Disordini metabolici ereditari (fine).

Iperammoniemiaè un disturbo metabolico che si manifesta con l'insufficienza del ciclo enzimatico dell'urea, che porta all'avvelenamento da ammoniaca del corpo. L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). Sintomi avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Estremamente livello ammissibile ammoniaca nel sangue 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano (iperammoniemia) a valori estremi, possono verificarsi coma e morte. Con l'iperammonemia cronica si sviluppa ritardo mentale.

Viene anche chiamata iperammoniemia transitoria stato limite, inerente ai neonati durante il periodo di adattamento alla vita extrauterina, che di solito si manifesta nel secondo o terzo giorno di vita. Questo tipo di iperammoniemia si verifica più spesso nei neonati prematuri con ritardo sviluppo intrauterino, con una frequenza fino al cinquanta per cento delle nascite, ma a volte viene registrata nei bambini a termine. Alcuni bambini non mostrano sintomi quadro clinico iperammoniemia: segni di depressione centrale sistema nervoso(letargia, diminuzione del tono muscolare, attacchi di apnea, indebolimento della risposta pupillare alla luce, rifiuto di mangiare, stupore e coma), nonché disturbi funzione respiratoria, ittero, crampi e disidratazione. Viene chiamata la causa dell'iperammonemia carenza di ossigeno, o ipossia, durante la gravidanza e durante il parto.

Moduli acquistati

Iperammoniemia acquisita (secondaria). si sviluppa a causa di malattie del fegato e infezione virale. Nei casi estremamente gravi, si manifesta con nausea, vomito, convulsioni, difficoltà di parola, visione offuscata, tremori e compromissione della coordinazione dei movimenti.

Forme ereditarie

Forme ereditarie di iperammoniemia. Segni primari iperammoniemia sono sonnolenza, rifiuto di mangiare, vomito, ansia, convulsioni, compromissione della coordinazione dei movimenti, tachipnea, alcalosi respiratoria. Possono svilupparsi insufficienza epatica, emorragie polmonari ed intracraniche.

Il più comune è iperammoniemia di tipo II, associato a un deficit di ornitina carbamoiltransferasi. La malattia è recessiva, legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di avversione ai cibi proteici. Con un completo difetto enzimatico iperammoniemia ereditaria hanno un esordio precoce (fino a 48 ore dopo la nascita).

Criterio di laboratorio La malattia è l'accumulo di glutammina (20 volte o più) e ammoniaca nel sangue, nel liquore e nelle urine.

La base del trattamento per l’iperammonemia si riduce alla limitazione delle proteine nella dieta: questo da solo può prevenire molti disturbi; attività cerebrale.

Cause di iperammoniemia:

La tossicità dell'ammoniaca è dovuta alle seguenti circostanze:

Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca la fuoriuscita dell'α-chetoglutarato dal ciclo degli acidi tricarbossilici, mentre la formazione di Energia dell'ATP e l'attività cellulare si deteriora.
Gli ioni ammonio NH4+ provocano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
Influisce l'accumulo di ioni NH4+ liberi nel citosol potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari: compete con le pompe ioniche per Na+ e K+.
Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico - la glutammina - avviene osmoticamente sostanza attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il rigonfiamento dei tessuti. Quando tessuto nervoso può causare gonfiore cerebrale, coma e morte.

Sono noti disturbi metabolici causati da una carenza di ciascuno dei 5 enzimi che catalizzano la reazione di sintesi dell'urea nel fegato (Fig. 30.13). È probabile che le fasi limitanti la velocità siano reazioni catalizzate dalla carbamoil fosfato sintasi (reazione 1), dall'ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2) e dall'arginasi (reazione 5). Poiché il ciclo dell’urea converte l’ammoniaca in urea non tossica, tutti i disturbi nella sintesi dell’urea causano avvelenamento da ammoniaca. Quest'ultima è più pronunciata quando viene bloccata la reazione 1 o 2, poiché durante la sintesi della citrullina l'ammoniaca è già legata covalentemente all'atomo di carbonio. Sintomi clinici Comuni a tutti i disturbi del ciclo dell'urea sono il vomito (nei bambini), l'avversione per i cibi ricchi di proteine, l'incoordinazione, l'irritabilità, la sonnolenza e il ritardo mentale.

