Caratteristiche comparative della biodisponibilità di farmaci lipofili e idrofili. Farmacologia generale

Farmacologia generale

A. Farmacocinetica

Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, deposizione, trasformazione ed escrezione dei farmaci.

Tutti questi processi sono associati alla penetrazione dei farmaci attraverso la membrana cellulare (citoplasmatica). Le principali modalità di penetrazione delle sostanze attraverso la membrana cellulare: diffusione passiva, filtrazione, trasporto attivo, diffusione facilitata, pinocitosi.

La diffusione passiva è la penetrazione di sostanze attraverso una membrana in qualsiasi punto lungo un gradiente di concentrazione (se su un lato della membrana la concentrazione di una sostanza è maggiore che sull'altro lato, la sostanza penetra attraverso la membrana verso una concentrazione inferiore). Poiché le membrane sono costituite principalmente da lipidi, le sostanze lipofile non polari penetrano facilmente attraverso la membrana cellulare per diffusione passiva. sostanze altamente solubili nei lipidi e che non trasportano cariche elettriche. Al contrario, le sostanze polari idrofile (sostanze che sono altamente solubili in acqua e hanno cariche elettriche) praticamente non penetrano attraverso la membrana per diffusione passiva.

Molti sostanze medicinali sono elettroliti deboli - composti debolmente acidi o basi deboli. In soluzione, alcune di queste sostanze sono in forma non ionizzata (non polare), mentre altre sono sotto forma di ioni che trasportano cariche elettriche. La ionizzazione dei composti acidi avviene attraverso la loro dissociazione.

La ionizzazione delle basi avviene attraverso la loro protonazione.

Per diffusione passiva, la parte non ionizzata (non polare) dell'elettrolita debole penetra attraverso le membrane. Pertanto, la diffusione passiva degli elettroliti deboli è inversamente proporzionale al grado della loro ionizzazione.

In un ambiente acido aumenta la ionizzazione delle basi e in un ambiente alcalino aumenta la ionizzazione dei composti acidi. Tuttavia, si dovrebbe tenere in considerazione l'indicatore pKa, il logaritmo negativo della costante di ionizzazione. Numericamente pK a è uguale al pH al quale vengono ionizzate metà delle molecole del composto.

I valori di pKa per diversi acidi e basi diverse possono variare in modo significativo. Si può supporre, ad esempio, che l'acido acetilsalicilico (aspirina) a pH 4,5 si dissoci poco. Tuttavia, per l'acetile acido salicilico pK a = 3,5 e il risultato è inaspettato.

Per determinare il grado di ionizzazione, utilizzare la formula di Henderson-Hasselbalch:

Pertanto, a pH 4,5 acido acetilsalicilico quasi completamente dissociato.

Filtrazione. La membrana cellulare ha canali d'acqua (pori dell'acqua) attraverso i quali passa l'acqua e possono passare le sostanze polari idrofile disciolte nell'acqua se la dimensione delle loro molecole non supera il diametro dei canali. Questo processo è chiamato filtrazione.

Poiché non esiste un movimento unidirezionale costante dell'acqua attraverso i canali dell'acqua della membrana citoplasmatica, numerosi autori ritengono che le sostanze polari idrofile passino attraverso i canali dell'acqua

penetrare per diffusione passiva lungo un gradiente di concentrazione (diffusione passiva in fase acquosa).

Tuttavia, il diametro dei canali dell'acqua della membrana citoplasmatica è molto piccolo - 0,4 nm, quindi la maggior parte dei farmaci non passa attraverso questi canali.

La filtrazione è chiamata anche passaggio dell'acqua e delle sostanze in essa disciolte. attraverso gli spazi intercellulari. Per filtrazione, le sostanze polari idrofile passano attraverso gli spazi intercellulari. Il grado della loro filtrazione dipende dalla dimensione degli spazi intercellulari.

Nell'endotelio dei vasi cerebrali non ci sono spazi intercellulari e la filtrazione della maggior parte dei farmaci è impossibile. L'endotelio dei vasi cerebrali forma una barriera che impedisce la penetrazione delle sostanze polari idrofile dal sangue al cervello - barriera emato-encefalica.

In alcune aree del cervello ci sono “difetti” nella barriera ematoencefalica, attraverso i quali possono passare sostanze polari idrofile. Pertanto, nell'area postrema del midollo allungato, le sostanze polari idrofile possono penetrare nella zona trigger del centro del vomito.

Alcune sostanze polari idrofile attraversano la barriera ematoencefalica tramite trasporto attivo (p. es., levodopa).

Le sostanze lipofile non polari attraversano facilmente la barriera ematoencefalica mediante diffusione passiva.

Nell'endotelio vascolare dei tessuti periferici (muscoli, tessuto sottocutaneo, organi interni), gli spazi intercellulari sono piuttosto ampi e la maggior parte dei farmaci polari idrofili li attraversa facilmente per filtrazione. Quando somministrate per via endovenosa, queste sostanze penetrano rapidamente nei tessuti. Con sottocutaneo iniezione intramuscolare le sostanze penetrano dai tessuti nel sangue e si diffondono in tutto il corpo.

IN tratto gastrointestinale gli spazi tra le cellule epiteliali della mucosa sono piccoli e la filtrazione delle sostanze è limitata, pertanto i composti polari idrofili sono scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale. Pertanto, il composto polare idrofilo neostigmina (prozerina) viene somministrato per via sottocutanea in una dose di 0,0005 g e per ottenere un effetto simile se assunto per via orale è necessaria una dose di 0,015 g.

Le sostanze lipofile non polari nel tratto gastrointestinale sono ben assorbite mediante diffusione passiva.

Trasporto attivo: trasporto di farmaci attraverso le membrane mediante speciali sistemi di trasporto. Tali sistemi di trasporto sono solitamente molecole proteiche funzionalmente attive incorporate nella membrana citoplasmatica. Un farmaco con affinità per il sistema di trasporto si lega ai siti di legame di questo sistema su un lato della membrana; poi la molecola proteica si conforma e la sostanza viene rilasciata dall'altro lato della membrana.

Il trasporto attivo è selettivo, saturabile, richiede energia e può avvenire contro un gradiente di concentrazione.

La diffusione facilitata è il trasferimento di una sostanza attraverso membrane mediante speciali sistemi di trasporto lungo un gradiente di concentrazione senza consumo di energia.

La pinocitosi è l'invaginazione della membrana cellulare, che circonda le molecole di una sostanza e forma vacuoli che penetrano nella cellula e rilasciano la sostanza sull'altro lato della cellula.

Assorbimento (assorbimento)

Nella maggior parte delle vie di somministrazione, i farmaci subiscono un processo di assorbimento prima di entrare nel flusso sanguigno.

Esistono quelli enterali (attraverso il tratto digestivo) e parenterali (oltre a tratto digerente) vie di somministrazione dei farmaci.

Vie di somministrazione enterali- somministrazione di sostanze sotto la lingua, all'interno, nel retto. Con queste vie di somministrazione le sostanze vengono assorbite principalmente per diffusione passiva. Pertanto, le sostanze lipofile non polari sono ben assorbite e i composti polari idrofili sono scarsamente assorbiti.

Quando le sostanze vengono somministrate sotto la lingua (per via sublinguale), l'assorbimento avviene rapidamente e le sostanze entrano nel flusso sanguigno, bypassando il fegato. Tuttavia, la superficie di assorbimento è piccola e in questo modo possono essere somministrate solo sostanze altamente attive prescritte a piccole dosi. Ad esempio, le compresse di nitroglicerina contenenti 0,0005 g di nitroglicerina vengono utilizzate per via sublinguale; l'effetto si verifica entro 1-2 minuti.

Quando si prescrivono sostanze internamente (per os), i farmaci (compresse, confetti, miscele, ecc.) vengono ingeriti; L'assorbimento delle sostanze avviene principalmente nell'intestino tenue.

Da intestino tenue le sostanze entrano nel fegato attraverso il sistema della vena porta e solo successivamente nel flusso sanguigno generale. Nel fegato molte sostanze subiscono trasformazioni (biotrasformazione); alcune sostanze vengono escrete dal fegato con la bile. A questo proposito solo una parte della sostanza somministrata può entrare nel sangue; il resto è esposto eliminazione durante il primo passaggio (passaggio) attraverso il fegato.

