Antybiotyki-karbapenemy. Nowe antybiotyki w praktyce klinicznej Do karbapenemów zalicza się m.in

Grupa karbapenemy antybiotyki beta-laktamowe są bardzo szkodliwe szeroki zasięg działania. Leki te są bardziej oporne niż penicyliny i cefalosporyny na działanie beta-laktamaz komórek bakteryjnych i działają bakteriobójczo poprzez blokowanie syntezy ściany komórkowej.

Karbapenemy działają przeciwko wielu mikroorganizmom Gr(+)- i Gr(-). Dotyczy to przede wszystkim enterobakterii, gronkowców (z wyjątkiem szczepów opornych na metycylinę), paciorkowców, gonokoków, meningokoków, a także szczepów Gr(-) opornych na dwie cefalosporyny ostatnie pokolenia i chronione penicyliny. Ponadto karbapenemy są wysoce skuteczne przeciwko beztlenowcom tworzącym przetrwalniki.

Wszystkie leki z tej grupy stosowane są pozajelitowo. Szybko i długo tworzą terapeutyczne stężenia w niemal wszystkich tkankach. W zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych są w stanie przenikać przez barierę krew-mózg. Zaletą wszystkich karbapenemów jest to, że nie są metabolizowane i są wydalane przez nerki w pierwotnej postaci. To ostatnie należy wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów karbapenemami. niewydolność nerek. W takim przypadku eliminacja karbapenemów zostanie znacznie spowolniona.

Karbapenemy to antybiotyki rezerwowe, stosowane w przypadku nieskuteczności leczenia, np. cefalosporyny młodszej generacji. Wskazania: ciężkie procesy zakaźne dróg oddechowych, układu moczowego, narządów miednicy, uogólnione procesy septyczne i tak dalej. Stosować ostrożnie w przypadku niewydolności nerek (indywidualne dostosowanie dawki), patologii wątroby, chorób neurogennych. Nie zaleca się stosowania karbapenemów w czasie ciąży. Przeciwwskazane w przypadku indywidualnej nietolerancji karbapenemów, a także przy równoległym stosowaniu beta-laktamów z innych grup. Możliwe są reakcje alergiczne krzyżowe na leki penicylinowe i cefalosporyny.

Imipenem- wykazuje wysoką aktywność wobec flory Gr(+) i Gr(-). Jednak w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne lepiej jest zastosować meropenem. Nie stosuje się go w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ale stosuje się go w leczeniu stawów i kości patologie zakaźne, a także w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Dawkowanie: dorośli – dożylnie 0,5-1,0 g co 6-8 godzin (ale nie więcej niż 4,0 g/dobę); dzieci powyżej 3 miesiąca życia o masie ciała poniżej 40 kg – dożylnie 15-25 mg/kg co 6 godzin. Forma uwalniania: proszek do sporządzania preparatu zastrzyki dożylne w butelkach 0,5 g.

Meropenem- jest bardziej aktywny niż imipenem wobec flory Gram-ujemnej, natomiast meropenem wykazuje słabsze działanie wobec flory Gram-dodatniej. Jest stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ale nie jest stosowany w leczeniu patologii zakaźnych stawów i kości, a także w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Nie ulega inaktywacji w nerkach, co umożliwia leczenie ciężkich chorób tam rozwijających się. procesy zakaźne. Przeciwwskazane u dzieci poniżej trzeciego miesiąca życia. Forma uwalniania: proszek do infuzji 0,5 lub 1,0 g w butelkach.

Grupa karbapenemy to antybiotyki beta-laktamowe o bardzo szerokim spektrum działania. Leki te są bardziej oporne niż penicyliny i cefalosporyny na działanie beta-laktamaz komórek bakteryjnych i działają bakteriobójczo poprzez blokowanie syntezy ściany komórkowej.

Karbapenemy działają przeciwko wielu mikroorganizmom Gr(+)- i Gr(-). Dotyczy to przede wszystkim enterobakterii, gronkowców (z wyjątkiem szczepów opornych na metycylinę), paciorkowców, gonokoków, meningokoków, a także szczepów Gr(-) opornych na dwie ostatnie generacje cefalosporyn i chronionych penicylin. Ponadto karbapenemy są wysoce skuteczne przeciwko beztlenowcom tworzącym przetrwalniki.

Wszystkie leki z tej grupy stosowane są pozajelitowo. Szybko i długo tworzą terapeutyczne stężenia w niemal wszystkich tkankach. W zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych są w stanie przenikać przez barierę krew-mózg. Zaletą wszystkich karbapenemów jest to, że nie są metabolizowane i są wydalane przez nerki w pierwotnej postaci. To ostatnie należy wziąć pod uwagę podczas leczenia karbapenemami pacjentów z niewydolnością nerek. W takim przypadku eliminacja karbapenemów zostanie znacznie spowolniona.

Karbapenemy to antybiotyki rezerwowe, stosowane w przypadku nieskuteczności leczenia, np. cefalosporyny młodszej generacji. Wskazania: ciężkie procesy zakaźne dróg oddechowych, układu moczowego, narządów miednicy, uogólnione procesy septyczne i tak dalej. Stosować ostrożnie w przypadku niewydolności nerek (indywidualne dostosowanie dawki), patologii wątroby, chorób neurogennych. Nie zaleca się stosowania karbapenemów w czasie ciąży. Przeciwwskazane w przypadku indywidualnej nietolerancji karbapenemów, a także przy równoległym stosowaniu beta-laktamów z innych grup. Możliwe są reakcje alergiczne krzyżowe na leki penicylinowe i cefalosporyny.

Imipenem- wykazuje wysoką aktywność wobec flory Gr(+) i Gr(-). Jednak w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne lepiej jest zastosować meropenem. Nie stosuje się go w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ale stosuje się go w leczeniu patologii zakaźnych stawów i kości, a także w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Dawkowanie: dorośli – dożylnie 0,5-1,0 g co 6-8 godzin (ale nie więcej niż 4,0 g/dobę); dzieci powyżej 3 miesiąca życia o masie ciała poniżej 40 kg – dożylnie 15-25 mg/kg co 6 godzin. Forma uwalniania: proszek do sporządzania zastrzyków dożylnych w butelkach 0,5 g.

Meropenem- jest bardziej aktywny niż imipenem wobec flory Gram-ujemnej, natomiast meropenem wykazuje słabsze działanie wobec flory Gram-dodatniej. Jest stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ale nie jest stosowany w leczeniu patologii zakaźnych stawów i kości, a także w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Nie ulega inaktywacji w nerkach, co umożliwia leczenie rozwijających się tam ciężkich procesów zakaźnych. Przeciwwskazane u dzieci poniżej trzeciego miesiąca życia. Forma uwalniania: proszek do infuzji 0,5 lub 1,0 g w butelkach.

Wróć do numeru

Karbapenemy we współczesnej praktyce klinicznej

Oporność bakterii stanowi poważny problem w terapii przeciwbakteryjnej i w związku z tym może mieć poważne konsekwencje społeczne. Według agencji Reuters w 2004 r. w Stanach Zjednoczonych zmarło około 70 000 pacjentów z infekcjami szpitalnymi, a połowa z nich była spowodowana florą oporną na antybiotyki powszechnie stosowane w leczeniu takich infekcji. Opublikowano dane wskazujące na większą śmiertelność wśród pacjentów z infekcjami wywołanymi przez florę oporną. Istnieją doniesienia o dodatkowych kosztach dla systemu opieki zdrowotnej związanych z opornością flory szpitalnej, które według niektórych szacunków wahają się od 100 milionów do 30 miliardów dolarów rocznie.

Głównymi mechanizmami oporności mikroorganizmów jest produkcja enzymów inaktywujących antybiotyki; zakłócenie lub zmiana w strukturze receptorów, z którymi antybiotyki muszą się kontaktować, aby zahamować rozwój bakterii; spadek stężenia antybiotyków wewnątrz bakterii, związany z niemożnością ich przedostania się do komórek bakteryjnych na skutek upośledzenia przepuszczalności błony zewnętrznej lub aktywnego usuwania za pomocą specjalnych pomp.

Oporność na antybiotyki obserwuje się wszędzie i ma niekorzystną tendencję wzrostową. Do chwili obecnej oprócz oporności na konkretny lek lub grupę leków wyizolowano bakterie wielolekooporne, tj. odporny na główne grupy leki przeciwbakteryjne(β-laktamy, aminoglikozydy, fluorochinolony) i panoodporne, na które według danych badania mikrobiologiczne, nie ma aktywnych antybiotyków.

Historia powstania leków przeciwbakteryjnych była bezpośrednio związana z rozwiązaniem niektórych problemów klinicznych: poszukiwaniem leków o wysokiej naturalnej aktywności w celu tłumienia paciorkowców (penicylina, ampicylina), gronkowców (oksacylina), flory Gram-ujemnej (aminoglikozydy); przezwyciężenie skutków ubocznych (alergia na naturalne penicyliny); zwiększone przenikanie antybiotyków do tkanek i komórek (makrolidy, fluorochinolony). Jednak stosowanie antybiotyków spowodowało aktywację procesów ochronnych mikroflory przed nimi. Dlatego przy opracowywaniu leków, które są obecnie szeroko stosowane w klinice, pilnym stało się zadanie przezwyciężenia naturalnej i nabytej oporności flory szpitalnej. Najwybitniejszymi przedstawicielami tej stosunkowo nowej generacji leków są karbapenemy.

Rozwój karbapenemów i ich cechy strukturalne i funkcjonalne

Podobnie jak penicyliny i cefalosporyny, karbapenemy mają to działanie naturalna wiosna. Pierwszy karbapenem, tienamycyna, jest produktem Streptomyces Cattleya. Podstawową budową tienamycyny i kolejnych karbapenemów, takich jak penicyliny, jest pięcioczłonowy pierścień β-laktamowy. Cechą chemiczną karbapenemów odróżniającą je od penicylin jest zastąpienie węgla azotem w 1. pozycji i obecność podwójnych wiązań pomiędzy 2 a 3 atomami węgla, wysoka odporność na hydrolizę pierścienia β-laktamowego w 6. pozycji oraz obecność grupy tio w drugiej pozycji pierścienia pięcioczłonowego. Uważa się, że ostatnia z tych różnic jest związana ze zwiększoną aktywnością przeciwpseudomonalną karbapenemów.

Pierwszy z karbapenemów, imipenem, pojawił się w praktyce klinicznej w 1986 roku. Aby zwiększyć stabilność tego leku wobec dihydropeptydazy nerkowej-1, imipenem połączono z inhibitorem tego enzymu, cylastatyną, co znacząco poprawiło jego farmakokinetykę w nerkach.

Meropenem pojawił się w praktyce klinicznej w 1996 roku. Główną różnicą chemiczną w stosunku do imipenemu była obecność grupy transhydroksyetylowej w 6. pozycji, która decydowała o stabilności leku na działanie różnych β-laktamaz oraz unikalnych właściwościach mikrobiologicznych i farmakologicznych. Pojawienie się bocznej grupy dimetylokarbamylopirolidyntio w drugiej pozycji pięcioczłonowego pierścienia gwałtownie zwiększyło aktywność leku przeciwko Pseudomonas aeruginosa i innym ważnym bakteriom Gram-ujemnym. Grupa metylowa na 1. pozycji zapewniła stabilność leku wobec działania nerkowej dihydropeptydazy-1, co umożliwiło stosowanie leku bez cylastatyny.

W 2001 roku ertapenem stał się trzecim lekiem z rodziny karbapenemów. Podobnie jak meropenem jest stabilny wobec nerkowej dihydropeptydazy-1 i różnych β-laktamaz. Różnica chemiczna Lek ten polegał na zastąpieniu grupy metylowej resztą kwasu benzoesowego w 2. pozycji pięcioczłonowego pierścienia, co gwałtownie zwiększyło jego wiązanie z białkami osocza. Liczba ta sięga 95%, dla imipenemu - 20% i 2% dla meropenemu. W rezultacie zwiększył się okres półtrwania leku w osoczu i stało się możliwe podawanie go raz dziennie. Modyfikacja budowy chemicznej miała negatywny wpływ na jego aktywność wobec niefermentujących bakterii Gram-ujemnych, takich jak Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. W przypadku Psedomonas aeruginosa przypuszcza się, że znacząca zmiana ładunku, wzrost masy cząsteczkowej i lipofilowości zaburzają przenikanie ertapenemu przez błonowy kanał porinowy (OprD), który jest krytycznym portalem przenikania karbapenemów.

