Biyotransformasyon reaksiyonları. İlaç biyotransformasyonunun yolları

Çoğunluk tıbbi maddeler vücutta biyotransformasyona uğrar - metabolizmaya uğrar. Aynı maddeden, örneğin klorpromazin için gösterildiği gibi, bir değil birkaç, bazen düzinelerce metabolit oluşturulabilir. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonu, kural olarak, enzimlerin kontrolü altında gerçekleştirilir (ancak bunların enzimatik olmayan dönüşümleri, örneğin kimyasal olarak - hidroliz yoluyla da mümkündür). Metabolize edici enzimler esas olarak karaciğerde lokalize olmasına rağmen akciğerlerden, bağırsaklardan, böbreklerden, plasentadan ve diğer dokulardan gelen enzimler de ilaçların metabolizmasında önemli bir rol oynayabilir. Dozaj formunun türü (tablet yerine fitiller, oral dozaj formları yerine intravenöz enjeksiyon) gibi farmasötik faktörlerin düzenlenmesiyle, ilk başta maddenin karaciğerden geçişini büyük ölçüde önlemek ve dolayısıyla biyotransformasyonu düzenlemek mümkündür.

Toksik metabolitlerin oluşumu da farmasötik faktörlerin düzenlenmesiyle önemli ölçüde azaltılabilir. Örneğin amidopirin karaciğerde metabolize edildiğinde kanserojen bir madde oluşur - dimetilnitrosamin. Bu maddenin karşılık gelen dozaj formlarının rektal olarak uygulanmasından sonra, oral uygulamaya göre 1,5 - 2,5 kat daha yoğun, yoğun bir emilim gözlenir; bu, terapötik etkiyi korurken ve seviyesini azaltırken maddenin dozajını azaltmayı mümkün kılar. toksik metabolit.

Biyotransformasyon genellikle biyolojik aktivitenin azalmasına veya kaybolmasına ve ilaçların inaktivasyonuna yol açar. Bununla birlikte, basit bir kimyasal modifikasyon olan farmasötik faktör dikkate alındığında, bazı durumlarda daha aktif veya daha az toksik metabolitlerin oluşumunu sağlamak mümkündür. Böylece, vücuttaki antitümör ilacı ftorafur, glikosidik kalıntıyı bölerek aktif antitümör antimetabolit - fluorourasil'i serbest bırakır. Kloramfenikol ve stearik asitin esteri, acı kloramfenikolün aksine tatsızdır. Aktif olmayan esterin enzimatik hidrolizi gastrointestinal sistemde meydana gelir ve salınan kloramfenikol kana emilir. Suda çok az çözünen Levomisetin, bir estere dönüştürülür. süksinik asit(süksinat) yüksek oranda çözünür bir tuza dönüşür - halihazırda kas içi ve intravenöz uygulama için kullanılan yeni bir kimyasal modifikasyon. Vücutta bu esterin hidrolizi sonucunda kloramfenikolün kendisi hızla ayrılır.

Toksisiteyi azaltmak ve tolere edilebilirliği arttırmak için izoniazid - ftivazid'in (izoniazid ve vanilin hidrazonu) basit bir kimyasal modifikasyonu sentezlendi. Ftivazid molekülünün anti-tüberküloz aktif kısmı izoniazid'in biyotransformasyonu nedeniyle kademeli olarak salınması, saf izoniyazid almanın karakteristik yan etkilerinin sıklığını ve şiddetini azaltır. Aynı durum, izoniazidden farklı olarak parenteral olarak uygulanabilen saluzid (izoniazid hidrazon, 2-karboksi-3,4-dimetil benzaldehit ile yoğunlaştırılarak elde edilir) için de geçerlidir.

İlaçların ve metabolitlerinin atılımı (uzaklaştırılması)

Tıbbi maddelerin ve metabolitlerinin ana atılım yolları idrar ve dışkıyla atılımdır, bununla birlikte, maddeler nefesle verilen hava, meme, ter, tükürük ve diğer bezlerin salgılanmasıyla vücuttan atılabilir.

