Disordini metabolici ereditari (fine). Disturbi metabolici del ciclo dell'urea

1. L'ammoniaca viene convertita in urea solo nel fegato, quindi, in caso di malattie epatiche (epatite, cirrosi, ecc.) o di difetti ereditari degli enzimi di neutralizzazione dell'ammoniaca, aumento dei livelli di ammoniaca nel sangue (iperammoniemia), che ha un effetto tossico sul corpo.

L'iperammoniemia è accompagnata dai seguenti sintomi:

Nausea;

Vertigini, convulsioni;

Perdita di coscienza, edema cerebrale (nei casi più gravi).

Tutti questi sintomi sono causati dall'effetto dell'ammoniaca sul sistema nervoso centrale e principalmente sul cervello.

2. Meccanismi effetto tossico ammoniaca sono legati al fatto che:

Cause dell'ammoniaca diminuzione della concentrazione di α-chetoglutarato, Perché

sposta la reazione catalizzata glutammato deidrogenasi, verso la formazione del glutammato:

Causa oppressione del TCA(stato ipoenergetico) e metabolismo degli aminoacidi (transaminazione); causano elevate concentrazioni di ammoniaca sintesi della glutammina dal glutammato a tessuto nervoso:

diminuzione della concentrazione di glutammato sopprime in particolare il metabolismo degli aminoacidi e la sintesi dei neurotrasmettitori acido γ-amminobutirrico (GABA),

principale mediatore inibitorio:

Ciò interrompe la conduzione impulso nervoso, provoca convulsioni. Accumulo di glutammina cellule nervose aumenta la pressione osmotica e, in alte concentrazioni, può provocare edema cerebrale;

Nel sangue e nel citosol, l'ammoniaca viene convertita in Ione NH 4 +:

L'accumulo di NH 4 + interrompe il trasporto transmembrana dei cationi monovalenti Na + e K +, che influenza anche la conduzione degli impulsi nervosi.

3. Cinque conosciuti malattie ereditarie, condizionato difetto di cinque enzimi del ciclo dell'ornitina(Tabella 9.5). L'interruzione del ciclo dell'ornitina si osserva nell'epatite e in alcune altre malattie malattie virali; ad esempio, il virus dell’influenza inibisce la sintesi della carbamilfosfato sintetasi I.

Tutte le violazioni Il ciclo dell'ornitina porta a risultati significativi aumento del sangue concentrazioni:

Ammoniaca;

Glutammina;

Alanina.

Diagnostica I diversi tipi di iperammoniemia si effettuano determinando:

Metaboliti del ciclo dell'ornitina nel sangue e nelle urine;

Attività enzimatica nelle biopsie epatiche.

Il principale segno diagnostico serve ad aumentare la concentrazione di ammoniaca nel sangue. Tuttavia, nella maggior parte dei casi cronici, i livelli di ammoniaca possono aumentare solo dopo un carico proteico o durante malattie acute complicate.

Per ridurre la concentrazione di NH 3 nel sangue e per alleviare le condizioni dei pazienti, si raccomanda:

Dieta a basso contenuto proteico;

Introduzione di metaboliti del ciclo dell'ornitina (arginina, citrullina, glutammato), che stimolano l'escrezione di ammoniaca aggirando le reazioni alterate (Fig. 9.13), ad esempio, nella composizione di fenilacetilglutammina e acido ippurico.

Argomento 9.8. Biosintesi degli aminoacidi non essenziali

1. Scheletro carbonioso degli otto aminoacidi non essenziali (Ala, Asp, Asn, Ser, Gli, Pro, Glu, Gln) E cisteina può essere sintetizzato dal glucosio (Fig. 9.15).

Il gruppo α-amminico viene introdotto nei corrispondenti α-chetoacidi tramite una reazione di transaminazione. Il donatore universale del gruppo α-amminico è il glutammato.

Direttamente attraverso la transaminazione dei metaboliti OPA con il glutammato vengono sintetizzati:

Riso. 9.15. Vie per la biosintesi degli aminoacidi non essenziali

2. Amminoacidi parzialmente sostituibili Arg e His sono sintetizzati in piccole quantità che non soddisfano i bisogni dell'organismo, il che è particolarmente evidente in infanzia. Sintesi dell'arginina si verifica nelle reazioni del ciclo dell'ornitina. Istidina sintetizzato da ATP e ribosio.