W 2010 roku pojawił się nowy karbapenem – dorypenem. Jego budowa chemiczna przypomina meropenem i ertapenem, różniąc się obecnością grupy sulw 2. pozycji pięcioczłonowego pierścienia. Zmiana ta spowodowała zwiększoną aktywność przeciwko Staphylococcus aureus, natomiast aktywność przeciwko florze Gram-dodatniej nie zmieniła się istotnie w porównaniu z meropenemem.

Mechanizm działania i znaczenie białek wiążących penicylinę

Karbapenemy, podobnie jak inne antybiotyki β-laktamowe, są bakteriobójczymi inhibitorami syntezy ściany komórkowej ze względu na wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). PBP to cytoplazmatyczne białka ściany komórkowej, które uzupełniają syntezę peptydoglikanu, szkieletu ściany komórkowej. Karbapenemy wiążą się ze wszystkimi głównymi PBP bakterii Gram-ujemnych. Główną różnicą pomiędzy wiązaniem karbapenemów i innych β-laktamów z PBP jest wysokie powinowactwo do PBP-1a i -1b Pseudomonas aeruginosa i E. coli, co prowadzi do szybkiego zabijania bakterii i zwiększa liczbę martwych bakterii. Z kolei wśród karbapenemów występują różnice w powinowactwie do bakterii Gram-ujemnych PSB-2 i -3. Imipenem ma większe powinowactwo do PSB-2 w porównaniu do PSB-3. Powoduje to, że bakterie uzyskują kształt kulisty lub elipsoidalny, zanim nastąpi liza. Jednakże powinowactwo do Pseudomonas aeruginosa PSB-2 i -3 jest takie samo. Powinowactwo meropenemu i ertapenemu do PSB-2 i -3 E. coli jest znacznie wyższe niż imipenemu. Podobnie powinowactwo do Pseudomonas aeruginosa PSB-2 jest wyższe w przypadku meropenemu niż imipenemu, natomiast w przypadku PSB-3 jest 3-10 razy większe. Meropenem i dorypenem mają takie samo powinowactwo do PSB-2, -3. Jednocześnie istnieją indywidualne różnice pomiędzy szczepami drobnoustrojów w zakresie powinowactwa PBP do różnych karbapenemów.

Właściwości farmakodynamiczne karbapenemów

Zależą one bardziej od częstotliwości podawania leku niż od jego stężenia we krwi, co odróżnia je od aminoglikozydów i fluorochinolonów, których skuteczność jest bezpośrednio związana ze stężeniem leku w osoczu. Maksymalne działanie bakteriobójcze karbapenemów obserwuje się, gdy stężenie w osoczu przekracza 4-krotnie minimalne stężenie hamujące (MIC). W przeciwieństwie do karbapenemów skuteczność aminoglikozydów i fluorochinolonów wzrasta proporcjonalnie do ich stężenia w osoczu i może być ograniczona jedynie maksymalną dozwoloną jednorazową dawką leku.

Najważniejszym wskaźnikiem farmakodynamicznym karbapenemów jest stosunek czasu, w którym stężenie leku przekracza wartość MIC, do czasu pomiędzy podaniem leku. Wskaźnik ten wyrażony jest w procentach (T > MIC%). Teoretycznie idealnym rozwiązaniem byłoby utrzymanie stężenia karbapenemów przez 100% przerwy między dawkami. Nie jest to jednak konieczne do osiągnięcia optymalnego wyniku wynik kliniczny. Co więcej, odstęp ten jest różny dla różnych antybiotyków β-laktamowych. Aby osiągnąć działanie bakteriostatyczne antybiotyku, wymagany jest wskaźnik 30-40% dla penicylin i cefalosporyn oraz 20% dla karbapenemów. Aby osiągnąć maksymalny efekt bakteriobójczy, konieczne jest osiągnięcie 60-70% dla cefalosporyn, 50% dla penicylin i 40% dla karbapenemów. Chociaż penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy zabijają bakterie w ten sam sposób, różnice w T > MIC odzwierciedlają różnice w szybkości zabijania, która jest najwolniejsza w przypadku cefalosporyn i najszybsza w przypadku karbapenemów. Molekularnymi przyczynami różnicy w tym procesie pomiędzy cefalosporynami i karbapenemami mogą być różne powinowactwa tych leków do PBP-1a i -1b.

Inną ważną cechą tych leków jest czas trwania efektu poantybiotykowego (PAE). PAE to działanie leku utrzymujące się po jego usunięciu z organizmu. Spośród β-laktamów PAE najczęściej obserwuje się w karbapenemach. PAE imipenemu przeciwko niektórym drobnoustrojom, w tym P. aeruginosa, trwa 1-4,6 godziny. Należy zauważyć, że wskaźnik ten może znacznie się różnić między szczepami należącymi do tego samego rodzaju. Meropenem ma PAE podobny do imipenemu. Czas trwania PAE ertapenemu przeciwko bakteriom Gram-dodatnim wynosi 1,4–2,6 godziny. W przypadku doripenemu PAE przeciwko S.aureus, K.pneumoniae, E.coli i P.aeruginosa obserwowano przez około 2 godziny i tylko przeciwko szczepom S.aureus i P.aeruginosa.

Spektrum działania i skuteczność kliniczna

Karbapenemy mają najszersze spektrum działania spośród wszystkich leków przeciwbakteryjnych. Działają przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym tlenowym i beztlenowym. Wskaźnik MIC50 pozwala ocenić ich naturalną aktywność i odporność, pod względem tego wskaźnika są one podobne do fluorochinolonów i aminoglikozydów. Niektóre bakterie nie są naturalnie wrażliwe na karbapenemy, np. S. maltophila, B. cepacia, E. faecium i gronkowce oporne na metycylinę. Istnieją pewne różnice pomiędzy karbapenemami w naturalnym działaniu, które mogą wynikać z upośledzonego przenikania leków przez błonę komórkową i działania pomp efluksowych. Dane dotyczące porównawczej aktywności wszystkich 4 leków przeciwko tym samym klinicznym szczepom drobnoustrojów są bardzo ograniczone. Istnieją jednak dane eksperymentalne z ogólnoświatowych badań porównawczych aktywności tych leków, które również nie są wyczerpujące. Przykładowo w jednym z nich nie ma porównawczej oceny niektórych wartości MIC: minimalne stężenie dla doripenemu i meropenemu wynosiło 0,008 µg/ml, dla ertapenemu – 0,06 µg/ml, a dla imipenemu – 0,5 µg/ml, czyli 3023 szczepów Porównanie E. coli MIC90 było możliwe tylko przy użyciu powyższych wskaźników. Istnieją jednak bezpośrednie porównania wartości MIC dorypenemu, meropenemu i imipenemu wobec Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza i Bordetella pertussis, które wskazują na ich podobną naturalną aktywność pod względem MIC50, które było podobne lub różniło się jedno- do dwukrotnym rozcieńczeniem. Tylko w odniesieniu do Proteus mirabilis aktywność meropenemu była 4-krotnie większa od aktywności dorypenemu, przy czym oba leki okazały się istotnie bardziej aktywne od imipenemu, te same tendencje utrzymywały się w zakresie MIC90. Wszystkie trzy leki były równie aktywne przeciwko wrażliwym i opornym na penicylinę S. pneumoniae. Oporność związana z modyfikacją białek wiążących penicylinę miała istotny wpływ na aktywność karbapenemów: MIC50 i MIC90 szczepów opornych na penicylinę było 32–64 razy wyższe niż szczepów wrażliwych, natomiast MIC90 pozostawało poniżej 1 µg/ml. Dorypenem wykazywał podobne działanie jak imipenem przeciwko S. aureus i E. faecalis. Wobec wrażliwych na ceftazydym Enterobacteriaceae, które nie wytwarzają β-laktamaz o rozszerzonym spektrum (ESBL), aktywność ertapenemu, meropenemu i dorypenemu była równa lub większa niż imipenemu. Jednakże aktywność ertapenemu była znacząco niższa w stosunku do niefermentującej flory Gram-ujemnej (P. aeruginosa, A. baumannii). Wobec S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis i E. faecalis aktywność karbapenemów, w tym ertapenemu, była w przybliżeniu taka sama. W stosunku do beztlenowców Gram-dodatnich i Gram-ujemnych aktywność karbapenemów była również taka sama, przy wartości MIC50 wynoszącej 1 μg/ml i niższej.

Karbapenemy i mechanizmy oporności

Oporność na β-laktamy występuje u mikroorganizmów Gram-ujemnych i Gram-dodatnich. Bakterie Gram-dodatnie nie posiadają mechanizmów oporności związanych ze zmianami właściwości błony zewnętrznej, ani enzymów zdolnych do niszczenia karbapenemów. Pojawienie się oporności u bakterii Gram-dodatnich jest związane ze zmianami w białkach wiążących penicylinę (PBP), takimi jak pojawienie się PBP-2a o niskim powinowactwie do wszystkich β-laktamów w opornych na metycylinę S. aureus (MRSA). U bakterii Gram-ujemnych obecność błony zewnętrznej i różnych β-laktamaz doprowadziła do pojawienia się oporności związanej z wytwarzaniem enzymów inaktywujących (β-laktamaz), rozerwaniem struktury PBP i zmniejszoną kumulacją leku w jelitach. przestrzeń peryplastyczna w wyniku zmniejszenia przepuszczalności białek porynowych błony zewnętrznej lub pomp wypływowych, usuwających różne antybiotyki z komórek drobnoustrojów. Spośród nich największe znaczenie ma produkcja β-laktamaz i zmniejszenie przepuszczalności komórek.

Beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum i klasy AmpC

Wytwarzanie β-laktamaz jest najczęstszym mechanizmem oporności bakterii Gram-ujemnych. Umiejscowienie grupy hydroetylowej w pozycji 6 determinuje wysoką stabilność karbapenemów w porównaniu z cefalosporynami i penicylinami na hydrolizę przez β-laktamazy, zwłaszcza cefalosporynazy (ESBL i AmpC). Dlatego też prawdziwą różnicą pomiędzy karbapenemami a innymi antybiotykami β-laktamowymi jest ich stabilność w stosunku do działania ESBL i AmpC.

AmpC to cefalosporynazy o szerokim spektrum działania, które niszczą penicyliny (w tym chronione) i większość cefalosporyn. Warunkiem koniecznym zniszczenia antybiotyków jest wysoki poziom produkcji tego enzymu przez drobnoustroje. U P.aeruginosa i wielu enterobakterii (E.coli, K.pneumoniae) chromosomy zawierają informację o syntezie AmpC, ale synteza rozpoczyna się pod pewnymi warunkami - po kontakcie z antybiotykiem. Ten charakter tworzenia i uwalniania enzymu nazywa się indukowalnym. Jeśli jednak występuje wrodzona predyspozycja do nadprodukcji enzymu, w wyniku mutacji może nastąpić jego depresja. Cefalosporynazy AmpC są obecne na plazmidach niektórych Enterobacteriaceae, najczęściej u K. pneumoniae i E. coli. Niektóre AmpC przenoszone przez plazmidy mogą mieć indukowalny fenotyp. Niezależnie od tego, czy AmpC jest chromosomalny, czy plazmidowy, jego nadprodukcja u Enterobacteriaceae i P. aeruginosa prowadzi do oporności na prawie wszystkie β-laktamy. Jednakże wielu Enterobacteriaceae – hiperproducentów AmpC pozostaje wrażliwych na cefepim i karbapenemy, a większość P.aeruginosa – hiperproducentów AmpC jest wrażliwa na imipenem, meropenem i doripenem.