Le sostanze medicinali possono essere assorbite in modo incompleto nell'intestino e subire il metabolismo nella parete intestinale. Pertanto, spesso ne usano di più termine generale - "eliminazione presistemica".

Con questo termine viene indicata la quantità di sostanza immodificata che entra nel flusso sanguigno generale, come percentuale della quantità somministrata "biodisponibilità". Ad esempio, la biodisponibilità del pro-pranololo è del 30%. Ciò significa che se assunto per via orale alla dose di 0,01 g (10 mg), solo 0,003 g (3 mg) di propranololo immodificato entrano nel sangue.

Per determinare la biodisponibilità, la sostanza farmacologica viene iniettata in una vena (con la somministrazione endovenosa, la biodisponibilità della sostanza è del 100%). A determinati intervalli di tempo, viene determinata la concentrazione della sostanza nel plasma sanguigno e viene costruita una curva delle variazioni della concentrazione della sostanza nel tempo. Successivamente viene prescritta la stessa dose della sostanza per via orale, viene determinata la concentrazione della sostanza nel sangue e viene tracciata una curva concentrazione-tempo (Fig. 1).

Viene misurata l'area sotto le curve: AUC (area sotto la curva). Biodisponibilità - F (frazione) è definita come il rapporto tra l'AUC quando somministrata per via orale e l'AUC quando somministrata per via endovenosa ed è espressa come percentuale

Con la stessa biodisponibilità di due sostanze, la velocità del loro ingresso nel flusso sanguigno generale può essere diversa. Di conseguenza, il tempo per raggiungere la concentrazione massima sarà diverso, concentrazione massima nel plasma sanguigno, l'entità dell'effetto farmacologico. A questo proposito viene introdotto il concetto di “bioequivalenza”. La bioequivalenza di due sostanze significa biodisponibilità, picco di azione, natura e entità simili effetto farmacologico.

Alcuni farmaci vengono somministrati per via rettale (nel retto) come supposte rettali(supposte) o clisteri medicinali. In questo caso, il 50% della sostanza dopo l'assorbimento entra nel sangue, bypassando il fegato.

Riso. 1. Biodisponibilità della sostanza farmaceutica

La biodisponibilità (F - Frazione) è definita come il rapporto tra le aree sotto le curve

concentrazione - tempo(AUC) quando la sostanza viene assunta per via orale e somministrata per via endovenosa.

Vie di somministrazione parenterali- introduzione di sostanze che bypassano il tratto digestivo. Le vie di somministrazione parenterale più comuni sono in vena, sotto la pelle e nei muscoli.

Quando somministrato per via endovenosa, il farmaco entra immediatamente nel sangue; l'effetto della sostanza si sviluppa molto rapidamente, solitamente entro 1-2 minuti. Per non creare troppo sangue alta concentrazione sostanze, la maggior parte medicinali prima della somministrazione endovenosa, diluito in 10-20 ml di soluzione isotonica (0,9%) di cloruro di sodio o di soluzione isotonica (5%) di glucosio e somministrato lentamente nell'arco di diversi minuti. Spesso le sostanze medicinali contenute in 250-500 ml di soluzione isotonica vengono iniettate in vena, a volte per molte ore.

Non può essere iniettato in vena soluzioni petrolifere e sospensioni (sospensioni) a causa del rischio di blocco vascolare (embolia). Tuttavia, a volte vengono somministrate per via endovenosa piccole quantità di soluzioni ipertoniche (ad esempio, 10-20 ml di soluzione di glucosio al 40%) che vengono rapidamente diluite con il sangue.

Quando somministrate per via intramuscolare (il più delle volte nei muscoli dei glutei), le sostanze possono essere assorbite mediante diffusione passiva e filtrazione (attraverso gli spazi intercellulari nell'endotelio dei vasi sanguigni). Pertanto, sia i composti lipofili non polari che quelli polari idrofili possono essere somministrati per via intramuscolare.

Non può essere iniettato nei muscoli soluzioni ipertoniche e irritanti. Allo stesso tempo, nei muscoli vengono iniettate soluzioni e sospensioni oleose. Quando viene somministrata una sospensione, nel muscolo si crea un deposito del farmaco, dal quale il farmaco può essere assorbito lentamente e continuamente nel sangue.

Quando somministrate per via sottocutanea (nel tessuto adiposo sottocutaneo), le sostanze vengono assorbite allo stesso modo di quando somministrate per via intramuscolare, ma più lentamente, poiché l'afflusso di sangue al tessuto sottocutaneo è inferiore all'afflusso di sangue muscoli scheletrici. Talvolta soluzioni e sospensioni oleose vengono iniettate sotto la pelle. Tuttavia, rispetto all'iniezione intramuscolare, le soluzioni e sospensioni oleose vengono assorbite più lentamente e possono formare infiltrati.

Di altre vie di somministrazione del farmaco pratica clinica utilizzare la somministrazione per inalazione (inalazione di sostanze gassose, vapori di liquidi volatili, aerosol), introduzione di sostanze sotto le membrane del cervello, iniezione intraarteriosa e alcuni altri.

Distribuzione

Quando entrano nel flusso sanguigno generale, le sostanze lipofile non polari si distribuiscono in modo relativamente uniforme nel corpo, mentre le sostanze polari idrofile sono distribuite in modo non uniforme. Gli ostacoli alla distribuzione delle sostanze polari idrofile sono in particolare: barriere isto-emogapiche, quelli. barriere che separano alcuni tessuti dal sangue. Tali barriere includono le barriere ematoencefaliche, emato-oftalmiche e placentari.

La barriera ematoencefalica è formata da uno strato di cellule endoteliali dei capillari cerebrali, in cui non sono presenti spazi intercellulari. La barriera ematoencefalica impedisce la penetrazione delle sostanze polari idrofile dal sangue nel tessuto cerebrale. Per l'infiammazione meningi aumenta la permeabilità della barriera ematoencefalica.

La barriera emato-oftalmica impedisce la penetrazione delle sostanze polari idrofile dal sangue nel tessuto oculare.

La barriera placentare durante la gravidanza impedisce la penetrazione di una serie di sostanze dal corpo della madre nel corpo del feto.

Per caratterizzare la distribuzione di una sostanza farmaceutica, utilizzare volume apparente di distribuzione- V d (Volume di distribuzione).

In un sistema modello farmacocinetico a compartimento singolo,

dove D è la dose, C o è la concentrazione iniziale. Pertanto il volume apparente di distribuzione può essere definito come il volume ipotetico dei liquidi corporei in cui, dopo somministrazione endovenosa, soggetto a distribuzione istantanea e uniforme, la concentrazione della sostanza è uguale alla sua concentrazione nel plasma sanguigno. V d è determinato in litri o l/kg.

Se per persona condizionale con un peso corporeo di 70 kg V ​​​​d = 3 l (volume del plasma sanguigno), ciò significa che la sostanza è nel plasma sanguigno e non penetra nel elementi sagomati sangue e non va oltre il flusso sanguigno.

V d = 15 l significa che la sostanza si trova nel plasma sanguigno (3 l), nel fluido intercellulare (12 l) e non penetra nelle cellule dei tessuti.

V d = 40 l ( totale fluido corporeo) significa che la sostanza è distribuita nel liquido extracellulare e intracellulare.

V d = 400 - 600 -1000 l significa che la sostanza si deposita nei tessuti periferici e la sua concentrazione nel sangue è bassa. Ad esempio, per l'imipramina (antidepressivo triciclico) V d = 23 l/kg, cioè circa 1600 lt. A questo proposito, la concentrazione di imipramina nel sangue è molto bassa e l'emodialisi non è efficace in caso di avvelenamento da imipramina.

Depositare

Quando un farmaco viene distribuito nell’organismo, parte della sostanza può essere trattenuta (depositata). vari tessuti. Dal “deposito” la sostanza viene rilasciata nel sangue e ha effetto farmacologico. Le sostanze lipofile possono depositarsi nel tessuto adiposo. Sì, un mezzo per anestesia endovenosa Il tiopentale sodico provoca l'anestesia, che dura 15-20 minuti. La breve durata d'azione è dovuta al fatto che il 90% del tiopentale sodico si deposita nel tessuto adiposo. Dopo la cessazione dell'anestesia, si verifica il sonno post-anestesia, che dura 2-3 ore ed è associato all'azione del farmaco rilasciato dal deposito di grasso.

