Dziedziczne zaburzenia metaboliczne (koniec). Zaburzenia metaboliczne cyklu mocznikowego
Wyświetlenia: 8574
Stworzyliśmy „portret” pacjenta z kwasicą organiczną (OA): najważniejszą cechą był brak trafnej diagnozy, która wyjaśniałaby nawracające objawy. Zaobserwowano różne stopnie opóźnienia rozwoju, wzrostu, psychozy, autyzmu i innych nieprawidłowości w zachowaniu. Zauważalna jest nietolerancja pokarmowa na mięso, ryby, nabiał oraz wymioty po ich spożyciu. Charakteryzuje się specyficznym zapachem ciała, nietypowym zapachem lub kolorem moczu. Istnieją oznaki zaangażowania centralnego i peryferyjnego system nerwowy, problemy ze słuchem, mową, wzrokiem. Zwrócono także uwagę częste infekcje szczególnie częste były: zapalenie ucha środkowego, drożdżakowe zapalenie jamy ustnej, zakażenia drożdżakowe i niedobór odporności; zespół bezdechu we śnie, niedociśnienie, śpiączka, zespół Reye'a; ataki bezdechu lub nagła śmierć; łysienie i ciężkie zapalenie skóry; mikro- i makrocefalia, dysmorfia twarzy; wady serca; długotrwałe niewyjaśnione nudności i wymioty, młodzieńcze zapalenie stawów i ból stawów; niepotwierdzone choroby autoimmunologiczne; powiększenie wątroby, zaburzenia krzepnięcia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe niezwiązane ze znanymi czynnikami zaburzeń w układzie krwionośnym lub innymi formy nozologiczne; długotrwałe zaparcie lub biegunka, która nie jest związana ze znanym stanem.
Ogólne mechanizmy patogenetyczne choroby zwyrodnieniowej stawów
- Rozwój ostry lub przewlekły kwasica metaboliczna w wyniku akumulacji kwasów organicznych (OA).
- Tworzenie związków takich jak OK-CoA prowadzi do wyczerpania sukcynylo- i acetylo-CoA oraz zakłócenia procesów glukoneogenezy.
- Hamowanie reakcji cyklu Krebsa przez związki OK-CoA, co prowadzi do zakłócenia wykorzystania estrów CoA, uszkodzenia procesów ketolizy i syntezy ATP oraz akumulacji pirogronianu i mleczanu.
- Tworzenie estrów karnityny ze związkami OK-CoA, prowadzące do wyczerpania jej rezerw w mitochondriach.
- Uszkodzenia mitochondriów spowodowane hamowaniem cyklu Krebsa i wyczerpaniem karnityny.
- Zakłócenie cyklu mocznikowego i nagromadzenie amoniaku w wyniku uszkodzenia mitochondriów.
- Zahamowanie przez niektóre OC układu utylizacji glicyny, co powoduje wzrost jej poziomu w organizmie i ujawnienie się jej właściwości neurotropowych (grupa hiperglicynemii ketotycznych, do których zalicza się kwasuria propionowa, izowalerianowy, metylomalonowy i niedobór p-ketotiolazy).
Typy kliniczne klasycznych kwasic organicznych (wg J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)
- Forma noworodkowa zawsze postępuje jako „katastrofa okresu noworodkowego”. Znaki znacznikowe:
- nagła odmowa jedzenia i wymioty w pierwszych dniach życia u wcześniej zdrowego noworodka;
- zespół niewydolności oddechowej, bezdech i ataki sinicy, których nie można wytłumaczyć bardziej konkretnymi przyczynami;
- powstające w pierwszych dniach życia dziecka na tle karmienia mlekiem matki lub mieszanką (w sytuacji późnego karmienia piersią – na tle niedostatecznego nawodnienia, niedostatecznego uzupełnienia potrzeb energetycznych glukozą i wprowadzeniem osocza) encefalopatii niewyjaśnionej przez przyczyny bardziej prywatne, które rozpoczęły się od „letargu”, odmowy jedzenia, wymiotów, przejścia do śpiączki, któremu towarzyszyła ogólna hipotonia mięśni, która może łączyć się z patologicznym hipertonicznością kończyn, drgawkami mioklonicznymi i patologicznymi objawami okoruchowymi.
- Przewlekła postać przerywana objawia się w każdym wieku po okresie noworodkowym. Podejrzane znaki:
- „hipoglikemia ketotyczna”, występująca z wyraźną aby zróżnicować stopnie przemijające zaburzenia neurologiczne (szczególnie u dzieci do 6. miesiąca życia i powyżej 6. roku życia);
- katastrofa metaboliczna, która powstała na tle infekcji dróg oddechowych, biegunki i spożycia „biesiadnych” potraw, klinicznie nie do odróżnienia od zespołu Reye’a.
- Przewlekła postać postępująca zwykle zaczyna się we wczesnym dzieciństwie. Podejrzane znaki:
- do wiodących zalicza się postępujące opóźnienie rozwoju psychomotorycznego oraz postępujące lub okresowo nasilające się zaburzenia pozapiramidowe;
- zaburzenia odżywiania, anoreksja, częste nawracające wymioty;
- rozwój katastrofy metabolicznej, jak w przewlekłej postaci przerywanej, z późniejszym nasileniem objawów neurologicznych;
- kliniczne objawy niedoboru odporności w postaci przewlekłej infekcji drożdżakowej;
- osteoporoza.
U pacjenta w każdym wieku z nagle rozwiniętą katastrofą metaboliczną prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy organicznej jest bardzo wysokie.
Ogólne laboratoryjne objawy OA
Wykrywane są dopiero podczas kryzysu metabolicznego.
- Kwasica ze zwiększoną luką anionową.
- Ketonemia, ketonuria (nie w przypadku wszystkich przypadków OA).
- Ketonemia, ketonuria w połączeniu z hiperglicynemią (z acydurią izowalerianową, propionową, metylomalonową i niedoborem p-ketotiolazy - hiperglicynemia ketotyczna).
- Hipoglikemia, hiperglikemia lub częste wahania poziomu glukozy we krwi.
- Zwiększony poziom mleczanu.
- Podwyższony poziom trójglicerydów we krwi (nie jest to stały objaw).
- Nieregularne poziomowanie kwas moczowy.
- Umiarkowany lub wyraźny wzrost poziomu amoniaku we krwi (można wykryć jedynie podczas testu wysiłkowego z białkami zwierzęcymi).
- Obniżony poziom azotu mocznikowego.
- Zwiększony poziom fosfokinazy kreatynowej.
- Pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość, obniżona liczba limfocytów T i B, niedokrwistość megaloblastyczna (w niektórych przypadkach OA).
- Rozwój grzybów drożdżakowych w kale (należy ocenić ostrożnie, ponieważ prawdopodobne jest zanieczyszczenie kału mikroorganizmami z fałdów okołoodbytowych).
Obecnie najskuteczniejszą metodą potwierdzającej diagnozy OA jest chromatografia gazowa i spektrometria mas (czułość i swoistość powyżej 90%) porannych próbek moczu i rzadziej krwi. Metoda ta pozwala na identyfikację (Willy Lennart, 2002):
- kumulacja patognomonicznych metabolitów w moczu podczas chromatografii gazowej jest skuteczniejsza niż badanie krwi (kanaliki nerkowe nie wchłaniają skutecznie kwasów organicznych);
- zmniejszenie stężenia karnityny we krwi i moczu.
Ogólne zasady leczenia
- Zapobieganie infekcjom, zwłaszcza grypie i ospie wietrznej.
