetizzati farmaci superselettivi di questa classe. Recenti scoperte rivoluzionarie nel campo della biologia molecolare hanno permesso di identificare sottoclassi di recettori e sintetizzare i farmaci anestetici più selettivi e sicuri.