Produkcja ESBL jest drugim mechanizmem oporności na β-laktam. Produkcja tych enzymów prowadzi do oporności na penicyliny i cefalosporyny. Źródłem tych enzymów dla enterobakterii okazały się Kluyvera spp. . Należy zauważyć, że ten typ β-laktamaz może być tłumiony przez inhibitory β-laktamaz (sulbaktam, tazobaktam, kwas klawulanowy), dzięki czemu chronione penicyliny i cefalosporyny mogą zachować swoją aktywność wobec producentów ESBL. Jednakże karbapenemy są uważane za leki z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez Enterobacteriaceae wytwarzające ESBL. Wykazano, że E. coli i K. pneumoniae pozostają wrażliwe na wszystkie karbapenemy z wyjątkiem ertapenemu, a MIC90 nie zmienia się istotnie. Wartość MIC90 ertapenemu u producentów ESBL jest około 4 razy wyższa niż u szczepów „dzikich”.

Karbapenemazy

Oprócz ESBL i AmpC, niektóre bakterie posiadają enzymy (karbapenemazy), o których informacja jest kodowana na chromosomie lub plazmidach. Enzymy takie mogą być wytwarzane przez niektóre enterobakterie, P.aeruginosa i Acinetobacter spp. Karbapenemazy stanowią wyzwanie w leczeniu ciężkich zakażeń karbapenemami, jednak nie zidentyfikowano bezpośredniej korelacji między wytwarzaniem karbapenemaz a opornością na karbapenemy. Jednym z wyjaśnień tego faktu jest różnica w aktywności hydrolitycznej karbapenemaz w stosunku do różnych substratów, którymi są różne leki karbapenemy. Inną przyczyną może być jednoczesne zmniejszenie penetracji przez ścianę bakterii (zmiany w strukturze białek porin) lub niedostępność docelowych białek wiążących penicylinę (obecność karbapenemaz w przestrzeni peryplastycznej). Jeżeli w sytuacjach klinicznych stwierdza się wytwarzanie karbapenemaz, nie należy stosować karbapenemów w leczeniu zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje.

Oporność związana z Porinem

Zmniejszona penetracja do komórki bakteryjnej jest jednym z mechanizmów oporności enterobakterii na karbapenemy. Najlepiej zbadana oporność u P.aeruginosa jest związana ze zmianami w strukturze poryny OprD, która biernie wychwytuje podstawowe aminokwasy i krótkie peptydy, ale służy także jako kanał dla karbapenemów. To właśnie ten mechanizm oporności jest charakterystyczny dla karbapenemów i nie wpływa na wrażliwość na inne β-laktamy AB. U P.aeruginosa mechanizm ten jest powiązany z wieloma mechanizmami genetycznymi i prowadzi do 4-16-krotnego zwiększenia MIC imipenemu, 4-32-krotnego meropenemu i 8-32-krotnego dorypenemu. Pomimo widocznych korzyści ze stosowania imipenemu, jego MIC wzrasta powyżej poziomu uznawanego za wrażliwy (4 µg/ml), podczas gdy MIC dorypenemu i meropenemu pozostaje poniżej 4 µg/ml.

Oporność P. aeruginosa związana z wypływem

Potencjalnie oporna P.aeruginosa ma na chromosomie geny, które kodują informacje o kilku pompach wypływowych, które usuwają różne antybiotyki z komórki. Najczęściej badane to Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN i MexXY. Pompy te są w stanie wypompowywać różne leki z cytoplazmy i przestrzeni peryplastycznej komórki. W wyniku badań tych pomp otworzyły się perspektywy na opracowanie nowych leków przeciwbakteryjnych, które będą w stanie kontrolować proces ich działania. Biorąc to pod uwagę, stało się jasne, że konieczne jest osobne rozważenie ich roli w oporności na imipenem, meropenem i doripenem u P.aeruginosa.

Pompy usuwające imipenem nie są dokładnie zainstalowane. Wykazano jednak, że przy wysokiej ekspresji dwóch pomp efluksowych (MexCD-OprJ i MexEF-OprN) następuje istotne zmniejszenie wrażliwości P.aeruginosa na imipenem. Wykazano, że mechanizm ten nie obejmuje połączenia aktywności β-laktamazy AmpC i OprD. Jednocześnie wysoka ekspresja MexCD-OprJ i MexEF-OprN prowadzi do istotnego zmniejszenia wrażliwości na imipenem na skutek zmniejszonej ekspresji OprD.

W przeciwieństwie do imipenemu, meropenem jest odpowiednim substratem dla pomp wypływowych: wykazano, że jest usuwany z komórek przez MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN. Według innych badań dopiero nadprodukcja MexAB-OprM determinuje oporność na meropenem. Wpływ tego mechanizmu wyjaśnia różnicę w oporności na imipenem i meropenem u szczepów P. aeruginosa wyposażonych w takie pompy. Należy zauważyć, że zwiększone wytwarzanie MexAB-OprM niekoniecznie skutkuje wzrostem BMD powyżej poziomu wrażliwości, ale wskazuje na prawdopodobną interakcję tego mechanizmu z innymi (np. opornością związaną z OprD) i dlatego ma istotne znaczenie znaczenie kliniczne. W odniesieniu do dorypenemu wykazano, że jest on substratem pomp wypływowych MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN; w literaturze nie ma bardziej szczegółowych informacji. Zatem interakcja mechanizmów związanych z klirensem, upośledzeniem przepuszczalności, aktywnością β-laktamazy i dostępnością PBP prowadzi do klinicznie istotnej oporności na karbapenemy.

Dawkowanie i farmakokinetyka kliniczna

Wszystkie karbapenemy są substancjami rozpuszczalnymi w wodzie i ze względu na niską wchłanialność z przewodu pokarmowego podaje się je dożylnie lub domięśniowo. Główne dawki leków przedstawiono w tabeli. 1.

Stopień wiązania białka jest ważnym wskaźnikiem farmakokinetyki i działanie antybakteryjne narkotyki. Analiza farmakodynamiczna leków przeciwbakteryjnych wymaga uwzględnienia wiązania z białkami i omówienia kinetyki „wolnego” leku. Jak pokazano w tabeli. 1, wiązanie imipenemu (20%), dorypenemu (8%) i meropenemu (3%) z białkami znacznie się różni. Zmiana struktury ertapenemu znacząco zwiększała zależne od dawki wiązanie z białkami: do 95% przy stężeniach w osoczu poniżej 100 mg/l i 85% powyżej 300 mg/l. Wysokie wiązanie z białkami powoduje dłuższą eliminację: okres półtrwania ertapenemu wynosi 4 godziny w porównaniu z 1 godziną w przypadku innych karbapenemów. Profil farmakokinetyczny „wolnego” leku po podaniu dawki 500 mg wskazuje na jego równoważność z imipenemem, meropenemem i ertapenemem. W tym przypadku klirens nerkowy leku obserwuje się głównie w przypadku imipenemu, meropenemu i dorypenemu.

Z powodu długi okres Okres półtrwania w fazie eliminacji Ertapenem jest jedynym karbapenemem podawanym raz na dobę (500 mg lub 1 g). Meropenem podaje się w dawce 500 mg lub 1 g po 8 godzinach, a imipenem w dawce 500 mg lub 1 g po 6-8 godzinach. Zmniejszenie klirensu nerkowego wymaga zmniejszenia dawki leku, jednak w przypadku stosowania ertapenemu klirens ten powinien wynosić poniżej 30 ml/min, a w przypadku meropenemu – poniżej 51 ml/min. Wymagany jest potencjał konwulsyjny imipenemu specjalna uwaga przy wyborze dawki leku, biorąc pod uwagę czynność nerek i masę ciała. Zmniejszanie dawki imipenemu należy rozpocząć po zmniejszeniu klirensu poniżej 70 ml/min i u pacjentów ważących mniej niż 70 kg.

Jak wspomniano wcześniej, skuteczność karbapenemów zależy od długości przerw pomiędzy podaniami leku, gdy jego stężenie przekracza MIC. Optymalizację parametrów farmakodynamicznych można osiągnąć poprzez podanie większej dawki, skrócenie okresu pomiędzy dawkami oraz wydłużenie czasu trwania infuzji leku. Najbardziej atrakcyjną metodą jest wydłużenie czasu trwania infuzji, ponieważ... umożliwia to optymalizację parametrów farmakodynamicznych bez istotnego zwiększania kosztów ekonomicznych. Jednakże czas trwania infuzji jest ograniczony stabilnością leku w roztworze: meropenem i imipenem w temperaturze pokojowej należy podać w ciągu 3 godzin; Stabilność dorypenemu sięga 12 godzin. Obecnie można rozważyć ciągły wlew karbapenemów w przypadku meropenemu i dorypenemu. Natomiast maksymalna dopuszczalna dawka meropenemu wynosi 6 g leku na dobę, a dorypenemu 1,5 g/dobę. Aby zoptymalizować parametry farmakodynamiczne, konieczne jest stosowanie dawki maksymalnej i przedłużony wlew leku. Modelowanie farmakodynamiczne wykazało, że stosowanie meropenemu w dawce 6 g na dobę w 3-godzinnym wlewie stwarza warunki do supresji flory, która w badaniach mikrobiologicznych jest interpretowana jako oporna (do 64 µg/ml). Możliwość stosowania dorypenemu w takich sytuacjach jest ograniczona jego niską dopuszczalną wartością dzienna dawka(1,5 g).

Karbapenemy i drgawki

Wszystkie β-laktamy mogą powodować drgawki, zwłaszcza jeśli nie są prawidłowo dawkowane w przypadku zaburzeń czynności nerek lub małej masy ciała, niektórych chorób przewlekłych lub zwiększonej aktywności napadowej. W badaniu klinicznym III fazy imipenemu, a później meropenemu i ertapenemu stwierdzono nasilenie aktywności napadowej. Do napadów mogą prowadzić różne mechanizmy, ale w przypadku karbapenemów głównym mechanizmem jest hamowanie receptorów GABAa. Wykazano, że za to powikłanie odpowiedzialny jest łańcuch boczny w pozycji 2 5-członowego pierścienia karbapenemów. Ponadto w najwyższym stężeniu (10 mmol/l) imipenem hamuje 95% receptorów GABA wiążących 3H-muscimol, meropenem hamuje 49%, a dorypenem hamuje 10%. Mechanizm ten wyjaśnia występowanie napadów u 1,5–6% pacjentów otrzymujących imipenem. Retrospektywne badanie zależności dawka-odpowiedź wykazało znaczenie małej masy ciała, upośledzonej czynności nerek, drgawek w wywiadzie, obecności innych patologii OUN i wysokie dawki imipenem/cylastatyna, które należy uwzględnić jako czynniki ryzyka wystąpienia drgawek. Nadmierna dawka imipenemu z cylastatyną to taka, która przekracza zalecaną dawkę. dzienna dawka o 25% i zwykła dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub współistniejąca patologia OUN. Dokładna kontrola dawkowania leku pozwoliła na zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych do poziomu obserwowanego przy stosowaniu meropenemu i ertapenemu (~0,5%).

Wniosek

Karbapenemy pozostają obecnie najbardziej niezawodnymi lekami w leczeniu zakażeń szpitalnych u ciężkich pacjentów, szczególnie w przypadku zakażeń wywołanych przez oporną florę. Biorąc pod uwagę aktualne trendy wzrostu i rozprzestrzeniania się oporności flory szpitalnej, karbapenemy są głównymi lekami stosowanymi w leczeniu zakażeń wywołanych przez oporne drobnoustroje Gram-ujemne (Enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Dopuszczalne dawki dobowe i możliwość długotrwałego wlewu pozwalają uznać meropenem za jedyny lek, którego farmakodynamikę można zoptymalizować w celu zahamowania flory, która z mikrobiologicznego punktu widzenia jest uznawana za oporną na meropenem i inne karbapenemy.

