Reakcje biotransformacji. Szlaki biotransformacji leków

Większość substancji leczniczych w organizmie ulega biotransformacji - są metabolizowane. Z tej samej substancji można utworzyć nie jeden, ale kilka metabolitów, czasem dziesiątki, jak pokazano na przykład w przypadku chloropromazyny. Biotransformacja substancji leczniczych odbywa się z reguły pod kontrolą enzymów (chociaż ich przemiana nieenzymatyczna jest również możliwa, na przykład chemiczna - poprzez hydrolizę). Zasadniczo enzymy metabolizujące zlokalizowane są w wątrobie, chociaż enzymy płuc, jelit, nerek, łożyska i innych tkanek mogą również odgrywać ważną rolę w metabolizmie leków. Dostosowując czynniki farmaceutyczne, takie jak rodzaj postaci dawkowania (czopki zamiast tabletek, wstrzyknięcia dożylne zamiast doustnych postaci dawkowania), można w dużej mierze uniknąć początkowego przejścia substancji przez wątrobę, a tym samym regulować biotransformację.

Tworzenie toksycznych metabolitów można również znacznie ograniczyć poprzez regulację czynników farmaceutycznych. Na przykład podczas metabolizmu amidopiryny w wątrobie powstaje substancja rakotwórcza, dimetylonitrozoamina. Po podaniu doodbytniczym odpowiednich postaci dawkowania tej substancji obserwuje się intensywne wchłanianie, przekraczające o 1,5 - 2,5 intensywności niż przy podaniu doustnym, co pozwala na zmniejszenie dawki substancji przy zachowaniu efektu terapeutycznego i obniżeniu poziomu toksyczny metabolit.

Biotransformacja zwykle prowadzi do zmniejszenia lub zaniku aktywności biologicznej, do inaktywacji leku. Biorąc jednak pod uwagę czynnik farmaceutyczny - prostą modyfikację chemiczną, w niektórych przypadkach możliwe jest uzyskanie tworzenia bardziej aktywnych lub mniej toksycznych metabolitów. W ten sposób lek przeciwnowotworowy ftorafur odszczepia resztę glikozydową w organizmie, uwalniając aktywny antymetabolit przeciwnowotworowy - fluorouracyl. Ester lewomycetyny i kwasu stearynowego jest bez smaku, w przeciwieństwie do gorzkiego chloramfenikolu. W przewodzie pokarmowym zachodzi hydroliza enzymatyczna nieaktywnego estru, a uwolniony chloramfenikol jest wchłaniany do krwi. Słabo rozpuszczalna w wodzie lewomycetyna jest przekształcana w ester z kwasem bursztynowym (bursztynian) w wysoce rozpuszczalną sól - nowa modyfikacja chemiczna stosowana już do podawania domięśniowego i dożylnego. W organizmie w wyniku hydrolizy tego estru szybko oddziela się sama lewomycetyna.

Aby zmniejszyć toksyczność i poprawić tolerancję, zsyntetyzowano prostą modyfikację chemiczną izoniazydu, ftivazydu (hydrazonu izoniazydu i waniliny). Stopniowe uwalnianie w wyniku biotransformacji przeciwgruźliczej aktywnej części cząsteczki ftivazydu - izoniazydu, zmniejsza częstość i nasilenie działań niepożądanych charakterystycznych dla przyjmowania czystego izoniazydu. To samo dotyczy saluzydu (hydrazon izoniazydu otrzymany przez jego kondensację z 2-karboksy-3,4-dimetylobenzaldehydem), który w przeciwieństwie do izoniazydu może być podawany pozajelitowo.

Wydalanie (usuwanie) leków i ich metabolitów

Głównymi sposobami wydalania substancji leczniczych i ich metabolitów jest wydalanie z moczem i kałem, wraz z tym substancje mogą być wydalane z organizmu z wydychanym powietrzem, z sekretem gruczołu mlekowego, potowego, ślinowego i innych.

Poprzez odpowiednią regulację czynników farmaceutycznych dla wielu substancji leczniczych można również regulować procesy wydalania. Tak więc, podnosząc pH moczu (jednoczesne podawanie składników reagujących zasadowo, takich jak wodorowęglan sodu i inne odpowiednie substancje pomocnicze, z substancjami leczniczymi - słabymi kwasami) możliwe jest znaczne zwiększenie wydalania (wydalania) kwasu acetylosalicylowego, fenobarbital i probenecyd przez nerki. W przypadku substancji leczniczych - słabych zasad (nokakoina, amfetamina, kodeina, chinina, morfina itp.) ma miejsce odwrotny obraz - słabe zasady organiczne są lepiej zjonizowane przy niskich wartościach pH (kwaśny mocz), podczas gdy są słabo wchłaniane w stan zjonizowany przez nabłonek kanalikowy i szybko wydalany z moczem. Ich wprowadzenie wraz z substancjami pomocniczymi obniżającymi pH moczu (np. chlorkiem glinu) przyczynia się do ich szybkiego wydalania z organizmu.

Wiele substancji leczniczych przenika z krwi do komórek miąższowych wątroby. Ta grupa substancji obejmuje lewomycetynę, erytromycynę, oleandomycynę, sulfonamidy, szereg substancji przeciwgruźliczych itp.

W komórkach wątroby substancje lecznicze ulegają częściowej biotransformacji i w postaci niezmienionej lub w postaci metabolitów (w tym koniugatów) są wydalane z żółcią lub zwracane do krwi. Wydalanie substancji leczniczych przez żółć zależy od wielu czynników, takich jak masa cząsteczkowa, łączne stosowanie substancji zwiększających wydalanie żółci - siarczan magnezu, pituitryna, czy funkcja wydzielnicza wątroby - salicylany, ryboflawina.

Inne drogi wydalania substancji leczniczych - z potem, łzami, mlekiem - mają mniejsze znaczenie dla całego procesu wydalania.

Badania wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania wielu substancji leczniczych wykazały, że zdolność substancji leczniczej do działania terapeutycznego jest jedynie jej potencjalną właściwością, która może się znacznie różnić w zależności od czynników farmaceutycznych.

Stosując różne surowce, różne substancje pomocnicze, operacje technologiczne i sprzęt, można zmienić nie tylko szybkość uwalniania leku z postaci dawkowania, ale także szybkość i kompletność jego wchłaniania, charakterystykę biotransformacji i uwalniania oraz ostatecznie jego skuteczność terapeutyczna.

W ten sposób różne czynniki farmaceutyczne wpływają na wszystkie poszczególne ogniwa transportu substancji leczniczych w organizmie. A ponieważ skuteczność terapeutyczna i skutki uboczne leków zależą od stężenia wchłoniętej substancji leczniczej we krwi, narządach i tkankach, od czasu przebywania tam substancji, od cech jej biotransformacji i wydalania, to dokładne badanie Wpływ czynników farmaceutycznych na te procesy, profesjonalna, naukowa regulacja tych czynników na wszystkich etapach tworzenia i badań leków przyczyni się do optymalizacji farmakoterapii – zwiększenia jej skuteczności i bezpieczeństwa.

WYKŁAD 5

KONCEPCJA BIOLOGICZNEJ DOSTĘPNOŚCI NARKOTYKÓW. METODY JEGO BADAŃ.

Biofarmacja wraz z badaniem dostępności farmaceutycznej proponuje ustalenie konkretnego kryterium oceny wpływu czynników farmaceutycznych na wchłanianie leku - biodostępność - stopień wchłaniania substancji leczniczej z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego oraz tempo, w jakim zachodzi ten proces.

Początkowo kryterium stopnia wchłaniania substancji leczniczej był względny poziom we krwi, który powstaje, gdy substancja jest podawana w postaci badanej i standardowej. W porównaniu z reguły maksymalne stężenie leku. Takie podejście do oceny wchłaniania substancji jest jednak z wielu powodów niewystarczające.

Po pierwsze dlatego, że nasilenie działania biologicznego wielu substancji leczniczych jest determinowane nie tylko ich maksymalnym poziomem, ale także czasem, w którym stężenie substancji przekracza minimalny poziom niezbędny do realizacji efektu farmakologicznego. Po drugie, empiryczne oszacowanie momentu maksymalnego stężenia substancji we krwi może być błędne. Po trzecie, to oszacowanie może nie być dokładne z powodu błędów w definicji. Wszystko to skłoniło badaczy do scharakteryzowania stopnia wchłaniania nie za pomocą poszczególnych punktów, ale za pomocą krzywej farmakokinetycznej.

C = f (t) ogólnie.

A ponieważ łatwiej jest uzyskać integralną reprezentację krzywej, mierząc obszar ograniczony przez tę krzywą z osią odciętych, zaproponowano scharakteryzowanie stopnia wchłaniania leku przez obszar pod odpowiednią krzywą farmakokinetyczną.

Stosunek obszarów pod krzywymi uzyskanymi po wprowadzeniu leku w badanych i standardowych postaciach nazywa się stopniem biodostępności:

S x jest polem pod krzywą PK dla badanej substancji w badanej postaci dawkowania;

Sc jest polem pod krzywą PK dla tej samej substancji w standardowej postaci dawkowania;

Dc i Dx oznaczają odpowiednio dawki substancji w badanej i standardowej postaci dawkowania.

Badania biodostępności prowadzone są w formie eksperymentów porównawczych „in vivo”, w których lek porównuje się ze standardową (najbardziej dostępną) postacią dawkowania tej samej substancji czynnej.

Istnieje bezwzględna i względna biodostępność. Jako standardową postać dawkowania, przy określaniu „bezwzględnej” biodostępności stosuje się roztwór do podawania dożylnego. Najbardziej wyraźne wyniki daje wstrzyknięcie dożylne, ponieważ dawka wchodzi do dużego krążenia, a biodostępność leku w tym przypadku jest najbardziej kompletna - prawie w stu procentach.

Jednak bardziej powszechne i być może bardziej odpowiednie jest określenie względnej biodostępności. W tym przypadku standardową postacią dawkowania z reguły jest roztwór doustny i tylko w przypadkach, gdy substancja jest nierozpuszczalna lub niestabilna w roztworze wodnym, można zastosować inną doustną postać dawkowania, która jest dobrze scharakteryzowana i dobrze wchłaniana, na przykład , zawiesina zmikronizowanej substancji lub zmikronizowanego leku zamknięta w kapsułce żelatynowej.