Bir dizi tıbbi madde için farmasötik faktörlerin uygun şekilde ayarlanmasıyla atılım süreçleri de düzenlenebilir. Bu nedenle, idrarın pH'ını arttırmak (tıbbi maddelerle - zayıf asitlerle - sodyum bikarbonat gibi alkalinle reaksiyona giren bileşenlerle ve diğer uygun maddelerle eşzamanlı uygulama) yardımcı maddeler) asetilsalisilik asit, fenobarbital ve probenisitin böbrekler tarafından atılımını (boşaltımını) önemli ölçüde artırabilir. Tıbbi maddeler için - zayıf bazlar (novokain, amfetamin, kodein, kinin, morfin vb.) zıt tablo ortaya çıkar - zayıf organik bazlar düşük pH değerlerinde (asidik idrar) daha iyi iyonize olurken, iyonize durumda zayıftırlar Tübüler epitel tarafından yeniden emilir ve hızla idrarla atılır. İdrarın pH'ını düşüren yardımcı maddelerle (örneğin alüminyum klorür) birlikte kullanılmaları vücuttan hızla atılmalarına katkıda bulunur.

Birçok ilaç kandan karaciğerin parankimal hücrelerine nüfuz eder. Bu madde grubu, kloramfenikol, eritromisin, oleandomisin, sülfonamidler, bir dizi anti-tüberküloz maddesi vb. içerir.

Tıbbi maddeler karaciğer hücrelerinde kısmen biyotransformasyona uğrar ve değişmeden veya metabolitler halinde (konjugatlar dahil) safraya atılır veya kana geri döner. İlaçların safra yoluyla atılımı, moleküler ağırlık, safra atılımını artıran maddelerin (magnezyum sülfat, pituitrin veya) kombine kullanımı gibi bir dizi faktöre bağlıdır. salgı fonksiyonu karaciğer - salisilatlar, riboflavin.

Tıbbi maddelerin ter, gözyaşı, süt ile atılmasının diğer yolları, tüm atılım süreci için daha az önemlidir.

Birçok tıbbi maddenin emilimi, dağılımı, biyotransformasyonu ve atılımına ilişkin çalışmalar, bir tıbbi maddenin şunları sağlama yeteneğinin olduğunu göstermiştir: tedavi edici etki yalnızca farmasötik faktörlere bağlı olarak önemli ölçüde değişebilen potansiyel özelliğidir.

Farklı başlangıç ​​malzemeleri, çeşitli yardımcı maddeler, teknolojik işlemler ve ekipmanlar kullanılarak ilacın dozaj formundan salınma hızının yanı sıra emiliminin hızı ve tamlığı, biyotransformasyon ve atılım özellikleri de değiştirilebilir. ve sonuçta terapötik etkinliği

Dolayısıyla ilaçların vücutta taşınmasındaki tüm bireysel bağlantılar çeşitli farmasötik faktörlerden etkilenir. Dan beri terapötik etkinlik Ve yan etkiler ilaçlar, emilen ilaç maddesinin kanda, organlarda ve dokularda konsantrasyonuna, maddenin orada kalma süresine, biyotransformasyon ve atılım özelliklerine bağlıdır, daha sonra farmasötik faktörlerin bu süreçler üzerindeki etkisinin kapsamlı bir şekilde incelenmesi, İlaç oluşturma ve araştırmanın tüm aşamalarında bu faktörlerin profesyonel, bilimsel olarak düzenlenmesi, farmakoterapinin optimize edilmesine, etkililiğinin ve güvenliğinin arttırılmasına yardımcı olacaktır.

DERS 5

İLAÇLARIN BİYOLOJİK KULLANILABİLİRLİĞİ KAVRAMI. ARAŞTIRMA YÖNTEMLERİ.

Biyofarmasi, farmasötik kullanılabilirlik testiyle birlikte, farmasötik faktörlerin bir ilacın emilimi üzerindeki etkisini - biyoyararlanım - bir ilacın uygulama bölgesinden sistemik kan dolaşımına emilme derecesi ve ilacın emilimi üzerindeki etkisini değerlendirmek için özel bir kriter oluşturmayı önerir. bu sürecin gerçekleşme hızı.

Başlangıçta, bir ilaç maddesinin emilim derecesinin kriteri, madde üzerinde çalışılan ve standart formda uygulandığında kanda oluşan nispi seviyeydi. Kural olarak, ilaç maddesinin maksimum konsantrasyonları karşılaştırıldı. Ancak maddelerin emilimini değerlendirmeye yönelik bu yaklaşım, birçok nedenden dolayı yetersizdir.