Bibliografia

1. Chow J.W. i in. //Anna. Stażysta. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. i in. // Ks. Infekować. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps CE //Med. Opieka. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. i in. // Klin. Mikrobiol. Infekować. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. i in. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2004. - 53 (Suppl. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. i in. // J. Antybiotyk. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. i in. // ICAAC. - 2006 (streszczenie C1-0039).
11. Fujimura T. i in. //Jp. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Mikrobiol. Zainfekować Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infekować. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Zarażać. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. i in. // J. Zarażać. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. i in. // J. Zarażać. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke CA i in. //Lek. - 2006. - 66. - 1-14.
18. Hanberger H. i in. //Eur. J. Clin Microbiol. Infekować. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. i in. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. i in. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Opinia biegłego. Dochodzenie. Narkotyki. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemik. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore DM i in. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Anna. Farmakolog. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Jestem J. Med. - 1985. - 78 (Załącznik 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Rozw. Ind. Mikrobiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. i in. //Biorg. Med. Chem. Łotysz. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders CC //Bieżący Farmacja. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford PA // Clin Mikrobiol. Obrót silnika. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Mikrobiol. Infekować. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). - 2-11.
37. Maska R. // Antybakteryjna. Agenci Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford PA i in. // Klin. Infekować. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. i in. //Wyk. Mikrobiol. Infekować. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. i in. // Opinia eksperta. Dochodzenie. Narkotyki. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore DM i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agenci Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. i in. // Mikrobiologia FEMS. Łotysz. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Środek przeciwdrobnoustrojowy. Agenci Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. i in. // J. Antybiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Zainfekować. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Referencje dla lekarzy. - Thomsona, 2005.
58. Mattoes H.M. i in. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. i in. // Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutów zajmujących się Systemem Zdrowia. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. i in. // Jestem J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. i in. // Neurofarmakologia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams PD i in. // Antybakteryjny. Agenci Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. i in. //Anna. Farmakolog. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. i in. // Europa. Kong. Clin. Mikrobiol. Infekować. Dis. - 2007. - Abstr. P834
65. Dzień L.P. i in. // Toksyk. Łotysz. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. i in. // Eksperyment z narkotykami Clin. Rozdzielczość - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. i in. // Toksykologia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job MI, Dretler R.H. //Anna. Farmakolog. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. i in. //Anna. Farmakolog. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff AC i in. // J. Środek przeciwdrobnoustrojowy. Chemika. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Narkotyki. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

Nazwa handlowa lek: Meropenem.

Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa:

Postać dawkowania:

Skład na butelkę:
substancja aktywna- trójwodzian meropenemu -1,140 g, w przeliczeniu na meropenem -1,0 g;
substancja pomocnicza: węglan sodu.

Grupa farmakoterapeutyczna:

Kod ATX: .

efekt farmakologiczny

Farmakodynamika
Antybiotyk z grupy karbapenemów, przeznaczony do stosowania pozajelitowego. Renderuje działanie bakteriobójcze na skutek zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii. Bakteriobójcze działanie meropenemu na szeroką gamę bakterii tlenowych i bakterie beztlenowe ze względu na wysoką zdolność meropenemu do przenikania przez ścianę komórkową bakterii, wysoki poziom stabilności wobec większości beta-laktamaz oraz znaczne powinowactwo do białek wiążących penicylinę.
Oddziałuje z receptorami - specyficznymi białkami wiążącymi penicylinę na powierzchni błony cytoplazmatycznej, hamuje syntezę warstwy peptydoglikanu ściany komórkowej (ze względu na podobieństwo strukturalne), hamuje transpeptydazę, sprzyja uwalnianiu enzymów autolitycznych ściany komórkowej, co ostatecznie powoduje jego uszkodzenie i śmierć bakterii.
Stężenia bakteriobójcze i bakteriostatyczne są praktycznie takie same.
Spektrum działania
Gram-dodatnie tlenowce:
Enterococcus faecalis, w tym szczepy oporne na wankomycynę), Staphylococcus aureus (niewytwarzający penicylinazy i wytwarzający penicylinazę [wrażliwy na metycylinę]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (tylko wrażliwe na penicylinę); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. grupa viridans.
Tlenowce Gram-ujemne:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (niewytwarzające penicylinazy i wytwarzające penicylinazę), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Bakterie beztlenowe:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Meropenem jest skuteczny in vitro przeciwko następującym mikroorganizmom, ale nie została udowodniona jego skuteczność kliniczna w zwalczaniu chorób wywoływanych przez te patogeny: Gram-dodatnie tlenowce:
Staphylococcus epidermidis (niewytwarzający penicylinazy i wytwarzający penicylinazę [wrażliwy na metycylinę]).
Tlenowce Gram-ujemne:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter divesus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (szczepy oporne na ampicylinę, nie wytwarzające penicylinazy), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (szczepy niewytwarzające penicylinazy i cytujące), Morganella Morganii , Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Bakterie beztlenowe:
Bacteroides distasonis, bacteroides ovatus, bacteroides mundureis, bakterioides ureolyticus, bakterioides vulgatus, clostridium difficile, clostridium perfringens, eubacterium lantum, fusobacterium spp.

Farmakokinetyka
Przy dożylnym podaniu 250 mg w ciągu 30 minut maksymalne stężenie (Cmax) wynosi 11 µg/ml, dla dawki 500 mg – 23 µg/ml, dla dawki 1 g – 49 µg/ml. Po zwiększeniu dawki z 250 mg do 2 g klirens meropenemu zmniejsza się z 287 do 205 ml/min.
Po podaniu dożylnym w bolusie 500 mg meropenemu w ciągu 5 minut, Cmax wynosi 52 mcg/ml, 1 g -112 mcg/ml. Komunikacja z białkami osocza krwi - 2%. Dobrze penetruje większość tkanek i płynów ustrojowych, m.in. do płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, osiągając stężenia przekraczające stężenia wymagane do zahamowania większości bakterii (stężenia bakteriobójcze powstają 0,5–1,5 godziny po rozpoczęciu wlewu). W małych ilościach przenika do mleka matki.
Podlega niewielkiemu metabolizmowi w wątrobie z utworzeniem pojedynczego, nieaktywnego mikrobiologicznie metabolitu.
Okres półtrwania wynosi 1 godzinę, u dzieci poniżej 2 lat - 1,5 - 2,3 godziny. Farmakokinetyka meropenemu u dzieci i dorosłych jest podobna; w zakresie dawek 10-40 mg/kg obserwuje się liniową zależność parametrów farmakokinetycznych.
Nie kumuluje się.
Wydalany przez nerki – 70% w postaci niezmienionej w ciągu 12 godzin. Stężenie meropenemu w moczu przekraczające 10 mcg/ml utrzymuje się przez 5 godzin po podaniu dawki 500 mg.
U pacjentów z niewydolnością nerek klirens meropenemu koreluje z klirensem kreatyniny. U takich pacjentów konieczne jest dostosowanie dawki.
U pacjentów w podeszłym wieku zmniejszenie klirensu meropenemu koreluje ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Okres półtrwania wynosi 1,5 godziny. Meropenem jest eliminowany poprzez hemodializę.

• zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc, w tym szpitalne);
• infekcje jamy brzusznej (powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie otrzewnej, zapalenie miednicy i otrzewnej);
• infekcje układ moczowy(odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie miednicy);
• zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym róża, liszajec, wtórnie zakażone dermatozy);
• infekcje narządów miednicy (w tym zapalenie błony śluzowej macicy);
• bakteryjne zapalenie opon mózgowych;
• posocznica;
• leczenie empiryczne (w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi) w przypadku podejrzenia zakażenia u dorosłych pacjentów z neutropenią z gorączką.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na meropenem lub inny lek antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie, dzieciństwo do 3 miesięcy
Ostrożnie
Jednoczesne podawanie z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. Osoby cierpiące na dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (w tym zapalenie jelita grubego).
Stosować w czasie ciąży i laktacji
Meropenemu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści z jego stosowania są uzasadnione. możliwe ryzyko dla płodu.
Meropenemu nie należy stosować w okresie laktacji, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Jeżeli zaistnieje konieczność stosowania leku w okresie laktacji, należy rozważyć zaprzestanie karmienia piersią.

Sposób użycia i dawkowanie
Bolus dożylny trwający co najmniej 5 minut lub wlew dożylny trwający 15–30 minut, z użyciem odpowiednich roztworów do infuzji w celu rozcieńczenia. Dawkę i czas trwania leczenia należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia oraz stanu pacjenta.
Dorośli: 500 mg co 8 godzin w leczeniu zapalenia płuc, infekcji dróg moczowych, chorób zakaźnych i zapalnych narządów miednicy mniejszej, infekcji skóry i tkanek miękkich.
Przy podejrzeniu szpitalnego zapalenia płuc, zapalenia otrzewnej, posocznicy 1 g 3 razy dziennie infekcja bakteryjna u pacjentów z objawami neutropenii z gorączką. W leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zalecana dawka wynosi 2 g co 8 godzin.
Na przewlekłą niewydolność nerek Dawkę dostosowuje się w zależności od klirensu kreatyniny:

Meropenem jest eliminowany poprzez hemodializę. Jeżeli konieczne jest długotrwałe leczenie meropenemem, zaleca się podanie dawki leku (w zależności od rodzaju i ciężkości zakażenia) pod koniec zabiegu hemodializy, w celu przywrócenia efektywnego stężenia leku w osoczu.
U pacjentów z niewydolność wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki.
U pacjentów w podeszłym wieku przy prawidłowej czynności nerek lub klirensie kreatyniny większym niż 50 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat Zalecana dawka do podawania dożylnego wynosi 10-20 mg/kg co 8 godzin, w zależności od rodzaju i ciężkości zakażenia, wrażliwości patogenny mikroorganizm i stan pacjenta.
Dzieciom do 12. roku życia o masie ciała powyżej 50 kg należy stosować dawki dla dorosłych.
W przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zalecana dawka wynosi 40 mg/kg co 8 godzin.
Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.
Przygotowanie roztworów
Meropenem do wstrzykiwań dożylnych w bolusie należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań (20 ml na 1 g meropenemu), o stężeniu roztworu około 50 mg/ml. Powstałe rozwiązanie to klarowny płyn(bezbarwny lub jasnożółty).
Meropenem do infuzji dożylnej można rozcieńczyć odpowiednim roztworem do infuzji (50 do 200 ml).
Meropenem jest kompatybilny z następującymi roztworami do infuzji:

• 0,9% roztwór chlorku sodu
• 5% lub 10% roztwór dekstrozy.

Efekt uboczny
Z układu pokarmowego: ból w okolicy nadbrzusza, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, jadłowstręt, żółtaczka, cholestatyczne zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenaza mleczanowa; rzadko - kandydoza błony śluzowej jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.
Z układu sercowo-naczyniowego: rozwój lub nasilenie niewydolności serca, zatrzymanie akcji serca, tachykardia lub bradykardia, spadek lub wzrost ciśnienia krwi, omdlenia, zawał mięśnia sercowego, choroba zakrzepowo-zatorowa gałęzi tętnicy płucnej.
Z układu moczowego: bolesne oddawanie moczu, obrzęki, zaburzenia czynności nerek (hiperkreatyninemia, zwiększone stężenie mocznika w osoczu), krwiomocz.
Reakcje alergiczne: swędzenie skóry, wysypka skórna, pokrzywka, wysiękowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny.
Z układu nerwowego: ból głowy zawroty głowy, parestezje, bezsenność, senność, zwiększona pobudliwość, pobudzenie, lęk, depresja, zaburzenia świadomości, omamy, napady padaczkowe, drgawki.
Wskaźniki laboratoryjne: eozynofilia, neutropenia, leukopenia, rzadko - agranulocytoza, hipokaliemia, leukocytoza, odwracalna małopłytkowość, skrócony czas częściowej tromboplastyny, niedokrwistość.
Reakcje lokalne: zapalenie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, ból w miejscu wstrzyknięcia.
Inny: dodatni bezpośredni lub pośredni test Coombsa, hiperwolemia, duszność, kandydoza pochwy.

Przedawkować
W trakcie leczenia możliwe jest przedawkowanie, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Leczenie: prowadzić terapię objawową. Zwykle lek jest szybko eliminowany przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek hemodializa skutecznie usuwa meropenem i jego metabolit.