Doświadczenia biofarmacji wykazały, że scharakteryzowanie wchłaniania substancji leczniczej przez stopień jej wchłaniania jest niewystarczające. Faktem jest, że nawet przy całkowitym wchłonięciu substancji leczniczej jej stężenie we krwi może nie osiągnąć minimalnego efektywnego poziomu, jeśli szybkość wchłaniania jest niska w porównaniu z szybkością wydalania (eliminacji) tej substancji z organizmu. Na ryc. (Rysunek 5.1.) przedstawia niektóre z możliwych sytuacji, które powstają w przypadku podania leków A, B, C, zawierających tę samą dawkę tej samej substancji leczniczej, różniących się czynnikami farmaceutycznymi zastosowanymi w procesie ich tworzenia.

Rysunek 5.1

Zmiana stężenia leku w płynie biologicznym po wprowadzeniu postaci dawkowania, różniących się czynnikami farmaceutycznymi.

Wraz z wprowadzeniem leku A i B stężenie leku we krwi przekracza minimalne skuteczne stężenie (MEC) w pierwszym przypadku bardziej niż w drugim, a wraz z wprowadzeniem leku C stężenie leku nie osiągnąć minimalne stężenie efektywne, chociaż pola pod krzywymi FC są takie same we wszystkich 3 przypadkach. Tak więc widoczne różnice w farmakokinetyce leku po jego podaniu w formach A, B, C wynikają z nierównomiernego tempa wchłaniania. Dlatego przy określaniu biodostępności od 1972 r. (Riegelman L.) wprowadzono również obowiązkowe ustalanie wskaźników absorpcji, tj. szybkość, z jaką substancja wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego z miejsca podania.

Zatem integralne (stopień wchłaniania) i kinetyczne (szybkość wchłaniania) aspekty oceny procesu wchłaniania znajdują odzwierciedlenie w definicji biodostępności.

Przy określaniu biodostępności przeprowadza się sekwencyjne pobieranie próbek niezbędnych płynów (krwi, moczu, śliny, limfy itp.) Przez ściśle określony czas i określa się w nich stężenie substancji (patrz podręcznik Muravyov I.A., 1960, część 1) 1, str.295, I i 2 akapity – definicja ChAD u zdrowych ochotników).

Próbki biodostępności pobierane są z różnych miejsc w zależności od terapeutycznego zastosowania substancji leczniczych. Zwykle używa się do tego krwi żylnej i tętniczej lub moczu. Istnieją jednak leki, których biodostępność lepiej określa się w miejscu rzeczywistej ekspozycji na lek. Na przykład leki działające w przewodzie żołądkowo-jelitowym lub postacie dawkowania do stosowania na skórę.

Uzyskane dane o zawartości substancji (lub ich metabolitów) w biopłynach wprowadza się do tabel, na podstawie których budowane są wykresy zależności stężenia substancji leczniczej w biopłynach od czasu jej wykrycia - (FK- krzywe) C = f (t).

Zatem każda różnica w biodostępności porównywanych leków znajduje odzwierciedlenie w krzywej stężenia substancji we krwi lub we wzorcu wydalania z moczem. Jednocześnie należy wziąć pod uwagę, że na stężenie substancji leczniczej we krwi wpływają również inne czynniki zmienne: fizjologiczne, patologiczne (endogenne) i egzogenne.

Dlatego w celu zwiększenia dokładności badań konieczne jest uwzględnienie wszystkich zmiennych. Wpływ czynników takich jak wiek, płeć, różnice genetyczne w metabolizmie leków, a także występowanie stanów patologicznych można w dużej mierze kontrolować metodą „eksperymentu krzyżowego”.

Wpływ czynników, które mogą być bezpośrednio kontrolowane przez badacza (spożycie pokarmu, jednoczesne podawanie lub przyjmowanie innych leków, ilość wypijanej wody, pH moczu, aktywność fizyczna itp.) jest minimalizowany poprzez ścisłą standaryzację warunków doświadczalnych.

METODY OCENY DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ. OCENA STOPNIA SSANIA. BADANIA POJEDYNCZĄ DAWKĄ.

Stopień wchłaniania jest często określany na podstawie wyników badania zawartości substancji we krwi po jednej wizycie.

Zaletą tej metody jest mniejsza ekspozycja osób zdrowych na lek podawany w pojedynczych dawkach.

Jednak stężenie substancji leczniczej musi być monitorowane przez co najmniej trzy półokresy jej obecności w organizmie (lub dłużej). Przy pozanaczyniowych metodach podawania leków konieczne jest ustalenie czasu (t max .) do osiągnięcia maksymalnego stężenia - C max .

Aby wykreślić krzywą C = f (t) zależności stężenia substancji we krwi od czasu, konieczne jest uzyskanie co najmniej trzech punktów na rosnących i tej samej liczby na opadających gałęziach krzywej. Dlatego wymagana jest duża ilość próbek krwi, co jest pewną niedogodnością dla osób biorących udział w eksperymencie.

Sx i Dx to pole pod krzywą i dawka substancji badanej w badanej postaci dawkowania;

S c i D C - pole pod krzywą i dawka tej samej substancji w standardowej postaci dawkowania.

Zależność stężenia substancji we krwi od czasu.

W badaniach stopnia biodostępności przy użyciu pojedynczej dawki, bezwzględnie konieczne są specyficzne i bardzo czułe metody analityczne. Wymagana jest również szczegółowa znajomość właściwości farmakokinetycznych substancji leczniczej. Ta metoda może nie być odpowiednia w przypadkach, gdy substancja lecznicza ma złożone właściwości farmakokinetyczne. Na przykład, gdy wydalaniu z żółcią towarzyszy reabsorpcja leku, co prowadzi do jego krążenia w wątrobie.

BADANIA POWTARZALNE.

W niektórych przypadkach, w szczególności w celu prawidłowej oceny stopnia biodostępności leków przeznaczonych do długotrwałego stosowania, przeprowadza się badanie z powtarzanymi dawkami.

Ta metoda jest preferowana w klinice, gdzie badania są przeprowadzane na pacjentach regularnie otrzymujących leki zgodnie z przebiegiem leczenia. Zasadniczo pacjent jest leczony lekiem, którego skuteczność jest kontrolowana przez zawartość w biopłynach.

Próbki do analizy tą metodą można uzyskać dopiero po osiągnięciu stabilnego stężenia substancji we krwi. Zwykle osiąga się to po 5-10 dawkach i zależy od okresu półtrwania substancji w organizmie. Po osiągnięciu stabilnego stężenia substancji we krwi czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia staje się stały. W tym przypadku określa się maksymalne stężenie dla standardowej postaci dawkowania, a następnie, po ustalonym przedziale czasowym, przepisuje się substancję w badanej postaci dawkowania i określa się również jej maksymalne stężenie we krwi.

Obliczenie stopnia biodostępności przeprowadza się według wzoru:

, gdzie:

Cx oznacza maksymalne stężenie badanego leku;

C st - maksymalne stężenie dla standardowego leku;

D x i D c to dawki odpowiednich leków;

T x i T s - czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia po wyznaczeniu badania i standardowej postaci dawkowania.

Stopień biodostępności można tutaj również obliczyć za pomocą wartości obszaru pod krzywą lub wartości maksymalnych stężeń. W tym przypadku obszar pod krzywą mierzy się tylko w jednym przedziale dawkowania, po osiągnięciu stanu ustalonego.

Pozytywną stroną metody przepisywania wielokrotnych dawek substancji jest stosunkowo wysoka zawartość substancji we krwi, co ułatwia oznaczenia analityczne i zwiększa ich dokładność.

BADANIA W CELU OKREŚLENIA ZAWARTOŚCI SUBSTANCJI USZKODZONYCH Z MOCZEM LUB JEGO METABOLITEM.

Określenie stopnia biodostępności na podstawie zawartości substancji wydalanej z moczem zapewnia spełnienie szeregu warunków:

1) uwolnienie przynajmniej części substancji w postaci niezmienionej;

2) całkowite i dokładne opróżnienie pęcherza przy każdym pobraniu próbki;

3) Czas pobrania moczu to z reguły 7-10 okresu półtrwania leku w organizmie. To właśnie w tym okresie 99,9% podanej substancji leczniczej udaje się wyróżnić z organizmu. Pożądane jest najczęstsze pobieranie próbek do analizy, ponieważ pozwala to dokładniej określić stężenie substancji, obliczanie stopnia biodostępności przeprowadza się zgodnie ze wzorem:

, gdzie:

B - ilość niezmienionej substancji wydalanej z moczem po podaniu badanych (x) i standardowych (c) postaci dawkowania;

D x i D c to dawki odpowiednich leków.

OZNACZANIE SZYBKOŚCI WCHŁANIANIA SUBSTANCJI LECZNICZYCH. ELEMENTY MODELOWANIA FARMAKOKINETYKI.

Istniejące metody oceny szybkości wchłaniania substancji leczniczych opierają się na założeniu, że kinetyka wszystkich procesów przyjmowania, przenoszenia i wydalania leków w organizmie jest liniowa.

Najprostszą metodą określania stałej szybkości wchłaniania jest metoda Dosta (1953), oparta na wykorzystaniu ilorazu stałych eliminacji i wchłaniania oraz czasu maksymalnego stężenia na krzywej farmakokinetycznej.

, gdzie:

e - podstawa logarytmu naturalnego = 2,71828...;

t max - czas do osiągnięcia maksymalnego poziomu stężenia substancji w organizmie.

Do tego wzoru zestawia się specjalną tabelę zależności iloczynu K el t max i funkcji E, którą następnie oblicza się ze wzoru:

Stąd K sun \u003d K el E

Fragment tabeli i przykład obliczenia.

Tak więc, jeśli K el \u003d 0,456, a t max \u003d 2 godziny, to ich produkt \u003d 0,912. Zgodnie z tabelą odpowiada to wartości funkcji E 2,5. Podstawiając tę ​​wartość do równania: K sun \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;

Zaproponowano również następujący wzór na obliczenie stałej ssania (na podstawie jednoczęściowego modelu; Saunders, Natunen, 1973)

, gdzie:

C max - maksymalne stężenie, ustalone po czasie t max ;

C o to stężenie substancji w organizmie w chwili zerowej, przy założeniu, że cała substancja (dawka) dostaje się do organizmu i jest natychmiast rozprowadzana we krwi, narządach i tkankach.