- Aktywne obniżenie temperatury ciała podczas jakiejkolwiek gorączki (pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów nie powinni stosować salicylanów w żadnym wieku).
- Znaczące zmniejszenie obciążenia białkiem (w ostry okres przestań karmić, preparaty aminokwasowe i krwi są przeciwwskazane; w okresie międzynapadowym zmniejszenie ilości białka w diecie z 2,0 do 0,5 g/kg), w miarę możliwości spożywanie posiłków z wyłączeniem źródeł niestrawnych aminokwasów.
- Ograniczenie katabolizmu poprzez zwiększenie kaloryczności pożywienia dzięki węglowodanom w okresie międzynapadowym; w okresie kryzysu metabolicznego uzupełnienie zapotrzebowania kalorycznego poprzez dożylne podanie 10% roztworu glukozy z insuliną (głównym hormonem anabolicznym). Dopuszczalne jest utrzymywanie poziomu glukozy we krwi na poziomie nieco wyższym niż 3,33 mmol/l u noworodków i 5,55 mmol/l u starszych dzieci i dorosłych.
- Wiązanie i usuwanie toksycznych metabolitów.
- Uzupełnianie niedoborów karnityny (L-karnityna 50-100 mg/kg/dzień).
- Zwiększanie aktywności wadliwego enzymu poprzez podanie kofaktorów.
Do chorób metabolicznych wymagających natychmiastowej opieki należą zaburzenia detoksykacji amoniaku. Rozkład białka powoduje wytwarzanie dużych ilości azotu w postaci amoniaku – substancji chemicznej o działaniu neurotoksycznym, która zwykle przekształca się w mocznik i jest wydalana z moczem. Hiperamonemia powoduje „katastrofę okresu okołoporodowego”. Jej terminowa diagnoza pozwala na skuteczne leczenie (tab. 4).
Detoksykacja amoniaku do mocznika zachodzi poprzez szereg reakcji zwanych cyklem mocznikowym. Do syntezy mocznika potrzeba pięciu enzymów:
- syntetaza karbamylofosforanowa;
- transkarbamylaza ornityny (karbamoilotransferaza ornityny);
- syntetaza bursztynianu argininy (syntaza bursztynianu argininy);
- liaza bursztynianu argininy (arginisukcynaza);
- arginaza.
Defekty tych enzymów należą do najczęstszych genetycznych przyczyn hiperamonemii u dzieci. Ponadto znaczny wzrost poziomu amoniaku w osoczu może wystąpić w przypadku innych wrodzonych wad metabolizmu. Główna droga wydalanie azotu u ludzi - w składzie mocznik, który jest syntetyzowany w wątrobie, następnie przedostaje się do krwi i jest wydalany przez nerki.
Do powstania 1 mola mocznika potrzebny jest 1 mol jonów amonowych, 1 mol dwutlenku węgla (aktywowanego Mg+ i ATP) i 1 mol asparaginianu azotu aminy. Podczas syntezy zużywane są 3 mole ATP, 2 z nich przekształcane są w ADP i P1, a trzeci w AMP i P, bierze w nim sekwencyjnie udział 5 enzymów. Z 6 aminokwasów biorących udział w procesie syntezy mocznika, jeden (N-acetyloglutaminian) pełni funkcję aktywatora jednego z enzymów i nie bierze udziału w przemianach chemicznych. Pozostałe 5 – asparaginian, arginina, ornityna, cytrulina i argininobursztynian – służą jako nośniki atomów, czyli tworzą cząsteczkę mocznika w moczu. Asparaginian i arginina wchodzą w skład białek, natomiast 3 inne aminokwasy – ornityna, cytrulina i argininobursztynian nie wchodzą w skład białek. Ich główną rolą jest udział w syntezie mocznika, która jest procesem cyklicznym. Zatem podczas syntezy mocznika nie następuje utrata ani akumulacja ornityny, cytruliny, argininobursztynianu i argininy; zużywane są jedynie jon amonowy, CO2, ATP i asparaginian.
Ponieważ cykl mocznikowy przekształca amoniak w nietoksyczny mocznik, wszelkie zakłócenia jego syntezy powodują zatrucie amoniakiem.
Objawy kliniczne hiperamonemii u dzieci są związane głównie z zaburzeniami czynności mózgu i są do siebie podobne, niezależnie od przyczyny.
I. Okres noworodkowy.
Objawy pojawiają się zwykle w drugim dniu życia i szybko postępują. Można wyróżnić następujące objawy: odmowa jedzenia, wymioty, letarg, przyspieszony oddech, letarg, drgawki, śpiączka, powiększenie wątroby, labilność temperaturowa (hipotermia), krwotoki śródczaszkowe(z powodu koagulopatii).
II. Małe dzieci.
Objawy: opóźnienie wzrostu, rozwój fizyczny, wymioty, selektywność pokarmowa, zmniejszenie apetytu, ataksja, encefalopatia z epizodami letargu i letargu, drgawki, upośledzenie umysłowe.
III. Starsze dzieci i młodzież.
Objawy: przewlekłe objawy neurologiczne, zaburzenia psychiczne: okresy dezorientacji, psychozy, formy odbiegające od normy zachowanie, letarg, nawracająca encefalopatia związana z dużym spożyciem białka, stres. U dzieci z hiperamonemią często diagnozuje się uogólnioną infekcję. Okres od pierwszych objawów do nieodwracalnych objawów zaburzenia mózgowe bardzo krótki, dlatego konieczne jest oznaczenie poziomu amoniaku w osoczu u każdego dziecka, którego objawów klinicznych nie można wytłumaczyć banalną infekcją.
Klasyfikację hiperamonemii przedstawili Y. Zschocke, GF. Hoffmann (1999).
- Hiperamonemia typu 1 (spowodowana niedoborem syntetazy karbamylofosforanowej i syntetazy N-acetyloglutaminianowej).
- Hiperamonemia typu 2 (spowodowana niedoborem transkarbamylazy ornitynowej).
- Przejściowa hiperamonemia u noworodków.
Diagnostyka:
- awaryjne oznaczanie poziomu mleczanu amoniaku we krwi;
- realizacja programu badań ogólnych w sytuacjach awaryjnych: hemogram, oznaczanie poziomu cukru we krwi, badanie elektrolitów, testy funkcjonalne wątroba, koagulogram, oznaczenie równowagi kwasowo-zasadowej, badanie gazometrii krwi;
- awaryjne oznaczanie zawartości aminokwasów we krwi i moczu;
- awaryjne oznaczanie kwasów organicznych lub kwasu orotowego w moczu.
Kryteria diagnostyczne
Głównym kryterium diagnostycznym jest hiperamonemia. Przy stężeniu amoniaku w osoczu krwi wynoszącym 118 mmol/l dochodzi do wymiotów i letargu, przy 175 mmol/l – śpiączka, przy 290 mmol/l – drgawki, a przy 465 mmol/l – śmierć.
We wczesnym stadium choroby zasadowica gazowa jest wskaźnikiem patognomonicznym ze względu na ośrodkowe działanie hiperamonemii.
Jednakże u noworodków i niemowląt zasadowica metaboliczna (spowodowana wymiotami) lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) (spowodowana zmniejszonym krążenie obwodowe). Wszystkie wyniki badania laboratoryjne, łącznie ze specjalnymi badaniami metabolicznymi, należy wykonać w ciągu kilku godzin, a w razie potrzeby nawet w ciągu nocy. Znajomość poziomu amoniaku pozwala na postawienie diagnozy różnicowej na poziomie defektów enzymów cyklu mocznikowego.