Interakcja z innymi lekami
Leki blokujące wydzielanie kanalikowe spowalniają eliminację i zwiększają stężenie meropenemu w osoczu.
Może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w osoczu krwi.

Specjalne instrukcje
Leczenie pacjentów z chorobami wątroby należy prowadzić pod ścisłą kontrolą aktywności aminotransferaz „wątrobowych” i stężenia bilirubiny. W trakcie leczenia może rozwinąć się oporność patogenu, dlatego też leczenie długoterminowe prowadzone jest pod stałym monitorowaniem rozprzestrzeniania się szczepów opornych.
U osób cierpiących na choroby przewodu pokarmowego, szczególnie zapalenie jelita grubego, należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (toksyna wytwarzana przez Clostridium difficile jest jedną z głównych przyczyn zapalenia jelita grubego związanego ze stosowaniem antybiotyków), którego pierwszym objawem może być rozwój biegunki podczas leczenia.
Podczas stosowania meropenemu w monoterapii u pacjentów poddawanych leczeniu krytyczna kondycja w przypadku rozpoznanego lub podejrzenia zakażenia dolnych dróg oddechowych wywołanego przez Pseudomonas aeruginosa zaleca się regularne oznaczanie wrażliwości na meropenem.
Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci z neutropenią pierwotną lub wtórny niedobór odporności NIE.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W okresie leczenia, do czasu określenia indywidualnej odpowiedzi na meropenem, pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania innych czynności wymagających dużej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Formularz zwolnienia
Proszek do sporządzania roztworu do podawania dożylnego 1,0 g 1,0 g substancji czynnej w 20 ml butelkach z przezroczystego, bezbarwnego szkła, zamkniętych gumowymi korkami i aluminiowymi kapslami z plastikową uszczelką. W kartonowym opakowaniu znajduje się 1 lub 10 butelek wraz z instrukcją użycia.

Warunki przechowywania
Lista B. W suchym miejscu, chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25°C.
Trzymać z dala od dzieci.

Najlepiej spożyć przed datą
2 lata.
Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki wydawania z aptek
Na receptę.

Producent/Pakowacz
Gulfa Laboratories Ltd, Indie 610, Shah & Nahar Dr. E. Moses Road Worli, Mumbai-400018, Indie
Kontrola jakości pakowania/wydawania
Lub
JSC „Skopinsky Pharmaceutical Plant” 391800, Rosja, obwód Ryazan, rejon Skopinsky, wieś. Uspienskoje
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/podmiot otrzymujący skargę
JSC „MAKIZ-PHARMA”, Rosja 109029, Moskwa, Avtomobilny proezd, 6

Karbapenemy (imipenem-cylastapina, meropenem) to stosunkowo nowa klasa antybiotyków, strukturalnie pokrewna antybiotykom beta-laktamowym, ale posiadająca najszersze spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, obejmująca wiele bakterii tlenowych i beztlenowych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Mechanizm działania karbapenemów opiera się na ich wiązaniu ze specyficznymi białkami beta-laktamotropowymi ściany komórkowej i hamowaniu syntezy peptydoglikanu, co prowadzi do lizy bakterii. Pierwszym lekiem z tej grupy był półsyntetyczny antybiotyk imipenem. Działa bakteriobójczo na mikroorganizmy Gram-ujemne, Gram-dodatnie, beztlenowce, Enterobacter (enterobakterie), hamując syntezę ścian komórkowych bakterii poprzez wiązanie się z PBP2 i PBP1, co prowadzi do zakłócenia procesów wydłużania. W tym samym czasie on nas-

oporne na beta-laktamazy, ale niszczone przez dehydropeptydazy kanaliki nerkowe, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w moczu, dlatego najczęściej podaje się go z inhibitorami dehydropeptydazy nerkowej – cylastatyną w postaci komercyjnego leku „pritaxin”.

Imipenem dobrze przenika do płynów i tkanek, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego. Zwykle podaje się go w dawce 0,5-1,0 g dożylnie co 6 godzin. Okres półtrwania leku wynosi 1 godzinę.

Rola imipenemu w leczeniu nie została w pełni ustalona. Lek z powodzeniem stosowany jest w zakażeniach wywołanych przez wrażliwe mikroorganizmy oporne na inne leki. Jest szczególnie skuteczny w leczeniu mieszanych infekcji tlenowo-beztlenowych, ale Pseudomonas aeruginosa może szybko uodpornić się na niego.

W tym przypadku podaje się jednocześnie antybiotyk z grupy aminoglikozydów i imipenem.

Działania niepożądane powodowane przez imipenem obejmują nudności, wymioty, reakcje skórne, biegunka. Pacjenci z reakcjami alergicznymi na penicylinę mogą być uczuleni na imipenem.

Do tej grupy należy antybiotyk meropenem, który prawie nie jest niszczony przez dehydropeptydazy nerkowe, dzięki czemu jest bardziej skuteczny przeciwko Pseudomonas aeruginosa i działa na szczepy oporne na imipenem.

Mechanizm, charakter i spektrum działania przeciwbakteryjnego są podobne do imipenemu. Działanie przeciwdrobnoustrojowe objawia się wobec bakterii tlenowych i beztlenowych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. W swoim działaniu przeciwbakteryjnym meropenem jest prawie 5-10 razy lepszy od imipenemu, zwłaszcza przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim i paciorkowcom. W odniesieniu do gronkowców i enterokoków istotne znaczenie ma meropenem

znacznie bardziej aktywne niż cefalosporyny III generacji.

Meropenem ma działanie bakteriobójcze w stężeniach zbliżonych do bakteriostatycznych. Jest stabilny na działanie beta-laktamaz bakteryjnych, dzięki czemu jest aktywny przeciwko wielu mikroorganizmom opornym na inne leki. Ponieważ dobrze przenika przez bariery tkankowe, zaleca się stosowanie go w przypadku ciężkich infekcji, takich jak zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsa.

Meropenem jest antybiotykiem z wyboru w monoterapii zakażeń szpitalnych.

Tabletki antybiotykowe to substancje, które hamują rozwój mikroorganizmów, a w efekcie je zabijają. Stosowany w leczeniu patologii zakaźny charakter. Może być w 100% naturalny lub półsyntetyczny. Zatem jakie leki są antybiotykami?

Recepta uniwersalnych antybiotyków

Przepisanie opisanych leków jest uzasadnione w następujących przypadkach:

1. Terapię dobiera się na podstawie objawy kliniczne, tj. bez identyfikacji patogenu. Dotyczy to aktywnych chorób, na przykład zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych - osoba może umrzeć w ciągu zaledwie kilku godzin, więc nie ma czasu na skomplikowane środki.
2. Zakażenie nie ma jednego, ale kilku źródeł.
3. Drobnoustroj wywołujący tę chorobę jest oporny na antybiotyki o wąskim spektrum działania.
4. Po operacji przeprowadza się zestaw środków zapobiegawczych.

Klasyfikacja antybiotyków uniwersalnych

Leki, które rozważamy, można podzielić na kilka grup (wraz z nazwami):

• penicyliny – ampicylina, amoksycylina, tikarcylina;
• tetracykliny – obejmują one lek o tej samej nazwie;
• fluorochinolony – Ciprofloksacyna, Lewofloksatyna, Moksyfloksacyna; gatifloksacyna;
• aminoglikozydy – streptomycyna;
• amfenikole – lewomycetyna;
• karbapenemy - Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

To jest główna lista.

Penicyliny

Wraz z odkryciem benzylopenicyliny naukowcy doszli do wniosku, że można zabić mikroorganizmy. Mimo że, jak mówią, „pod mostem przepłynęło już dużo wody”, ten radziecki antybiotyk nie został przeceniony. Stworzono jednak inne penicyliny:

• te, które tracą swoje właściwości podczas przechodzenia przez środowisko kwasowo-zasadowe przewodu żołądkowo-jelitowego;
• takie, które nie tracą swoich właściwości podczas przechodzenia przez środowisko kwasowo-zasadowe przewodu żołądkowo-jelitowego.

Ampicylina i amoksycylina

Szczególną uwagę należy zwrócić na antybiotyki, takie jak ampicylina i amoksycylina. Pod względem działania praktycznie niczym się od siebie nie różnią. Potrafi poradzić sobie z:

• zakażenia Gram-dodatnie, w szczególności gronkowce, paciorkowce, enterokoki, listeria;
• zakażenia Gram-ujemne, w szczególności Escherichia coli i Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, patogeny krztuśca i rzeżączki.

I tu właściwości farmakologiczne mają różne.

Ampicylina charakteryzuje się:

• biodostępność – nie więcej niż połowa;
• okres eliminacji z organizmu wynosi kilka godzin.

Dzienna dawka waha się od 1000 do 2000 mg. Ampicylinę, w przeciwieństwie do amoksycyliny, można podawać pozajelitowo. W takim przypadku zastrzyki można wykonać zarówno domięśniowo, jak i dożylnie.

Z kolei amoksycylina charakteryzuje się:

• biodostępność – od 75 do 90%; nie zależy od spożycia pokarmu;
• Okres półtrwania wynosi kilka dni.

Dzienna dawka waha się od 500 do 1000 mg. Czas trwania leczenia wynosi od pięciu do dziesięciu dni.

Penicyliny pozajelitowe

Penicyliny podawane pozajelitowo mają jedną ważną przewagę nad ampicyliną i amoksycyliną – zdolność radzenia sobie z Pseudomonas aeruginosa. Prowadzi do powstawania ropnych ran i ropni, a także jest przyczyną zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia jelit - zakażenia Pęcherz moczowy i jelita, odpowiednio.

Lista najpopularniejszych penicylin pozajelitowych obejmuje tikarcylinę, karbenicylinę, piperacylinę.

Pierwszy jest przepisywany na zapalenie otrzewnej, posocznicę, posocznicę. Skuteczny w leczeniu infekcji ginekologicznych, dróg oddechowych i skóry. Przepisywany pacjentom, których układ odpornościowy jest w niezadowalającym stanie.

Drugi jest przepisywany w obecności mikroorganizmów w jamie brzusznej układu moczowo-płciowego i tkance kostnej. Podawać domięśniowo, a w trudnych przypadkach dożylnie za pomocą zakraplacza

Trzeci jest przepisywany na ropę w jamie brzusznej, układzie moczowo-płciowym, tkance kostnej, stawach i skórze.

Ulepszone penicyliny

Ampicylina i amoksycylina stają się bezużyteczne w obecności beta-laktamaz. Ale wielkie umysły ludzkości znalazły wyjście z tej sytuacji - zsyntetyzowały ulepszone penicyliny. Oprócz głównej substancji czynnej zawierają inhibitory beta-laktamazy, są to:

1. Amoksycylina z dodatkiem kwasu klawulanowego. Generyki – Amoxiclav, Flemoclav, Augmentin. Sprzedawane w postaci zastrzyków i postaci doustnej.
2. Amoksycylina z dodatkiem sulbaktamu. W aptekach nazywa się Trifamox. Sprzedawane w tabletkach i formie doustnej.
3. Ampicylina z dodatkiem sulbaktamu. W aptekach nazywa się Ampisid. Sprzedawany przez wtrysk. Stosowany jest w szpitalach przy chorobach trudnych do rozpoznania przez zwykłego człowieka.
4. Tikarcylina z dodatkiem kwasu klawulanowego. W aptekach nazywa się Timentin. Sprzedawany w postaci do podawania doustnego.
5. Piperacylina z dodatkiem tazobaktamu. W aptekach nazywa się Tacillin. Dostarczane poprzez kroplówkę infuzyjną.

Tetracykliny

Tetracykliny nie są wrażliwe na beta-laktamazy. I pod tym względem są o krok wyżej od penicylin. Tetracykliny niszczą:

• mikroorganizmy Gram-dodatnie, w szczególności gronkowce, paciorkowce, listeria, clostridia, promieniowce;
• mikroorganizmy Gram-ujemne, w szczególności Escherichia coli i Hemophilus influenzae, salmonella, shigella, patogeny krztuśca, rzeżączki i kiły.