Obliczenie tych wielkości, które nazywane są parametrami farmakokinetycznymi, wykonuje się prostą metodą graficzną. W tym celu budowana jest krzywa farmakokinetyczna w tzw. półlogarytmicznym układzie współrzędnych. Na osi rzędnych wykreślono wartości lgС t - eksperymentalnie ustalone wartości stężenia substancji w płynie biologicznym w czasie t, a na osi odciętej - czas osiągnięcia tego stężenia w naturalnym terminy (sek, min lub godziny). Odcinek osi rzędnych odcięty przez kontynuację (na wykresie jest to linia przerywana) krzywej zlinearyzowanej daje wartość C o , a wartość stycznej nachylenia krzywej zlinearyzowanej do osi odciętej wynosi liczbowo równa stałej eliminacji. tgω=Kel 0,4343

Na podstawie znalezionych wartości stałej eliminacji i wartości C o można obliczyć szereg innych parametrów farmakokinetycznych dla modelu jednoczęściowego.

Objętość dystrybucji V to warunkowa objętość płynu potrzebna do rozpuszczenia całej dawki podanej substancji do uzyskania stężenia równego C0. Wymiar - ml, l.

Całkowity klirens (klirens osocza) CIt, jest parametrem charakteryzującym szybkość „oczyszczania” organizmu (osocza krwi) z substancji leczniczej w jednostce czasu. Jednostki - ml/min, l/godz.

Okres półtrwania (półtrwania) T1 / 2 lub t 1/2 - czas eliminacji z organizmu połowy podanej i wchłoniętej dawki substancji.

Pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC 0- ¥

lub

Jest to obszar figury na wykresie, ograniczony krzywą farmakokinetyczną i osią x.

Rzeczywisty poziom maksymalnego stężenia C max substancji w organizmie i czas potrzebny do jego osiągnięcia t max oblicza się z równania:

Z tego równania wynika, że ​​czas dotarcia do maksymalnego poziomu substancji w organizmie nie zależy od dawki i jest określony jedynie przez stosunek stałych wchłaniania i eliminacji.

Wartość maksymalnego stężenia określa równanie:

Wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych, a w szczególności stałych szybkości wchłaniania dla modelu dwuczęściowego jest rozważane w trakcie farmakoterapii

Określenie parametrów PD, DB i farmakokinetyki odbywa się zwykle w procesie opracowywania lub ulepszania leku, z oceną porównawczą tego samego leku wytwarzanego w różnych przedsiębiorstwach, w celu stałego monitorowania jakości i stabilności leków.

Ustalenie biodostępności leków ma ogromne znaczenie farmaceutyczne, kliniczne i ekonomiczne.

Rozważ materiały dotyczące wpływu różnych czynników zmiennych na parametry dostępności farmaceutycznej i biologicznej.

FORMY DAWKOWANIA I ICH ZNACZENIE W ZWIĘKSZANIU DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ I BIOLOGICZNEJ

Roztwory wodne w postaci mieszanin, syropów, eliksirów itp. mają z reguły najwyższą dostępność farmaceutyczną i biologiczną składników aktywnych. W celu poszerzenia bazy danych niektórych rodzajów płynnych postaci dawkowania, ilość i charakter wprowadzanych stabilizatorów, korektorów smaku, koloru i zapachu są ściśle regulowane.

Podawane doustnie płynne zawiesiny mikrokrystaliczne (wielkość cząstek poniżej 5 mikronów) wyróżniają się również wysoką biodostępnością. Nic dziwnego, że roztwory wodne i zawiesiny mikrokrystaliczne są stosowane jako standardowe postacie dawkowania do określania stopnia wchłaniania.

Kapsułki mają przewagę nad tabletkami, ponieważ zapewniają wyższą dostępność farmaceutyczną i biologiczną zawartych substancji leczniczych. Duży wpływ na szybkość i stopień wchłaniania substancji z kapsułek ma wielkość cząstek składnika umieszczonego w kapsułce, charakter wypełniaczy (poślizgowy, barwiący itp.), zwykle stosowanych do poprawy pakowania sypkiego składniki w kapsułkach.

Według Zaka A.F. (1987) Kapsułki ryfampicyny 150 mg produkowane przez różne firmy różnią się szybkością przejścia antybiotyku do roztworu 2-10 razy. Porównując biodostępność kapsułek ryfampicyny produkowanych przez firmy A i D stwierdzono, że ilość antybiotyku we krwi ochotników w ciągu 10 godzin obserwacji po zażyciu kapsułek z firmy A była 2,2 razy większa niż po zażyciu kapsułek z firmy A. D. Maksymalne poziomy ryfampicyny w pierwszym przypadku określono po 117 minutach i wynosiły 0,87 μg/ml, w drugim – po 151 minutach i wynosiły 0,46 μg/ml.

Tabletki przygotowane przez prasowanie mogą znacznie różnić się dostępnością farmaceutyczną i biologiczną zawartych substancji, ponieważ skład i ilość substancji pomocniczych, stan fizyczny składników, cechy technologiczne (rodzaje granulacji, ciśnienie prasowania itp.), które determinują właściwości fizyczne a właściwości mechaniczne tabletek mogą znacząco zmienić zarówno szybkość uwalniania i wchłaniania, jak i całkowitą ilość substancji, która dotarła do krwioobiegu.

Tak więc, mając tożsamość kompozycji, stwierdzono, że biodostępność kwasu salicylowego i fenobarbitalu w tabletkach zależała od wielkości ciśnienia kompresji; amidopiryna, algin - na rodzaj granulacji; prednizolon, fenacetyna - z natury cieczy granulującej; gryzeofulwina i chinidyna - na materiale urządzenia prasującego (narzędzie prasy) tabletkarki i wreszcie parametry biodostępności fenylobutazonu i chinidyny w postaci tabletek zależne od prędkości tabletkarki, która kompresuje lub całkowicie wyciska powietrze z prasowanej masy.

W złożonym kompleksie wzajemnego oddziaływania różnych czynników na biodostępność substancji w postaci tabletek czasami trudno to zrozumieć. Niemniej jednak w wielu przypadkach możliwe jest dokładne ustalenie wpływu określonych czynników na parametry biodostępności. Przede wszystkim dotyczy to dwóch najważniejszych etapów procesu tabletkowania - granulacji i prasowania.

Etap granulacji na mokro jest najbardziej odpowiedzialny za zmianę właściwości fizycznych i mechanicznych tabletek, stabilność chemiczną składników. Zastosowanie na tym etapie klejenia, poślizgu, rozluźnienia substancji pomocniczych, mieszania, kontaktu zwilżonej masy z dużą ilością powierzchni metalowych, wreszcie zmiany temperatury podczas suszenia granulek – wszystko to może powodować przemiany polimorficzne substancji leczniczych o późniejsza zmiana ich parametrów biodostępności.

Tak więc szybkość i stopień wchłaniania salicylanu sodu w przewodzie pokarmowym różni się znacznie w zależności od rodzaju granulacji lub metody tabletkowania zastosowanej do produkcji tabletek. Przy granulacji na mokro kinetyka wchłaniania salicylanu sodu charakteryzuje się powolnym wzrostem stężenia salicylanów we krwi, które nie osiąga nawet minimalnego stężenia efektywnego (MEC). Jednocześnie z tabletek otrzymanych przez bezpośrednią kompresję odnotowuje się szybkie i całkowite wchłanianie salicylanu sodu.

Jak w przypadku każdej metody granulacji w procesie mokrej granulacji, możliwe są różne przekształcenia substancji leczniczych - reakcje hydrolizy, utleniania itp., które prowadzą do zmiany biodostępności. Przykładem są informacje o tabletkach z alkaloidami rauwolfii. Granulacja na mokro prowadzi do częściowej degradacji, a ich biodostępność w postaci tabletek jest zmniejszona o prawie 20% w porównaniu z tabletkami otrzymywanymi przez bezpośrednie prasowanie.

Ciśnienie prasowania znacząco wpływa na charakter wiązania między cząstkami w tabletce, wielkość tych cząstek, możliwość przekształceń polimorficznych, a zatem może znacząco zmienić nie tylko dostępność farmaceutyczną, ale także parametry farmakokinetyczne i biodostępność. Obecność dużych lub silnych skupisk cząstek substancji leczniczych, które są niedostępne dla treści przewodu pokarmowego ostatecznie wpływa na intensywność rozpuszczania, wchłanianie i poziom stężenia substancji we krwi.

Tak więc przy znacznym ciśnieniu prasowania powstają duże aglomeraty kwasu acetylosalicylowego, wzrasta twardość tabletek i zmniejsza się czas rozpuszczalności (uwalniania) substancji. Spadek rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych leków niekorzystnie wpływa na ich biodostępność.

Według danych (Welling, 1960) badań biofarmaceutycznych w 6 amerykańskich klinikach (stan Nowy Jork) zaobserwowano wzrost częstotliwości udarów po tym, jak zaczęli oni stosować tabletki fentanylu (przeciwbólowe) od innego producenta. Okazało się, że zjawisko to jest związane ze zmianą biodostępności nowych tabletek na skutek zmiany charakteru substancji pomocniczej i ciśnienia sprasowania rozkruszonych kryształów fentanylu.

Wielu badaczy wykazało, że dostępne na rynku za granicą tabletki digoksyny, wytwarzane przy użyciu różnych technologii przy użyciu różnych substancji pomocniczych i rodzajów granulacji, mogą znacznie różnić się biodostępnością – od 20% do 70%. Problem biodostępności tabletek digoksyny stał się tak dotkliwy, że w Stanach Zjednoczonych po badaniach biofarmaceutycznych zakazano sprzedaży tabletek przez około 40 producentów, ponieważ ich parametry biodostępności okazały się bardzo niskie. Nawiasem mówiąc, tabletki digoksyny produkowane w WNP okazały się na poziomie najlepszych światowych próbek pod względem biodostępności (LE Kholodov i in., 1982).

Nieracjonalnie przeprowadzona selekcja zmiennych (technologicznych) czynników w produkcji tabletek może spowodować nasilenie działań niepożądanych tkwiących w tej substancji leczniczej. Tak więc w przypadku kwasu acetylosalicylowego, który, jak wiadomo, powoduje krwawienie z żołądka i jelit po podaniu doustnym, najbardziej znaczące krwawienie to 2; 3 ml dziennie przez 7 dni odnotowuje się po wyznaczeniu tabletek sprasowanych bez dodatków buforowych, a dla tak zwanego "buforowanego" - tylko 0,3 ml.