W przyszłości wyjaśnij diagnozę (rodzaj hiperamonemii) i przeprowadź diagnostykę różnicową niewydolność wątroby(wrodzone zapalenie wątroby, tyrozynemia typu 1, galaktozemia, niedobór α-1-antytrypsyny, zaburzenia syntezy kwasów żółciowych) konieczne jest oznaczenie poziomu enzymów w wątrobie. W zaburzeniach cyklu mocznikowego i kwasicach organicznych (np. kwasicy propionowej, która stanowi około 30% ciężkich wrodzonych hiperamonemii) synteza mocznika zostaje zablokowana na skutek niedoboru acetylo-CoA (niezbędnego do syntezy N-acetyloglutaminianu przez kwasy organiczne ) i hamowanie tworzenia N-acetyloglutaminianu przez kwasy organiczne. We wczesnym stadium choroby kwasice organiczne są związane z kwasicą mleczanową, ale czasami z powodu wymiotów może rozwinąć się zasadowica.
W przypadku nadmiaru poziom amoniaku może być podwyższony aktywność mięśni z wentylacją wspomaganą, zespołem niewydolności oddechowej noworodków lub po uogólnieniu napad. W takich przypadkach poziom amoniaku rzadko przekracza 180 µmol/l.
Przejściowa hiperamonemia spowodowana przetrwałym przewodem żylnym, zwłaszcza u noworodków zespol zaburzen oddychania. Zawartość MNZ w osoczu< 1,6 мкмоль/л.
Obecnie opracowany terapia doraźna z hiperamonemią (zawartość wolnych jonów amonowych w osoczu krwi przekracza 200 µmol/l i 350 mg/dl.).
W tym przypadku konieczne jest:
- przestań spożywać białka;
- przerwać stan kataboliczny dietą wysokokaloryczną terapia infuzyjna(>120 kcal/kg/dzień);
- podawać argininę w celu utrzymania funkcjonowania cyklu ornitynowego (cyklu mocznikowego);
- detoksykacja amoniaku.
W ciągu pierwszych dwóch godzin przeprowadza się następującą terapię infuzyjną:
- glukoza 20% 20 ml/kg (po 2 godzinach sprawdzić poziom mleczanu we krwi); chlorowodorek argininy 360 μ/kg (»2 mmol/kg, roztwór jednomolowy = 2 ml/kg); karnityna 50 mg/kg; Na-benzoesan 350 mg/kg + Na-fenylomaślan lub fenylooctan 250 mg/kg (nie stosować w przypadku podejrzenia kwasicy organicznej).
- chlorowodorek argininy 350 mg/kg;
- benzoesan sodu 250 mg/kg (nie podawać przy podejrzeniu kwasicy organicznej);
- fenylooctan – 250-500 mg/kg (nie podawać przy podejrzeniu kwasicy organicznej);
- glukoza 10-20-30 mg/kg;
- Intralipid 0,5-1 g/kg do 3 g/kg (kontrola trójglicerydów);
- odpowiednią ilość płynów i elektrolitów.
Oprócz:
- karnityna 100 mg/kg/dobę w 3-4 dawkach (zmniejszyć w przypadku potwierdzenia defektu cyklu mocznikowego);
- wymuszona diureza (furosemid 2 mg/kg doustnie lub 1 mg/kg dożylnie co 6 godzin);
- nie podawaj ketokwasów.
Rokowanie jest niekorzystne, jeśli śpiączka trwa dłużej niż 3 dni, a objawy i oznaki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego są wyrażone.
Wśród różne formy Do najczęściej spotykanych hiperamonemii zalicza się (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).
Niedobór syntetazy karbamylofosforanowej (hiperamonemia typu I)
W większości przypadków wada występuje sporadycznie, ale nie można wykluczyć dziedziczenia autosomalnego recesywnego.
Objawy kliniczne zależą od ciężkości niedoboru enzymu. W przypadku całkowitego braku enzymu choroba postępuje szybko i śmierć może nastąpić w ciągu 2-3 dni. U noworodków z niepełną blokadą enzymu przebieg choroby jest mniej dotkliwy. Znane są późne formy niedoboru syntetazy karbamylofosforanowej, objawiające się upośledzeniem umysłowym, napadami wymiotów i letargiem.
Nasilenie zaburzeń neurologicznych tłumaczy się nie tylko zatruciem, ale także uszkodzeniem kory półkule mózgowe i móżdżku, uszkodzenia neuronów, proliferację astrocytów włóknistych i zmiany sklerotyczne.
Diagnostyka laboratoryjna:
- hiperamonemia bez zwiększania poziomu określonych aminokwasów w osoczu;
- wtórny wzrost glutaminy i alaniny;
- kwasu orotowego w moczu nie ma lub jego zawartość jest zmniejszona.
Leczenie. Dieta niskobiałkowa – 0,6 g/kg/dzień w całej żywności i 0,6 g/kg/dzień w niezbędnych aminokwasach. W przypadku niedoboru syntetazy N-acetyloglutaminianu skuteczne jest doustne podawanie glutaminianu karbamylu.
Prognoza. Dzieci, które przeżyją, mogą mieć opóźnienia w rozwoju.
Niedobór transkarbamylazy ornitynowej (hiperamonemia typu II)
Enzym katalizuje produkcję cytruliny. Wada enzymu jest dziedziczona w sposób dominujący z chromosomem X.
Homozygotyczne samce są dotknięte chorobą poważniejszą niż heterozygotyczne samice. U noworodków chłopcy objawy kliniczne są takie same jak w przypadku ciężkiej hiperamonemii. Wymazane formularze symulują zespół Reye'a. Zmiany w układzie nerwowym są spowodowane procesy zwyrodnieniowe w istocie szarej i białej półkul mózgowych. Wykrywa się wiele nieprawidłowych astrocytów, bladych jąder i zmian w cytoplazmie neuronów.
Diagnostyka laboratoryjna:
- podwyższony poziom glutaminy i kwasu orotowego, obniżony poziom cytruliny;
- u dziewcząt heterozygotycznych po obciążeniu białkiem można wykryć amoniak i ornitynę w osoczu krwi oraz uwolnienie kwasu orotowego w moczu.
Rozpoznanie można potwierdzić, oznaczając aktywność enzymu normalnie występującego tylko w wątrobie. Diagnostykę prenatalną przeprowadza się na podstawie biopsji wątroby płodu.
Leczenie. Podobnie jak w przypadku niedoboru syntetazy karbamylofosforanowej, z tą różnicą, że zamiast argininy można zastosować cytrulinę.
Prognoza. Jeśli niedobór enzymu jest mniejszy niż 2% normy u noworodków, poprawa następuje w pierwszym tygodniu; z aktywnością poniżej 14% i odpowiednią dietą, mentalną i rozwój fizyczny może przebiegać zadowalająco. Bezobjawowi nosiciele mają umiarkowaną dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do osób zdrowych.
Cytrulinemia (niedobór syntezy kwasu argininobursztynowego)
Choroba polega na niedoborze syntetazy bursztynianu argininy, co skutkuje gwałtownym wzrostem stężenia cytruliny w osoczu i zwiększonym wydalaniem tego aminokwasu z moczem. Choroba jest dziedziczona autosomalnie typ recesywny.
Występuje znaczący polimorfizm kliniczny i genetyczny, od postaci bezobjawowych do postaci ciężkich i śmiertelnych.