Ich osobliwością jest to, że przechodzą przez błonę komórkową, co pozwala im zabijać chlamydię, mykoplazmę i ureaplazmę. Nie mają jednak dostępu do Pseudomonas aeruginosa i Proteus.

Powszechnie spotykana jest tetracyklina. Na liście znajduje się również doksycyklina.

Tetracyklina

Bez wątpienia tetracyklina jest jedną z najbardziej skuteczne antybiotyki. Ale ma słabości. Przede wszystkim, brak aktywności Na wysokie prawdopodobieństwo zmiany w mikroflorze jelitowej. Z tego powodu powinieneś wybierać tetracyklinę nie w postaci tabletek, ale w postaci maści.

Doksycyklina

Doksycyklina w porównaniu do tetracykliny jest dość aktywna i charakteryzuje się niskim prawdopodobieństwem zmian w mikroflorze jelitowej.

Fluorochinolony

Pierwszych fluorochinolonów, takich jak Ciprofloksacyna, Ofloksacyna, Norfloksacyna, nie można było nazwać antybiotykami uniwersalnymi. Byli w stanie poradzić sobie tylko z bakteriami Gram-ujemnymi.

Nowoczesne fluorochinolony, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gatifloksacyna są antybiotykami uniwersalnymi.

Wadą fluorochinolonów jest to, że zakłócają syntezę peptydoglikanu, rodzaju budulca ścięgien. W rezultacie nie są dozwolone dla osób poniżej 18 roku życia.

Lewofloksacyna

Lewofloksacynę przepisuje się na obecność drobnoustrojów w drogach oddechowych, zapaleniu oskrzeli i płuc, infekcjach narządów laryngologicznych, zapaleniu ucha i zatok, infekcjach skóry, a także w chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego i dróg moczowych.

Czas trwania leczenia wynosi siedem, czasem dziesięć dni. Dawka – 500 mg na raz.

W aptekach sprzedawany jest jako Tavanik. Generyki to Levolet, Glevo, Flexil.

Moksyfloksacyna

Moksyfloksacynę przepisuje się na obecność drobnoustrojów w drogach oddechowych, narządach laryngologicznych, skórze, a także w profilaktyce pooperacyjnej.

Czas trwania leczenia wynosi od siedmiu do dziesięciu dni. Dawka – 400 mg na raz.

Jest sprzedawany w aptekach jako Avelox. Jest kilka leków generycznych. Główną substancją czynną leku Vigamox są krople do oczu.

Gatifloksacyna

Gatifloksacynę przepisuje się na obecność mikroorganizmów w drogach oddechowych, narządach laryngologicznych, drogach moczowo-płciowych, a także w przypadku poważnych chorób oczu.

Dawka – 200 lub 400 mg jednorazowo.

W aptekach sprzedawany jest jako Tabris, Gaflox, Gatispan.

Aminoglikozydy

Wybitnym przedstawicielem aminoglikozydów jest streptomycyna, lek, o którym każdy człowiek choć raz w życiu słyszał. Jest niezastąpiony w leczeniu gruźlicy.

Aminoglikozydy są w stanie poradzić sobie z większością bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Streptomycyna

Jest wydajny. Za jego pomocą można wyleczyć nie tylko gruźlicę, ale także choroby takie jak dżuma, bruceloza i tularemia. Jeśli chodzi o gruźlicę, lokalizacja nie jest istotna podczas stosowania streptomycyny. Sprzedawany w zastrzykach.

Gentamycyna

Stopniowo odchodzi w przeszłość, gdyż budzi wiele kontrowersji. Faktem jest, że doszło do uszkodzenia słuchu, aż do całkowitej głuchoty, czego lekarze wcale się nie spodziewali. W tym przypadku efekt toksyczny jest nieodwracalny, tj. Gdy przestaniesz go brać, nic nie zostanie zwrócone.

Amikacyna

Amikacynę przepisuje się na zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia i zapalenie płuc. Sprzedawany w ampułkach.

Amfenikole

Do tej grupy należy lewomycetyna. Jest przepisywany na dur brzuszny i dur brzuszny, tyfus, czerwonkę, brucelozę, krztusiec i infekcje jelitowe. Sprzedawany w postaci zastrzyków i maści.

Karbapenemy

Karbapenemy są przeznaczone do leczenia ciężkich infekcji. Są w stanie poradzić sobie z wieloma bakteriami, także tymi opornymi na wszystkie wymienione powyżej antybiotyki.

Karbapenem to:

• Meropenem;
• Ertapenem;
• Imipenem.

Karbapenemy podaje się za pomocą specjalnego dozownika.

Teraz znasz nazwy antybiotyków, które leki są tabletkami antybiotykowymi, a które nie. Mimo to w żadnym wypadku nie należy samoleczyć, lecz zwrócić się o pomoc do specjalisty. Pamiętaj, że niewłaściwe przyjmowanie tych leków może poważnie zaszkodzić Twojemu zdrowiu. Bądź zdrów!

Częściej jako leki rezerwowe, jednak w przypadku infekcji zagrażających życiu można je uznać za terapię empiryczną pierwszego wyboru.

Mechanizm akcji

Karbapenemy mają silne działanie bakteriobójcze poprzez zakłócanie tworzenia ściany komórkowej bakterii. W porównaniu do innych β-laktamów, karbapenemy są w stanie szybciej przenikać przez zewnętrzną błonę bakterii Gram-ujemnych, a ponadto mają wobec nich wyraźny PAE.

Spektrum działania

Karbapenemy działają na wiele mikroorganizmów Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych.

Gronkowce (z wyjątkiem MRSA), paciorkowce, w tym S. zapalenie płuc(karbapenemy są gorsze od wankomycyny pod względem działania przeciwko ARP), gonokoki, meningokoki. Imipenem działa E. faecalis.

Karbapenemy są wysoce aktywne przeciwko większości bakterii Gram-ujemnych z tej rodziny Enterobakterie(Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), w tym szczepy oporne na cefalosporyny III-IV generacji i penicyliny chronione inhibitorami. Nieco niższa aktywność przeciwko Proteusowi, ząbkowaniu, H.influenzae. Większość szczepów P. aeruginosa początkowo wrażliwy, jednak w trakcie stosowania karbapenemów obserwuje się wzrost oporności. Zatem, według wieloośrodkowego badania epidemiologicznego przeprowadzonego w Rosji w latach 1998-1999, oporność szczepów szpitalnych na imipenem P. aeruginosa na OIOM-ie wyniosło 18,8%.

Karbapenemy mają stosunkowo słabe działanie na B. cepacia, jest stabilny S. maltofilia.

Karbapenemy są wysoce aktywne przeciwko formom przetrwalnikowym (z wyjątkiem C.difficile) i niezarodnikujące (w tym B. fragilis) beztlenowce.

Wtórna oporność mikroorganizmów (z wyjątkiem P. aeruginosa) rzadko przekształca się w karbapenemy. W przypadku opornych patogenów (z wyjątkiem P. aeruginosa) charakteryzuje się opornością krzyżową na imipenem i meropenem.

Farmakokinetyka

Karbapenemy stosuje się wyłącznie pozajelitowo. Są dobrze rozprowadzane w organizmie, tworząc w wielu tkankach i wydzielinach stężenia terapeutyczne. Podczas zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przenikają do BBB, tworząc w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia równe 15-20% poziomu w osoczu krwi. Karbapenemy nie są metabolizowane i wydalane są głównie przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego w przypadku niewydolności nerek ich wydalanie może być znacznie opóźnione.

Ze względu na to, że imipenem jest inaktywowany w kanalikach nerkowych przez enzym dehydropeptydazę I i nie tworzy w moczu stężeń terapeutycznych, stosuje się go w skojarzeniu z cylastatyną, która jest selektywny inhibitor dehydropeptydaza I.

Podczas hemodializy karbapenemy i cylastatyna są szybko usuwane z krwi.

Działania niepożądane

Reakcje alergiczne: wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny.

Reakcje lokalne: zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył.

Przewód pokarmowy: zapalenie języka, nadmierne ślinienie, nudności, wymioty, w w rzadkich przypadkach biegunka poantybiotykowa, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Pomocne środki: w przypadku wystąpienia nudności lub wymiotów należy zmniejszyć szybkość podawania; w przypadku wystąpienia biegunki stosować leki przeciwbiegunkowe zawierające kaolin lub atapulgit; w przypadku podejrzenia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego należy odstawić karbapenemy, przywrócić równowagę wodno-elektrolitową i w razie potrzeby przepisać doustnie metronidazol lub wankomycynę.

OUN: zawroty głowy, zaburzenia świadomości, drżenie, drgawki (zwykle tylko podczas stosowania imipenemu). Pomocne środki: jeśli wystąpią silne drżenia lub drgawki, konieczne jest zmniejszenie dawki imipenemu lub jego zaprzestanie, w miarę leki przeciwdrgawkowe Należy stosować benzodiazepiny (diazepam).

Inny: niedociśnienie (częściej przy szybkim podaniu dożylnym).

Wskazania

Ciężkie zakażenia, głównie szpitalne, wywołane przez mikroflorę wielolekooporną i mieszaną:

Zakażenia bakteryjne u pacjentów z neutropenią.

Neurotoksyczność. Imipenem (ale nie meropenem) wykazuje konkurencyjny antagonizm w stosunku do GABA i dlatego może wywierać zależny od dawki stymulujący wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, powodując drżenie lub drgawki. Ryzyko wystąpienia drgawek wzrasta u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu, udarem, epilepsją, niewydolnością nerek i u osób starszych. Imipenemu nie stosuje się w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Dysfunkcja wątroby. Dawki karbapenemów nie wymagają dostosowania u pacjentów z patologią wątroby, ale wymagane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

Zmiany parametrów laboratoryjnych. Podczas stosowania karbapenemów może wystąpić przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej, a także zwiększenie zawartości bilirubiny, mocznika, kreatyniny w surowicy krwi i odwrotnie, zmniejszenie stężenia poziom hemoglobiny i hematokrytu.

Podanie dożylne. Podawanie dożylne imipenemu powinno odbywać się w powolnej infuzji. Dawki 0,125-0,5 g należy podawać w ciągu 20-30 minut, 0,75-1,0 g - w ciągu 40-60 minut. Przy szybszym podaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia nudności, wymiotów, niedociśnienia, zapalenia żył i zakrzepowego zapalenia żył. Jeżeli wystąpią nudności, należy zmniejszyć szybkość podawania. Meropenem można podawać w postaci wlewu lub bolusa (przez 5 minut).

Interakcje leków

Karbapenemów nie należy stosować w połączeniu z innymi β-laktamami (penicylinami, cefalosporynami lub monobaktamami) ze względu na ich antagonizm. Nie zaleca się mieszania karbapenemów w tej samej strzykawce lub zestawie infuzyjnym z innymi lekami.

Informacja o pacjencie

W trakcie leczenia należy poinformować lekarza o zmianach w samopoczuciu i pojawieniu się nowych objawów.

Tabela. Leki z grupy karbapenemów.
Główne cechy i funkcje aplikacji

* Przy normalnej pracy nerek

W Rosji obowiązują IMPENEM I PEROPENEM (MERONEM), w Japonii - także biapenem i panipenem. Badane są doustne karbapenemy, sanfetrym i faropenem.

Pierwszy lek z grupy karbopenemów, imipenem, pojawił się w praktyce klinicznej w 1980 roku. Jest wytwarzany przez mikroorganizmy Streptomyces catleya. Meropenem jest stabilną pochodną imipenemu. Do chwili obecnej znanych jest ponad 40 naturalnych i syntetycznych przedstawicieli karbapenemów.

Charakteryzują się większą opornością na działanie b-laktamaz bakteryjnych w porównaniu do penicylin i cefalosporyn, mają szersze spektrum działania i są stosowane w przypadku ciężkich infekcji o różnej lokalizacji. Częściej stosowane są jako leki rezerwowe, jednak w przypadku infekcji zagrażających życiu można je uznać za pierwszorzędną terapię empiryczną.