Öncelikle ciddiyet nedeniyle biyolojik eylem Birçok tıbbi maddenin miktarı yalnızca maksimum seviyelerine göre değil, aynı zamanda madde konsantrasyonunun farmakolojik etkiyi gerçekleştirmek için gerekli minimum seviyeyi aştığı zamana göre de belirlenir. İkincisi, bir maddenin kandaki maksimum konsantrasyonunun anının ampirik tahmini yanlış olabilir. Üçüncüsü, bu tahmin, tanımsal hatalardan dolayı doğru olmayabilir. Bütün bunlar araştırmacıları emilim derecesini bireysel noktalarla değil, farmakokinetik bir eğri ile karakterize etmeye yöneltti.

Genel olarak C = f(t).

Ve bu eğrinin sınırladığı alanı apsis ekseni ile ölçerek eğrinin integral bir fikrini elde etmek daha kolay olduğundan, bir ilacın emilim derecesinin ilgili farmakokinetik eğri altındaki alan tarafından karakterize edilmesi önerildi.

İlacın incelenen ve standart formlarda uygulanması üzerine elde edilen eğrilerin altındaki alanların oranına biyoyararlanım derecesi denir:

S x - incelenen dozaj formundaki test maddesi için PK eğrisinin altındaki alan;

Sc, standart bir dozaj formunda aynı madde için PK eğrisinin altındaki alandır;

Dc ve Dx sırasıyla maddenin test ve standart dozaj formlarındaki dozlarıdır.

Biyoyararlanım çalışmaları, ilacın aynı aktif maddenin standart (en erişilebilir) dozaj formuyla karşılaştırıldığı "in vivo" karşılaştırmalı deneyler şeklinde gerçekleştirilir.

Mutlak ve bağıl biyoyararlanım arasında bir ayrım yapılır. Standart bir dozaj formu olarak, "mutlak" biyoyararlanımı belirlerken intravenöz uygulama için bir çözelti kullanılır. İntravenöz enjeksiyon en net sonuçları verir, çünkü doz büyük dolaşıma girer ve bu durumda ilacın biyoyararlanımı en eksiksizdir - neredeyse yüzde yüz.

Ancak göreceli biyoyararlanımı tanımlamak daha yaygındır ve belki de daha faydalıdır. Bu durumda standart dozaj formu kural olarak bir çözümdür. İç kullanım ve yalnızca maddenin sulu çözelti içinde çözünmediği veya kararsız olduğu durumlarda, iyi karakterize edilmiş ve iyi emilmiş başka bir oral dozaj formu, örneğin mikronize bir maddenin bir süspansiyonu veya bir jelatin kapsül içine alınmış mikronize bir preparasyon kullanılabilir.

Biyofarmasötik deneyim, bir tıbbi maddenin emiliminin, emilme derecesine göre karakterizasyonunun yetersiz olduğunu göstermiştir. Gerçek şu ki, bir ilaç maddesinin tamamen emilmesiyle bile, emilim hızı, bu maddenin vücuttan salınma (ortadan kaldırılma) hızıyla karşılaştırıldığında düşükse, kandaki konsantrasyonu minimum etkili seviyeye ulaşamayabilir. İncirde. (Şekil 5.1), aynı tıbbi maddenin aynı dozunu içeren, oluşturulma sürecinde kullanılan farmasötik faktörlerde farklılık gösteren A, B, C ilaçlarının uygulanması sırasında ortaya çıkan bazı olası durumları sunmaktadır.

Şekil 5.1

Farmasötik faktörler açısından farklılık gösteren dozaj formlarının uygulanmasından sonra biyolojik sıvıdaki tıbbi maddenin konsantrasyonundaki değişiklikler.

A ve B ilaçlarını uygularken, ilaç maddesinin kandaki konsantrasyonu, ilk durumda ikinciden daha büyük olan minimum etkili konsantrasyonu (MEC) aşıyor ve C ilacını uygularken ilaç maddesinin konsantrasyonu ulaşmıyor Minimum etkili konsantrasyon, FC- altındaki alan eğrileri her 3 durumda da aynı olmasına rağmen. Dolayısıyla ilacın A, B, C formlarında uygulanmasından sonra farmakokinetiğinde gözle görülür farklılıklar, eşit olmayan emilim oranından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, 1972'den beri biyoyararlanımı belirlerken (Riegelman L.), emilim oranının zorunlu olarak belirlenmesi, yani; Bir maddenin uygulama yerinden sistemik dolaşıma girme hızı.