Wszystkie formy charakteryzują się upośledzeniem umysłowym i objawami neurologicznymi. Przy całkowitym zablokowaniu enzymu letarg, niedociśnienie, drgawki i śpiączka występują już w pierwszym dniu życia po karmieniu piersią. Śmierć może nastąpić już w pierwszym dniu życia. Badanie morfologiczne mózgów zmarłych dzieci ujawnia zwyrodnienie nerwów i zaburzenia mielinizacji. Komórki glejowe powiększone i zawierają znaczne wtrącenia lipidowe.
Diagnostyka laboratoryjna:
- wzrost stężenia cytruliny w osoczu. Rozpoznanie potwierdza się poprzez oznaczenie aktywności enzymatycznej w leukocytach, fibroblastach i komórkach wątroby;
- Hiperamonemię nie zawsze wykrywa się u noworodków z cytrulinemią. Objawy kliniczne nie korelują ze stężeniem amoniaku w osoczu;
- diagnostyka prenatalna opiera się na określeniu aktywności enzymów w posiewie płynu owodniowego.
Leczenie. Dieta niskobiałkowa (1,2-1,5 g/kg/dzień) z dodatkiem argininy (0,4-0,7 g/kg).
Prognoza. Noworodki z ciężkimi objawami klinicznymi choroby mają wyjątkowo niekorzystne rokowanie. W przypadku wymazanych formularzy pacjenci zwykle dobrze reagują na terapię dietą z ograniczeniem białka.
Argininemia
Choroba została po raz pierwszy opisana w 1969 roku przez Terheggena i wsp.
Rodzaj dziedziczenia jest autosomalny recesywny.
Gen arginazy ludzkiej wątroby został zmapowany na chromosomie 6q23.
Podstawowym defektem biochemicznym jest niedobór enzymu arginazy, który katalizuje rozkład argininy na ornitynę i mocznik.
Objawy pojawiają się zwykle po 6. miesiącu życia: wymioty, drażliwość, opóźniony rozwój psychomotoryczny. DO częste objawy u starszych dzieci obejmują postępującą spastyczność ze skrzyżowanymi nogami, diplegię spastyczną, ataksję, choreoatetozę i drgawki. Objawy kliniczne mają charakter przewlekły zatrucie amoniakiem. Ma znaczenie efekt toksyczny kumulacja argininy, prowadząca do upośledzenia umysłowego po 2. roku życia.
Diagnostyka laboratoryjna:
- zwiększone poziomy argininy w osoczu;
- oznaczanie aktywności arginazy w erytrocytach;
- w moczu stwierdza się zwiększoną zawartość kwasu orotowego;
- diagnostyka wewnątrzmaciczna jest możliwa poprzez oznaczenie aktywności enzymatycznej arginazy w czerwonych krwinkach płodu.
Leczenie. Dieta bez argininy. Terapia mieszaniną niezbędnych aminokwasów z ograniczeniem wstęp ogólny wiewiórka.
Kwasica arginino-bursztynowa
Choroba została po raz pierwszy opisana w 1958 roku przez S. Alana. Rodzaj dziedziczenia jest autosomalny recesywny.
Zmutowany gen jest zlokalizowany na chromosomie 7.
Podstawowym defektem biochemicznym jest niedobór enzymu sukcynazy argininowej, który katalizuje powstawanie argininy i fumaranu z kwasu argininobursztynowego. Nasilenie objawów klinicznych i zmian biochemicznych jest bardzo zróżnicowane. W noworodkowej postaci choroby ciężka hiperamonemia rozwija się w ciągu pierwszych kilku dni życia, a śmiertelność jest bardzo wysoka. Po krótkim okres bezobjawowy obserwuje się odmowę jedzenia i anoreksję. Następnie noworodki stają się senne, pojawiają się oznaki depresji ośrodkowego układu nerwowego i ostatecznie dochodzi do śpiączki. Obserwuje się również zaburzenia oddychania, niedociśnienie mięśni, drgawki, powiększenie wątroby i wymioty. Przyczyną śmierci był bezdech i zatrzymanie akcji serca.
W przypadku podostrego lub późniejsze formy Pierwsze objawy kliniczne choroby mogą wystąpić już we wczesnym dzieciństwie. Ważny objaw to zaburzenia neurologiczne: drgawki, przemijająca ataksja, opóźniony rozwój psychoruchowy lub upośledzenie umysłowe. Obserwuje się takie objawy, jak wymioty, powiększenie wątroby, zwiększona łamliwość i suchość włosów.
Dane laboratoryjne:
- wzrost stężenia kwasu argininobursztynowego w moczu, krwi i płyn mózgowo-rdzeniowy;
- umiarkowany wzrost aktywności enzymów wątrobowych;
- Kwas arginino-bursztynowy występuje również w zwiększonych ilościach w płynie owodniowym, jeśli płód jest chory.
Leczenie: W oparciu o ograniczenie białka. Uważa się, że wskazane jest stosowanie argininy na diecie niskobiałkowej.
Z naszych obserwacji poniższe mają charakter orientacyjny.
Dziecko G., 2 lata 3 miesiące, zostało skierowane do Klinicznego Szpitala Klinicznego i PD z rozpoznaniem porażenia mózgowego. Opóźniony rozwój psychomotoryczny.
Dolegliwości przy przyjęciu: drażliwość, agresywność, silny zapach moczu.
Proband z 1. ciąży z 1. porodu. Ciąża przebiegała z groźbą przerwania od 13 tygodnia. Przeprowadzono terapię zachowawczą. Dostawa w 38 tygodniu. Urodziła się dziewczynka o m=2900 g, dł.=49 cm, z trzykrotnie owiniętą pępowiną wokół szyi. W 8. dobie wypisano ją ze szpitala położniczego z rozpoznaniem asfiksji I stopnia, NGLD I stopnia.
Był na karmienie naturalne do 7 miesięcy. Do ukończenia roku była ospała i senna. Trzyma głowę od 5 miesięcy, siedzi od 9 miesięcy, chodzi od 1 roku 2 miesięcy. Od 4 miesiąca życia pojawiał się silny zapach moczu („amoniak”). W pierwszym roku życia cierpiała ostre zapalenie oskrzeli. Od 11 miesiąca życia dziewczynka zaczęła odmawiać jedzenia i okresowo wymiotować. Dziecko stało się agresywne, łatwo pobudliwe i nie nawiązywało dobrych relacji. W wieku 1 roku i 8 miesięcy została po raz pierwszy zbadana przez neurologa i zdiagnozowano u niej mózgowe porażenie dziecięce w postaci atopowo-ataktycznej. Przeprowadzono leczenie. Leczenie nie jest skuteczne. Od 2 roku życia obserwuje się zaburzenia chodu: potyka się i często upada. Dziecko nie bawi się z dziećmi, nie interesuje się zabawkami, nie mówi.