Le manifestazioni cliniche e i metodi di trattamento di tutte le malattie discusse di seguito sono molto simili. Si osserva un miglioramento significativo con la restrizione dell'apporto proteico nella dieta e molti disturbi cerebrali possono essere prevenuti. Il cibo dovrebbe essere assunto frequentemente in piccole porzioni, per evitare promozione rapida livello di ammoniaca nel sangue.

Iperammoniemia di tipo I

Viene descritto un caso di malattia associata a deficit di carbamonilfosfato sintasi (reazione 1, Fig. 30.13). Questa malattia è probabilmente ereditaria.

Iperammoniemia di tipo II

Sono stati segnalati numerosi casi di malattia associata al deficit di ornitina carbamoiltransferasi (reazione 2, Fig. 30.13). Questa malattia è geneticamente legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di un'avversione per i cibi ricchi di proteine. L'unico indicatore costante di laboratorio e clinico è l'aumento del contenuto di glutammina nel sangue, liquido cerebrospinale e urina. Ciò sembra riflettere un aumento della sintesi di glutammina da parte della glutammina sintasi (Fig. 30.8), causato da un aumento dei livelli di ammoniaca nei tessuti.

Citrullinemia

Questo malattia rara probabilmente ereditato tipo recessivo. È caratterizzata dall'escrezione urinaria di grandi quantità di citrullina (1-2 g al giorno1); il contenuto di citrullina nel plasma e nel liquido cerebrospinale era significativamente aumentato. Uno dei pazienti aveva completa assenza attività dell'argininosuccinato sintasi (reazione 3, Fig. 30.13). In un altro paziente è stata riscontrata una modificazione di questo enzima. Nella coltura dei fibroblasti di questo paziente, l'attività dell'argininosuccinato sintasi era caratterizzata da un valore di citrullina 25 volte superiore al normale. Probabilmente si è verificata una mutazione che ha causato una modifica significativa, ma non “letale”, della struttura del centro catalitico dell'enzima.

La citrullina (così come l'argininosuccinato, vedi sotto) può fungere da trasportatore di azoto di scarto perché contiene azoto “dedicato” alla sintesi dell'urea. L'assunzione di arginina aumenta l'escrezione di citrullina nei pazienti affetti da questo disturbo. Allo stesso modo, il consumo di benzoato “canalizza” l’azoto ammoniacale nell’ippurato (tramite glicina) (vedi Figura 32.2).

Aciduria dell'argininosuccinato

Questa rara malattia, ereditata in modo recessivo, è caratterizzata da contenuto aumentato argininosuccinato nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine; è spesso accompagnato da una ridotta crescita dei capelli. Sebbene esistano casi sia di insorgenza precoce che tardiva della malattia, di solito si sviluppa intorno all'età di due anni ed è fatale in tenera età.

Questa malattia è associata all'assenza di argininosuccinasi (reazione 4, Fig. 30.13). Nella coltura dei fibroblasti cutanei persona sana l'attività di questo enzima può essere registrata ed è assente nei pazienti con aciduria da argininosuccinato. Nei pazienti, l'argininosuccinasi è assente anche nel cervello, nel fegato, nei reni e nei globuli rossi. La diagnosi viene stabilita abbastanza facilmente: l'urina del paziente viene esaminata mediante cromatografia su carta bidimensionale e viene rilevato l'argininosuccinato. Se si analizza l'urina non immediatamente, ma dopo un po 'di tempo, sul cromatogramma compaiono ulteriori macchie appartenenti alle anidridi cicliche, formate dall'argininosuccinato. Per confermare la diagnosi, viene misurato il contenuto di argininosuccinasi nei globuli rossi. Per diagnosi precoce Puoi analizzare il sangue prelevato dal cordone ombelicale. Poiché l'argininosuccinasi si trova anche nelle cellule del liquido amniotico, la diagnosi può essere posta mediante amniocentesi (puntura sacco amniotico). Per gli stessi motivi addotti riguardo alla citrullinemia, quando nei pazienti in esame vengono consumati arginina e benzoato, aumenta l'escrezione di metaboliti contenenti azoto.

Iperargininemia

Questo disturbo della sintesi dell'urea è caratterizzato da un aumento dei livelli di arginina nel sangue e nel liquido cerebrospinale, da bassi livelli di arginasi nei globuli rossi (reazione 5, Fig. 30.13) e da un aumento del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine. , come nel caso della cistinuria da lisina. Ciò può riflettere la competizione tra arginina, da un lato, e lisina e cistina, dall’altro, durante il riassorbimento nei tubuli renali. Se il paziente viene trasferito a una dieta a basso contenuto proteico, si osserva una diminuzione del livello di ammoniaca nel plasma sanguigno e del contenuto di numerosi aminoacidi nelle urine.