Dla naszego kraju problem biorównoważności preparatów tabletkowych nie jest tak istotny jak za granicą, ponieważ tabletki o tej samej nazwie są produkowane przez jeden lub rzadziej przez dwa lub trzy przedsiębiorstwa według tych samych przepisów technologicznych. Produkty są zatem jednorodne pod każdym względem, łącznie z biodostępnością.

Wraz z ulepszeniem technologii, zastąpieniem niektórych zaróbek innymi itp. Przeprowadzane są obowiązkowe badania biodostępności substancji z tabletek. Na przykład przy wytwarzaniu tabletek nitrogliceryny metodą rozcierania biodostępność stała się 2,1 razy większa niż tabletek uzyskanych przy użyciu poprzedniej technologii, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi wynosił już 30 minut (wcześniej 3 godziny), (Lepakhin V.K., et al., 1982).

Za granicą największe różnice w biodostępności substancji w postaci tabletek, oprócz digoksyny, stwierdzono dla chloramfenikolu, oksytetracykliny, tetracykliny, hydrochlorotiazydu, teofiliny, ryboflawiny i kilku innych.

Dlatego też przy imporcie lub reprodukcji technologii tabletkowej na podstawie licencji istnieje również potrzeba ustalenia parametrów farmaceutycznych, a zwłaszcza biodostępności. Na przykład przedstawiamy wyniki badania (Kholodov L.E. i wsp., 1982) biodostępności substancji przeciwmiażdżycowej 2,6-pirydynodimetanol-bismetylokarbaminian z jej analogowych tabletek po 0,25 każda: parmidyna (poprawa mikrokrążenia w miażdżyca naczyń mózgu i serca) (Rosja), anginina (Japonia) i prodektyna (Węgry). Ustalono, że stężenie substancji w surowicy krwi przy przyjmowaniu parmidyny i angininy jest w przybliżeniu takie samo, podczas gdy przyjmowanie prodektyny prowadzi do około połowy stężenia. Pozorne początkowe stężenie C0 i pole pod krzywą „stężenie – czas” dla parmidyny i angininy nie różnią się znacząco i są około dwukrotnie wyższe niż dla prodektyny. Na podstawie uzyskanych danych stwierdzono, że biodostępność 2,6-pirydynodimetanolo-bismetylokarbaminianu przy przyjmowaniu prodektyny (tabletki od VNR) jest około 2 razy niższa niż w przypadku tabletek parmidyny i angininy.

Doodbytnicze postacie dawkowania - czopki, ZhRK, mikroclysters i inne. Pogłębione badania biofarmaceutyczne i farmakokinetyczne wykazały istotne zalety podawania doodbytniczego różnych leków z substancjami należącymi do prawie wszystkich znanych grup farmakologicznych.

Tak więc w pooperacyjnej profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej zaleca się czopki butadionowe, których wprowadzenie zapewnia wyższy poziom substancji we krwi i zmniejszenie liczby skutków ubocznych tej substancji niż po doustnym podaniu tabletek (Thuele i in. , 1981).

Podawanie doodbytnicze indometacyny, fenylobutazonu zapewnia, oprócz wysokiej biodostępności, przedłużenie działania tych leków przeciwzapalnych (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).

Doodbytnicze podawanie chlorowodorku morfiny w dawce 0,3 mg/kg kobietom przed operacjami ginekologicznymi nie ustępuje pod względem biodostępności i skuteczności domięśniowej iniekcji tej substancji (Westerling 1984).

Doodbytnicze postacie dawkowania z preparatami glikozydów nasercowych są szczególnie interesujące ze względu na znaczące naruszenia funkcji układu sercowo-naczyniowego. Czopki, mikrolewatywy, aerozole do odbytnicy zapewniają nie tylko szybkość dostarczania składników aktywnych do organizmu, ale także pomagają zredukować ich niepożądane skutki uboczne.

Tak więc strofantyna i korglikon w czopkach doodbytniczych (Peshekhonova LL, 1982-84) mają bardzo wysokie wartości biodostępności, podczas gdy obserwuje się znaczne zmniejszenie ich niepożądanego działania ubocznego, charakterystycznego dla leków do wstrzykiwań.

Na szczególną uwagę zasługuje ustalenie parametrów biodostępności substancji w doodbytniczych postaciach dawkowania do indukcji znieczulenia u dzieci. Wielu autorów zwraca uwagę na wyższą biodostępność flunitrazepamu w czopkach doodbytniczych w porównaniu z iniekcją domięśniową. Ustalono, że premedykacja doodbytnicza flunitrazepamem zapewnia dobrą adaptację dzieci do znieczulenia, bez skutków ubocznych.

Opisano wyniki skutecznej premedykacji u dzieci kompozycjami środków uspokajających i barbituranów w postaci czopków i mikroclisterów.

Istotny wpływ ma rodzaj podłoża czopkowego, rodzaj użytego środka powierzchniowo czynnego, stan fizyczny podawanej substancji leczniczej (roztwór, zawiesina, emulsja), intensywność i rodzaj obróbki technologicznej (topienie, przelewanie, prasowanie itp.) nie tylko na szybkość i kompletność wchłaniania różnych substancji z doodbytniczych postaci dawkowania, ale także na poziom skutków ubocznych charakterystycznych dla niektórych substancji.

Istnieje istotny wpływ charakteru podłoża czopkowego na dostępność farmaceutyczną i biologiczną aminofiliny, eufiliny, diprofiliny, paracetamolu i innych substancji w czopkach. Ponadto biodostępność paracetamolu w postaci czopków może wahać się od 68% do 87%, w zależności od zastosowanej technologii i podłoża czopkowego (Feldman, 1985). W przypadku kwasu acetylosalicylowego wyraźnie widać zmniejszenie poziomu wydalania z moczem po podaniu pacjentom czopków zawierających duże kryształy tej substancji pokryte ochronną otoczką.

Maści są najczęstszą postacią dawkowania w praktyce dermatologicznej. Wprowadzając substancje lecznicze do różnych baz, stosując różne zaróbki (rozpuszczalniki, dyspergatory, środki powierzchniowo czynne, DMSO itp.), Można znacznie zwiększyć intensywność (szybkość i stopień) wchłaniania substancji leczniczych lub odwrotnie, znacznie ją zmniejszyć.

Tak więc substancje sulfanilamidowe mają największy efekt terapeutyczny, gdy są wprowadzane do baz emulsyjnych. Dodając Tween-80 można zwiększyć wchłanianie norsulfazolu z bazy maści (wazeliny) z 0,3% do 16,6%. Dodatek różnych niejonowych środków powierzchniowo czynnych może radykalnie zwiększyć działanie bakteriobójcze maści z fenolem, niektórymi antybiotykami i sulfonamidami.

Badania biofarmaceutyczne maści z fenchizolem i maścią „Butamedrol” opracowane w Zakładzie Technologii Leków ZSMU potwierdziły istotną zależność biodostępności substancji czynnych z maści od charakteru podłoża maściowego. Baza maści z tlenku polietylenu zapewniła nie tylko intensywne uwalnianie składników, ale również przyczyniła się do znacznie wyższego poziomu biodostępności chinazopiryny i butadionu w porównaniu z innymi bazami hydrofilowymi i hydrofobowymi. Porównując importowaną maść „Butadion” (VNR) i maść „Butamedrol” opracowaną na wydziale (L.A. Puchkan), wiarygodnie ustalono, że pod względem siły działania przeciwzapalnego, ze względu na naukowy wybór przewoźnik, ten ostatni przewyższa importowany lek o 1,5 - 2,1 razy.

Stanoeva L. i in. potwierdzili znaczący wpływ charakteru podłoża maściowego na biodostępność mleczanu etakrydyny w postaci maści, wielu autorów ustaliło wpływ podłoża maściowego na biodostępność deksametazonu (Moes-Henschel 1985), kwas salicylowy itp.

Na przykład, przy tej samej dawce środka znieczulającego w maści, siła działania przeciwbólowego maści z nim, w zależności od charakteru podłoża, wahała się od 10 do 30 razy.

Tym samym w eksperymencie biofarmaceutycznym ustalono wpływ na parametry dostępności farmaceutycznej i biologicznej oraz rodzaj postaci dawkowania. O stopniu wpływu postaci dawkowania na procesy uwalniania i wchłaniania decyduje jej skład, stan fizyczny składników, cechy technologiczne preparatu i inne zmienne czynniki, co jest szczególnie widoczne w przypadku symulowanych postaci dawkowania. Według Gibaldiego (1980), pod względem dostępności farmaceutycznej, wszystkie główne postacie dawkowania można uporządkować w następującej kolejności: roztwory > zawiesiny mikrokrystaliczne > RLF > kapsułki > tabletki > tabletki powlekane.

Każdego dnia każda osoba jest narażona na negatywne działanie różnych chemikaliów, zwanych ksenobiotykami. Wchodzą do organizmu przez skórę, płuca, z przewodu pokarmowego wraz z pożywieniem, powietrzem. Niektóre z tych substancji nie mają negatywnego wpływu na organizm, ale większość jest zdolna do wywoływania reakcji biologicznych. W rezultacie są neutralizowane, a także wydalane z organizmu.

Definicja

Biotransformacja to koncepcja, która obejmuje główne zmiany chemiczne zachodzące w przypadku leków w organizmie.

W wyniku tego procesu obserwuje się spadek lipofilności w tłuszczach, wzrasta hydrofilowość (wzrasta rozpuszczalność w wodzie).

Biotransformacja substancji leczniczych prowadzi do zmiany aktywności farmakologicznej leku.

Niewielka ilość leku może być wydalana przez nerki w niezmienionej postaci. Zasadniczo takie leki są „małymi cząsteczkami” lub mogą być w formie zjonizowanej przy wartościach pH zbliżonych do fizjologicznych.

Niestety wiele leków nie ma takich właściwości fizycznych i chemicznych. Zasadniczo fizjologicznie aktywne cząsteczki związków organicznych są lipofilowe, dlatego przy fizjologicznych parametrach pH pozostają w postaci niezjonizowanej. Są one związane z białkiem osocza, dlatego są lekko filtrowane w kłębuszkach nerkowych.