Antibiotici del gruppo delle tetracicline a lungo depositato in tessuto osseo. L'uso delle tetracicline non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 8 anni poiché, quando si depositano nel tessuto osseo, possono interrompere lo sviluppo scheletrico.

Molte sostanze si depositano nel sangue, legandosi alle proteine ​​del plasma sanguigno. In combinazione con le proteine ​​plasmatiche, le sostanze non presentano attività farmacologica. Tuttavia, parte della sostanza si libera dal suo legame con le proteine ​​ed ha un effetto farmacologico. Le sostanze che si legano più strettamente alle proteine ​​possono sostituire le sostanze con minore forza legante. L'effetto della sostanza spostata aumenta all'aumentare della concentrazione della sua forma libera (attiva) nel plasma sanguigno. Ad esempio, i sulfamidici e i salicilati possono quindi potenziare l'effetto della prescrizione simultanea anticoagulanti indiretti. In questo caso, la coagulazione del sangue può diminuire eccessivamente, provocando sanguinamento.

Biotrasformazione

La maggior parte delle sostanze medicinali nel corpo subiscono trasformazioni (biotrasformazione). Distinguere trasformazione metabolica(ossidazione, riduzione, idrolisi) e coniugazione(acetilazione, metilazione, formazione di composti con acido glucuronico, ecc.). Di conseguenza, i prodotti di trasformazione sono chiamati metaboliti e coniugati. Tipicamente, una sostanza subisce prima la trasformazione metabolica e poi la coniugazione. I metaboliti, di regola, sono meno attivi dei composti originari, ma a volte sono più attivi (più tossici) delle sostanze originarie. I coniugati sono generalmente inattivi.

La maggior parte delle sostanze medicinali subiscono biotrasformazione nel fegato sotto l'influenza di enzimi localizzati nel reticolo endoplasmatico delle cellule epatiche e chiamati enzimi microsomiali(principalmente isoenzimi del citocromo P-450).

Questi enzimi agiscono sulle sostanze lipofile non polari, convertendole in composti polari idrofili che vengono escreti più facilmente dal corpo. L'attività degli enzimi microsomiali dipende dal sesso, dall'età, dalla malattia del fegato e dall'effetto di alcuni farmaci.

Pertanto, negli uomini l'attività degli enzimi microsomiali è leggermente superiore rispetto alle donne (la sintesi di questi enzimi è stimolata dagli ormoni sessuali maschili). Pertanto, gli uomini sono più resistenti all'azione di molte sostanze farmacologiche.

Nei neonati, il sistema degli enzimi microsomiali è imperfetto, pertanto non è consigliabile prescrivere numerosi farmaci (ad esempio il cloramfenicolo) nelle prime settimane di vita a causa del loro pronunciato effetto tossico.

L'attività degli enzimi microsomiali epatici diminuisce in età avanzata, quindi molti farmaci alle persone di età superiore ai 60 anni vengono prescritti dosaggi inferiori rispetto alle persone di mezza età.

Nelle malattie del fegato, l'attività degli enzimi microsomiali può diminuire, la biotrasformazione dei farmaci rallenta e il loro effetto si intensifica e si prolunga.

Sono note sostanze medicinali che inducono la sintesi degli enzimi epatici microsomiali, ad esempio fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. L'induzione della sintesi degli enzimi microsomiali durante l'uso di queste sostanze medicinali si sviluppa gradualmente (nell'arco di circa 2 settimane). Quando si prescrivono contemporaneamente altri farmaci (ad esempio glucocorticoidi, contraccezione per somministrazione orale) l'effetto di quest'ultimo può essere indebolito.

Alcuni farmaci (cimetidina, cloramfenicolo, ecc.) riducono l'attività degli enzimi epatici microsomiali e quindi possono potenziare l'effetto di altri farmaci.

ASSORBIMENTO DEI MEDICINALI

L'assorbimento è il passaggio dei farmaci attraverso la membrana plasmatica lipoproteica delle cellule e gli spazi intercellulari. Nell'intestino, la barriera tra l'ambiente esterno e quello interno del corpo è costituita da un unico strato di epitelio, quando assorbiti dalla superficie della pelle, i farmaci superano diversi strati cellulari; Si distinguono i seguenti tipi di trasporto transmembrana: diffusione passiva, trasporto attivo e pinocitosi.

Diffusione passiva

La diffusione passiva avviene lungo un gradiente di concentrazione dei farmaci - da una zona con una concentrazione maggiore a una zona con una concentrazione inferiore, e quindi non richiede il dispendio di energia macroerg.

Diffusione semplice

Nella diffusione semplice, i farmaci si dissolvono nel doppio strato lipidico delle membrane. Solo poche sostanze hanno solubilità nei lipidi, indipendentemente dalle condizioni ambientali: anestetici per inalazione, etanolo. La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli e formano sia molecole neutre liposolubili che ioni. Il grado di dissociazione dipende dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco e dal pH del mezzo da cui avviene l'assorbimento.

Per un acido debole con pK a 1= 4,4, il contenuto di molecole neutre nel succo gastrico (pH = 1,4) è 1000 volte maggiore che nel sangue (pH = 7,4), e viceversa: il numero di ioni è 1000 volte maggiore nel sangue che nel succo gastrico.

Per una base debole con lo stesso pK a, il rapporto tra molecole neutre e ioni è 1000:1 nel sangue e 1:1000 nel succo gastrico.

Le condizioni per l'assorbimento dei farmaci - acidi e basi deboli - sono diverse. Il farmaco antinfiammatorio acido acetilsalicilico ha pK a = 3,6. In un ambiente acido succo gastricoè presente sotto forma di molecole neutre solubili nei lipidi e nell'ambiente alcalino dell'intestino (pH = 6,8-7,2) - sotto forma di ioni. Nel sangue a pH = 7,4 l'acido acetilsalicilico è in forma ionizzata, quindi non penetra bene nei tessuti. Nel focolaio dell'infiammazione, dove si sviluppa l'acidosi locale, predominano le sue molecole neutre. Anche gli acidi deboli hanno proprietà anticonvulsivanti fenobarbital, fenitoina; FANS fenilbutazone, indometacina, diclofenac; furosemide diuretica; anticoagulanti azione indiretta; sulfamidici, penicilline, cefalosporine, tetracicline.

1 pKa è l'indice di idrogeno del mezzo in cui metà delle molecole sono neutre e l'altra metà è dissociata in ioni.

Si trovano farmaci del gruppo delle basi deboli ambienti interni corpo (nell'intestino, nel sangue, nelle cellule) sotto forma di molecole neutre. Rappresentanti di basi deboli sono alcaloidi (morfina, codeina, papaverina, caffeina, atropina, chinino) e farmaci sintetici contenenti azoto (lidocaina, propranololo, difenidramina, clorochina e molti altri).

Conoscenza del comportamento dei farmaci con differenti proprietà fisiche e chimiche in ambienti diversi ha un grande significato medico.

In caso di avvelenamento con derivati ​​dell'acido barbiturico, per accelerarne l'eliminazione, si esegue la diuresi forzata: si versano in vena dei diuretici e si soluzioni isotoniche glucosio ♠ e cloruro di sodio con l'aggiunta di bicarbonato di sodio. Quest'ultimo crea un ambiente alcalino nelle urine primarie, in cui viene accelerata la dissociazione dei barbiturici in ioni che non vengono riassorbiti nei tubuli renali.

In caso di avvelenamento con morfina e alcuni altri alcaloidi somministrati per via parenterale, lo stomaco viene lavato con soluzioni di acidi deboli - acetico o citrico, poiché circa il 10% delle molecole di alcaloidi penetra dal sangue nel lume dello stomaco per semplice diffusione lungo una concentrazione gradiente, dove, in condizioni acide, si dissociano in ioni. Gli ioni possono entrare nell'intestino e formare nuovamente molecole neutre capaci di assorbimento. La lavanda gastrica ha lo scopo di aumentare la dissociazione e la rimozione delle molecole di alcaloidi.

Le proprietà lipofile e idrofile delle molecole farmacologiche neutre dipendono dalla presenza di gruppi polari nella loro struttura. I farmaci polari sono scarsamente liposolubili e meno capaci di assorbimento per semplice diffusione.