Amminoacidi condizionatamente essenziali Tyr e Cys sono formati utilizzando aminoacidi essenziali:

La fenilalanina viene convertita in tirosina sotto l'influenza della fenilalanina idrossilasi;

Per l'istruzione cisteinaè richiesto lo zolfo, il cui donatore è la metionina. La sintesi utilizza lo scheletro di carbonio e il gruppo α-amminico della serina.

MME 9.9. METABOLISMO DELLA SERIINA E DELLA GLICINA.

RUOLO DELL'ACIDO FOLICO

Oltre alle vie metaboliche caratteristiche della maggior parte degli aminoacidi che compongono le proteine, esistono anche vie metaboliche per quasi tutti gli aminoacidi percorsi specifici trasformazioni. Consideriamo il metabolismo di alcuni aminoacidi, le cui specifiche vie di trasformazione portano alla sintesi di prodotti biologicamente importanti e determinano in gran parte stato fisiologico persona.

1. Serin- un amminoacido non essenziale, sintetizzato da un intermedio

prodotto della glicolisi - 3-fosfoglicerato nella sequenza di reazioni di deidrogenazione, transaminazione e idrolisi sotto l'azione della fosfatasi

Nel corpo, la serina viene utilizzata per la sintesi di:

Fosfolipidi (fosfatidilserine, sfingomieline);

Aminoacidi (glicina, cisteina).

Via principale del catabolismo della serina- la sua deaminazione con formazione di piruvato (vedi argomento 9.3).

2. La glicina è formata dalla serina mediante l'azione della serina ossimetiltransferasi. Coenzima questo enzima è acido tetraidrofolico (H4-folato),

che aggiunge l'atomo di carbonio β della serina, formando metilene - H4-folato

La glicina è un precursore di:

Porfirine (eme),

Basi puriniche

Coenzimi,

Glutatione, ecc. Catabolismo della glicina sta succedendo

anche con partecipazione n 4 -folato, che lega il gruppo a-CH 2 della glicina (vedi Fig. 9.18).

3. N 4 -folato formato nel fegato da acido folico(folato) con la partecipazione degli enzimi folato reduttasi e diidrofolato reduttasi (Fig. 9.19). Il coenzima di queste reduttasi è il NADPH.

Gruppo metilene - CH 2 - in una molecola metilene-H 4 -folato può trasformarsi in altri gruppi monocarbonici:

N 4 -folatoè in grado di trasferire questi gruppi ad altri composti e svolge un ruolo trasportatore intermedio di gruppi monocarbonio.

I frammenti a un carbonio vengono utilizzati per sintetizzare nucleotidi e numerosi composti (vedi Fig. 9.18).

Riso. 9.17. Sintesi della serina dal glucosio

Riso. 9.18. Ruolo biologico gruppi ad un carbonio

Riso. 9.19. Schema di sintesi H 4 -folato nel fegato

4. Acido folicoè una vitamina per gli esseri umani e la maggior parte dei mammiferi (vitamina B CON O IN 9 ). È ampiamente distribuito negli alimenti ed è sintetizzato dai batteri intestinali. Ipovitaminosi Si verifica abbastanza raramente negli esseri umani. Le ragioni di ciò possono essere:

Cattiva alimentazione - consumo insufficiente di verdura, frutta e prodotti a base di carne;

Compromesso assorbimento dell'acido folico nell'intestino;

Epatite, cirrosi e altri danno al fegato, causandone una diminuzione attività della folato reduttasi.

L'ipovitaminosi dell'acido folico porta all'interruzione della sintesi acidi nucleici nel corpo, che colpisce principalmente le cellule del sangue che si dividono rapidamente e il loro sviluppo anemia megaloblastica.

5. Molti microrganismi patogeni capace di sintetizzare l'acido folico dall'acido para-aminobenzoico, che è parte integrale folato. Basato su questo effetto batteriostatico dei farmaci sulfamidici, che sono analoghi strutturali acido n-amminobenzoico:

I farmaci sono inibitori competitivi degli enzimi per la sintesi dell'acido folico nei batteri o possono essere usati come pseudosubstrati, provocando la formazione di un composto che non svolge la funzione dell'acido folico. Ciò rende impossibile la divisione cellulare, i batteri smettono di moltiplicarsi e muoiono . I sulfamidici sono chiamati antivitaminici.