Biotransformacja to proces mający na celu zwiększenie rozpuszczalności cząsteczek leku, przyspieszenie jego wydalania z organizmu wraz z moczem. Oznacza to, że obserwuje się przemianę leków lipofilowych w związki hydrofilowe.

Zmiana w aktywności narkotyków

Biotransformacja substancji prowadzi do znaczących zmian w fizjologicznej aktywności leków:

• z substancji czynnej lek zamienia się w postać nieaktywną;
• „proleki” w ten sposób uzyskują aktywność farmakologiczną.

Na bezpieczeństwo leków zawierających aktywne metabolity wpływa nie tylko farmakokinetyka leku, ale także wskaźniki aktywnych metabolitów.

Proleki

Celem tworzenia takich leków jest zwiększenie parametrów farmakologicznych, przyspieszenie i zwiększenie wchłaniania substancji leczniczych. Na przykład opracowano estry ampicyliny (talampicyna, piwampicyna, bikampicyna), które w przeciwieństwie do leku macierzystego są wchłaniane w maksymalnym stopniu doustnie podczas podawania.

Reakcje biotransformacji umożliwiają hydrolizę tych leków w wątrobie. Katalizatorem w procesie jest enzym – karboksyesteraza, która wykazuje wysoką aktywność przeciwbakteryjną.

Biotransformacja to proces, który znacznie zwiększa skuteczność leków. Lek przeciwwirusowy "Valacyclovir" jest biodostępny - ponad połowa jest przekształcana w wątrobie w acyklowir. Podobny proces tłumaczy się obecnością w cząsteczkach reszt aminokwasowych - waliny.

Interesujący jest mechanizm działania inhibitorów enzymu konwertującego adenozyny, który zawiera grupy karbonylowe.

Należą do nich następujące leki: Perindopril, Quinapril, Enalapril, Spirapril, Trandolapril, Ramipryl.

W tym przypadku biotransformacja polega na przekształceniu leku przez hydrolizę w aktywny enalaprylat. Proces odbywa się dzięki enzymowi – karboksyesterazie. Jeśli zażyjesz sam lek, jego wchłanianie w organizmie nie przekracza 10 procent.

Poprawa bezpieczeństwa leków

Biotransformacja ksenobiotyków może poprawić bezpieczeństwo leków. Na przykład naukowcom udało się opracować „Sulindak” - NLPZ. Początkowo lek ten nie blokuje syntezy prostaglandyn, tylko w wątrobie podczas hydrolizy powstaje aktywny siarczek sulindaku, który ma działanie przeciwzapalne. Początkowo naukowcy uważali, że lek nie, ale w wyniku badań udało się ustalić podobieństwa w liczbie wystąpień zmian erozyjnych i wrzodziejących narządów trawiennych w przypadku przyjmowania Sulindak i innych NLPZ.

Selektywność działania

Biotransformacja wątroby to cały kompleks reakcji biochemicznych, które umożliwiają przekształcanie leków w metabolity wydalane z organizmu.

Wśród celów tworzenia proleków można zauważyć wzrost selektywności działania leków, co przyczynia się do wzrostu skuteczności i bezpieczeństwa leków. „Dopamina” jest stosowana w celu zwiększenia przepływu krwi przez nerki w niewydolności nerek, ale lek wpływa na naczynia i mięsień sercowy. Stwierdzono również wzrost ciśnienia krwi, rozwój arytmii i tachykardii podczas stosowania tego leku.

Po przyłączeniu fragmentu kwasu glutaminowego do dopaminy opracowano nowy lek o nazwie „Glutamyl-dopa”. Po hydrolizie dopamina powstaje w nerkach pod wpływem dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych i transpeptydazy glutamylowej, nie wpływając niekorzystnie na centralną hemodynamikę.

Fazy ​​główne

Rysunek przedstawia fazy biotransformacji. Po dostaniu się leku do organizmu dochodzi do glukuronidacji, sulfotacji, acetylacji, metalacji, koniugacji z glutatyną, aminokwasów. Ponadto lek jest wydalany z organizmu.

Wszystkie główne biotransformacje zachodzą w wątrobie, ale mogą również zachodzić w nerkach, płucach i przewodzie pokarmowym.

Jak przebiega biotransformacja? Metabolizm obejmuje dwie fazy: niesyntetyczną i syntetyczną.

Reakcje niesyntetyczne

Reakcje pierwszej fazy są związane z przejściem leków w bardziej rozpuszczalne (hydrofilowe) związki w porównaniu z substancją wyjściową. Zmiany początkowych parametrów fizycznych i chemicznych leków tłumaczy się procesem dodawania lub uwalniania aktywnych grup funkcyjnych: grup aminowych, fragmentów sulfhydrylowych, grup hydroksylowych.

W pierwszym etapie zachodzą reakcje utleniania. Najczęstszym procesem jest hydroksylacja, związana z dodaniem rodnika OH do materiału wyjściowego.

To właśnie w tej fazie biotransformacji początkowa struktura cząsteczki leku zostaje „zhakowana”. Enzymy działają jako przyspieszacze procesów oksydacyjnych (katalizatory). Ich specyficzność substratowa jest raczej niska, co tłumaczy ich zastosowanie jako przyspieszaczy oddziaływań oksydacyjnych.

Reakcje syntetyczne

Reakcje drugiej fazy biotransformacji dotyczą procesów łączenia (sprzęgania) leków lub ich metabolitów z określonymi substancjami endogennymi. Produktami takich oddziaływań są koniugaty polarne, które charakteryzują się wysoką rozpuszczalnością w wodzie i są szybko wydalane z organizmu przez żółć lub nerki.

Aby wejść w reakcję fazy 2, cząsteczka musi mieć aktywną grupę chemiczną (rodnik), do której przyłączy się sprzęgająca cząsteczka. Jeśli takie grupy są początkowo obecne w leku, to interakcja nie obejmuje pierwszej fazy.

W niektórych przypadkach cząsteczki leku nabywają aktywne rodniki bezpośrednio w procesie interakcji chemicznej w pierwszym etapie.

Przejście przez wątrobę

Większość biotransformacji leków zachodzi w wątrobie. Te, które są przeprowadzane w wątrobie, dzielą się na dwie podgrupy: z wysokim i niskim klirensem wątrobowym.

W przypadku leków z pierwszej podgrupy charakterystyczny jest wysoki stopień ekstrakcji (ekstrakcji) z krwi, co tłumaczy się wysoką aktywnością układów enzymatycznych, które je metabolizują. Ponieważ są one szybko i łatwo metabolizowane w wątrobie, klirens związany jest z szybkością przepływu krwi w wątrobie.

W przypadku drugiej grupy stwierdzono związek z aktywnością enzymów i stopniem wiązania leków z białkami krwi. Pojemność układów enzymatycznych nie jest wartością stałą, można ją zwiększyć zmieniając dawkę leku.

Wniosek

Podczas podawania leków o wysokim klirensie wątrobowym są one wchłaniane do jelita cienkiego. Przez żyłę wrotną dostają się do wątroby. Tutaj ich aktywny metabolizm odbywa się przed wejściem do układu krążenia. Proces ten nazywa się eliminacją przedsystemową („efekt pierwszego przejścia”). W rezultacie takie leki przyjmowane wewnętrznie są niskie, a wchłanianie w tym przypadku wynosi prawie sto procent. Takie działanie mają takie leki jak kwas acetylosalicylowy, Aminazin, Imipramina, Morfina, Rezerpina, Salicylamid.

Czynniki genetyczne mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę leków. W zależności od tempa metabolizmu leków w organizmie istnieją „ekstensywni” i „powolni” metabolizatory.

Przy wyborze grupy leków specjaliści muszą wziąć pod uwagę cechy genetyczne pacjenta.

Dzięki nowoczesnym metodom badawczym stosowanym w nowoczesnych laboratoriach naukowych farmaceuci stale podnoszą jakość leków, zwiększając ich wchłanialność i efektywność ekspozycji. W wyniku tych działań możliwe jest przyspieszenie powrotu do zdrowia, zmniejszenie negatywnego wpływu leków na osobę.

są one związane z małymi subkomórkowymi fragmentami siateczki śródplazmatycznej gładkiej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanki wątroby lub tkanek innych narządów i mogą być izolowane przez odwirowanie (wytrącane w tzw. frakcji „mikrosomalnej”).
W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach znajdują się enzymy niemikrosomalne zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych.
Istnieją dwa główne rodzaje metabolizmu leków: reakcje niesyntetyczne (przemiana metaboliczna); reakcje syntetyczne (koniugacja).
Substancje lecznicze mogą ulegać biotransformacji metabolicznej (w której powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzą się koniugaty). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana przy udziale niesyntetycznych reakcji z tworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji.
Transformacja metaboliczna obejmuje następujące reakcje: utleniania, redukcji, hydrolizy. Wiele związków lipofilowych jest utlenianych w wątrobie przez mikrosomalny układ enzymów znanych jako oksydazy o mieszanej funkcji lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego systemu są reduktaza cytochromu P-450 i cytochrom P-450, hemoproteina, która wiąże cząsteczki leku i tlen w swoim centrum aktywnym. Reakcja przebiega z udziałem NADPH. W efekcie jeden atom tlenu zostaje przyłączony do podłoża (substancji leczniczej) z utworzeniem grupy hydroksylowej (reakcja hydroksylacji).
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
gdzie RH to lek, a ROH to metabolit.
Oksydazy o mieszanych funkcjach mają niską specyficzność substratową. Istnieje wiele znanych izoform cytochromu P-450 (Cytochrom P-450, CYP), z których każda może metabolizować kilka leków. Tak więc izoforma CYP2C9 bierze udział w metabolizmie warfaryny, fenytoiny, ibuprofenu, CYP2D6 metabolizuje imipraminę, haloperidol, propranolol i CYP3A4 - karbamazepinę, cyklosporynę, erytromycynę, nifedypinę, werapamil i niektóre inne substancje. Utlenianie niektórych substancji leczniczych zachodzi pod wpływem enzymów niemikrosomalnych zlokalizowanych w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te charakteryzują się specyficznością substratową, np. monoaminooksydaza A metabolizuje norepinefrynę, adrenalinę, serotoninę, dehydrogenaza alkoholowa metabolizuje alkohol etylowy do aldehydu octowego.
Odzyskiwanie substancji leczniczych może nastąpić przy udziale enzymów mikrosomalnych (chloramfenikol) i niemikrosomalnych (hydrat chloralu, nalokson).
Hydroliza substancji leczniczych jest przeprowadzana głównie przez enzymy niemikrosomalne (esterazy, amidazy, fosfatazy) w osoczu krwi i tkankach. W tym przypadku, w wyniku dodania wody, wiązania estrowe, amidowe i fosforanowe pękają w cząsteczkach substancji leczniczych. Hydrolizie ulegają estry – acetylocholina, suksametonium (hydrolizowane z udziałem cholinoesteraz), amidy (prokainamid), kwas acetylosalicylowy (tab. 1.1).
Tabela 1.1. Główne szlaki metabolizmu (biotransformacji) substancji leczniczych