Filtrazione

I medicinali vengono filtrati con il flusso d'acqua attraverso i pori della membrana cellulare sotto l'influenza della pressione idrostatica e osmotica. La filtrazione è possibile solo per molecole neutre con una massa non superiore a 100-200 Da. Ciò è dovuto alla dimensione dei pori (0,35-0,4 nm) e alla presenza di cariche fisse al loro interno. L'urea e il glucosio ♠ vengono filtrati.

Trasporto attivo

Il trasporto attivo dei farmaci avviene contro un gradiente di concentrazione con il dispendio di energia macroerg e con la partecipazione delle proteine ​​trasportatrici.

Il trasporto attivo trasporta gli endobiotici - analoghi dei metaboliti corporei che utilizzano sistemi di trasporto naturali. È noto che lo iodio entra nei follicoli ghiandola tiroidea contro un gradiente di concentrazione di cinquanta volte, la norepinefrina subisce l'assorbimento neuronale terminazioni nervose contro un gradiente di duecento volte.

I farmaci possono legarsi alle proteine ​​trasportatrici e interrompere le funzioni degli enzimi di trasporto attivi (i glicosidi cardiaci bloccano il Na+ di membrana, l'ATPasi K+-dipendente).

Pinocitosi

Durante la pinocitosi, la membrana cellulare si invagina formando un vacuolo. Questo vacuolo migra verso la membrana opposta. I polipeptidi e altri composti ad alto peso molecolare vengono assorbiti mediante pinocitosi (vitamina B 12 in combinazione con glicoproteina - fattore interno Castello).

Biodisponibilità dei farmaci

L'indicatore più importante La farmacocinetica è la biodisponibilità: parte della dose del farmaco che entra nel sangue e nella biofase dei citorecettori ad una certa velocità. La biodisponibilità dipende dalla solubilità del farmaco nei lipidi, dalla forma di dosaggio e dalla tecnologia della sua preparazione, dalla via di somministrazione, dall'intensità del flusso sanguigno, dalla superficie di assorbimento (la più grande negli alveoli dei polmoni e nella mucosa intestinale), e la permeabilità dell'epitelio. A iniezione intravenosa i farmaci vengono trasportati nei tessuti attraverso l'endotelio, la membrana basale e gli ampi pori intercellulari, quindi la biodisponibilità raggiunge il 100%. Con altre vie di somministrazione è inferiore. In caso di assunzione di farmaci per via orale Grande importanza per la biodisponibilità hanno forme di dosaggio, presenza di cibo, stato del tratto digestivo e del sistema cardiovascolare, l'intensità del metabolismo nella mucosa intestinale e nel fegato.

Nuove forme farmaceutiche a rilascio controllato consentono di modificare la velocità di insorgenza dell'effetto, la durata, l'intensità e la localizzazione effetto terapeutico medicinali. Quando si utilizza tale forme di dosaggio non si creano picchi di concentrazione, il che riduce il rischio di sviluppo effetti collaterali medicinali con una portata ridotta azione terapeutica; Aumenta la biodisponibilità dei farmaci scarsamente o lentamente assorbiti nel tratto digestivo.

Un effetto significativo sulla biodisponibilità è esercitato dalla proteina inversa (efflusso) - glicoproteina P, che catalizza la rimozione di molti farmaci dalle cellule. È una fosfoglicoproteina transmembrana con un peso molecolare di 170 kDa. Ha le proprietà di un'ATPasi e funziona nell'epitelio intestinale, negli epatociti, nei nefrociti e nell'endotelio delle barriere istoematiche ( attività più grande- nell'endotelio della BBB). La glicoproteina P riconosce dapprima il substrato situato all'interno della cellula e poi lo rilascia contro gradiente di concentrazione nel lume intestinale, nella bile, nell'urina oppure limita la penetrazione nel cervello, negli occhi e attraverso la placenta. Farmaci lipofili con una grande quantità di legami di idrogeno. La sovraespressione della glicoproteina P è accompagnata da resistenza multifarmaco. La glicoproteina P limita l'assorbimento dei glicosidi cardiaci (digossina, digitossina) e dei bloccanti nell'intestino canali del calcio, statine, bloccanti dei recettori H1, macrolidi, fluorochinoloni, agenti antivirali e antitumorali.

La biodisponibilità dei farmaci dipende dall’età. Nella pratica pediatrica è necessario tenere conto delle peculiarità dell'assorbimento nei bambini.

Il succo gastrico ha una reazione neutra (immediatamente dopo la nascita, pH = 6-8) e acquisisce la stessa acidità degli adulti solo entro il secondo anno di vita del bambino.

Circa l'8-19% dei neonati soffre di ipocloridria.

L'attività di evacuazione dello stomaco è irregolare durante i primi 6 mesi di vita ( latte materno migliora l'attività motoria dello stomaco).

Nell'intestino si riduce la contaminazione microbica e si aumenta l'attività della β-glucuronidasi dei microrganismi.

Ridotta sintesi e rilascio di acidi biliari, che ne compromette l'assorbimento sostanze liposolubili, ad esempio le vitamine.

I cambiamenti nella biodisponibilità dei farmaci negli anziani sono dovuti a invecchiamento fisiologico organi e tessuti e la presenza malattie concomitanti. Nella vecchiaia, la secrezione e l'acidità del succo gastrico diminuiscono, il che accelera lo svuotamento gastrico e il flusso dei farmaci ingeriti verso il principale sito di assorbimento: l'intestino tenue. La stitichezza frequente in età avanzata aiuta ad aumentare la completezza dell'assorbimento dei farmaci. Allo stesso tempo, la superficie di assorbimento della mucosa intestino tenue ridotto del 20%. Di conseguenza, l’assorbimento del farmaco può essere variabile e imprevedibile negli anziani.

Nelle donne, gli estrogeni inibiscono la motilità intestinale; il progesterone la stimola a basse concentrazioni e la inibisce ad alte concentrazioni. Lo svuotamento dello stomaco e dell'intestino tenue avviene più lentamente che negli uomini. Ciò accelera l'assorbimento antistaminici, acido acetilsalicilico, farmaco antiemicrania naratriptan. Nel corpo delle donne, l'espressione del gene che codifica per la glicoproteina P è significativamente più bassa. Questa caratteristica spiega l'alta frequenza di intossicazione con glicosidi cardiaci della digitale nelle donne.

Durante la gravidanza, la diminuzione della motilità gastrica e la riduzione del volume hanno un impatto significativo sulla biodisponibilità. secrezione gastrica, pressione dell'utero allargato sulle vene pelviche e sulla vena cava inferiore, aumento dello spessore del tessuto adiposo sottocutaneo.

Domande sui test informatici in Farmacologia nella lezione n. 4 sull'argomento

"Farmacocinetica" - 2008 anno

Il concetto di “farmacocinetica” comprende:

Effetti farmacologici.

$Assorbimento delle sostanze medicinali (DS).

$Distribuzione dei farmaci tra organi e tessuti.

Interazione di farmaci con recettori specifici.

$Deposizione di farmaci nell'organismo.

$Biotrasformazione dei farmaci.

$Rimozione dei farmaci dall'organismo.

La somministrazione di farmaci attraverso il tratto digestivo viene definita:

$Amministrazione enterale.

Somministrazione parenterale.

La somministrazione di farmaci che bypassano il tratto digestivo viene definita:

Somministrazione enterale.

$Amministrazione parentale.

Vie enterali di somministrazione dei farmaci:

$Sublinguale.

Per via sottocutanea.

$Transbuccale.

$Nel duodeno.

$Rettale.

Per via intramuscolare.

Vie parenterali di somministrazione dei farmaci:

$Sottocutaneo.

$Intramuscolare.

$Intraarterioso.

$Per via endovenosa.

Transbuccalmente.

$Transdermico.

Per via rettale.

Per la somministrazione di sostanze medicinali per via orale sono tipici:

$Dipendenza dell'assorbimento degli elettroliti deboli dal pH dell'ambiente.

$Dipendenza dell'assorbimento della sostanza dal contenuto e dalla motilità del tratto gastrointestinale.

$Assorbimento dei farmaci nella vena porta.

Assorbimento dei farmaci nella circolazione sistemica, bypassando il fegato.

$Eliminazione durante il primo passaggio attraverso il fegato.

Puoi somministrare per via intramuscolare:

$Soluzioni isotoniche.

Soluzioni ipertoniche.

$Soluzioni petrolifere.

Le sostanze in sospensione non possono essere somministrate:

$Per via endovenosa.

Per via sottocutanea.

Per via intramuscolare.

$Intraarterioso.