Iperammoniemiaè un disturbo metabolico che si manifesta con l'insufficienza del ciclo enzimatico dell'urea, che porta all'avvelenamento da ammoniaca del corpo. L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Estremamente livello ammissibile ammoniaca nel sangue 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano (iperammoniemia) a valori estremi, possono verificarsi coma e morte. Con iperammoniemia cronica, si sviluppa ritardo mentale.

Viene anche chiamata iperammoniemia transitoria stato limite, inerente ai neonati durante il periodo di adattamento alla vita extrauterina, che di solito si manifesta nel secondo o terzo giorno di vita. Questo tipo di iperammoniemia si verifica più spesso nei neonati prematuri con ritardo sviluppo intrauterino, con una frequenza fino al cinquanta per cento delle nascite, ma a volte viene registrata nei bambini a termine. Alcuni bambini non mostrano sintomi quadro clinico iperammoniemia: segni di depressione centrale sistema nervoso(letargia, diminuzione del tono muscolare, attacchi di apnea, indebolimento della risposta pupillare alla luce, rifiuto di mangiare, stupore e coma), nonché disturbi funzione respiratoria, ittero, crampi e disidratazione. Viene chiamata la causa dell'iperammonemia carenza di ossigeno, o ipossia, durante la gravidanza e durante il parto.

Moduli acquistati

• Iperammoniemia acquisita (secondaria). si sviluppa a causa di malattie del fegato e infezione virale. Nei casi estremamente gravi, si manifesta con nausea, vomito, convulsioni, difficoltà di parola, visione offuscata, tremori e compromissione della coordinazione dei movimenti.

Forme ereditarie

• Forme ereditarie di iperammoniemia. Segni primari iperammoniemia sono sonnolenza, rifiuto di mangiare, vomito, ansia, convulsioni, compromissione della coordinazione dei movimenti, tachipnea, alcalosi respiratoria. Può svilupparsi insufficienza epatica, emorragie polmonari ed intracraniche.

• Il più comune è iperammoniemia di tipo II, associato a un deficit di ornitina carbamoiltransferasi. La malattia è recessiva, legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di avversione ai cibi proteici. Con un completo difetto enzimatico iperammoniemia ereditaria hanno un esordio precoce (fino a 48 ore dopo la nascita).

Criterio di laboratorio La malattia è l'accumulo di glutammina (20 volte o più) e ammoniaca nel sangue, nel liquore e nelle urine.

La base del trattamento per l’iperammonemia si riduce alla limitazione delle proteine ​​nella dieta: questo da solo può prevenire molti disturbi; attività cerebrale.

Cause di iperammoniemia:

La tossicità dell'ammoniaca è dovuta alle seguenti circostanze:

1. Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca la fuoriuscita dell'α-chetoglutarato dal ciclo degli acidi tricarbossilici, mentre la formazione di Energia dell'ATP e l'attività cellulare si deteriora.
2. Gli ioni ammonio NH4+ provocano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
3. Influisce l'accumulo di ioni NH4+ liberi nel citosol potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari: compete con le pompe ioniche per Na+ e K+.
4. Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico - la glutammina - avviene osmoticamente sostanza attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il rigonfiamento dei tessuti. Nel caso del tessuto nervoso, ciò può causare gonfiore del cervello, coma e morte.

L'iperammonemia è una malattia metabolica che si manifesta con l'insufficienza del ciclo enzimatico dell'urea, che porta all'avvelenamento da ammoniaca del corpo.
L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Il livello massimo consentito di ammoniaca nel sangue è 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano (iperammoniemia) a valori estremi, possono verificarsi coma e morte. Con l'iperammonemia cronica si sviluppa ritardo mentale.
tipi: congeniti e acquisiti