Bu nedenle biyoyararlanımın tanımı, emilim sürecinin değerlendirilmesinin integral (absorbsiyon derecesi) ve kinetik (absorbsiyon hızı) yönlerini yansıtır.

Biyoyararlılığı belirlerken, gerekli sıvıların (kan, idrar, tükürük, lenf vb.) sıralı numunesi kesin olarak belirlenmiş bir süre boyunca gerçekleştirilir ve içlerindeki maddenin konsantrasyonu belirlenir (bkz. Muravyov I.A., I960 ders kitabı). , bölüm 1, s. 295, paragraf I ve 2 - sağlıklı gönüllülerde BD'nin belirlenmesi).

Biyoyararlanımı belirlemek için numuneler, ilaç maddelerinin tedavi amaçlı kullanımına bağlı olarak çeşitli yerlerden alınır. Tipik olarak venöz ve atardamar kanı veya idrar. Bununla birlikte, biyoyararlanımının etkin maddeye fiilen maruz kalınan bölgede belirlenmesi daha uygun olan ilaçlar da vardır. Örneğin, gastrointestinal sistemde etkili olan ilaçlar veya dozaj biçimleri cilde uygulama için.

Biyosıvılardaki maddelerin (veya bunların metabolitlerinin) içeriği hakkında elde edilen veriler, biyosıvılardaki ilacın konsantrasyonunun tespit zamanına bağımlılığına ilişkin grafiklerin oluşturulduğu tablolara girilir - (PK eğrileri) C = f(t).

Dolayısıyla, karşılaştırılan ilaçların biyoyararlanımındaki herhangi bir farklılık, maddenin kandaki konsantrasyon eğrisine veya idrarla atılma şekline yansır. İlacın kandaki konsantrasyonunun diğer değişken faktörlerden de etkilendiği dikkate alınmalıdır: fizyolojik, patolojik (endojen) ve eksojen.

Bu nedenle araştırmanın doğruluğunu arttırmak için tüm değişkenlerin dikkate alınması gerekmektedir. Yaş, cinsiyet, ilaç metabolizmasındaki genetik farklılıklar ve patolojik durumların varlığı gibi faktörlerin etkisi, çapraz tasarım kullanılarak büyük ölçüde kontrol edilebilir.

Araştırmacı tarafından doğrudan kontrol edilebilecek faktörlerin etkisi (gıda alımı, diğer ilaçların eşzamanlı uygulanması veya kullanılması, içilen su miktarı, idrar pH'ı, fiziksel aktivite vb.) deneysel koşulların sıkı bir şekilde standartlaştırılmasıyla minimuma indirilir.

BİYOLOJİK ERİŞİLEBİLİRLİĞİ DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERİ. EMİLİM DERECESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ. TEK DOZ ÇALIŞMALARI.

Emilim derecesi genellikle tek bir dozdan sonra kandaki maddenin içeriğine ilişkin bir çalışmanın sonuçlarıyla belirlenir.

Bu yöntemin avantajı tek doz kullanıldığında sağlıklı kişilerin ilaca daha az maruz kalmasıdır.

Bununla birlikte, ilaç maddesinin konsantrasyonunun vücutta varlığının en az üç yarım periyodu boyunca (veya daha uzun süre) izlenmesi gerekir. İlaç uygulamasının ekstravasküler yollarıyla, elde edilecek sürenin (maks.) belirlenmesi gerekir. maksimum konsantrasyon– Maks.

Kandaki madde konsantrasyonunun zamana bağımlılığına ilişkin bir C = f (t) eğrisi oluşturmak için, eğrinin artan dallarında en az üç nokta ve aynı sayının azalan dallarında elde edilmesi gerekir. Bu nedenle çok sayıda kan örneğine ihtiyaç duyulmaktadır ve bu da deneye katılan kişiler için belirli bir rahatsızlık oluşturmaktadır.

Sx ve Dx - test dozaj formundaki test maddesinin eğrisi ve dozu altındaki alan;

Sc ve DC eğrinin altında kalan alandır ve aynı maddenin standart dozaj formundaki dozudur.

Kandaki maddelerin konsantrasyonunun zamana bağlılığı.

Tek doz biyoyararlanım çalışmaları için spesifik ve oldukça hassas analitik yöntemler gereklidir. İlaç maddesinin farmakokinetik özelliklerine ilişkin ayrıntılı bilgi de gereklidir. İlaç maddesinin karmaşık farmakokinetik özelliklere sahip olduğu durumlarda bu yöntem uygun olmayabilir. Örneğin, safradaki atılım, ilacın yeniden emilimiyle birlikte olduğunda, bu da karaciğerde dolaşımına yol açar.