Sotto le membrane del cervello.

Le sostanze medicinali vengono assorbite direttamente nella circolazione sistemica quando somministrate:

$Sublinguale.

$Transbuccale.

Nel duodeno.

Non è possibile iniettare in vena:

Soluzioni ipertoniche.

$Sospensioni.

$Soluzioni petrolifere.

I medicinali devono essere sterili quando somministrati:

$Sottocutaneo.

Sublinguale.

$Intramuscolare.

$Per via endovenosa.

Per via intranasale.

$Sotto le membrane del cervello.

Inalazione.

Per la somministrazione sublinguale e buccale di sostanze medicinali:

Assorbito da una superficie più ampia rispetto a quando somministrato per via orale.

$Inizia ad agire più velocemente rispetto a quando viene somministrato per via orale.

$Entra nella circolazione sistemica, bypassando il fegato.

$Assorbita per diffusione passiva.

Vengono assorbiti meglio se sono idrofili.

L’assorbimento dei farmaci dal cavo orale può essere limitato a causa di:

$Piccola superficie di aspirazione.

Afflusso di sangue insufficiente alla mucosa orale.

$Idrofilicità dei composti.

Elevata lipofilia dei composti.

Il principale meccanismo di assorbimento dei farmaci nel tratto digestivo:

Filtrazione.

Pinocitosi.

$Diffusione passiva.

Trasporto attivo.

Diffusione facilitata.

La diffusione passiva delle sostanze lipofile attraverso le membrane cellulari è determinata da:

$Il grado di lipofilicità di una sostanza.

Diametro dei pori della membrana.

$Gradiente di concentrazione transmembrana di una sostanza.

$La dimensione della superficie di aspirazione.

$Spessore della membrana

L'assorbimento dei farmaci dall'intestino contro gradiente di concentrazione può essere assicurato da:

Filtrazione.

Diffusione passiva.

$Trasporti attivi.

Diffusione facilitata.

Trasporto attivo dei farmaci attraverso le membrane:

$Richiede dispendio energetico.

Viene effettuato lungo un gradiente di concentrazione.

$Specifico in relazione a determinate sostanze.

$È un processo saturo.

*1 8

I principali meccanismi di assorbimento dei farmaci durante la somministrazione sottocutanea e intramuscolare:

$Diffusione passiva.

Trasporto attivo.

Diffusione facilitata.

$Filtrazione attraverso gli spazi intercellulari.

* 19

#1 Assorbimento dei farmaci mediante filtrazione:

Non dipende dalla dimensione delle molecole delle sostanze medicinali.

Caratteristica delle sostanze medicinali lipofile.

$Caratteristica delle sostanze idrofile.

$Dipende dalla dimensione degli spazi intercellulari.

Assorbimento di elettroliti deboli dal tratto gastrointestinale con crescente grado di ionizzazione:

Intensificarsi.

$Indebolire.

Non cambia.

*2 1

L'assorbimento degli acidi deboli dal tratto gastrointestinale aumenta con i cambiamenti del pH:

$Dal lato amaro.

Verso il lato alcalino.

L'assorbimento delle basi deboli dal tratto gastrointestinale aumenta con le variazioni del pH:

Al lato acido.

$Verso il lato alcalino.

*2 3

Quando somministrati per via intramuscolare, sono ben assorbiti:

Solo composti lipofili non polari.

Solo composti idrofili polari.

$Composti sia lipofili che idrofili.

Quando somministrati per via intramuscolare, composti polari idrofili:

$ Ben assorbito nel sangue.

Non assorbito.

Assorbito solo allo stato ionizzato.

*2 5

Quando somministrati per via sottocutanea e intramuscolare, i farmaci vengono assorbiti principalmente attraverso:

$Diffusione passiva.

Trasporto attivo.

Diffusione facilitata.

$Filtrazione attraverso gli spazi intercellulari.

*2 6

Per filtrazione attraverso gli spazi intercellulari vengono assorbiti:

Composti lipofili.

Composti sia lipofili che idrofili.

$Composti idrofili.

*2 7

A somministrazione per inalazione sostanze medicinali:

vengono assorbiti per diffusione passiva.

Sono ben assorbiti se sono idrofili.

Entrano nella circolazione sistemica attraverso la barriera epatica.

$ vengono direttamente assorbiti nella circolazione sistemica.

* 28

Attraverso barriere istoematiche dal sangue nei tessuti penetrano più facilmente:

$Molecole non ionizzate di elettroliti deboli.

Distribuito più uniformemente nel corpo:

$Composti lipofili.

Composti idrofili.

Legame dei farmaci alle proteine ​​plasmatiche:

$Si riferisce al processo di deposito del farmaco.

È strettamente specifico (selettivo rispetto a determinate sostanze).

$È un processo competitivo (una sostanza può sostituirne un'altra dalla sua connessione con la proteina).

$Prolunga l'effetto delle sostanze medicinali.

Farmaci legati alle proteine ​​plasmatiche:

$ Non penetrare nell'endotelio vascolare.

Hanno attività farmacologica.

$Rilasciato dal legame con le proteine ​​quando diminuisce la concentrazione della sostanza libera nel sangue.

$Sono un deposito di questa sostanza medicinale nel sangue.

Filtrato nei glomeruli renali.

*3 2

Sostanze medicinali che si legano intensamente alle proteine ​​del plasma sanguigno:

Metabolizzato più velocemente.

Vengono eliminati dal corpo più velocemente.

$Effetto duraturo.

*3 3

In che modo il legame con le proteine ​​plasmatiche influisce sull’escrezione renale dei farmaci?

Velocizza.

$Rallenta.

Non cambia.

*3 4

I processi di trasformazione metabolica includono:

$Idrolisi.

Formazione di composti con acido glucuronico.

$Recupero.

Metilazione.

$Ossidazione.

*3 5

I processi di coniugazione includono:

Idrolisi.

$Acetilazione.

$ Formazione di composti con acido glucuronico.

$Metilazione.

Ossidazione.

*3 6

La direzione predominante del processo di biotrasformazione delle sostanze medicinali sotto l'influenza degli enzimi microsomiali:

$Polarità crescente.

Aumento della lipofilia.

$Maggiore idrofilia.

Aumento della tossicità.

*3 7

Gli enzimi epatici microsomiali agiscono principalmente su:

$Composti lipofili.

Composti idrofili.

* 38

Gli enzimi microsomiali epatici agiscono sui composti lipofili perché:

$Le sostanze lipofile penetrano facilmente nelle membrane degli epatociti.

Gli enzimi microsomiali hanno una specificità di substrato per le sostanze lipofile.

Le sostanze lipofile interagiscono con specifici recettori degli epatociti.

* 39

$Potrebbe verificarsi la formazione di metaboliti attivi.

L'attività delle sostanze diminuisce sempre.

*4 0

Durante la biotrasformazione delle sostanze medicinali:

$Potrebbe verificarsi la formazione di sostanze più tossiche.

La tossicità delle sostanze è sempre ridotta.

*4 1

Metaboliti e coniugati delle sostanze medicinali, rispetto alle sostanze madri, solitamente:

$Più idrofilo.

Più lipofilo.

$Meno tossico.

*4 2

La biotrasformazione dei farmaci solitamente porta alla formazione di metaboliti e coniugati, che:

$Riassorbito peggio nei tubuli renali.

Meglio riassorbito nei tubuli renali.

$Eliminato rapidamente dal corpo.

Vengono eliminati dal corpo più lentamente.

*4 3

Il tasso di biotrasformazione delle sostanze medicinali è ridotto:

$Nei bambini nei primi mesi di vita.

$Negli anziani.

$Per le malattie del fegato.

Quando si utilizzano induttori degli enzimi epatici microsomiali.

$Quando si utilizzano inibitori degli enzimi epatici microsomiali.

*4 4

Il tasso di biotrasformazione della maggior parte delle sostanze medicinali aumenta:

$Quando si inducono gli enzimi epatici microsomiali.

Quando inibisce gli enzimi epatici microsomiali.

Quando le sostanze si legano alle proteine ​​del plasma sanguigno.

Per le malattie del fegato.

$Quando aumenta la velocità del flusso sanguigno epatico.

*4 5

Il rilascio della maggior parte delle sostanze medicinali e dei relativi prodotti di biotrasformazione dall'organismo avviene prevalentemente:

$Attraverso i reni.