Imipenem powoduje eradykację głównie bakterii Gram-dodatnich, podczas gdy meropenem w dużym stopniu hamuje rozwój bakterii Gram-ujemnych, w tym Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, czynników wywołujących nosaciznę i melioidozę.

Karbapenemy, podobnie jak inne antybiotyki z grupy β-laktamów, działają bakteriobójczo, zakłócając syntezę ściany komórkowej drobnoustrojów. Wnikają w poryny ściany komórkowej łatwiej niż inne β-laktamy, ponieważ mają w cząsteczce ładunki dodatnie i ujemne, zmienioną pozycję atomu siarki i rozgałęziony łańcuch boczny.

Efekt terapeutyczny karbopenemów nie zależy od maksymalnego stężenia, ale od czasu jego utrzymywania się powyżej minimalnego stałego stężenia (MCC) dla danego patogenu. Konieczne jest utrzymanie stałego stężenia antybiotyków we krwi na poziomie 2–4-krotności wartości MIC. W związku z tym główne znaczenie nie ma wielkości pojedynczej dawki, ale częstotliwość iniekcji. Karbapenemy zazwyczaj wykazują długi efekt poantybiotykowy wobec bakterii Gram-ujemnych. Zapobiegają uwalnianiu endotoksyn bakteryjnych, które powodują wstrząs zakaźno-toksyczny i inne zaburzenia hemodynamiczne.

Zaletą meropenemu jest zdolność przenikania do makrofagów i wzmacniania ich aktywności fagocytarnej. Pod wpływem meropenemu przyspiesza się niszczenie fagocytozowanych mikroorganizmów.

Flawobakterie charakteryzują się naturalną opornością na karbapenemy, oporność nabyta występuje rzadko (stwierdzona jedynie u 7 szczepów Pseudomonas aeruginosa).

Spektrum działania. Karbapenemy działają przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym i beztlenowym.

Gronkowce (z wyjątkiem opornych na metycylinę), paciorkowce, gonokoki, meningokoki, pneumokoki są wrażliwe na karbapenemy (karbapenemy są gorsze od wankomycyny pod względem działania przeciwko pneumokokom).

Wysoce aktywny wobec większości mikroorganizmów Gram-ujemnych (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), w tym szczepów opornych na cefalosporyny III-IV generacji i penicyliny chronione inhibitorami. Nieco niższa aktywność przeciwko Proteusowi i ząbkowaniu.

Karbapenemy są wysoce aktywne wobec beztlenowców tworzących i nie tworzących przetrwalników.

Jednakże karbapenemy są inaktywowane przez karbapenemazy. Karbapenemazy są wytwarzane przez Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa i inne bakterie. Znane są epidemie zakażeń szpitalnych wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne wydzielające karbapenemazy.

Wtórna oporność drobnoustrojów na karbapenemy rozwija się rzadko. Drobnoustroje oporne charakteryzują się opornością krzyżową na wszystkie leki.

Lek złożony IMIPENEM/CYLASTATYNA (TIE-NAM) wstrzykiwany dożylnie kroplówką, ponieważ podczas wstrzykiwania bolusa występują nudności i wymioty.

Karbapenemy w minimalnym stopniu (2%) wiążą się z białkami krwi i przenikają do wszystkich tkanek i środowisk organizmu, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego i martwiczej tkanki trzustki. 70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Podczas hemodializy antybiotyki są usuwane z organizmu.

Karbapenemy są niezbędne w empirycznym leczeniu ciężkich zakażeń pozaszpitalnych i szpitalnych, wywołanych przez mikroflorę wielolekooporną. W większości przypadków monoterapia karbapenemami zastępuje łączne stosowanie 3 leków – cefalosporyny trzeciej generacji, aminoglikozydu i metronidazolu. Skuteczność leczenia karbapenemami wynosi 70–90%.

Wskazania do stosowania są następujące:

Szpitalne zapalenie płuc (w tym u pacjentów ze sztuczną wentylacją);

Posocznica płuc w przebiegu mukowiscydozy;

Powikłane zakażenia dróg moczowych;

Zakażenia wewnątrzbrzuszne pozaszpitalne i szpitalne (80% przypadków to zmiany niszczące narządy jamy brzusznej, 20% to interwencje chirurgiczne i urazy);

Zakażenia ginekologiczne i położnicze;

Zakażenia skóry, tkanek miękkich, kości i stawów;

Stopa cukrzycowa;

Gorączka neutropeniczna;

Zapalenie wsierdzia, posocznica;

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ropień mózgu (przepisywać tylko meropenem);

Zapobieganie powikłania infekcyjne znieczulenia i infekcji okołooperacyjnych.

U 20% pacjentów zastrzykom imipenemu towarzyszy skutki uboczne– nudności, wymioty, biegunka, reakcje alergiczne (w 50% przypadków są to reakcje krzyżowe z innymi β-laktamami). W chorobach ośrodkowego układu nerwowego i niewydolności nerek istnieje ryzyko drżenia i drgawek z powodu antagonizmu z GABA. Meropenem jest znacznie lepiej tolerowany – nie powoduje zaburzeń dyspeptycznych i drgawek.

Karbapenemy są przeciwwskazane w przypadku nadwrażliwości na antybiotyki β-laktamowe, ciąży i niemowląt poniżej 3 miesiąca życia. W okresie leczenia należy unikać karmienia piersią.

Rola terapii antybakteryjnej we współczesnej praktyce klinicznej jest ogromna i nieoceniona. W Ostatnio Na ukraińskim rynku farmaceutycznym pojawiły się nowe, wysoce skuteczne antybiotyki grupy farmakologiczne, z którymi większość lekarzy nie ma wystarczającej wiedzy lub nie zna jej wcale. Mając na uwadze „Nemo omnia potest scire” („Nikt nie może wiedzieć wszystkiego”, łac.), autor przekazuje tę informację światłej uwadze swoich kolegów.

Karbapenemy

Ogólna charakterystyka. Karbapenemy, do których zalicza się imipenemcylastatynę i meropenem, stanowią grupę stosunkowo niedawno opracowanych antybiotyków ®-laktamowych o szerokim spektrum działania wobec mikroorganizmów Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych. Imipenemcylastatyna jest pierwszym antybiotykiem z tej grupy, który stał się dostępny do stosowania. W kanaliku bliższym lek jest metabolizowany przez enzym dehydropeptydazę-1 (DHP-1), dlatego można go stosować wyłącznie w połączeniu z cylastatyną (w stosunku 1:1), która specyficznie hamuje DHP-1. Dodatek cylastatyny do imipenemu zwiększa wydalanie nerkowe imipenemu z 5-40% do 70%, osiągając stężenia znacznie przekraczające minimalne stężenie hamujące (MIC) dla mikroorganizmów powodujących zakażenia dróg moczowych. U osób dorosłych imipenem-cylastatyna, ze względu na bardzo szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego i względną niewrażliwość na wiele ®-laktamaz, może być stosowana w wystarczającej ilości. duże ilości infekcje.

Aktywność przeciwbakteryjna. Imipenem-cylastatyna i meropenem charakteryzują się bardzo wysoką aktywnością wobec większości klinicznie istotnych mikroorganizmów tlenowych i beztlenowych. Obydwa leki są odporne na hydrolizę przez prawie wszystkie główne ®-laktamazy. Jednakże imipenem i, w nieco mniejszym stopniu, meropenem są antybiotykami, które mogą powodować indukcję Enterobacteriaceae I-chromosomalnych ®-laktamaz. Oczywiście istnieją różnice w działaniu na niektóre mikroorganizmy, ale oba karbapenemy są dość aktywne przeciwko następującym mikroorganizmom: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(meropenem), paciorkowce grupy A, S.agalactiae, enterokoki, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, gatunki Bacteroides i mikroorganizmy beztlenowe.

Farmakokinetyka. Okres półtrwania imipenemu u dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy. natomiast u dorosłych wynosi około 1 godziny, zatem 30-minutowe wlewy leku można wykonywać 4 razy dziennie. Podczas stosowania imipenemacylstatyny u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek lub istniejącym wcześniej uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego mogą wystąpić drgawki. Stwierdzono, że efekt ten jest zależny od dawki. Nie jest jeszcze jasne, która z dwóch substancji jest odpowiedzialna za te napady – imipenem czy cylastatyna. Z powodu tych obaw imipenem z cylastatyną ma ograniczone zastosowanie w pediatrii. Jednakże imipenem cylastatyna jest obecnie rutynowo stosowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu Enterobacteriaceae i zakażeń w obrębie jamy brzusznej. Dotychczas nie zgłoszono żadnych napadów drgawkowych podczas leczenia meropenemem.

Wskazania do stosowania karbapenemów:

• zakażenia w obrębie jamy brzusznej spowodowane kombinacją mikroorganizmów tlenowych i beztlenowych;
• powikłane infekcje tkanek miękkich;
• zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u noworodków;
• zakażenia wywołane przez enterobakterie.

Skuteczność kliniczna imipenemacylostatyny w leczeniu tych infekcji jest dość wysoki i wynosi ponad 70%. Na ogół stosowaniu nie towarzyszą poważne skutki uboczne, ale czasami obserwowano nudności i wymioty; ten efekt związane najczęściej z szybkością infuzji.

Przedstawiciel grupy karbapenemów, meropenem, podobnie jak imipenem/cylastatyna, charakteryzuje się bardzo szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Badania z udziałem ponad 6 tysięcy dorosłych wykazały, że jest to antybiotyk niezawodny, a skutki uboczne występują rzadko, a podczas stosowania nie występują drgawki. Nadal nie ma wystarczających badań dotyczących farmakokinetyki i skuteczności meropenemu u dzieci chorych na choroby zakaźne, ale ich wyniki, szczególnie te uzyskane w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, są w miarę zadowalające.

Wielką zaletą obu karbapenemów jest ich szerokie spektrum oporności na ®-laktamazy. Na podstawie dostępnych danych stosuje się następujące dawkowanie: imipenem-cylastatyna dożylnie w dawce 15–25 mg/kg (dzieci) i 0,5–1 g (dorośli) 4 razy dziennie; meropenem dożylnie 40 mg/kg (dzieci) i 1 g/kg (dorośli) 3 razy dziennie.

Monobaktamy

Ogólna charakterystyka. Obecnie najszerzej stosowany antybiotyk z grupy monobaktamów, aztreonam, został zarejestrowany już pod koniec lat 80. różne infekcje została oceniona dopiero na początku lat 90-tych. Lek ma kilka wyjątkowe cechy dzięki czemu zajmuje szczególne miejsce wśród antybiotyków. Podczas jego stosowania bardzo rzadko pojawiają się działania niepożądane. Jednocześnie lek nie wchodzi w interakcje z innymi antybiotykami ®-laktamowymi i jest bardzo skuteczny przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym, w tym P. aeruginosa. Mechanizm działania jest podobny do penicylin, o których wiadomo, że hamują syntezę ściany komórkowej bakterii.

Aktywność przeciwbakteryjna. Aztreonam jest antybiotyk bakteriobójczy, szczególnie aktywny wobec mikroorganizmów Gram-ujemnych; Gram-dodatnie mikroorganizmy i beztlenowce są na to niewrażliwe. Następujące bakterie są wrażliwe na aztreonam: Enterobacteriaceae, w tym E.coli, Klebsiella pneumoniae, gatunki Proteus, w tym Proteus mirabilis i Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri i Serratia marescens również wykazuje wysoką aktywność in vitro i in vivo przeciwko P. aeruginosa, ale nie przeciwko innym gatunkom Pseudomonas. Gatunki Acinetobacter są na ogół oporne na aztreonam. Do innych wysoce wrażliwych organizmów Gram-ujemnych należą H. influenzae, N. gonorrhoeae oraz gatunki Salmonella i Shigella.