Cechy fenotypowe
Dziecko o niskim odżywianiu. Skóra jest blada i sucha. Włosy są cienkie i lekkie. Obwód głowy 50 cm, czoło wydatne. Szczeliny powiekowe D>S, nakąt, zez. Krótki nos. Wysokie niebo. Klatka piersiowa szeroki. Nadmierna ruchliwość stawów kończyn górnych. Warusowa pozycja stóp. Częściowy syndyktyl skórny palców II i III. Stan neurologiczny: S Badania laboratoryjne: Po przepisaniu diety o ograniczonej zawartości białka stan dziecka znacznie się poprawił. Uwzględnianie skarg, wywiadu, danych dodatkowe metody W trakcie badania u dziecka zdiagnozowano niedobór transkarbamylazy ornitynowej (hiperamonemię) z dominującym typem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X. Opóźnione tempo rozwoju psychomowy. Kardiopatia dysplastyczna. Nefropatia dysmetaboliczna. Pomimo faktu, że okresowa niedokrwistość i hemoliza są charakterystyczne dla wielu organicznych kwasic i hiperamonemii, u pięciu pacjentów napotkaliśmy przypadki, w których objawy te były spowodowane defektami enzymatycznymi komórek zarodka erytrocytów - dziedzicznymi enzymopatiami erytrocytów. Najbardziej usystematyzowane z nich są następujące. Do grupy pośrednich zaburzeń metabolizmu zalicza się zaburzenia metaboliczne Kwasy tłuszczowe, węglowodanów i ich transportu, zaburzenia mitochondrialne, zaburzenia związane z niedoborem witamin, zaburzenia transportu aminokwasów, zaburzenia metabolizmu minerałów. Do drugiej grupy zaliczają się zaburzenia biosyntezy i rozszczepiania cząsteczek złożonych – defekty metabolizmu puryn i pirymidyn, lizosomalne choroby spichrzeniowe, peroksysomalne zaburzenia metabolizmu izoprenoidów i steroli, zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych i hemów, wady wrodzone glikozylacji, zaburzenia metabolizmu lipoprotein. Zmiany w tej grupie chorób metabolicznych, w odróżnieniu od poprzednich, charakteryzują się powolnym postępującym przebiegiem i są słabo rozpoznawane przez ogólnie przyjęte badania metaboliczne. Aby je zidentyfikować, potrzebne są szczegółowe badania. Trzecia grupa zaburzeń metabolicznych – defekty mediatorów i zaburzenia pokrewne – zaburzenia metabolizmu glicyn i seryn, pteryn i amin biogennych, gamma-aminomaślanów. Mamy nadzieję ogłosić to w najbliższej przyszłości. Próbujemy przełamać utarty pogląd, że zaburzenia metaboliczne mogą zrozumieć jedynie biochemicy. Jeśli w Twoim życiu byli tak wybitni nauczyciele biochemii jak profesor Aron Abramowicz Utevsky i tacy koledzy jak biochemik profesor Iwan Fedorowicz Paskiewicz, to przekonanie, że choroby metaboliczne mogą być zrozumiałe dla lekarza i zawsze będą z Tobą. Musisz tylko spróbować powiedzieć wszystko jasno. Jeśli znajdziesz błąd na tej stronie, zaznacz go i naciśnij Ctrl+Enter. Kończący się. Początek w nr 80 Ciąg dalszy w nr 81 Ciąg dalszy w nr 82. Wśród różnych postaci hiperamonemii najczęstsze są następujące (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Niedobór syntetazy karbamylofosforanowej (hiperamonemia typu I) B E. Ya. Grechanina, MD, profesor, kierownik Międzyregionalnego Centrum Diagnostyki Klinicznej i Prenatalnej w Charkowie Kończący się. Wśród różnych postaci hiperamonemii do najpowszechniejszych należą (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). W większości przypadków wada występuje sporadycznie, ale nie można wykluczyć dziedziczenia autosomalnego recesywnego. Objawy kliniczne zależą od ciężkości niedoboru enzymu. W przypadku całkowitego braku enzymu choroba postępuje szybko i śmierć może nastąpić w ciągu 2-3 dni. U noworodków z niepełną blokadą enzymu przebieg choroby jest mniej dotkliwy. Znane są późne formy niedoboru syntetazy karbamylofosforanowej, objawiające się upośledzeniem umysłowym, napadami wymiotów i letargiem. Nasilenie zaburzeń neurologicznych tłumaczy się nie tylko zatruciem, ale także uszkodzeniem kory mózgowej i móżdżku, uszkodzeniem neuronów, proliferacją astrocytów włóknistych i zmianami sklerotycznymi. Diagnostyka laboratoryjna: Leczenie. Dieta niskobiałkowa – 0,6 g/kg/dzień w całym produkcie i 0,6 g/kg/dzień w postaci niezbędnych aminokwasów. W przypadku niedoboru syntetazy N-acetyloglutaminianu skuteczne jest doustne podawanie glutaminianu karbamylu. Prognoza. Dzieci, które przeżyją, mogą mieć opóźnienia w rozwoju. Enzym katalizuje produkcję cytruliny. Wada enzymu jest dziedziczona w sposób dominujący z chromosomem X. Homozygotyczne samce są dotknięte chorobą poważniejszą niż heterozygotyczne samice. U noworodków chłopcy objawy kliniczne są takie same jak w przypadku ciężkiej hiperamonemii. Wymazane formularze symulują zespół Reye'a. Zmiany w układzie nerwowym spowodowane są procesami zwyrodnieniowymi w istocie szarej i białej półkul mózgowych. Wykrywa się wiele nieprawidłowych astrocytów, bladych jąder i zmian w cytoplazmie neuronów. Diagnostyka laboratoryjna: Rozpoznanie można potwierdzić, oznaczając aktywność enzymu normalnie występującego tylko w wątrobie. Diagnostykę prenatalną przeprowadza się na podstawie biopsji wątroby płodu. Leczenie. Podobnie jak w przypadku niedoboru syntetazy karbamylofosforanowej, z tą różnicą, że zamiast argininy można zastosować cytrulinę. Prognoza. Jeśli niedobór enzymu jest mniejszy niż 2% normy u noworodków, poprawa następuje w pierwszym tygodniu; przy aktywności poniżej 14% i odpowiedniej diecie rozwój umysłowy i fizyczny może przebiegać zadowalająco. Bezobjawowi nosiciele mają umiarkowaną dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do osób zdrowych. Choroba polega na niedoborze syntetazy bursztynianu argininy, co skutkuje gwałtownym wzrostem stężenia cytruliny w osoczu i zwiększonym wydalaniem tego aminokwasu z moczem. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Występuje znaczący polimorfizm kliniczny i genetyczny, od postaci bezobjawowych do postaci ciężkich i śmiertelnych. Wszystkie formy charakteryzują się upośledzeniem umysłowym i objawami neurologicznymi. Przy całkowitym zablokowaniu enzymu letarg, niedociśnienie, drgawki i śpiączka występują już w pierwszym dniu życia po karmieniu piersią. Śmierć może nastąpić już w pierwszym dniu życia. Badanie morfologiczne mózgów zmarłych dzieci ujawnia zwyrodnienie nerwów i zaburzenia mielinizacji. Komórki glejowe są powiększone i zawierają znaczne wtrącenia lipidowe. Diagnostyka laboratoryjna: Leczenie. Dieta niskobiałkowa (1,2-1,5 g/kg/dzień) z dodatkiem argininy (0,4-0,7 g/kg). Prognoza. Noworodki z ciężkimi objawami klinicznymi choroby mają wyjątkowo niekorzystne rokowanie. W przypadku wymazanych formularzy pacjenci zwykle dobrze reagują na terapię dietą z ograniczeniem białka. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1969 roku przez Terheggena i wsp. Rodzaj dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Gen arginazy ludzkiej wątroby został zmapowany na chromosomie 6q23. Podstawowym defektem biochemicznym jest niedobór enzymu arginazy, który katalizuje rozkład argininy na ornitynę i mocznik. Objawy pojawiają się zwykle po 6. miesiącu życia: wymioty, drażliwość, opóźniony rozwój psychomotoryczny. Typowe objawy u starszych dzieci obejmują postępującą spastyczność ze skrzyżowanymi nogami, diplegię spastyczną, ataksję, choreoatetozę i drgawki. Objawy kliniczne są spowodowane przewlekłym zatruciem amoniakiem. Istotny jest toksyczny efekt akumulacji argininy, prowadzący do upośledzenia umysłowego po 2. roku życia. Diagnostyka laboratoryjna: Leczenie. Dieta bez argininy. Terapia mieszanką niezbędnych aminokwasów z ograniczeniem całkowitego spożycia białka. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1958 roku przez S. Alana. Rodzaj dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Zmutowany gen jest zlokalizowany na chromosomie 7. Podstawowym defektem biochemicznym jest niedobór enzymu sukcynazy argininowej, który katalizuje powstawanie argininy i fumaranu z kwasu argininobursztynowego. Nasilenie objawów klinicznych i zmian biochemicznych jest bardzo zróżnicowane. W noworodkowej postaci choroby ciężka hiperamonemia rozwija się w ciągu pierwszych kilku dni życia, a śmiertelność jest bardzo wysoka. Po krótkim okresie bezobjawowym obserwuje się odmowę jedzenia i anoreksję. Następnie noworodki stają się senne, pojawiają się oznaki depresji ośrodkowego układu nerwowego i ostatecznie dochodzi do śpiączki. Obserwuje się również zaburzenia oddychania, niedociśnienie mięśni, drgawki, powiększenie wątroby i wymioty. Przyczyną śmierci był bezdech i zatrzymanie akcji serca. W podostrych lub późnych postaciach choroby pierwsze objawy kliniczne mogą wystąpić już we wczesnym dzieciństwie. Ważnym objawem są zaburzenia neurologiczne: drgawki, przemijająca ataksja, opóźniony rozwój psychoruchowy czy upośledzenie umysłowe. Obserwuje się takie objawy, jak wymioty, powiększenie wątroby, zwiększona łamliwość i suchość włosów. Dane laboratoryjne: Leczenie: W oparciu o ograniczenie białka. Uważa się, że wskazane jest stosowanie argininy na diecie niskobiałkowej. Z naszych obserwacji poniższe mają charakter orientacyjny. Dziecko G., 2 lata 3 miesiące, zostało skierowane do Klinicznego Szpitala Klinicznego i PD z rozpoznaniem porażenia mózgowego. Opóźniony rozwój psychomotoryczny. Dolegliwości przy przyjęciu: drażliwość, agresywność, silny zapach moczu. Proband z 1. ciąży z 1. porodu. Ciąża przebiegała z groźbą przerwania od 13 tygodnia. Przeprowadzono terapię zachowawczą. Dostawa w 38 tygodniu. Urodziła się dziewczynka o m=2900 g, dł.=49 cm, z trzykrotnie owiniętą pępowiną wokół szyi. W 8. dobie wypisano ją ze szpitala położniczego z rozpoznaniem asfiksji I stopnia, NGLD I stopnia. Karmiła piersią do 7 miesiąca. Do ukończenia roku była ospała i senna. Trzyma głowę od 5 miesięcy, siedzi od 9 miesięcy, chodzi od 1 roku 2 miesięcy. Od 4 miesiąca życia pojawiał się silny zapach moczu („amoniak”). W pierwszym roku życia chorowała na ostre zapalenie oskrzeli. Od 11 miesiąca życia dziewczynka zaczęła odmawiać jedzenia i okresowo wymiotować. Dziecko stało się agresywne, łatwo pobudliwe i nie nawiązywało dobrych relacji. W wieku 1 roku i 8 miesięcy została po raz pierwszy zbadana przez neurologa i zdiagnozowano u niej mózgowe porażenie dziecięce w postaci atopowo-ataktycznej. Przeprowadzono leczenie. Leczenie nie jest skuteczne. Od 2 roku życia obserwuje się zaburzenia chodu: potyka się i często upada. Dziecko nie bawi się z dziećmi, nie interesuje się zabawkami, nie mówi. Dziecko o niskim odżywianiu. Skóra jest blada i sucha. Włosy są cienkie i lekkie. Obwód głowy 50 cm, czoło wydatne. Szczeliny powiekowe D>S, nakąt, zez. Krótki nos. Wysokie niebo. Klatka piersiowa jest szeroka. Nadmierna ruchliwość stawów kończyn górnych. Warusowa pozycja stóp. Częściowy syndyktyl skórny palców II i III. Stan neurologiczny: S Badania laboratoryjne: Po przepisaniu diety o ograniczonej zawartości białka stan dziecka znacznie się poprawił. Na podstawie skarg, wywiadu oraz danych z dodatkowych metod badawczych rozpoznano u dziecka niedobór transkarbamylazy ornitynowej (hiperamonemię) o dominującym typie dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X. Opóźnione tempo rozwoju psychomowy. Kardiopatia dysplastyczna. Nefropatia dysmetaboliczna. Pomimo tego, że okresowa niedokrwistość i hemoliza są charakterystyczne dla szeregu organicznych kwasic i hiperamonemii, u pięciu pacjentów zetknęliśmy się z przypadkami, gdy objawy te były spowodowane defektami enzymatycznymi w komórkach zarodka erytrocytów – dziedzicznymi enzymopatiami erytrocytów. Najbardziej usystematyzowane z nich są następujące. Do grupy zaburzeń metabolizmu pośredniego zalicza się zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych, węglowodanów i ich transportu, zaburzenia mitochondrialne, zaburzenia związane z niedoborem witamin, zaburzenia transportu aminokwasów oraz zaburzenia metabolizmu minerałów. Do drugiej grupy zaliczają się zaburzenia biosyntezy i rozszczepiania cząsteczek złożonych – defekty metabolizmu puryn i pirymidyn, lizosomalne choroby spichrzeniowe, peroksysomalne zaburzenia metabolizmu izoprenoidów i steroli, zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych i hemów, wady wrodzone glikozylacji, zaburzenia metabolizmu lipoprotein. Zmiany w tej grupie chorób metabolicznych, w odróżnieniu od poprzednich, charakteryzują się powolnym postępującym przebiegiem i są słabo rozpoznawane przez ogólnie przyjęte badania metaboliczne. Aby je zidentyfikować, potrzebne są szczegółowe badania. Trzecia grupa zaburzeń metabolicznych – defekty mediatorów i zaburzenia pokrewne – zaburzenia metabolizmu glicyn i seryn, pteryn i amin biogennych, gamma-aminomaślanów. Mamy nadzieję ogłosić to w najbliższej przyszłości. Próbujemy przełamać utarty pogląd, że zaburzenia metaboliczne mogą zrozumieć jedynie biochemicy. Jeśli w Twoim życiu byli tak wybitni nauczyciele biochemii jak profesor Aron Abramowicz Utevsky i tacy koledzy jak biochemik profesor Iwan Fedorowicz Paskiewicz, to przekonanie, że choroby metaboliczne mogą być zrozumiane przez klinicystę, zawsze będzie w Tobie. Musisz tylko spróbować powiedzieć wszystko jasno. Hiperamonemia to zaburzenie metaboliczne charakteryzujące się zwiększonym stężeniem amoniaku we krwi. Amoniak jest związkiem toksycznym występującym we krwi w stosunkowo małych stężeniach (11,0-32,0 µmol/l). Objawy zatrucia amoniakiem pojawiają się, gdy limity te zostaną przekroczone zaledwie 2-3 razy. Maksymalny dopuszczalny poziom amoniaku we krwi