Sintomi L'iperammonemia transitoria è anche una condizione borderline inerente ai neonati durante il periodo di adattamento alla vita extrauterina, che di solito si manifesta tra il secondo e il terzo giorno di vita. Questo tipo di iperammoniemia si verifica più spesso nei bambini prematuri con ritardo della crescita intrauterina, con una frequenza fino al cinquanta per cento delle nascite, ma talvolta viene registrato nei bambini a termine. Alcuni bambini non mostrano sintomi del quadro clinico dell'iperammonemia: segni di depressione del sistema nervoso centrale (letargia, diminuzione del tono muscolare, attacchi di apnea, indebolimento della risposta pupillare alla luce, rifiuto di mangiare, stupore e coma), così come difficoltà respiratorie disturbi, ittero, convulsioni e disidratazione. Si dice che la causa dell'iperammonemia sia la carenza di ossigeno, o ipossia, durante la gravidanza e il parto.
ragioni: 1. Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca il deflusso dell'α-chetoglutarato dal ciclo dell'acido tricarbossilico, mentre la formazione di energia ATP diminuisce e l'attività cellulare si deteriora.
2. Gli ioni ammonio NH4+ causano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
3. L'accumulo di ioni NH4+ liberi nel citosol influenza il potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari - compete con le pompe ioniche per Na+ e K+.
4. Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico – la glutammina – è una sostanza osmoticamente attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il rigonfiamento dei tessuti. Nel caso del tessuto nervoso, ciò può causare gonfiore del cervello, coma e morte.
5. L'uso di α-chetoglutarato e glutammato per neutralizzare l'ammoniaca provoca una diminuzione della sintesi γ -acido amminobutirrico(GABA), un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso.

METODO QUANTITARIO PER LA DETERMINAZIONE DELL'UREA NEL SIERO DEL SANGUE

Nei fluidi biologici, M. viene determinato utilizzando metodi gasometrici e metodi fotometrici diretti basati sulla reazione di M. con varie sostanze con la formazione di quantità equimolecolari di prodotti colorati, nonché metodi enzimatici utilizzando principalmente l'enzima ureasi. I metodi gasometrici si basano sull'ossidazione di M. con ipobromito di sodio in ambiente alcalino NH 2 -СО-NH 2 + 3NaBrO → N 2 + CO 2 + 3NaBr + 2H 2 O. Il volume del gas di azoto viene misurato utilizzando un apparecchio speciale, molto spesso l'apparato Borodin. Tuttavia, questo metodo ha bassa specificità e accuratezza. I metodi fotometrici più comuni sono quelli basati sulla reazione del metallo con la diacetil monoossima (reazione Feron).

Per determinare l'urea nel siero del sangue e nelle urine, viene utilizzato un metodo unificato, basato sulla reazione dell'urea con diacetil monoossima in presenza di tiosemicarbazide e sali di ferro in un ambiente acido. Un altro metodo unificato per determinare M. è il metodo dell'ureasi: NH 2 -CO-NH 2 → ureasi NH 3 +CO 2. L'ammoniaca rilasciata forma indofenolo con ipoclorito di sodio e fenolo, che ha Colore blu. L'intensità del colore è proporzionale al contenuto di M nel campione di prova. La reazione dell'ureasi è altamente specifica; vengono prelevati solo 20 campioni per il test. ml siero sanguigno diluito in un rapporto di 1:9 con una soluzione di NaCl (0,154 M). A volte viene utilizzato il salicilato di sodio al posto del fenolo; il siero del sangue viene diluito come segue: a 10 ml siero sanguigno aggiungere 0,1 ml acqua o NaCl (0,154 M). La reazione enzimatica in entrambi i casi procede a 37° per 15 e 3-3 1/2 min rispettivamente.

I derivati ​​​​di M., nella molecola di cui gli atomi di idrogeno sono sostituiti da radicali acidi, sono chiamati ureidi. Molti ureidi e alcuni dei loro derivati ​​alogeno-sostituiti sono utilizzati in medicina come medicinali. Tra le ureidi rientrano, ad esempio, i sali dell'acido barbiturico (malonilurea), dell'allossano (mesossalilurea); l'ureide eterociclica è l'acido urico .