LETTERATURA

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Descrizione:

L'iperammoniemia lo è malattia ereditaria metabolismo, manifestato nell'insufficienza del ciclo enzimatico dell'urea, che porta all'avvelenamento da ammoniaca del corpo.
L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Il livello massimo consentito di ammoniaca nel sangue è 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano (iperammoniemia) a valori estremi, possono verificarsi coma e morte. Con iperammoniemia cronica si sviluppa.

Sintomi:

L'iperammonemia transitoria è anche una condizione borderline inerente ai neonati durante il periodo di adattamento alla vita extrauterina, che di solito si manifesta dal secondo al terzo giorno di vita. Questo tipo di iperammoniemia si verifica più spesso nei bambini prematuri con ritardo della crescita intrauterina, con una frequenza fino al cinquanta per cento delle nascite, ma talvolta viene registrato nei bambini a termine. Alcuni bambini non mostrano sintomi del quadro clinico dell'iperammonemia: segni di depressione del sistema nervoso centrale (letargia, diminuzione del tono muscolare, attacchi di apnea, indebolimento della risposta pupillare alla luce, rifiuto di mangiare, stupore e coma), così come difficoltà respiratorie disturbi, ittero e disidratazione. Si dice che la causa dell'iperammonemia sia la carenza di ossigeno, o ipossia, durante la gravidanza e il parto.

Forme acquisite

L'iperammonemia acquisita (secondaria) si sviluppa a seguito di infezioni virali. Nei casi estremamente gravi, si manifesta con convulsioni, difficoltà di parola, visione offuscata e compromissione della coordinazione dei movimenti.
Forme ereditarie

Le forme ereditarie di iperammoniemia sono causate da difetto genetico uno qualsiasi dei cinque enzimi di sintesi dell'urea. Secondo l'enzima, la malattia è divisa in cinque tipi. I segni primari dell'iperammonemia sono sonnolenza, rifiuto di mangiare, vomito, ansia, convulsioni, compromissione della coordinazione dei movimenti, tachipnea, depressione respiratoria. Possono svilupparsi emorragie polmonari ed intracraniche.

La più comune è l'iperammonemia di tipo II, associata a un deficit di ornitina carbamoiltransferasi. La malattia è recessiva, legata al cromosoma X. La madre soffre anche di iperammoniemia e di avversione ai cibi proteici. Con un difetto enzimatico completo, l'iperammonemia ereditaria ha un esordio precoce (fino a 48 ore dopo la nascita).

Un criterio di laboratorio per la malattia è l'accumulo di glutammina (20 volte o più) e ammoniaca nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine.

La base del trattamento per l'iperammonemia si riduce alla limitazione delle proteine nella dieta; questo da solo può prevenire molti disturbi dell'attività cerebrale;

Cause:

La tossicità dell'ammoniaca è dovuta alle seguenti circostanze:

1. Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca un deflusso di α-chetoglutarato dal ciclo dell'acido tricarbossilico, che riduce la produzione di energia ATP e compromette l'attività cellulare.

2. Gli ioni ammonio NH4+ causano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.

3. L'accumulo di ioni NH4+ liberi nel citosol influenza il potenziale di membrana e il lavoro degli enzimi intracellulari - compete con le pompe ioniche per Na+ e K+.

4. Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico – la glutammina – è una sostanza osmoticamente attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il gonfiore dei tessuti. Nel caso del tessuto nervoso, ciò può causare coma e morte.

5. L'uso di α-chetoglutarato e glutammato per neutralizzare l'ammoniaca provoca una diminuzione della sintesi γ -acido amminobutirrico(GABA), un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso.

Trattamento:

Per il trattamento è prescritto:

Generalmente, condizione simile non ne richiede alcuno trattamento specifico Tuttavia, in alcuni casi gravi, ai neonati con iperammoniemia patologica viene somministrata una sostituzione, viene prescritta una procedura di dialisi e una terapia sintomatica.

I topi alcolizzati aiuteranno le persone

Scienziati dell'Istituto Pushchinsky di biofisica teorica e sperimentale centro scientifico RAS ha scoperto un modo per ridurre rapidamente ed efficacemente il livello di ammoniaca nel sangue durante l'iperammonemia - fatale malattia pericolosa, che è estremamente raramente curato. I risultati degli scienziati di Pushchino non interessano davvero coloro che stanziano fondi per la ricerca nel nostro paese?