Reakcje biosyntetyczne

Metabolity powstające w wyniku reakcji niesyntetycznych mogą w niektórych przypadkach wykazywać wyższą aktywność niż związki macierzyste. Przykładem zwiększania aktywności leków w procesie metabolizmu jest stosowanie prekursorów leków (proleków). Proleki są farmakologicznie nieaktywne, ale w organizmie są przekształcane w substancje czynne. Na przykład salazopirydazyna, lek stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jest przekształcana przez jelitowy enzym azoreduktazy w sulfapirydazynę i kwas 5-aminosalicylowy, które mają działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne. Wiele środków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapryl), ulega hydrolizie w organizmie z wytworzeniem związków czynnych. Proleki mają szereg zalet. Bardzo często z ich pomocą rozwiązywane są problemy z dostarczaniem substancji leczniczej do miejsca jej działania. Na przykład lewodopa jest prekursorem dopaminy, ale w przeciwieństwie do dopaminy przenika przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie pod wpływem dekarboksylazy DOPA przekształca się w substancję czynną – dopaminę.
Czasami produkty przemian metabolicznych okazują się bardziej toksyczne niż związki macierzyste. Tak więc toksyczne działanie leków zawierających grupy nitrowe (metronidazol, nitrofurantoina) jest determinowane przez produkty pośrednie metabolicznej redukcji NO2-rpynn.
W procesie reakcji biosyntezy (koniugacji) do grup funkcyjnych cząsteczek substancji leczniczych dodawane są pozostałości związków endogennych (kwas glukuronowy, glutation, glicyna, siarczany itp.) lub wysoce polarne grupy chemiczne (grupy acetylowe, metylowe) lub ich metabolity. Reakcje te przebiegają z udziałem enzymów (głównie transferaz) wątroby, a także enzymów innych tkanek (płuc, nerek). Enzymy są zlokalizowane w mikrosomach lub we frakcji cytozolowej (patrz Tabela 1.1).
Najczęstszą reakcją jest koniugacja z kwasem glukuronowym. Przyłączanie się reszt kwasu glukuronowego (tworzenie glukuronidów) następuje przy udziale mikrosomalnego enzymu UDP-glukuronylotransferazy, który charakteryzuje się niską specyficznością substratową, w wyniku czego wiele leków (a także niektórych związków egzogennych, takich jak kortykosteroidy i bilirubina) wejść w reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym. W procesie koniugacji powstają wysoce polarne związki hydrofilowe, które są szybko wydalane przez nerki (wiele metabolitów również ulega koniugacji). Koniugaty są na ogół mniej aktywne i toksyczne niż leki macierzyste.
Szybkość biotransformacji substancji leczniczych zależy od wielu czynników. W szczególności aktywność enzymów metabolizujących substancje lecznicze zależy od płci, wieku, kondycji ciała oraz jednoczesnego podawania innych leków. U mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest wyższa niż u kobiet, ponieważ synteza tych enzymów jest stymulowana przez męskie hormony płciowe. Dlatego niektóre substancje są metabolizowane szybciej u mężczyzn niż u kobiet.
W okresie embrionalnym większość enzymów metabolizmu substancji leczniczych jest nieobecna, u noworodków w pierwszym miesiącu życia aktywność tych enzymów jest zmniejszona i osiąga wystarczający poziom dopiero po 1-6 miesiącach. Dlatego w pierwszych tygodniach życia nie zaleca się przepisywania takich substancji leczniczych, jak chloramfenikol (z powodu niewystarczającej aktywności enzymów procesy sprzęgania są spowolnione i pojawiają się efekty toksyczne).
Aktywność enzymów wątrobowych zmniejsza się w starszym wieku, w wyniku czego zmniejsza się tempo metabolizmu wielu leków (dla osób po 60. roku życia takie leki są przepisywane w mniejszych dawkach). W chorobach wątroby zmniejsza się aktywność enzymów mikrosomalnych, następuje spowolnienie biotransformacji niektórych substancji leczniczych, a ich działanie zostaje wzmocnione i wydłużone. U pacjentów zmęczonych i osłabionych neutralizacja substancji leczniczych przebiega wolniej.

Pod wpływem niektórych leków (fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, gryzeofulwina) może wystąpić indukcja (wzrost szybkości syntezy) mikrosomalnych enzymów wątrobowych. W rezultacie, przy jednoczesnym podawaniu innych leków (na przykład glikokortykoidów, doustnych środków antykoncepcyjnych) z induktorami enzymów mikrosomalnych, tempo metabolizmu tych ostatnich wzrasta, a ich działanie maleje. W niektórych przypadkach tempo metabolizmu samego induktora może wzrosnąć, w wyniku czego zmniejsza się jego działanie farmakologiczne (karbamazepina).
Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) zmniejszają aktywność enzymów metabolizujących. Na przykład cymetydyna jest inhibitorem utleniania mikrosomalnego i, spowalniając metabolizm warfaryny, może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe i wywoływać krwawienie. Znane substancje (furanokumaryny) zawarte w soku grejpfrutowym hamują metabolizm leków takich jak cyklosporyna, midazolam, alprazolam i tym samym nasilają ich działanie. Przy równoczesnym stosowaniu substancji leczniczych z induktorami lub inhibitorami metabolizmu konieczne jest dostosowanie przepisanych dawek tych substancji.
Tempo metabolizmu niektórych leków zależy od czynników genetycznych. Pojawiła się gałąź farmakologii - farmakogenetyka, której jednym z zadań jest badanie patologii enzymów metabolizmu leków. Zmiana aktywności enzymów jest często wynikiem mutacji w genie kontrolującym syntezę tego enzymu. Naruszenie struktury i funkcji enzymu nazywa się enzymopatią (enzymopatią). W przypadku enzymopatii można zwiększyć aktywność enzymu, w tym przypadku proces metabolizmu substancji leczniczych ulega przyspieszeniu, a ich działanie jest zmniejszone. Odwrotnie, aktywność enzymów może zostać zmniejszona, w wyniku czego niszczenie substancji leczniczych będzie następowało wolniej, a ich działanie będzie nasilone aż do pojawienia się efektów toksycznych. Cechy działania substancji leczniczych u osób o genetycznie zmodyfikowanej aktywności enzymatycznej podano w tabeli. b2.
Tabela 1.2. Specjalne reakcje organizmu na substancje lecznicze z genetycznym niedoborem niektórych enzymów

Temat: „BIOTRANSFORMACJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH”

1. Pojęcie biotransformacji ksenobiotyków w organizmie. Narkotyki jako związki obce.

2. Etapy przejścia (farmakokinetyka) związków leczniczych w organizmie (wchłanianie, dystrybucja, biotransformacja, interakcja z receptorami, wydalanie). Czynniki wpływające na etapy farmakokinetyki.

3. Przemiana substancji leczniczych przez enzymy i mikroorganizmy przewodu pokarmowego.

4. Wchłanianie leków, przechodzenie przez błony biologiczne. Czynniki wpływające na transport substancji przez błony.

5. Wiązanie leków przez systemy transportu krwi. Specyficzne i niespecyficzne systemy transportu krwi.

6. Dwie fazy biotransformacji ksenobiotyków w organizmie (istota reakcji zachodzących z substancjami).

7. Retikulum endoplazmatyczne komórek wątroby. Mikrosomalne układy hydroksylujące.

8. Przeniesienie elektronu w łańcuchu hydroksylacji (wolnego) utleniania. Produkty końcowe. Rola tlenu i NADPH.

9. Cytochrom P450. Charakterystyka i rola w metabolizmie ksenobiotyków. Mechanizm hydroksylacji substratu z udziałem cytochromu P450 (schemat).

10. Główne typy reakcji pierwszej fazy biotransformacji substancji leczniczych (C-hydroksylacja związków alifatycznych i aromatycznych, deaminacja, dealkilacja, redukcja). Przykłady reakcji.

11. Reakcje II fazy metabolizmu leków (koniugacja) - metylacja, acetylacja, siarczanowanie, tworzenie glukuronidów, koniugacja peptydów. Przykłady reakcji.

12. Czynniki wpływające na biotransformację substancji leczniczych.

33.1. Ogólna charakterystyka.

Ksenobiotyki(związki obce) - naturalne lub syntetyczne substancje, które nie są wykorzystywane w organizmie jako źródła energii lub składniki strukturalne tkanek. Do tej kategorii substancji można zaliczyć wiele leków, a także związki stosowane w ochronie roślin, insektycydy, odpady przemysłowe, dodatki do żywności, barwniki, aromaty, konserwanty, preparaty kosmetyczne. Ksenobiotyki, które dostają się do organizmu, z reguły nie pozostają niezmienione przez cały okres krążenia w tkankach, ale ulegają pewnym przemianom chemicznym. Termin ten jest używany w odniesieniu do tych przekształceń. „biotransformacja” lub „metabolizm ksenobiotyków”. Produkty przemiany ksenobiotyków wprowadzane do organizmu nazywane są metabolitami. Mogą być bardziej aktywne farmakologicznie lub toksykologicznie, ale częściej mają mniejszą aktywność lub całkowicie ją tracą.

Biotransformacja w zdecydowanej większości przypadków odbywa się pod kontrolą enzymów. Możliwa jest również przemiana nieenzymatyczna, np. hydroliza pod działaniem kwasu solnego soku żołądkowego. Enzymy biorące udział w metabolizmie ksenobiotyków zlokalizowane są głównie w wątrobie, chociaż ważną rolę mogą odgrywać enzymy jelitowe, płucne, nerkowe, skórne i inne tkanki.