$Con la bile nel lume intestinale.

Attraverso i polmoni.

*4 6

I farmaci possono essere rilasciati:

$Ghiandole sudoripare.

$Ghiandole lacrimali.

$Ghiandole salivari.

$Ghiandole mammarie.

$Ghiandole bronchiali.

Nessuna delle precedenti.

I farmaci gassosi vengono rilasciati prevalentemente:

Reni.

$Attraverso i polmoni.

Attraverso la pelle.

Sono ben riassorbiti nei tubuli renali:

Composti idrofili polari.

$Composti lipofili non polari.

* 49

I reni espellono in modo più efficiente:

$Composti idrofili polari.

Composti lipofili non polari.

Il riassorbimento passivo nei tubuli renali è caratteristico di:

Composti idrofili polari.

$Composti lipofili non polari.

Escrezione renale di elettroliti deboli con crescente ionizzazione:

$Aumenta.

Diminuisce.

Non cambia.

Per accelerare l'escrezione dei composti debolmente acidi da parte dei reni, la reazione dell'urina primaria deve essere modificata:

Al lato acido.

$Verso il lato alcalino.

Per accelerare l'escrezione delle basi deboli da parte dei reni, è necessario modificare la reazione dell'urina primaria:

Verso il lato alcalino.

$Dal lato amaro.

La filtrazione nei reni è limitata:

Sostanze lipofile.

Sostanze idrofile.

Acidi deboli.

Motivi deboli.

$Sostanze associate alle proteine ​​del plasma sanguigno.

Sostanze lipofile e idrofile:

$Ben assorbito quando somministrato per via enterale.

$Distribuito più uniformemente negli organi e nei tessuti.

Vengono escreti principalmente invariati.

$Facilmente riassorbito nei reni.

Non penetrano le barriere istoematiche.

Farmaci polari:

Ben assorbito se somministrato per via enterale mediante diffusione passiva.

$Passa scarsamente attraverso le barriere istoematiche.

Vengono escreti principalmente sotto forma di metaboliti e coniugati.

Facilmente riassorbito nei reni.

$Rapidamente escreto immodificato dai reni.

Il concetto di biodisponibilità è definito come:

Il grado di assorbimento di un farmaco quando somministrato per via orale.

$La porzione della dose di farmaco somministrata che raggiunge la circolazione sistemica.

La quantità di sostanza somministrata che raggiunge il sito d'azione.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale dipende principalmente da:

$Il grado di assorbimento della sostanza nel tratto gastrointestinale.

Legame con le proteine ​​del plasma sanguigno.

$Eliminazione di una sostanza durante il primo passaggio attraverso il fegato

L’emivita di eliminazione (emivita) è definita come:

$Il tempo durante il quale la concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno diminuisce del 50%.

Un tempo pari alla metà del periodo di completa eliminazione di una sostanza.

Il tempo durante il quale la quantità di una sostanza nel corpo diminuisce del 50%.

$Le sostanze lipofile non polari sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale.

$Il principale meccanismo di assorbimento dei farmaci dal tratto gastrointestinale è la diffusione passiva.

Le sostanze idrofile vengono assorbite dal tratto gastrointestinale meglio delle sostanze lipofile.

Il trasporto attivo è il principale meccanismo di assorbimento delle sostanze dal tratto gastrointestinale.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le sostanze lipofile non polari vengono assorbite dalla superficie della pelle e dalle mucose mediante diffusione passiva.

$L'assorbimento delle sostanze idrofile polari dalla superficie della pelle e delle mucose è difficile.

L'assorbimento delle sostanze dalla superficie della pelle e delle mucose non dipende dal grado di ionizzazione.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le principali vie di assorbimento dei farmaci durante la somministrazione sottocutanea e intramuscolare sono la diffusione e la filtrazione passiva.

Quando somministrate per via sottocutanea e intramuscolare, le sostanze lipofile vengono assorbite mediante filtrazione.

$Le sostanze lipofile possono essere assorbite per diffusione passiva da tutte le vie di somministrazione.

$ Le sostanze idrofile sono ben assorbite se somministrate per via sottocutanea e intramuscolare.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le sostanze lipofile, a differenza di quelle idrofile, vengono assorbite meglio dal tratto gastrointestinale e sono distribuite uniformemente nel corpo.

Le sostanze lipofile vengono escrete più rapidamente dai reni rispetto alle sostanze idrofile.

$Le sostanze idrofile, a differenza di quelle lipofile, vengono assorbite meno bene dal tratto gastrointestinale e non penetrano le barriere istoematologiche.

Controlla le affermazioni corrette:

I metaboliti e i coniugati dei farmaci sono sempre meno attivi e meno tossici dei composti originari.

$I metaboliti e i coniugati delle sostanze lipofile vengono escreti più rapidamente dai reni rispetto ai composti originari.

$A seguito della biotrasformazione delle sostanze medicinali può verificarsi la formazione di composti attivi.

Controlla le affermazioni corrette:

Come risultato della biotrasformazione si formano sempre sostanze meno attive.

$Come risultato della biotrasformazione, l'attività farmacologica di alcune sostanze medicinali aumenta.

Un profarmaco è una sostanza farmacologicamente inattiva che, a seguito di biotrasformazione, viene convertita in un composto attivo.

Controlla le affermazioni corrette:

Il deposito di un farmaco nel sangue è solitamente dovuto al suo legame con le proteine ​​plasmatiche.

$Le sostanze legate alle proteine ​​del plasma sanguigno non influiscono sugli organi e sui tessuti.

La deposizione di un farmaco negli organi e nei tessuti riduce il volume apparente di distribuzione di questa sostanza.

Controlla le affermazioni corrette:

La diffusione passiva degli elettroliti deboli (acidi e basi) attraverso le membrane biologiche non dipende dal pH del mezzo.

$ I composti debolmente acidi possono essere assorbiti dallo stomaco.

$Le basi deboli vengono assorbite dall'intestino più facilmente degli acidi deboli.

$Il grado di ionizzazione degli elettroliti deboli a determinati valori di pH dipende dalla loro costante di ionizzazione.

Controlla le affermazioni corrette:

Il pH dell'urina primaria non influenza la velocità di escrezione degli elettroliti deboli.

La velocità di eliminazione degli acidi deboli può essere accelerata diminuendo il pH del filtrato renale.

$Per accelerare l'escrezione degli acidi deboli è necessario aumentare il pH del filtrato renale.

$Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario ridurre il pH del filtrato renale.

Controlla le affermazioni corrette:

Il concetto di "eliminazione" comprende la localizzazione e i tipi di azione delle sostanze medicinali.

Il concetto di "eliminazione" comprende la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione dei farmaci.

$Il concetto di “eliminazione” comprende la biotrasformazione e l'escrezione dei farmaci.

La costante della velocità di eliminazione del primo ordine mostra:

$Quale parte della quantità di sostanza presente nell'organismo viene eliminata dall'organismo nell'unità di tempo.

Quanta sostanza viene rimossa dal corpo per unità di tempo attraverso la biotrasformazione e l'escrezione.

Quanta sostanza viene eliminata dal corpo nell'unità di tempo.

L'area sotto la curva che riflette la variazione della concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno nel tempo:

Direttamente proporzionale alla dose somministrata della sostanza.

$Direttamente proporzionale alla quantità di sostanza che raggiunge la circolazione sistemica.

$Utilizzato per calcolare la biodisponibilità di una sostanza.

Il parametro "volume di distribuzione apparente" mostra:

In quale volume di fluido corporeo è distribuita uniformemente la sostanza?

$In quale volume di liquido la sostanza deve essere distribuita uniformemente in modo che la sua concentrazione sia uguale alla concentrazione della sostanza nel plasma sanguigno.

In quale volume di liquido una sostanza che entra nel flusso sanguigno dovrebbe essere distribuita uniformemente in modo che la sua concentrazione sia uguale alla concentrazione nei tessuti.

* 73

Il parametro “volume di distribuzione apparente” della sostanza farmaceutica:

$Dà un'idea della distribuzione relativa di una sostanza tra i fluidi corporei (plasma sanguigno, fluidi interstiziali e intracellulari).

Permette di giudicare la concentrazione di una sostanza nel liquido cerebrospinale.

Correla con la concentrazione della sostanza nel plasma sanguigno.

* 74

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 3 litri, allora questa sostanza:

$Non va oltre il flusso sanguigno.