Elena Kosenko con la sua studentessa laureata Lyudmila Tikhonova.

“Il bambino ha 4 giorni, è stata fatta una diagnosi preliminare: iperammoniemia + aminoacidopatia + aciduria organica. Il ragazzo è nel dipartimento terapia intensiva dal primo giorno. Non assorbe le proteine, escluso l'allattamento al seno. Gli vengono somministrati aminoacidi e glucosio, gli vengono lavati lo stomaco e l'intestino, ma la concentrazione di ammoniaca aumenta e si verifica una perdita di peso. Le prime due gravidanze si sono concluse nascita normale, ma la morte di entrambi i ragazzi al 5-6° giorno di vita per edema cerebrale. Ricerca genetica nei primi due casi non sono stati effettuati. Quale potrebbe essere la prognosi per lo sviluppo del bambino se rimane vivo? Grazie in anticipo per la tua risposta". Questo è il messaggio di Elena Kosenko, Dottore in Scienze Biologiche, Capo Ricercatore Laboratorio di Modellazione Metabolica e Bioinformatica ITEB RAS, trovato sul forum consultazioni mediche circolo di discussione Server medico russo. La risposta affermava che “la diagnosi più probabile nel suo caso è deficit di ornitina transcarbamilasi, questo è uno dei disturbi del ciclo dell'urea. A Mosca, la diagnosi di questa malattia viene effettuata presso il Centro di ricerca genetica medica”.

Sarà estremamente difficile, se non impossibile, salvare un bambino del genere, dice Elena Kosenko, perché il tempo è stato perso. Quando raggiungeranno Mosca, effettueranno la diagnostica.

L'iperammonemia è un disturbo in cui il livello di ammoniaca nel sangue aumenta bruscamente, 2-3 volte. E questa è una potente neurotossina, cioè agisce sul cervello come un veleno, provocando convulsioni, poi coma, gonfiore cerebrale e morte. L’orologio fa letteralmente il conto alla rovescia se non agisci immediatamente.

In linea di principio, l'ammoniaca stessa, in basse concentrazioni, è costantemente presente nel corpo umano, svolgendo molte funzioni vitali. funzioni importanti, e il suo eccesso viene neutralizzato nel ciclo dell'urea esclusivamente nel fegato. I resti di ammoniaca che non sono entrati nel ciclo vengono rimossi enzima speciale-glutammina sintetasi. Se il fegato è malato, l'ammoniaca si accumula nel sangue e avvelena il corpo. L'iperammoniemia può verificarsi anche dopo il trapianto di organi; si verifica nei vegetariani quando si utilizzano integratori alimentari, nei corridori di lunga distanza, negli anziani con una cattiva alimentazione, nei bambini e negli adulti a causa di un sovradosaggio di alcuni farmaci, ad esempio il paracetamolo. Ogni anno dentro paesi europei Circa cinquecentomila persone muoiono di iperammoniemia. Ma il caso più pericoloso è una carenza congenita degli enzimi del ciclo dell'urea. Su centomila neonati, 3-4 bambini nascono con questa malattia. Pochi possono essere salvati.

L'alto tasso di mortalità è dovuto al fatto che l'iperammonemia si verifica inaspettatamente. È difficile da riconoscere. Ogni caso di guarigione è considerato un grande successo e diventa immediatamente noto alla comunità scientifica. In Occidente esiste un esame del sangue rapido per i livelli di ammoniaca, ma non esiste un farmaco affidabile che possa ridurre direttamente e a lungo termine il veleno nei tessuti e nel sangue. Noi abbiamo ancora analisi biochimiche Il sangue non viene testato per i livelli di ammoniaca. Non esiste una diagnosi della malattia, nessuna statistica. L'iperammonemia può essere riconosciuta e curata solo a Mosca.

I topi non diventano ubriachi

In cosa si trova l'ammoniaca grandi quantità velenoso, lo dimostrò il nostro famoso connazionale Ivan Pavlov cento anni fa. Ha sperimentato con i cani e lo ha scoperto cibo proteico- e questa carne, pesce, uova, latte, se non vengono elaborati dal fegato, avvelenano letteralmente il corpo. E l'agente tossico è l'ammoniaca, che si forma durante la decomposizione delle proteine. Riesci a indovinare perché in età avanzata, quando il fegato già funziona, i nutrizionisti consigliano di mangiare meno cibi proteici?