wynosi 60 µmol/l. Kiedy stężenie amoniaku wzrośnie do ekstremalnego poziomu, może wystąpić śpiączka i śmierć. W przypadku przewlekłej hiperamonemii rozwija się upośledzenie umysłowe. Toksyczność amoniaku wynika z następujących okoliczności: Nabyta (wtórna) hiperamonemia rozwija się z powodu chorób wątroby i infekcje wirusowe. W skrajnie ciężkich przypadkach objawia się nudnościami, wymiotami, drgawkami, niewyraźną mową, niewyraźnym widzeniem, drżeniem i zaburzeniami koordynacji ruchów. Dziedziczne formy hiperamonemii są spowodowane defektem genetycznym któregokolwiek z pięciu enzymów syntezy mocznika. Według enzymu choroba dzieli się na pięć typów. Znaki pierwotne hiperamonemią są senność, odmowa jedzenia, wymioty, stany lękowe, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchów, przyspieszony oddech, zasadowica oddechowa. Może rozwinąć się niewydolność wątroby, krwotoki płucne i wewnątrzczaszkowe. Najczęściej spotykana jest hiperamonemia typu II, związana z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej. Choroba jest recesywna, związana z chromosomem X. Matka ma również hiperamonemię i niechęć do pokarmów białkowych. W przypadku całkowitego defektu enzymatycznego dziedziczna hiperamonemia pojawia się wcześnie (do 48 godzin po urodzeniu). Amoniak jest dość agresywną substancją, która może zatruć nasz organizm. U zdrowa osoba Tego pierwiastka w organizmie jest stosunkowo mało – nie więcej niż jedenaście do trzydziestu dwóch mikromoli/litr, ale jeśli te limity wzrosną około dwu-, trzykrotnie, zaczyna się rozwijać zatrucie amoniakiem. W razie gdyby podobna patologia jest konsekwencją naruszeń proces metaboliczny, możemy mówić o rozwoju hiperamonemii. Choroba ta może pojawić się w każdym wieku i powodować dość poważne komplikacje, wymagające szybkiej i prawidłowej korekty. Niezwykle dopuszczalny poziom amoniak we krwi uznaje się za sześćdziesiąt mikromoli/litr; jeśli jego stężenie przekroczy tę wartość, może wystąpić śpiączka i śmierć pacjenta. Forma przewlekła hiperamonemia powoduje powstawanie niedoboru umysłowego. Dlaczego występuje hiperamonemia? Przyczyny stanu Istnieje kilka czynników, które mogą wywołać rozwój tej patologii. Dlatego u noworodków czasami rejestruje się przejściową hiperamonemię, jako jeden z etapów okresu adaptacji do życia pozamacicznego. Ten stan patologiczny daje o sobie znać mniej więcej drugiego lub trzeciego dnia po urodzeniu i często rozwija się u wcześniaków z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu. Czasami podobne problemy pojawiają się u dzieci donoszonych. Jednakże u pewnego odsetka młodych pacjentów nie występują objawy kliniczne hiperamonemii. Przyczyna tej patologii leży w głód tlenu(niedotlenienie) w czasie ciąży lub bezpośrednio w jej trakcie aktywność zawodowa. Można nabyć hiperamonemię; w tym przypadku powstaje ona na tle chorób wątroby, a także różnych zmiany wirusowe. Dlatego ten stan patologiczny jest często rejestrowany, kiedy postać wirusowa zapalenie wątroby na tle rozwoju ostrej niewydolności wątroby. Wytwarzanie mocznika z amoniaku może być zaburzone, jeśli uszkodzonych zostanie ponad osiemdziesiąt procent miąższu wątroby. Ponadto ilość amoniaku we krwi znacznie wzrasta w przypadku marskości wątroby, raka tego narządu, zwyrodnienia tłuszczowego i przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. Hiperamonemia może być również spowodowana spożyciem niektórych leków, w tym barbituranów, środki odurzające, furosemid itp. Kolejną grupą przyczyn wywołujących tę chorobę są czynniki dziedziczne. W tym przypadku pacjent doświadcza wada genetyczna jeden z enzymów do produkcji mocznika, jest ich w sumie pięć. Zatem tego typu choroby są podzielone na pięć typów. Jak objawia się hiperamonemia? Objawy stanu U noworodków choroba objawia się zakłóceniami w aktywności mózgu. Takie objawy stają się zauważalne w ciągu pierwszych kilku dni po wystąpieniu odżywianie białkowe. Dziecko odmawia piersi i zaczyna wymiotować. Dziecko również martwi się dusznością i występuje silny letarg. Objawy te dość szybko zamieniają się w głęboką śpiączkę. Napady są również uważane za klasyczny objaw. Podczas badania specjalista zauważa zwiększenie wielkości wątroby, a także neurologiczne objawy głębokiej śpiączki. W bardziej dojrzałym wieku hiperamonemia objawia się wymiotami i ataksją, a także zauważalnym splątaniem. Pacjent staje się drażliwy, a jego zachowanie staje się agresywne. Takie ataki są okresowo przeplatane sennością i pewnym letargiem, zamieniając się w śpiączkę. Hiperamonemia u noworodków jest często mylona z rozwojem sepsy, a nieprawidłowa diagnoza może prowadzić do śmierci dziecka. Dlatego wszystkie dzieci, których poważnego stanu nie da się wytłumaczyć w sposób oczywisty zmiana zakaźna zdecydowanie zaleca się badanie poziomu amoniaku w osoczu. Co powinni zrobić osoby cierpiące na hiperamonemię? Leczenie stanu Ostry rozwój hiperamonemii wymaga natychmiastowego i energicznego leczenia. Jednocześnie usuwany jest amoniak, a także podejmowane są działania mające na celu dostarczenie organizmowi wymaganej ilości kalorii i szeregu niezbędnych aminokwasów. Wszystkie składniki odżywcze, płyny i elektrolity należy podawać dożylnie. Preparaty lipidowe uznawane są za doskonałe źródło kalorii. Oprócz wlewy dożylne konieczne jest dodanie niewielkiej ilości związków zawierających azot, najlepiej w postaci nieistotnych aminokwasów. Po poprawie stanu pacjenta przepisuje się mu karmienie niskobiałkowe. mieszanka odżywcza przez specjalną sondę nosową. Jeżeli hiperamonemia jest spowodowana nieprawidłowym funkcjonowaniem cyklu mocznikowego (innym niż niedobór arginazy), podaje się argininę. Jeżeli pomimo podjętych działań stan pacjenta nie ulega poprawie, konieczna jest hemodializa lub dializa otrzewnowa. Transfuzje wymienne nie powodują istotnego obniżenia poziomu amoniaku, dlatego tę technikę stosuje się w przypadkach, gdy nie jest możliwa szybka dializa lub gdy u noworodka występuje hiperbilirubinemia. Najbardziej praktyczną opcją korekcji jest dializa otrzewnowa, która pomaga zredukować amoniak już po kilku godzinach. Technika ta pomaga również radzić sobie z wtórną hiperamonemią. Terapia długoterminowa tej choroby zdeterminowane przyczynami jego rozwoju. Znane są zaburzenia metaboliczne, których przyczyną jest niedobór każdego z 5 enzymów katalizujących reakcję syntezy mocznika w wątrobie (ryc. 30.13). Etapami ograniczającymi szybkość będą prawdopodobnie reakcje katalizowane przez syntazę karbamoilofosforanu (reakcja 1), karbamoilotransferazę ornityny (reakcja 2) i arginazę (reakcja 5). Ponieważ cykl mocznikowy przekształca amoniak w nietoksyczny mocznik, wszelkie zaburzenia syntezy mocznika