Biotransformacja jest jednym z czynników wpływających na stężenie leków i czas ich utrzymywania się w tkankach. Na stężenie leku w organizmie wpływają również procesy wchłaniania, dystrybucji we krwi i tkankach oraz wydalania. Połączenie tych czynników jest badane przez specjalny obszar farmakologii - farmakokinetyka.

33.3. Wchłanianie i dystrybucja leków w tkankach.

Związki lecznicze pokonują szereg błon biologicznych w organizmie (komórki skóry, nabłonek jelitowy, drogi oddechowe itp.) W tym przypadku transfer substancji do komórek nazywa się wchłanianiem, a w przeciwnym kierunku - uwalnianiem substancja. Substancje lecznicze przenikają przez błony głównie poprzez transport bierny - prostą lub ułatwioną dyfuzję za pomocą nośników bez zużycia energii. Na wchłanianie ksenobiotyków wpływa przede wszystkim rozpuszczalność substancji w lipidach lub wodzie oraz stopień dysocjacji ich cząsteczek.

Dystrybucja leków w organizmie jest nierównomierna, zachodzi w dużej mierze selektywnie i zależy od różnicy pH po obu stronach błony, rozpuszczalności substancji w tłuszczach oraz zdolności substancji do wiązania się z białkami tkankowymi. Na przykład białko skóry, włosów, paznokci keratyna wiąże selektywnie arsen. Dlatego definicja treści Jak w paznokciach i włosach może służyć do diagnozowania zatrucia arszenikiem. Selektywna akumulacja substancji promieniotwórczych jod 131Iw tarczycy służy do diagnozowania chorób tego gruczołu i ich leczenia.

W tkance tłuszczowej związki rozpuszczalne w tłuszczach mogą się kumulować (np. eter dietylowy). Niektóre leki preferencyjnie gromadzą się w tkankach mózg, jaki jest powód ich dominującego działania na układ nerwowy (np. chlorpromazyna).

33.4. Systemy transportowe do przenoszenia leków we krwi i tkankach.

Głównymi składnikami wiążącymi substancje lecznicze we krwi i tkankach są białka. Najpełniej zbadano wiązanie leków z białkami osocza. We krwi rozróżnia się specyficzne i niespecyficzne systemy transportu białek.

33.4.1. Specyficzne systemy transportu krwi. Należą do nich białka frakcji α- i β-globulin, które wiążą i przenoszą endogenne związki fizjologicznie czynne. hormon tarczycy tyroksyna, na przykład tworzy określony kompleks z globulina wiążąca tyroksynę, hormony kory nadnerczy kortyzol i kortykosteron – z transkortyną, hormony płciowe testosteron i estradiol - z globuliną wiążącą steroidy płciowe. jony gruczoł transporty transferyna, jony miedź - ceruloplazmina, hem - hemopeksyna i globina - haptoglobina. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach mogą być transportowane lipoproteiny krew.

33.4.2. Niespecyficzne systemy transportu krwi. Głównym przedstawicielem nieswoistych systemów transportu krwi jest surowica białko. Białko to może wiązać prawie wszystkie egzogenne i endogenne substancje o niskiej masie cząsteczkowej, co w dużej mierze wynika z jego zdolności do łatwej zmiany konformacji jego cząsteczki oraz dużej liczby regionów hydrofobowych w cząsteczce.

Różne substancje wiążą się z albuminą krwi przez wiązania niekowalencyjne: wodorowe, jonowe, hydrofobowe. Jednocześnie różne grupy substancji oddziałują z pewnymi grupami albuminy, powodując charakterystyczne zmiany w konformacji jej cząsteczki. Istnieje pogląd, że substancje silnie związane z białkami krwi są zwykle wydalane przez wątrobę z żółcią, a substancje tworzące słabe kompleksy z białkami są wydalane przez nerki z moczem.

Wiązanie leków z białkami krwi zmniejsza tempo ich wykorzystania w tkankach i tworzy pewną ich rezerwę w krwiobiegu. Warto zauważyć, że u pacjentów z hipoalbuminemią działania niepożądane występują częściej podczas podawania leków z powodu naruszenia ich transportu do komórek docelowych.

33.4.3. systemy transportu wewnątrzkomórkowego. W cytoplazmie komórek wątroby i innych narządów znajdują się białka nośnikowe, które wcześniej oznaczono jako Tak- oraz Białka Z lub ligandyny. Obecnie ustalono, że białka te są różnymi izoenzymami S-transferazy glutationowej. Białka te wiążą wiele różnych związków: bilirubinę, kwasy tłuszczowe, tyroksynę, sterydy, kancerogeny, antybiotyki (benzylopenicylina, cefazolina, chloramfenikol, gentamycyna). Wiadomo, że te transferazy odgrywają rolę w transporcie tych substancji z osocza krwi przez hepatocyty do wątroby.

5. Fazy ​​metabolizmu ksenobiotyków.

Metabolizm ksenobiotyków obejmuje dwa etapy (fazy):

1) faza modyfikacji- proces zmiany struktury ksenobiotyku, w wyniku którego uwalniają się lub pojawiają nowe grupy polarne (hydroksylowe, karboksyloaminy). Dzieje się tak w wyniku reakcji utleniania, redukcji, hydrolizy. Powstałe produkty stają się bardziej hydrofilowe niż materiały wyjściowe.

2) faza koniugacji- proces przyłączania różnych biocząsteczek do cząsteczki modyfikowanego ksenobiotyku za pomocą wiązań kowalencyjnych. Ułatwia to eliminację ksenobiotyków z organizmu.

33.5.1. Faza modyfikacji

5.1. Faza modyfikacji. Głównym rodzajem reakcji tej fazy biotransformacji jest utlenianie mikrosomalne. Występuje przy udziale enzymów łańcucha transportu elektronów monooksygenazy. Enzymy te są osadzone w błonach retikulum endoplazmatycznego hepatocytów (ryc. 1).

33.5.2. Reakcje koniugacji ksenobiotyków

5.2. Reakcje koniugacji ksenobiotyków. Reakcje koniugacji obejmują koniugację glukuronidową, siarczanową, acetylową, metylową i peptydową.

Koniugacja glukuronidowa. Reakcja jest katalizowana przez glukuronylotransferazę, koenzym jest aktywną formą kwasu glukuronowego - kwas urydyno-difosfoglukuronowy (kwas UDP-glukuronowy). Reagują alkohole, fenole, kwasy karboksylowe, tiole i aminy. Spośród substratów endogennych można wymienić bilirubinę, hormony steroidowe i witaminę D. Przykładem reakcji jest tworzenie fenyloglukuronidu:

koniugacja siarczanowa. Reakcja jest katalizowana przez sulfotransferazę. Aktywną formą siarczanu jest 3-fosfoadenozyno-5-fosfosiarczan (FAPS). Najczęstszymi substratami są alkohole i fenole, rzadziej związki aminowe. Przykładem reakcji jest koniugacja indoksylu, która powstaje w wyniku hydroksylacji indolu (patrz 33.5.1., reakcje hydroksylacji związków aromatycznych):

Produktem tej reakcji jest sól potasowa (indican zwierzęcy) wydalany przez nerki. Oznaczenie zawartości indican w moczu może służyć do oceny intensywności procesów gnicia białek w jelicie.

koniugacja acetylu. Acetylacja to dodanie reszty kwasu octowego do cząsteczki ksenobiotycznej lub jej metabolitu. Substancje zawierające wolną grupę aminową (aminy alifatyczne i aromatyczne, aminokwasy, hydrazyny, hydrazydy) ulegają acetylacji. Substraty endogenne obejmują aminocukry (glukozamina, galaktozamina) oraz aminy biogenne.

Enzymy acetylotransferazy katalizują reakcje acetylacji; donorem grupy acetylowej jest acetylo-CoA. Przykład reakcje - acetylacja izoniazydu (hydrazyd izonikotynoilu):

Koniugacja metylu (metylacja). Reakcje metylacji (dodanie grupy metylowej) katalizowane są przez enzymy metylotransferazę lub transmetylazę. Donorem grupy metylowej jest aktywna forma aminokwasu metioniny - S-adenozylometionina. Metylacja jest charakterystyczna dla niektórych substratów endogennych (octan guanidyny, norepinefryna, fosfatydyloetanoloamina). Substratami dla metylotransferaz są fenole, tiole i aminy. Przykładem reakcji jest metylacja histaminy:

Metylacja ksenobiotyków ma jedną cechę charakterystyczną w porównaniu z innymi reakcjami koniugacji. W wyniku dodania grupy metylowej produkt reakcji nie staje się bardziej hydrofilowy. Niemniej jednak koniugacja metylu odgrywa ważną rolę, ponieważ metylacja eliminuje niezwykle reaktywne grupy SH i NH.

Koniugacja peptydów - interakcja ksenobiotyków lub ich metabolitów z aminokwasami (glicyna, glutamina, tauryna) itp.) przy użyciu wiązań peptydowych (amidowych). Osobliwością tego typu koniugacji jest to, że ksenobiotyk reaguje w formie aktywnej (w innych typach koniugacji biocząsteczka jest aktywowana). Koniugacja peptydów jest charakterystyczna dla związków zawierających grupy karboksylowe. Przykładem jest koniugacja kwas benzoesowy z glicyną, w wyniku czego powstaje kwas hipurowy:

Ta reakcja leży u podstaw Szybkiego testu stosowanego do oceny neutralizującej funkcji wątroby.

W reakcji koniugacji z glicyna(H2N-CH2-COOH) i byczy(H2N-CH2-CH2-SO3H) kwasy żółciowe (na przykład cholowy) również wchodzą, tworząc „związki sparowane” lub koniugaty.

33.6. Czynniki wpływające na biotransformację substancji leczniczych.

Na tempo metabolizmu leków mogą wpływać różne czynniki, wśród których najważniejsze to:

czynniki genetyczne. Szybkość biotransformacji leków zależy od ilości i aktywności enzymów biorących udział w reakcjach metabolizmu ksenobiotyków. Wady genetyczne tych enzymów prowadzą do zmniejszenia tempa metabolizmu leków oraz zwiększenia ich aktywności i właściwości toksycznych. Na przykład wrodzony defekt enzymu aryloamino-N-acetylotransferazy, który inaktywuje izoniazyd (patrz 5.2., reakcja sprzęgania acetylu), prowadzi do wzrostu toksyczności tego leku. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu izoniazydu pacjentom z gruźlicą.