Si trova nel plasma e nei fluidi intercellulari.

Distribuito uniformemente nel corpo.

Depositato nei tessuti.

* 75

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 40 litri, allora questa sostanza:

$Composto lipofilo.

Composto idrofilo.

$ Penetra bene attraverso le membrane cellulari.

Distribuito solo nel sangue e nel liquido interstiziale.

$Distribuito in modo relativamente uniforme nel corpo.

* 76

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza medicinale è di 15 litri, allora questa sostanza:

$Composto idrofilo.

Depositato nei tessuti.

$Distribuito solo nel sangue e nel liquido interstiziale.

* 77

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 1000 litri, allora questa sostanza:

Non va oltre il flusso sanguigno.

Distribuito solo nel liquido extracellulare.

Distribuito in modo relativamente uniforme nel corpo.

$Depositato nei tessuti.

* 78

In caso di avvelenamento con una sostanza il cui volume di distribuzione è di 2500 litri, viene eseguita l'emodialisi:

Inefficace.

$ Efficace.

*7 9

Legame intensivo del farmaco con le proteine ​​plasmatiche:

$Può ridurre il volume di distribuzione del farmaco.

Può aumentare il volume di distribuzione del farmaco.

Riduce la biodisponibilità del farmaco.

* 80

Legame intensivo del farmaco ai tessuti:

Riduce il volume di distribuzione del farmaco.

$Aumenta il volume di distribuzione del farmaco.

Aumenta la biodisponibilità del farmaco.

$Rallenta l'eliminazione del farmaco.

$Può provocare effetti collaterali

* 81

L'eliminazione corrispondente alla cinetica del 1° ordine è caratterizzata da:

$Eliminazione di una determinata frazione di sostanza per unità di tempo.

Eliminazione di una quantità costante di sostanza per unità di tempo.

$Dipendenza della velocità di eliminazione dalla concentrazione del farmaco nel sangue.

* 82

L'autorizzazione del sistema caratterizza:

Il grado di assorbimento del farmaco.

Velocità di assorbimento del farmaco.

$Velocità di rilascio del farmaco dall'organismo.

Il modello di distribuzione del farmaco.

* 83

La clearance sistemica di un farmaco è influenzata da:

La dimensione della dose somministrata.

Biodisponibilità.

$Tasso di biotrasformazione.

$ Tasso di escrezione.

* 84

La velocità con cui l’organismo rilascia un farmaco attraverso la biotrasformazione è definita come:

$Clearance metabolica.

Costante di eliminazione.

Clearance escretoria.

Clearance epatica.

Liquidazione renale.

Le basi difiliche sono talvolta composizioni molto complesse che hanno sia lipofili che basi idrofile. Garantiscono un buon assorbimento delle sostanze medicinali, hanno una buona consistenza e non ritardano lo scambio naturale di gas e calore della pelle.

Pertanto, hanno proprietà più ottimali rispetto alle basi lipofile e soprattutto idrocarburiche. Convenzionalmente si dividono in adsorbenti (in grado di assorbire un ammontare significativo acqua o soluzioni acquose) ed emulsione.

La composizione delle basi per unguenti assorbenti comprende componenti lipofili: vaselina, oli vegetali, olio di vaselina, ceresina ed emulsionanti del tipo a/o (lanolina anidra, emulsionante n. 1, emulsionante T-2, monogliceridi distillati, alcoli di cera di lana, idrolina, schiume, pentodo, alcoli cetilico e stearico).

Tra le basi assorbenti, le più utilizzate sono varie leghe di vaselina con lanolina anidra: la base per la preparazione unguenti per gli occhi(9:1) e la base per la preparazione di unguenti con antibiotici (6:4). Per la preparazione di unguenti con zolfo, ossido di zinco, salicilico e acidi borici, idrocortisone, catrame, ioduro di potassio, ittiolo, streptocide, ecc. con una durata di 2 anni si può utilizzare una base assorbente della seguente composizione: alcoli di cera di lana 6 g, ceresina 24 g, vaselina 10 g, olio di vaselina 60 g Se la ceresina viene sostituita con paraffina, si ottiene un assorbimento base utilizzata per preparare l'unguento “Salipar” (acido salicilico 2%).

Le basi di emulsione del tipo w/o possono essere rappresentate dalla nota emulsione consistente acqua-vaselina (per la composizione vedere Tabella 19.6). Questo quadro è stato proposto come sostituto maiale grasso. Va utilizzato per preparare i seguenti unguenti: zolfo semplice, con ioduro di potassio, con trementina, “Sunoref”, ecc. Assorbe facilmente acqua e glicerina (100%), alcool etilico (25%), dimexide (35%), tamponi acquosi e alcolici. Ad esempio, l'unguento alla calendula ha la seguente composizione: tintura di calendula 10 g, emulsione acquosa - vaselina 90 g.

Per la preparazione di unguenti con antibiotici scarsamente solubili e instabili in acqua, sono utilizzate le basi “Esilon-1” (base aerosol-esilon - 45%, idrolina - 5%, PEO-400 - 20%, acqua purificata - 30%) e "Esilon-1" sono consigliati 2" (base esilon-aerosil - 45%, idrolina - 5%, acqua purificata - 50%). Durante la loro preparazione, la base esilon-aerosil viene miscelata con idrolina ad una temperatura di 50-60 ° C (a bagnomaria) e sotto agitazione costante vengono aggiunti componenti idrofili.

Degne di nota sono le basi che contengono emulsionanti pentolo: pentolo 2 g, vaselina 38 g, acqua depurata 60 g e sorbitano oleato: sorbitano oleato 2,5 g, vaselina 47,5 g, acqua depurata 50 g. Le basi si preparano fondendo l'emulsionante con vaselina e aggiungendo gradualmente acqua alla lega semiraffreddata mescolando. I fondotinta sono stabili se conservati in condizioni ambientali e hanno una consistenza densa e cremosa facile da applicare sulla pelle.

Le basi di emulsione O/A rilasciano facilmente sostanze medicinali, si mescolano con soluzioni acquose di sostanze e secrezioni della ferita e forniscono un effetto rinfrescante e idratante. Si possono applicare pomate preparate con queste basi grandi aree pelle senza disturbare la traspirazione (rilascio di vapore acqueo e gas dalla pelle), le sostanze medicinali vengono facilmente assorbite da esse.

Le basi delle emulsioni O/A molto spesso includono emulsionanti non ionici (Tween) o ionici (emulsionante n. 1, cere emulsionanti, sodio lauril solfato, sodio eteril solfato). L'emulsionante n. 1 può essere utilizzato come parte di unguenti, che includono succo di aloe, oli vegetali, olio di vaselina, vaselina, paraffina, glicerina, sodio CMC, alcool e soluzione acquosa sostanze medicinali.

Una parte dell'emulsionante N91 può emulsionare nove parti di acqua. L'emulsionante n. 1 è ampiamente utilizzato nella produzione di linimenti (aloe, sintomicina, streptocide, tezan, ecc.) e unguenti ("Viprosal", "Undecin", "Zinkundan", ecc.). Tween-80 (unguenti con amfotericina B, decamina, propoli) viene utilizzato molto meno frequentemente.

Per preparare unguenti con anestetici (anestesia, lidocaina, novocaina, dicaina, ecc.), viene utilizzata una base a base di cere in emulsione (Tabella 19.6).

In base alla capacità delle sostanze medicinali di essere assorbite dagli unguenti attraverso la pelle, tutte le basi per unguenti possono essere collocate nella seguente sequenza: gel idrofili - basi in emulsione del tipo a/a - basi in emulsione del tipo a/a - assorbimento - idrofobo. Tuttavia, come dimostra la pratica, potrebbero esserci delle eccezioni. Prima di tutto, si dovrebbe tener conto dell'effetto della sostanza farmaceutica, delle sue proprietà, possibile interazione con componenti dell'unguento e altri fattori.

Pertanto, nella pratica farmaceutica esiste una gamma significativa di basi per unguenti con varie proprietà. L'aggiunta di singoli componenti dell'unguento (solventi, tensioattivi, addensanti, attivatori di assorbimento, ecc.) Può migliorare significativamente la loro qualità e aumentare l'efficacia dell'unguento.

Spazio extracellulare attraverso i lipidi
Attivo
trasporto
Biologico
membrana
Riso. 1.1. I principali metodi di penetrazione delle sostanze attraverso le membrane biologiche (Da: Rang N.P. etal. Farmacologia. - Ln, 2003 e successive modifiche).