Elena Kosenko ha affrontato il tema della tossicità dell'ammoniaca già da molto tempo, già mentre lavorava alla sua tesi di dottorato. Poi ha condotto esperimenti sui topi: ha dato loro dell'alcol e li ha visti diventare alcolizzati. Poi, dopo aver controllato i risultati degli esperimenti, notò che i topi alcolizzati avevano alti livelli di ammoniaca nel sangue. Una volta privati della bevanda inebriante, i topi tornavano rapidamente alla normalità e il livello di ammoniaca nel sangue diminuiva. Gli animali non si abituarono all'alcol per sempre, a differenza degli umani.

Negli anni successivi, la ricercatrice e i suoi colleghi hanno studiato forme diverse avvelenamento da ammoniaca dei topi. Hanno simulato non solo l'alcolismo nei topi, ma anche lo stato dopo il trapianto, quando i livelli di ammoniaca aumentano bruscamente e il corpo muore entro 15 minuti. Gli esperimenti di Pavlov furono ripetuti, rilasciando ammoniaca nel tessuto bypassando il fegato. Modellato avvelenamento cronico ammoniaca come nei pazienti Epatite virale. Gli scienziati hanno stabilito le cause della morte cerebrale in queste condizioni. È venuto fuori che ottimo contenuto l'ammoniaca impedisce la formazione di glucosio nel fegato, ma il glucosio è una fonte di energia per il cervello. Non per niente amiamo i dolci e prima degli esami ci concediamo il cioccolato. Se non c'è glucosio, il fegato viene di nuovo in aiuto del cervello affamato. Tira fuori "enze" - corpi chetonici. Non puoi durare a lungo con loro, ma almeno guadagni tempo. Ma l’ammoniaca impedisce al fegato di sintetizzare i corpi chetonici. Pertanto, nell'iperammonemia acuta, il cervello muore rapidamente. Il fatto che l'ammoniaca serva da veleno per il cervello è noto fin dai tempi di Pavlov, e il fatto che avvelena anche il fegato è stato scoperto ai nostri tempi presso ITEB RAS.

Globuli rossi-postini

Elena Kosenko ha pubblicato il primo articolo sull'iperammonemia all'inizio degli anni 2000. Successivamente è stata immediatamente invitata a lavorare in spagnolo Centro di ricerca Citologia a Valencia, costruita a spese private del principe, ora re Filippo VI. Lì lavorava uno dei gruppi scientifici che studiavano la tossicità dell'ammoniaca. Questo problema è stato affrontato in Canada e negli Stati Uniti. In Russia, l'iperammonemia è stata studiata solo a Pushchino. A quel tempo fu proposto varie opzioni combattere la malattia, ma era chiaro che era necessario un rimedio che riducesse direttamente il livello di veleno nel sangue.

Avevo l’idea che l’enzima glutammina sintetasi, che neutralizza l’ammoniaca, dovesse essere aggiunto a qualche capsula e rilasciato nel sangue”, dice Elena Aleksandrovna. - E poi ha attirato la mia attenzione un lavoro molto vecchio, in cui gli autori sono riusciti ad aggiungere una sorta di enzima ai globuli rossi.

Gli eritrociti sono globuli rossi che saturano il corpo di ossigeno. Cosa succede se viene introdotta la glutammina sintetasi? La ricercatrice ha iniziato i suoi esperimenti. All'inizio ha lavorato con campioni di sangue umano, ma il sangue umano ha un effetto negativo sui topi a cui era già stato infuso un enzima, quindi ha dovuto passare completamente al sangue di roditori. Ben presto fu possibile introdurre l'enzima nei globuli rossi, ma tali cellule non venivano trattenute nel sangue. Sono stati rapidamente riconosciuti e distrutti dai macrofagi - cellule immunitarie che svolgono il lavoro di bidelli, puliscono il sangue da ogni sorta di corpi stranieri. Per tre anni Kosenko ha cercato un modo per ingannare i macrofagi e mantenere i globuli rossi alterati nel flusso sanguigno. Alla fine ci è riuscita. Per tutto questo tempo, la ricerca è stata sostenuta dall'ITEB, gli spagnoli, dove il ricercatore veniva periodicamente a lavorare, e da sovvenzioni di fondazioni straniere. L'ultimo lavoro scientifico Ha pubblicato una descrizione della scoperta nel 2008. Non è riuscita a trovare ulteriori finanziamenti. In Spagna è iniziata la crisi, l'istituto di Valencia era sull'orlo della chiusura. Ma in Russia questo argomento non è popolare.