TEKRARLANAN DOZ ÇALIŞMALARI.

Bazı durumlarda, özellikle amaçlanan ilaçların biyoyararlanım derecesinin doğru değerlendirilmesi için uzun süreli kullanım, tekrarlı bir doz çalışması yapın.

Tedavinin gidişatına göre düzenli olarak ilaç kullanan hastalar üzerinde çalışmaların yapıldığı klinik ortamda bu yöntem tercih edilmektedir. Esasen hasta, etkinliği biyolojik sıvılardaki içeriğine göre izlenen bir ilaçla tedavi edilir.

Bu yöntemi kullanarak analiz için numuneler ancak maddenin kanda stabil bir konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra elde edilebilir. Genellikle 5-10 dozdan sonra elde edilir ve maddenin vücuttaki yarı ömrüne bağlıdır. Bir maddenin kandaki sabit konsantrasyonuna ulaştıktan sonra maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi sabit hale gelir. Bu durumda standart bir dozaj formu için maksimum konsantrasyon belirlenir ve belirli bir süre sonra test dozaj formundaki madde reçete edilir ve kandaki maksimum konsantrasyonu da belirlenir.

Biyoyararlanım derecesi aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

, Nerede:

Cx test ilacının maksimum konsantrasyonudur;

C st - standart ilaç için maksimum konsantrasyon;

Dx ve Dc – karşılık gelen ilaçların dozları;

Tx ve Tc - çalışmanın ve standart dozaj formlarının uygulanmasından sonra maksimum konsantrasyona ulaşma süresi.

Buradaki biyoyararlanım derecesi, eğrinin altında kalan alan veya maksimum konsantrasyon değerleri kullanılarak da hesaplanabilir. Bu durumda eğrinin altındaki alan, kararlı durum konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra yalnızca bir dozlama aralığı sırasında ölçülür.

Maddelerin tekrarlanan dozlarda reçetelenmesi yönteminin olumlu tarafı, göreceli olarak yüksek içerik Analitik tespitleri kolaylaştıran ve doğruluğunu artıran kandaki maddeler.

İDRARDA VEYA METABOLİTİNDE ATILACAK BİR MADDENİN İÇERİĞİNİN BELİRTİLMESİNE YÖNELİK ÇALIŞMALAR.

İdrarla atılan bir maddenin içeriğine dayalı olarak biyoyararlanım derecesinin belirlenmesi, bir dizi koşulun yerine getirilmesini gerektirir:

1) maddenin en azından bir kısmının değişmeden salınması;

2) her numune alımında mesanenin tamamen ve tamamen boşaltılması;

3) İdrar toplama süresi kural olarak ilacın vücutta bulunmasının 7-10 yarım periyoduna eşittir. Verilen ilaç maddesinin %99,9'u vücuttan bu dönemde atılır. Analiz için en sık örnekleme yapılması arzu edilir, çünkü bu, bir maddenin konsantrasyonunu daha doğru bir şekilde belirlemenize olanak tanır; biyoyararlanım derecesi aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

, Nerede:

B, çalışma (x) ve standart (c) dozaj formlarının uygulanmasından sonra idrarla atılan değişmemiş madde miktarıdır;

Dx ve Dc karşılık gelen ilaçların dozlarıdır.

İLAÇ MADDELERİN EMİLİM HIZININ BELİRLENMESİ. FARMAKOKİNETİK MODELLEMENİN ELEMANLARI.

İlaçların emilim hızını değerlendirmek için mevcut yöntemler, ilaçların vücuda girişi, transferi ve eliminasyonu ile ilgili tüm süreçlerin doğrusal kinetiğinin varsayımına dayanmaktadır.

Emilim hızı sabitini belirlemenin en basit yöntemi, eliminasyon ve emilim sabitleri ile farmakokinetik eğri üzerindeki maksimum konsantrasyon zamanı arasındaki ilişkinin kullanımına dayanan Dost yöntemidir (1953).

, Nerede:

e-taban doğal logaritma = 2,71828...;

tmax, bir maddenin vücuttaki maksimum konsantrasyon seviyesine ulaşma süresidir.