Se i LV sono elettroliti deboli - acidi deboli o basi deboli, la penetrazione di tali sostanze attraverso le membrane dipende dal grado della loro ionizzazione, poiché solo le molecole non ionizzate (non cariche) della sostanza passano facilmente attraverso il doppio strato lipidico della membrana mediante diffusione passiva.
Il grado di ionizzazione degli acidi deboli e delle basi deboli è determinato da: valori di pH del mezzo; costante di ionizzazione (Ka) delle sostanze.
Gli acidi deboli sono più ionizzati in un ambiente alcalino e le basi deboli sono più ionizzate in un ambiente acido.
Ionizzazione degli acidi deboli
HA ^ H+ + A~
ambiente alcalino
Ionizzazione delle basi deboli
BH+^B+H+
acido
Mercoledì
La costante di ionizzazione caratterizza la capacità di una sostanza di ionizzarsi ad un determinato valore di pH dell'ambiente. In pratica, per caratterizzare la capacità delle sostanze di ionizzarsi, si utilizza l'indicatore pKa, che è il logaritmo negativo di Ka(-log Ka). L'indicatore pKa è numericamente uguale al valore del pH del mezzo in cui vengono ionizzate metà delle molecole di questa sostanza. I valori pKa degli acidi deboli, così come delle basi deboli, variano ampiamente. Quanto più basso è il pKa di un acido debole, tanto più facilmente si ionizza anche a valori di pH relativamente bassi. Pertanto, l'acido acetilsalicilico (pKa = 3,5) a pH 4,5 è ionizzato di oltre il 90%, mentre il grado di ionizzazione dell'acido ascorbico (pKa = 11,5) allo stesso valore di pH è una frazione percentuale (Fig. 1.2 ). Per le basi deboli esiste una relazione inversa. Più alto è il pKa di una base debole, più è ionizzata, anche relativamente valori elevati pH dell'ambiente.
Il grado di ionizzazione di un acido debole o di una base debole può essere calcolato utilizzando la formula di Henderson-Hasselbalch:

Riso. 1.2. Dipendenza del grado di ionizzazione degli acidi deboli dal pH del mezzo e dal pKa dei composti.
A - acido acetilsalicilico (pKa = 3,5); B - acido ascorbico(pKa = 11,5).

log-^-U рН-рК [VELENO] “
per acidi deboli, %-SH- = pH-pKa [VH + ]
per basi deboli.
Questa formula permette di determinare quale sarà il grado di penetrazione dei farmaci (acidi deboli o basi deboli) attraverso le membrane che separano l’ambiente del corpo da significati diversi pH, ad esempio, durante l'assorbimento dei farmaci dallo stomaco (pH 2) nel plasma sanguigno (pH 7,4).
La diffusione passiva delle sostanze polari idrofile è possibile attraverso i pori dell'acqua (vedi Fig. 1.1). Queste sono molecole proteiche nella membrana cellulare, permeabili all'acqua e alle sostanze disciolte in essa. Tuttavia, il diametro dei pori dell'acqua è piccolo (circa 0,4 nm) e solo piccole molecole idrofile (ad esempio l'urea) possono penetrarvi. La maggior parte dei farmaci idrofili, il cui diametro molecolare è superiore a 1 nm, non passa attraverso i pori dell'acqua nella membrana cellulare. Pertanto, la maggior parte dei farmaci idrofili non penetra nelle cellule.
Filtrazione: questo termine è usato sia in relazione alla penetrazione di sostanze idrofile attraverso i pori dell'acqua nella membrana cellulare, sia in relazione alla loro penetrazione attraverso gli spazi intercellulari. La filtrazione delle sostanze idrofile attraverso gli spazi intercellulari avviene in condizioni idrostatiche o pressione osmotica. Questo processo è essenziale per l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione dei farmaci idrofili e dipende dalla dimensione degli spazi intercellulari.
Poiché gli spazi intercellulari nei diversi tessuti non hanno le stesse dimensioni, i farmaci idrofili con in diversi modi le iniezioni vengono assorbite in misura disuguale e distribuite in modo non uniforme nel corpo. Ad esempio, circa
Gli spazi tra le cellule epiteliali della mucosa intestinale sono piccoli, il che rende difficile l'assorbimento dei farmaci idrofili dall'intestino nel sangue.
Gli spazi tra le cellule endoteliali dei vasi dei tessuti periferici (muscoli scheletrici, tessuto sottocutaneo, organi interni) averne abbastanza grandi dimensioni(circa 2 nm) e consentono il passaggio della maggior parte dei farmaci idrofili, il che garantisce una penetrazione abbastanza rapida dei farmaci dai tessuti al sangue e dal sangue ai tessuti. Allo stesso tempo, nell'endotelio dei vasi cerebrali non ci sono spazi intercellulari. Le cellule endoteliali aderiscono strettamente l'una all'altra, formando una barriera (barriera emato-encefalica) che impedisce la penetrazione di sostanze polari idrofile dal sangue nel cervello (Fig. 1.3).
Il trasporto attivo viene effettuato utilizzando sistemi di trasporto speciali. Tipicamente si tratta di molecole proteiche che penetrano nella membrana cellulare (vedi Fig. 1.1). La sostanza si lega ad una proteina trasportatrice all'esterno della membrana. Influenzato Energia dell'ATP si verifica un cambiamento nella conformazione della molecola proteica, che porta ad una diminuzione della forza di legame tra il trasportatore e la sostanza trasportata e al rilascio della sostanza da dentro membrane. In questo modo alcune sostanze polari idrofile possono penetrare nella cellula.
Filtrazione di sostanze idrofile attraverso gli spazi intercellulari

Passivo
diffusione
lipofilo
sostanze
Riso. 1.3. Penetrazione di sostanze attraverso le pareti dei capillari cerebrali (A) e dei capillari dei muscoli scheletrici (B). (Da: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, come modificato).
Il trasporto attivo di sostanze attraverso una membrana ha le seguenti caratteristiche: specificità (le proteine ​​di trasporto si legano e trasferiscono selettivamente

trasportano solo alcune sostanze attraverso la membrana), la saturazione (quando tutte le proteine ​​trasportatrici sono legate, la quantità di sostanza trasportata attraverso la membrana non aumenta), avviene contro gradiente di concentrazione, richiede energia (quindi è inibita dai veleni metabolici).
Il trasporto attivo è coinvolto nel trasporto attraverso membrane cellulari sostanze necessarie al funzionamento delle cellule, come aminoacidi, zuccheri, basi pirimidiniche e puriniche, ferro, vitamine. Alcuni farmaci idrofili penetrano nelle membrane cellulari utilizzando il trasporto attivo. Questi farmaci si legano agli stessi sistemi di trasporto che trasportano i composti di cui sopra attraverso le membrane.
La diffusione facilitata è il trasferimento di sostanze attraverso membrane mediante sistemi di trasporto, che avviene lungo un gradiente di concentrazione e non richiede energia. Proprio come il trasporto attivo, la diffusione facilitata è un processo specifico della sostanza e saturabile. Questo trasporto facilita l'ingresso di sostanze polari idrofile nella cellula. In questo modo il glucosio può essere trasportato attraverso la membrana cellulare.
Oltre alle proteine ​​trasportatrici, che effettuano il trasporto transmembrana delle sostanze nella cellula, le membrane di molte cellule contengono proteine ​​di trasporto - glicoproteine ​​P, che aiutano a rimuovere i composti estranei dalle cellule. La pompa della glicoproteina P si trova nelle cellule epiteliali intestinali, nelle cellule endoteliali dei vasi cerebrali che formano la barriera ematoencefalica, nella placenta, nel fegato, nei reni e in altri tessuti. Queste proteine ​​di trasporto impediscono l'assorbimento di alcune sostanze, la loro penetrazione attraverso le barriere istoematiche e influenzano l'escrezione delle sostanze dal corpo.
Pinocitosi (dal greco ripo - bevanda). Grandi molecole o aggregati di molecole entrano in contatto con la superficie esterna della membrana e ne vengono circondati formando una vescicola (vacuolo), che si separa dalla membrana e affonda nella cellula. Il contenuto della vescicola può quindi essere rilasciato all'interno della cellula o dall'altro lato della cellula verso l'esterno mediante esocitosi.