Ora tutti sono affascinati dalle nanoparticelle come veicoli per la somministrazione di farmaci. Ma sono tossici”, spiega Elena Kosenko.

Uno degli ultimi articoli scientifici su questo argomento afferma che le nanoparticelle rimangono nei tessuti per sei mesi. Come interagiscono con il corpo? A quali conseguenze portano? Nessuno lo sa, tutto ciò richiede un'attenta ricerca.

I globuli rossi sono molto più sicuri, assicura il ricercatore. Sebbene anche questo metodo necessiti di test e numerosi studi preclinici. Non è del tutto chiaro come si comporteranno nel sangue i globuli rossi riempiti con l’enzima o come reagirà il corpo a tale trattamento. Per studiare tutto questo, è necessario riattrezzare il laboratorio: creare condizioni sterili, acquistare un dispositivo per preparare i campioni di sangue e molto altro, compresi i reagenti.

Il tempo passerà e gli scienziati capiranno che le nanoparticelle non vengono escrete dal corpo. È possibile effettuare la diagnostica con il loro aiuto, ma non sono adatti come mezzo di somministrazione dei farmaci, ritiene il ricercatore.

Crede che il metodo da lei inventato per combattere l'iperammoniemia sia promettente e troverà i suoi successori.

Iperammoniemia- Questo disordine metabolico, caratterizzato da un aumento dell'ammoniaca nel sangue. L'ammoniaca è un composto tossico presente nel sangue in concentrazioni relativamente piccole (11,0-32,0 µmol/l). I sintomi di avvelenamento da ammoniaca compaiono quando questi limiti vengono superati solo 2-3 volte. Il livello massimo consentito di ammoniaca nel sangue è 60 µmol/l. Quando le concentrazioni di ammoniaca aumentano a livelli estremi, possono verificarsi coma e morte. Con l'iperammonemia cronica si sviluppa ritardo mentale.

Ipotesi sulla tossicità dell'ammoniaca

La tossicità dell'ammoniaca è dovuta alle seguenti circostanze:

Il legame dell'ammoniaca durante la sintesi del glutammato provoca un deflusso di α-chetoglutarato dal ciclo dell'acido tricarbossilico, che riduce la produzione di energia ATP e compromette l'attività cellulare.
Gli ioni di ammonio NH 4 + causano l'alcalinizzazione del plasma sanguigno. Allo stesso tempo, l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno aumenta (effetto Bohr), l'emoglobina non rilascia ossigeno nei capillari, con conseguente ipossia cellulare.
L'accumulo di ioni NH 4 + liberi nel citosol influisce sul potenziale di membrana e sul lavoro degli enzimi intracellulari: compete con le pompe ioniche per Na + e K +.
Il prodotto del legame dell'ammoniaca con l'acido glutammico, la glutammina, è una sostanza osmoticamente attiva. Ciò porta alla ritenzione idrica nelle cellule e al loro gonfiore, che provoca il rigonfiamento dei tessuti. Nel caso del tessuto nervoso, ciò può causare gonfiore del cervello, coma e morte.
L'uso di α-chetoglutarato e glutammato per neutralizzare l'ammoniaca provoca una diminuzione della sintesi dell'acido γ-aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso.

Forme ereditarie e acquisite di iperammoniemia

Forme acquisite

L'iperammonemia acquisita (secondaria) si sviluppa a causa di malattie del fegato e infezioni virali. Nei casi estremamente gravi, si manifesta con nausea, vomito, convulsioni, difficoltà di parola, visione offuscata, tremori e compromissione della coordinazione dei movimenti.

Forme ereditarie

Le forme ereditarie di iperammoniemia sono causate da un difetto genetico in uno qualsiasi dei cinque enzimi di sintesi dell'urea. Secondo l'enzima, la malattia è divisa in cinque tipi. I segni principali dell'iperammonemia sono sonnolenza, rifiuto di mangiare, vomito, ansia, convulsioni, compromissione della coordinazione dei movimenti, tachipnea e alcalosi respiratoria. Può svilupparsi insufficienza epatica, emorragie polmonari ed intracraniche.