Sono noti disturbi metabolici causati da una carenza di ciascuno dei 5 enzimi che catalizzano la reazione di sintesi dell'urea nel fegato (Fig. 30.13). È probabile che le fasi limitanti la velocità siano reazioni catalizzate dalla carbamoil fosfato sintasi (reazione 1), dall'ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2) e dall'arginasi (reazione 5). Poiché il ciclo dell'urea converte l'ammoniaca in urea non tossica, si verificano tutti i disturbi nella sintesi dell'urea avvelenamento da ammoniaca. Quest'ultima è più pronunciata quando viene bloccata la reazione 1 o 2, poiché durante la sintesi della citrullina l'ammoniaca è già legata covalentemente all'atomo di carbonio. Sintomi clinici Comuni a tutti i disturbi del ciclo dell'urea sono il vomito (nei bambini), l'avversione per i cibi ricchi di proteine, l'incoordinazione, l'irritabilità, la sonnolenza e il ritardo mentale.

Le manifestazioni cliniche e i metodi di trattamento di tutte le malattie discusse di seguito sono molto simili. Si osserva un miglioramento significativo con la restrizione dell'apporto proteico nella dieta e molti disturbi cerebrali possono essere prevenuti. Il cibo dovrebbe essere assunto frequentemente in piccole porzioni, per evitare promozione rapida livello di ammoniaca nel sangue.

Iperammoniemia di tipo I

Viene descritto un caso di malattia associata a deficit di carbamonilfosfato sintasi (reazione 1, Fig. 30.13). Questa malattia è probabilmente ereditaria.

Iperammoniemia di tipo II

Sono stati segnalati numerosi casi di malattia associata al deficit di ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2, Fig. 30.13). Questa malattia è geneticamente legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di un'avversione per i cibi ricchi di proteine. L'unico indicatore costante di laboratorio e clinico è l'aumento del contenuto di glutammina nel sangue, liquido cerebrospinale e urina. Ciò sembra riflettere un aumento della sintesi di glutammina da parte della glutammina sintasi (Fig. 30.8), causato da un aumento dei livelli di ammoniaca nei tessuti.

Citrullinemia

Questo malattia rara probabilmente ereditato tipo recessivo. È caratterizzato da escrezione urinaria grandi quantità citrullina (1-2 g al giorno1); il contenuto di citrullina nel plasma e nel liquido cerebrospinale era significativamente aumentato. Uno dei pazienti aveva completa assenza attività dell'argininosuccinato sintasi (reazione 3, Fig. 30.13). In un altro paziente è stata riscontrata una modificazione di questo enzima. Nella coltura dei fibroblasti di questo paziente, l'attività dell'argininosuccinato sintasi era caratterizzata da un valore di citrullina 25 volte superiore al normale. Probabilmente si è verificata una mutazione che ha causato una modifica significativa, ma non “letale”, della struttura del centro catalitico dell'enzima.

La citrullina (così come l'argininosuccinato, vedi sotto) può fungere da trasportatore di azoto di scarto perché contiene azoto “dedicato” alla sintesi dell'urea. L'assunzione di arginina aumenta l'escrezione di citrullina nei pazienti affetti da questo disturbo. Allo stesso modo, il consumo di benzoato “canalizza” l’azoto ammoniacale nell’ippurato (tramite glicina) (vedi Figura 32.2).

Aciduria dell'argininosuccinato

Questa rara malattia, ereditata in modo recessivo, è caratterizzata da contenuto aumentato argininosuccinato nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine; è spesso accompagnato da una ridotta crescita dei capelli. Sebbene esistano casi sia di insorgenza precoce che tardiva della malattia, di solito si sviluppa intorno all'età di due anni ed è fatale in tenera età.

Questa malattia è associata all'assenza di argininosuccinasi (reazione 4, Fig. 30.13). Nella coltura dei fibroblasti cutanei persona sana l'attività di questo enzima può essere registrata ed è assente nei pazienti con aciduria da argininosuccinato. Nei pazienti, l'argininosuccinasi è assente anche nel cervello, nel fegato, nei reni e nei globuli rossi. La diagnosi viene stabilita abbastanza facilmente: l'urina del paziente viene esaminata mediante cromatografia su carta bidimensionale e viene rilevato l'argininosuccinato. Se si analizza l'urina non immediatamente, ma dopo un po 'di tempo, sul cromatogramma compaiono ulteriori macchie appartenenti alle anidridi cicliche, formate dall'argininosuccinato. Per confermare la diagnosi, viene misurato il contenuto di argininosuccinasi nei globuli rossi. Per diagnosi precoce Puoi analizzare il sangue prelevato dal cordone ombelicale. Poiché l'argininosuccinasi si trova anche nelle cellule del liquido amniotico, la diagnosi può essere posta mediante amniocentesi (puntura sacco amniotico). Per gli stessi motivi addotti riguardo alla citrullinemia, quando nei pazienti in esame vengono consumati arginina e benzoato, aumenta l'escrezione di metaboliti contenenti azoto.