Wiek. U zarodka i noworodka układy enzymatyczne do neutralizacji substancji leczniczych działają słabo, ponieważ komórki wątroby wytwarzają niewielką ilość enzymów. Tak więc niski wskaźnik koniugacji glukuronidu u noworodków prowadzi do naruszenia neutralizacji bilirubiny i powoduje rozwój żółtaczki fizjologicznej. W starszym wieku zmniejsza się również aktywność układów enzymatycznych katalizujących metabolizm egzogennych związków chemicznych. W rezultacie wzrasta wrażliwość organizmu na wiele substancji leczniczych.

Piętro. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że biotransformacja związków obcych jest intensywniejsza u samców niż u samic. Najwyraźniej wynika to z faktu, że androgeny (męskie hormony płciowe) są induktorami enzymów łańcucha monooksygenazy utleniania i koniugacji ksenobiotyków, a estrogeny (żeńskie hormony płciowe) hamują aktywność tych enzymów.

Dieta. Głód białka prowadzi do zakłócenia syntezy enzymów retikulum endoplazmatycznego i zmniejszenia szybkości utleniania mikrosomalnego i koniugacji ksenobiotyków. Dlatego przy braku białka w diecie można zaobserwować oznaki zatrucia lekiem. Niedobór czynników lipotropowych może być również przyczyną zakłócenia procesów biotransformacji ksenobiotyków.

Sposób podawania leku. Przy pozajelitowej drodze podawania szybkość metabolizmu leku jest znacznie niższa niż w przypadku drogi dojelitowej, ponieważ w przypadku podawania pozajelitowego lek wchodzi do krążenia ogólnego z pominięciem wątroby. Dlatego, aby zapewnić efekt terapeutyczny przy podawaniu pozajelitowym, wymagana jest mniejsza ilość leku.

stany patologiczne. Kiedy miąższ wątroby zostaje uszkodzony przez różne procesy patologiczne, neutralizacja substancji leczniczych ulega spowolnieniu, co prowadzi do wzrostu ich toksyczności.

33.7. Niezgodność biotransformacyjna substancji leczniczych.

Przy łącznym stosowaniu leków możemy napotkać ich niekompatybilność. Niezgodności leków mogą wystąpić, na przykład:

a) podczas ich fizycznego lub chemicznego oddziaływania w przewodzie pokarmowym ze sobą, a także ze składnikami pożywienia, sokami trawiennymi i mikroflorą jelitową;

b) w wyniku wpływu niektórych leków na wchłanianie, dystrybucję w tkankach i eliminację innych leków;

c) z całkowitym antagonizmem - osłabieniem lub całkowitym wyeliminowaniem wszystkich skutków działania leku pod wpływem innych leków.

Szczególnym rodzajem niezgodności leków jest niezgodność biotransformacyjna (metaboliczna)- zmiana tempa metabolizmu substancji leczniczej pod wpływem jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania innych leków. Może się to objawiać zarówno przyspieszeniem, jak i spowolnieniem procesów biotransformacji.

Przyspieszenie biotransformacji cewki indukcyjne enzymy mikrosomalne. Induktory to:

a) leki - fenobarbital, butadion, reopiryna, amidopiryna, ryfampicyna, fenytoina, imipramina itp.;

b) męskie hormony płciowe (testosteron);

c) wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne - 3,4-benzpiren, 3-metylocholantren;

d) insektycydy chlorowane;

e) etanol i nikotyna (przy długotrwałym stosowaniu).

Zjawisko niezgodności biotransformacyjnej zostało szczegółowo zbadane na przykładzie skojarzonego stosowania fenobarbitalu z antykoagulantem warfaryną.

Przy jednoczesnym mianowaniu fenobarbitalu i warfaryny wymagane jest stosowanie wyższych dawek antykoagulantu, ponieważ w tych warunkach jest on szybko dezaktywowany. Jeśli następnie nagle przerwiesz podawanie fenobarbitalu, działanie przeciwzakrzepowe warfaryny gwałtownie wzrasta i prowadzi do rozwoju krwawienia. Dlatego niewłaściwe jest stosowanie barbituranów w połączeniu z antykoagulantami, takimi jak warfaryna.

Spowolnienie biotransformacji narkotyki są pod wpływem inhibitory enzymy biorące udział w metabolizmie ksenobiotyków. W takim przypadku wzrasta stężenie leków we krwi. Przykładami inhibitorów biotransformacji są:

a) czterochlorek węgla (CCl4), chloroform (CHCl3), halotan;

b) insektycydy fosforoorganiczne;

c) tlenek węgla (CO), ozon, azydki, fosfiny;

d) lek przeciwhistaminowy cymetydyna.

Zahamowanie produkcji enzymów niszczących leki powodują również substancje hamujące syntezę DNA i RNA, np. antybiotyki puromycyna i aktynomycyna D.

Niektóre leki mogą hamować niemikrosomalne utlenianie ksenobiotyków. Inhibitory monoaminooksydazy (iprazyd, nialamid itp.) mają zdolność hamowania niszczenia katecholamin, tyraminy, serotoniny i ich syntetycznych analogów. Dlatego pacjentom przyjmującym inhibitory monoaminooksydazy nie zaleca się jednoczesnego stosowania sympatykomimetyków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, jedzenia sera, piwa, ptasiej wątroby i innych produktów zawierających tyraminę.

Inhibitor oksydazy ksantynowej allopurynol hamuje również metabolizm syntetycznych pochodnych ksantyny, takich jak 6-merkaptopuryna, zwiększając ich aktywność i toksyczność.

Większość substancji leczniczych w organizmie ulega przekształceniom (biotransformacji). Występują przemiany metaboliczne (utlenianie, redukcja, hydroliza) i koniugacja (acetylacja, metylacja, tworzenie związków z kwasem glukuronowym itp.). W związku z tym produkty przemiany nazywane są metabolitami i koniugatami. Zwykle substancja ulega najpierw przemianom metabolicznym, a następnie koniugacji. Metabolity z reguły są mniej aktywne niż związki macierzyste, ale czasami są bardziej aktywne (bardziej toksyczne) niż substancje macierzyste. Koniugaty są zwykle nieaktywne.

Większość substancji leczniczych ulega biotransformacji w wątrobie pod wpływem enzymów zlokalizowanych w retikulum endoplazmatycznym komórek wątroby i zwanych enzymami mikrosomalnymi (głównie izoenzymy cytochromu P-450).

Enzymy te działają na lipofilowe substancje niepolarne, przekształcając je w hydrofilowe związki polarne, które są łatwiej wydalane z organizmu. Aktywność enzymów mikrosomalnych zależy od płci, wieku, chorób wątroby oraz działania niektórych leków.

Tak więc u mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest nieco wyższa niż u kobiet (synteza tych enzymów jest stymulowana przez męskie hormony płciowe). Dlatego mężczyźni są bardziej odporni na działanie wielu substancji farmakologicznych.

U noworodków układ enzymów mikrosomalnych jest niedoskonały, dlatego szereg leków (na przykład chloramfenikol) nie jest zalecanych w pierwszych tygodniach życia ze względu na ich wyraźne działanie toksyczne.

Aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych zmniejsza się w starszym wieku, dlatego wiele leków przepisywanych jest osobom po 60. roku życia w mniejszych dawkach w porównaniu do osób w średnim wieku.

W chorobach wątroby aktywność enzymów mikrosomalnych może spadać, biotransformacja leków ulega spowolnieniu, a ich działanie nasila się i wydłuża.

Znane leki indukujące syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych, takie jak fenobarbital, gryzeofulwina, ryfampicyna. Indukcja syntezy enzymów mikrosomalnych za pomocą tych substancji leczniczych rozwija się stopniowo (około 2 tygodni). Przy jednoczesnym wyznaczaniu z nimi innych leków (na przykład glukokortykoidów, środków antykoncepcyjnych do podawania doustnego) działanie tych ostatnich może być osłabione.

Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol itp.) zmniejszają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych i dlatego mogą nasilać działanie innych leków.

Wycofanie (wydalanie)

Większość substancji leczniczych jest wydalana z organizmu przez nerki w postaci niezmienionej lub w postaci produktów biotransformacji. Substancje mogą dostać się do kanalików nerkowych, gdy osocze krwi jest filtrowane w kłębuszkach nerkowych. Wiele substancji jest wydzielanych do światła kanalików proksymalnych. Systemy transportowe, które zapewniają tę sekrecję, nie są bardzo specyficzne, więc różne substancje mogą konkurować o wiązanie z systemami transportowymi. W takim przypadku jedna substancja może opóźnić wydzielanie innej substancji, a tym samym opóźnić jej wydalanie z organizmu. Na przykład chinidyna spowalnia wydzielanie digoksyny, zwiększa się stężenie digoksyny w osoczu krwi i możliwe jest toksyczne działanie digoksyny (arytmie itp.).

Lipofilowe substancje niepolarne w kanalikach są reabsorbowane (reabsorbowane) przez dyfuzję bierną. Hydrofilowe związki polarne są w niewielkim stopniu ponownie wchłaniane i wydalane przez nerki.

Wydalanie (wydalanie) słabych elektrolitów jest wprost proporcjonalne do stopnia ich jonizacji (zjonizowane związki są mało resorbowane). Dlatego w celu przyspieszenia wydalania związków kwaśnych (np. pochodne kwasu barbiturowego, salicylany) należy zmienić odczyn moczu na stronę zasadową, a z wydalania zasad na kwaśną.

Ponadto substancje lecznicze mogą być wydalane przez przewód pokarmowy (wydalanie z żółcią), z sekretami gruczołów potowych, ślinowych, oskrzelowych i innych. Lotne substancje lecznicze są wydalane z organizmu przez płuca wraz z wydychanym powietrzem.

U kobiet w okresie karmienia piersią substancje lecznicze mogą być wydzielane przez gruczoły sutkowe i przedostawać się do organizmu dziecka z mlekiem. Dlatego matkom karmiącym piersią nie należy przepisywać leków, które mogą niekorzystnie wpływać na dziecko.

Biotransformację i wydalanie substancji leczniczych łączy termin „eliminacja”. Do scharakteryzowania eliminacji stosuje się stałą eliminacji i okres półtrwania.

Stała eliminacji pokazuje, ile substancji jest usuwane w jednostce czasu.

Okres półtrwania w fazie eliminacji to czas, w którym stężenie substancji w osoczu krwi zmniejsza się o połowę.