Farmakokinetyka. Okres półtrwania u dorosłych wynosi około 2 godzin, a u wcześniaków zwiększa się do prawie 5 godzin. Aktywność wiązania aztreonamu z białkami wynosi około 56%. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym następuje przedłużona dyfuzja do tkanek; Aztreonam dobrze przenika do przestrzeni płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Stężenie w moczu przekracza 100 mcg/ml po 24 godzinach od podania dożylnego, wysokie stężenia osiąga się je także w płynie żółciowym, otrzewnowym, maziowym i płynach „pęcherzykowych”. Stężenie w plwocinie jest niższe (2–5%) i w mleko matki bardzo niski (poniżej 1%). Eliminacja aztreonamu następuje głównie przez nerki w drodze aktywnego wydalania kanalikowego. Wydalanie odbywa się również częściowo poprzez metabolizm w wątrobie.

Wskazania do stosowania aztreonamu:

• ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie Gram-ujemne oporne na aminoglikozydy lub antybiotyki ®-laktamowe o szerokim spektrum działania;
• zakażenia wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne u pacjentów z alergią na antybiotyki ®-laktamowe;
• te same infekcje - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek;
• posocznica wywołana przez mikroorganizmy Gram-ujemne u noworodków;
• zakażenia wewnątrzoskrzelowe wywołane przez P.aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą;
• powikłane zakażenia dróg moczowych wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne (jako alternatywa leczenia aminoglikozydami lub antybiotykami ®-laktamowymi);
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne (jako alternatywa leczenia cefalosporynami III generacji).

Badania kliniczne. W wielu badaniach wykazano skuteczność i niezawodność aztreonamu w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi, szczególnie u dzieci. Niedawno wykazano skuteczność aztreonamu w leczeniu posocznicy u noworodków bakteryjne zapalenie opon mózgowych spowodowane przez mikroorganizmy Gram-ujemne; działania niepożądane były rzadkie.

Aztreonam stanowi doskonałą alternatywę dla aminoglikozydów lub antybiotyków ®-laktamowych o szerokim spektrum działania w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne, zwłaszcza u noworodków.

Zaleca się następujące dawkowanie aztreonamu: dla dzieci poniżej 1 tygodnia życia. przy masie ciała poniżej 2000 g 60 mg/kg 2 razy dziennie; dzieci poniżej 1 tygodnia życia. przy masie ciała powyżej 2000 g – 90 mg/kg 3 razy na dobę; dzieci w wieku od 1 do 4 tygodni. 90 mg/kg (masa urodzeniowa poniżej 2000 g) lub 120 mg/kg (masa urodzeniowa powyżej 2000 g) 3 razy dziennie; dzieci starsze niż 4 tygodnie. 120 mg/kg 4 razy dziennie (maksymalnie 8 g 4 razy dziennie).

Glikopeptydy

ogólna charakterystyka. Obecnie zarejestrowane są dwa antybiotyki glikopeptydowe: wankomycyna i teikoplanina. Wankomycynę opracowano już w 1956 r., jednak wówczas rejestracji dokonano wobec braku wyników odpowiednich badań toksykologicznych i farmakologicznych. Początkowo na podstawie obserwacje kliniczne Powszechnie przyjęto, że wankomycyna ma silne działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne, ale nie zostało to później potwierdzone w doświadczeniach na zwierzętach i badaniach klinicznych. Stosowaniu wankomycyny w pierwszych dniach może towarzyszyć reakcja anafilaktyczna spowodowana uwolnieniem histaminy. Reakcja ta nazywana jest także zespołem „czerwonego człowieka”.

Teikoplanina jest stosunkowo niedawno opracowanym antybiotykiem glikopeptydowym, który może być stosowany jako alternatywa dla wankomycyny w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich, w szczególności wywoływanych przez mikroorganizmy oporne na metycylinę. W przeciwieństwie do wankomycyny tak wysoki stopień wiąże się z białkami surowicy (w ponad 70%) i ma bardzo długi okres półtrwania w surowicy (ponad 50 godzin). Teikoplaninę można podawać dożylnie lub domięśniowo raz dziennie; Podczas jego stosowania działania niepożądane obserwuje się rzadziej niż przy stosowaniu wankomycyny.

Aktywność przeciwbakteryjna. Aktywność obu leków jest w przybliżeniu taka sama i jest skierowana przeciwko S.aureus, gronkowcom koagulazo-ujemnym, paciorkowcom i Clostridiom. Oba leki są również aktywne wobec gronkowców opornych na metycylinę.

Farmakokinetyka. Okres półtrwania waha się od 33,7 godziny u wcześniaków do 2 godzin u starszych dzieci i dorosłych. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, u noworodków konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki wankomycyny. Wchłanianie teikoplaniny po podaniu doustnym jest niewystarczające, dlatego podobnie jak wankomycynę można ją podawać wyłącznie dożylnie. Wyjątkiem jest leczenie doustne rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Teikoplaninę, w przeciwieństwie do wankomycyny, można również podawać domięśniowo, nie powodując dolegliwości bólowych. Końcowy okres półtrwania teikoplaniny waha się w różnych badaniach i wynosi od 32 do 130 godzin. Te i inne obserwacje dodatkowo potwierdzają, że teikoplanina dyfunduje powoli do tkanek, a wysokie stężenia stwierdzono w płucach i kościach, wątrobie, nerkach, nadnerczach, śledzionie i tkankach miękkich. tkanki. Wnika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i słabo, wydalanie odbywa się głównie przez nerki. Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają indywidualnego doboru dawki.

Badania kliniczne. Badania wykazały, że teikoplanina podawana raz na dobę jest niezawodna i skuteczna w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich u noworodków i starszych dzieci, w szczególności w leczeniu zakażeń tkanek miękkich i zakażenia gronkowcowe u noworodków.

Teikoplanina jest dobrą alternatywą dla wankomycyny w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich. Dobry profil niezawodności i możliwość podawania raz dziennie domięśniowo wraz z wysoka wydajność i bezpieczeństwo sprawiają, że lek ten jest bardzo wygodny do stosowania ambulatoryjnego, na przykład w leczeniu infekcji kości i tkanek miękkich.

Można zalecić następujące dawkowanie: dzieci poniżej 1 tygodnia. teikoplanina 6 mg/kg, wankomycyna 15 mg/kg raz dziennie (masa ciała poniżej 2000 g) lub teikoplanina 8 mg/kg raz dziennie, wankomycyna 30 mg/kg 2 razy dziennie (masa ciała powyżej 2000); dzieci w wieku od 1 do 4 tygodni. teikoplanina 10 mg/kg raz dziennie, wankomycyna 20 mg/kg 2 razy dziennie (masa ciała poniżej 2000 g) lub teikoplanina 10 mg/kg raz dziennie, wankomycyna 40 mg/kg 3 razy dziennie (masa ciała powyżej 2000 G); dzieci starsze niż 4 tygodnie. teikoplanina 12 mg/kg 1 raz dziennie, wankomycyna 40 mg/kg 2 4 razy dziennie; Dawka nasycająca dla obu leków wynosi we wszystkich przypadkach 20 mg.

Niedawno zsyntetyzowano i wprowadzono do praktyki klinicznej nowy półsyntetyczny glikopeptyd dalwabancynę. Badanie jego aktywności przeciwgronkowcowej wykazało obecność właściwości bakteriobójczych leku wobec wrażliwych na metycylinę i opornych na metycylinę szczepów S.аureus. Porównując różne schematy dawkowania dalwabancyny wykazano, że podawanie 2 razy w tygodniu było dobrze tolerowane przez pacjentów i miało wysoki wpływ na skuteczność kliniczna w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich. Wyniki były na tyle przekonujące, że doprowadziły do ​​wniosku, że wskazane jest przeprowadzenie badań w celu sprawdzenia skuteczności leku przy schemacie dawkowania tylko raz w tygodniu.

Oksazolidynony

Linezolid (Zyvox) jest pierwszym przedstawicielem oksazolidynonów, nowej klasy syntetycznych leków przeciwbakteryjnych. Ma głównie działanie bakteriostatyczne i wąskie spektrum działania. Główne znaczenie kliniczne linezolidu polega na jego działaniu przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim, które są oporne na wiele innych antybiotyków, w tym na MRSA (oporne na metycylinę), pneumokoki oporne na penicylinę i enterokoki oporne na wankomycynę. Dostępność postaci dawkowania dożylnego i doustnego umożliwia stosowanie linezolidu w terapii stopniowej.

Spektrum działania. Gram-dodatnie ziarniaki: gronkowce S.аureus (w tym MRSA), gronkowce koagulazo-ujemne; paciorkowce, w tym przetrwalnikujące - Clostridia (z wyjątkiem C.difficile), niezarodnikujące - peptostreptococci, prevotella, niektóre szczepy B.fragillis. Flora Gram-ujemna jest oporna na oksazolidyny.

Farmakokinetyka. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, biodostępność (ok. 100%) nie zależy od pożywienia. Jest szybko rozprowadzany w tkankach dobrze ukrwionych i metabolizowany w wątrobie. Jest wydalany z moczem głównie w stanie nieaktywnym. Okres półtrwania wynosi 4,5–5,5 godziny i nie zmienia się znacząco w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub nerek.

Działania niepożądane. Ogólnie lek jest dobrze tolerowany. U niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy dyspeptyczne, zaburzenia smaku, bóle głowy, umiarkowana hematotoksyczność (odwracalna niedokrwistość, małopłytkowość), przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i fosfatazy zasadowej.

Interakcje leków. Linezolid jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy, dlatego czasami może nasilać działanie presyjne niektórych sympatykomimetyków (dopamina, pseudoefedryna itp.).

Wskazania. Zakażenia gronkowcowe i pneumokokowe – z opornością na inne antybiotyki: zakażenia dolnych dróg oddechowych – pozaszpitalne i szpitalne zapalenie płuc; zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia enterokokowe wywołane przez oporne na wankomycynę szczepy E.faecalis lub E.faecium.

Dawkowanie. Dorośli: doustnie (niezależnie od posiłku) lub dożylnie 0,4–0,6 g co 12 godzin. Dzieci: powyżej 5. roku życia – doustnie 20 mg/kg/dobę. w 2 dawkach, niezależnie od posiłku.

Formularze zwolnień. Tabletki 0,4 g i 0,6 g; granulat do sporządzania zawiesiny 100 mg / 5 ml; roztwór do infuzji (2 mg/ml) w butelkach po 100, 200 i 300 ml.

Współczesna farmakologia kliniczna jest złożona i różnorodna, arsenał leków jest obszerny i różnorodny. Dlatego pilnie konieczne jest terminowe uzupełnianie i doskonalenie zdobytej wiedzy. Zalecenie Seneki „Non scholae, sed vitae discimus”(„Uczymy się nie dla szkoły, ale dla życia”, łac.) jest bardzo aktualny w naszych czasach.

(LI T E R A T U R A)

(1) Bart Czernow. Farmakoterapia warunki awaryjne, przeł. z angielskiego - M.: Literatura medyczna, 1999. - 368 s.

(2) Beloborodova N.V. Zakażenia wywołane drobnoustrojami Gram-dodatnimi i doświadczenia ze stosowaniem wankomycyny w intensywnej terapii noworodków // Pediatria. - 1997. - nr 3.

(3) Beloborodova N.V. Strategia i taktyka antybiotykoterapii u dzieci z grupy wysokiego ryzyka w oparciu o system monitorowania mikrobiologicznego. Streszczenie autora. diss. Doktor nauk medycznych - 1996. - 47 s.

(4) Boon L.V. Przegląd prasy zagranicznej na temat terapii przeciwbakteryjnej // Antybiotykoterapia kliniczna. - 2005. - nr 3. - s. 32–35.

(5) Mashkovsky M.D. Leki. Podręcznik dla lekarzy w 2 tomach. — wyd. 13. - Kh.: Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Chemioterapia antybakteryjna. wyd. 2, wyd. i dodatkowo, przeł. z nim. - 1994. - 112 s.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Nowe mechanizmy oporności bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe. N. angielski J. Med. - 1991; 324:601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiologia oporności na leki: implikacje dla ery po wprowadzeniu środków przeciwdrobnoustrojowych. Nauka1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Kryzys oporności na antybiotyki. Nauka 1992; 257:1064–73.