Iperargininemia

Questo disturbo della sintesi dell'urea è caratterizzato da un aumento dei livelli di arginina nel sangue e nel liquido cerebrospinale, da bassi livelli di arginasi nei globuli rossi (reazione 5, Fig. 30.13) e da un aumento del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine. , come nel caso della cistinuria da lisina. Ciò può riflettere la competizione tra arginina, da un lato, e lisina e cistina, dall’altro, durante il riassorbimento nei tubuli renali. Se il paziente viene trasferito a una dieta a basso contenuto proteico, si osserva una diminuzione del livello di ammoniaca nel plasma sanguigno e del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine.

LETTERATURA

Adams E., Frank L. Metabolismo della prolina e delle idrossiprolinee, Annu. Rev. Biochimica, 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Trattamento degli errori congeniti della sintesi dell'urea. Attivazione di percorsi alternativi di sintesi ed espressione dell'azoto di scarto, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Metabolismo degli aminoacidi nell'uomo, Annu. Rev. Biochimica, 1975, 44, 933.

Msall M. et al. Esito neurologico nei bambini con errori congeniti della sintesi dell'urea. Esito delle enzimopatie del ciclo dell'urea, N. Engl. J.Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi. Modelli di espressione clinica e variazione genetica, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzimi di sintesi dell'arginina e dell'urea, Adv. Enzi-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Una lunga visione del metabolismo dell'azoto, Annu. Rev.

Biochimica, 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disordini del metabolismo degli aminoacidi, capitolo 11. In: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (a cura di), Saunders, 1980.

Stanbury JB et al. Le basi metabolizzanti delle malattie ereditarie, 5a ed., McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: la sua scoperta, aspetti biologici e clinici (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regolazione dell'assimilazione dei composti azotati, Annu. Rev. Biochimica, 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Un'indagine sugli errori congeniti del metabolismo e del trasporto degli aminoacidi nell'uomo, Annu. Rev. Biochimica, 1981, 50, 911.

Trattamento dell'iperammoniemia acuta L'iperammoniemia richiede un trattamento tempestivo ed energico. Il suo scopo è rimuovere l'ammoniaca e fornire al corpo quantità sufficiente calorie e aminoacidi essenziali (inibizione dei processi catabolici) (Tabella 133.2-2). Nutrienti, liquidi ed elettroliti vengono somministrati per via endovenosa. Una fonte affidabile di calorie sono i preparati lipidici (1 g/kg al giorno) per somministrazione endovenosa. Aggiungere alle soluzioni endovenose importo minimo composti contenenti azoto (0,25 g/kg al giorno), preferibilmente sotto forma di amminoacidi essenziali. Subito dopo il miglioramento della condizione, inizia l'alimentazione a basso contenuto proteico (0,5-1,0 g/kg al giorno) miscele nutrizionali attraverso un tubo nasale.