powodują zatrucie amoniakiem. To ostatnie jest bardziej wyraźne, gdy reakcja 1 lub 2 jest zablokowana, ponieważ podczas syntezy cytruliny amoniak jest już kowalencyjnie związany z atomem węgla. Objawy kliniczne Wspólne dla wszystkich zaburzeń cyklu mocznikowego są wymioty (u dzieci), niechęć do pokarmów bogatych w białko, brak koordynacji, drażliwość, senność i upośledzenie umysłowe. Objawy kliniczne i metody leczenia wszystkich omówionych poniżej chorób są bardzo podobne. Wyraźną poprawę obserwuje się przy ograniczeniu białka w diecie, a wielu schorzeniom można zapobiec aktywność mózgu. Aby tego uniknąć, pokarm należy przyjmować często, w małych porcjach szybka promocja poziom amoniaku we krwi. Opisano przypadek choroby związanej z niedoborem syntazy karbamonilofosforanowej (reakcja 1, ryc. 30.13). Ta choroba jest prawdopodobnie dziedziczna. Opisano liczne przypadki chorób związanych z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej (reakcja 2, ryc. 30.13). Choroba ta jest genetycznie powiązana z chromosomem X. Matka ma również hiperamonemię i niechęć do pokarmów bogatych w białko. Jedynym stałym wskaźnikiem laboratoryjnym i klinicznym jest wzrost zawartości glutaminy we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu. Wydaje się to odzwierciedlać wzrost syntezy glutaminy przez syntazę glutaminy (ryc. 30.8), spowodowany wzrostem poziomu amoniaku w tkankach. Ta rzadka choroba jest prawdopodobnie dziedziczona w sposób recesywny. Charakteryzuje się wydalaniem z moczem dużych ilości cytruliny (1-2 g dziennie1); istotnie wzrosła zawartość cytruliny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. U jednego pacjenta stwierdzono całkowity brak aktywności syntazy argininobursztynianowej (reakcja 3, ryc. 30.13). U innego pacjenta stwierdzono modyfikację tego enzymu. W hodowli fibroblastów tego pacjenta aktywność syntazy argininobursztynianowej charakteryzowała się wartością dla cytruliny 25-krotnie wyższą niż zwykle. Prawdopodobnie doszło do mutacji, która spowodowała znaczącą, ale nie „śmiertelną” modyfikację struktury centrum katalitycznego enzymu. Cytrulina (podobnie jak argininobursztynian, patrz poniżej) może służyć jako odpadowy nośnik azotu, ponieważ zawiera azot „dedykowany” do syntezy mocznika. Przyjmowanie argininy zwiększa wydalanie cytruliny u pacjentów z tym zaburzeniem. Podobnie spożycie benzoesanu „kanałuje” azot amonowy do hipuranu (poprzez glicynę) (patrz rysunek 32.2). Ta rzadka choroba, dziedziczona w sposób recesywny, charakteryzuje się: zwiększona zawartość argininobursztynian we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu; często towarzyszy mu zaburzenie wzrostu włosów. Chociaż zdarzają się przypadki zarówno wczesnego, jak i późnego początku choroby, zwykle rozwija się ona w wieku około dwóch lat i we wczesnym wieku kończy się śmiercią. Choroba ta jest związana z brakiem argininosukcynazy (reakcja 4, ryc. 30.13). W hodowanych fibroblastach skóry zdrowego człowieka można zarejestrować aktywność tego enzymu, natomiast u pacjentów z kwasicą argininobursztynianową jest ona nieobecna. U pacjentów argininobursztynazy nie ma także w mózgu, wątrobie, nerkach i czerwonych krwinkach. Diagnozę można ustalić dość łatwo: mocz pacjenta bada się za pomocą dwuwymiarowej chromatografii bibułowej i wykrywa się argininobursztynian. Jeśli nie od razu analizujesz mocz, ale po pewnym czasie na chromatogramie pojawiają się dodatkowe plamki należące do bezwodników cyklicznych, które powstają z argininobursztynianu. W celu potwierdzenia diagnozy oznacza się zawartość argininobursztynazy w czerwonych krwinkach. Dla wczesna diagnoza Można zbadać krew pobraną z pępowiny. Ponieważ argininobursztynaza występuje także w komórkach płynu owodniowego, rozpoznanie można postawić na podstawie amniopunkcji (nakłucia worek owodniowy). Z tych samych powodów, które podano przy rozważaniu cytrulinemii, podczas spożywania argininy i benzoesanu u rozważanych pacjentów wzrasta wydalanie metabolitów zawierających azot. To zaburzenie syntezy mocznika charakteryzuje się podwyższonym poziomem argininy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, niskim poziomem arginazy w czerwonych krwinkach (reakcja 5, ryc. 30.13) oraz wzrostem zawartości szeregu aminokwasów w moczu podobnie jak w przypadku cystynurii lizynowej. Może to odzwierciedlać konkurencję między argininą z jednej strony a lizyną i cystyną z drugiej podczas wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. W przypadku przejścia pacjenta na dietę niskobiałkową następuje zmniejszenie poziomu amoniaku w osoczu krwi i zawartości szeregu aminokwasów w moczu. Adams E., Frank L. Metabolizm proliny i hydroksyprolin, Annu. Obrót silnika. Biochem., 1980, 49, 1005. Batshaw M. L. i wsp. Leczenie wrodzonych błędów syntezy mocznika. Aktywacja alternatywnych dróg syntezy i ekspresji azotu odpadowego, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Metabolizm aminokwasów u człowieka, Annu. Obrót silnika. Biochem., 1975, 44, 933. Msall M. i in. Wyniki neurologiczne u dzieci z wrodzonymi wadami syntezy mocznika. Wynik enzymopatii cyklu mocznikowego, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500. Nyhan W. L. Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów. Wzorce ekspresji klinicznej i zmienności genetycznej, Wiley, 1974. Ratner S. Enzymy syntezy argininy i mocznika, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1. Ratner S. Długie spojrzenie na metabolizm azotu, Annu. Obrót silnika. Biochem., 1977, 46, 1. Rosenberg L. E., Scriver C. R. Zaburzenia metabolizmu aminokwasów, rozdział 11. W: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (red.), Saunders, 1980. Stanbury J.B. i in. Metaboli Basis of Inherited Disease, wydanie 5, McGraw-Hill, 1983. Torchinsky Y. M. Transamination: Jego odkrycie, aspekty biologiczne i kliniczne (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115. Tyler B. Regulacja asymilacji związków azotu, Annu. Obrót silnika. Biochem., 1978, 47, 1127. Wellner D., Weister A. Badanie wrodzonych błędów metabolizmu i transportu aminokwasów u człowieka, Annu. Obrót silnika. Biochem., 1981, 50, 911.Literatura
Zaczyna się od nr 80
Ciąg dalszy w nr 81
Ciąg dalszy w nr 82.Niedobór syntetazy karbamylofosforanowej (hiperamonemia typu I)
Niedobór transkarbamylazy ornitynowej (hiperamonemia typu II)
Cytrulinemia (niedobór syntezy kwasu argininobursztynowego)
Argininemia
Kwasica arginino-bursztynowa
Cechy fenotypowe
Literatura
Hipotezy toksyczności amoniaku
Dziedziczne i nabyte formy hiperamonemii
Formy nabyte
Formy dziedziczne
Hiperamonemia typu I
Hiperamonemia typu II
Cytrulinemia
Acyduria argininobursztynianowa
Hiperargininemię
LITERATURA