In caso di iperammoniemia dovuta a un disturbo del ciclo dell'urea (ad eccezione del deficit di arginasi), si dovrebbe somministrare arginina, poiché serve come fonte di ornitina e N-acetilglutammato per questo ciclo (Fig. 133.12). Nei pazienti affetti da citrullinemia, 1 mole di arginina reagisce con 1 mole di ammoniaca (sotto forma di urea fosfato), formando citrullina. Nell'acidemia arginina succinica, 2 moli di ammoniaca (come carbamil fosfato e aspartato) reagiscono con l'arginina per formare acido arginina succinico. La citrullina e l'acido arginina succinico sono molto meno tossici e vengono escreti più facilmente dai reni rispetto all'ammoniaca. La somministrazione di arginina nei casi di deficit di carbamil fosfato sintetasi è indicata perché in tali condizioni diventa un aminoacido essenziale. In caso di deficit di ornitina transcarbamilasi, aiuta la citrullina (200 mg/kg al giorno), poiché 1 mole di essa lega 1 mole di ammoniaca (sotto forma di acido aspartico), formando arginina. Nei pazienti con deficit di arginasi la somministrazione di arginina o citrullina è controindicata. Il deficit di arginasi è raro e altrettanto raramente causa ginerammoniemia acuta. Nei casi di iperammoniemia secondaria (dovuta ad acidemia organica), l'arginina non è raccomandata, poiché potrebbe non essere utile in tali condizioni. Tuttavia, al primo episodio di iperammoniemia nei neonati, fino a quando non viene stabilita una diagnosi definitiva, deve essere somministrata arginina.

Per massimo effetto benzoato, fenilacetato e arginina possono essere somministrati insieme. Dopo la somministrazione di dosi singole, si procede ad un'infusione costante di questi composti fino all'eliminazione della condizione acuta (Tabella 133.2-2). Va ricordato che il benzoato e il fenilacetato sono disponibili prima in forma concentrata somministrazione endovenosa devono essere diluiti per ottenere soluzioni al 1-2%. Quando questi composti vengono somministrati nelle dosi richieste, il corpo riceve quantità significative sodio e deve essere preso in considerazione quando si calcola il fabbisogno giornaliero totale di sodio. La somministrazione di benzoato e fenilacetato ai neonati con iperammoniemia richiede cautela, poiché queste sostanze spostano la bilirubina dalla sua associazione con l'albumina e quindi possono aumentare il livello di bilirubina. bilirubina indiretta nel plasma. In questi casi, si raccomanda di ridurre il livello di bilirubina a un livello sicuro prima di somministrare benzoato o fenilacetato.

Se dopo alcune ore, nonostante tutte queste misure, la concentrazione di ammoniaca nel sangue non diminuisce sensibilmente, è necessario iniziare l'emodialisi o la dialisi peritoneale. La trasfusione di sangue sostitutiva riduce debolmente il contenuto di ammoniaca nel corpo. Si ricorre a questo metodo solo quando è impossibile effettuare rapidamente la dialisi o il neonato presenta iperbilirubinemia. La procedura di emodialisi è tecnicamente complessa e non sempre disponibile. Pertanto, il metodo più pratico è la dialisi peritoneale. Quando viene effettuato, nel giro di poche ore il livello di ammoniaca nel plasma diminuisce significativamente e nella maggior parte dei casi dopo 48 ore si normalizza completamente. La dialisi peritoneale rimuove efficacemente non solo l'ammoniaca dal corpo, ma anche gli acidi organici, quindi è indicata anche per l'iperammoniemia secondaria.

La somministrazione precoce di neomicina e lattulosio attraverso una sonda nasale previene la produzione di ammoniaca da parte dei batteri intestinali. La normalizzazione dei livelli di ammoniaca non porta immediatamente alla scomparsa dei sintomi neurologici, a volte sono necessari diversi giorni.

Terapia a lungo termine. Non appena il bambino prende di mira se stesso, vengono prese misure contro la causa alla base dell'iperammonemia. Indipendentemente dal difetto enzimatico, tutti i pazienti necessitano di una qualche forma di restrizione proteica (non più di 1-2 g/kg al giorno). Se il ciclo dell'urea viene interrotto, il livello normale di ammoniaca nel sangue viene mantenuto mediante la somministrazione cronica di benzoato (250-500 mg/kg al giorno), fenilacetato (250-500 mg/kg 8 giorni) e arginina (200-400 mg/kg al giorno) o citrullina (in caso di deficit di ornitina transcarbamilasi, 200-400 mg/kg al giorno). Al posto del fenilacetato dall'odore sgradevole può essere utilizzato il fenilbutirrato. Si consiglia inoltre di aggiungere carnitina alla dieta, poiché il beisoato e il fenilacetato ne riducono il contenuto nell'organismo. Tuttavia efficacia clinica l'ornitina non è stata dimostrata. È necessaria la prevenzione di altre condizioni che potenziano i processi catabolici.