Bu formül için, K el ·tmax çarpımı ve E fonksiyonunun bağımlılığına ilişkin özel bir tablo derlenmiştir; bu tablo daha sonra aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

Dolayısıyla K güneş = K el · E

Tablonun bir parçası ve hesaplama örneği.

Yani, eğer K el = 0,456 ve tmaks = 2 saat ise bunların çarpımı = 0,912 olur. Tabloya göre bu, E 2.5 fonksiyonunun değerine karşılık gelir. Bu değeri denklemde yerine koyarsak: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h-1;

Emme sabitinin hesaplanması için aşağıdaki formül de önerilmiştir (tek parçalı bir modele dayalı; Saunders, Natunen, 1973)

, Nerede:

Cmax - tmax süresinden sonra belirlenen maksimum konsantrasyon;

C o, maddenin tamamının (dozun) vücuda girdiği ve anında kana, organlara ve dokulara dağıldığı varsayılarak, bir maddenin sıfır zamanda vücuttaki konsantrasyonudur.

Farmakokinetik parametreler olarak adlandırılan bu değerlerin hesaplanması basit bir grafiksel yöntem kullanılarak gerçekleştirilir. Bu amaçla yarı-logaritmik koordinat sisteminde bir farmakokinetik eğri oluşturulur. Ordinat ekseninde, logС t değerlerini - t süresi için biyolojik bir sıvıdaki bir maddenin konsantrasyonunun deneysel olarak belirlenmiş değerleri ve apsis ekseninde - bu konsantrasyonun doğal değerlerde elde edilmesi için gereken zamanı çizeriz. (saniye, dakika veya saat). Doğrusallaştırılmış eğrinin devamı ile kesilen ordinat ekseninin parçası (grafikte kesikli bir çizgidir) C o değerini verir ve doğrusallaştırılmış eğrinin eğim açısının apsis eksenine tanjantı sayısal olarak eşittir eliminasyon sabitine. tgω=K el 0,4343

Eliminasyon sabiti ve C o değerinin bulunan değerlerine dayanarak, tek parçalı model için bir dizi başka farmakokinetik parametre hesaplanabilir.

Dağılım hacmi V, C o'ya eşit bir konsantrasyon elde edilene kadar uygulanan maddenin tüm dozunun çözülmesi için gereken koşullu sıvı hacmidir. Boyutlar - ml, l.

Genel klirens (plazma klirensi) CI t, birim zaman başına vücudun (kan plazması) bir ilaç maddesinden "temizlenme" oranını karakterize eden bir parametredir. Boyut - ml/dak, l/saat.

Yarı eliminasyon (yarı varoluş) süresi T1/2 veya t1/2, maddenin uygulanan ve emilen dozunun yarısının vücuttan atılma süresidir.

Farmakokinetik eğrinin altındaki alan AUC 0-¥

veya

Bu, grafikteki şeklin farmakokinetik eğri ve x ekseni ile sınırlanan alanıdır.

Bir maddenin vücuttaki maksimum konsantrasyonunun gerçek seviyesi Cmax ve buna ulaşmak için gereken süre tmax aşağıdaki denklemden hesaplanır:

Bu denklemden, bir maddenin vücuttaki maksimum düzeyine ulaşma süresinin doza bağlı olmadığı ve yalnızca emilim ve eliminasyon sabitleri arasındaki oranla belirlendiği anlaşılmaktadır.

Maksimum konsantrasyon değeri aşağıdaki denklem kullanılarak bulunur:

Farmakoterapi süresince farmakokinetik parametrelerin ve özellikle iki parçalı bir model için emilim hızı sabitlerinin belirlenmesi dikkate alınır.

PD, BD ve farmakokinetik parametrelerinin belirlenmesi genellikle bir tıbbi ürünün kalitesini ve stabilitesini sürekli izlemek için farklı işletmelerde üretilen aynı ilacın karşılaştırmalı değerlendirmesiyle bir tıbbi ürünün geliştirilmesi veya iyileştirilmesi sürecinde gerçekleştirilir.

İlaçların biyoyararlanımını belirlemek farmasötik, klinik ve ekonomik açıdan büyük öneme sahiptir.

Çeşitli değişken faktörlerin farmasötik ve biyoyararlanım parametreleri üzerindeki etkisine ilişkin materyalleri ele alalım.

FARMASÖTİK VE BİYOLOJİK KULLANIMIN ARTIRILMASINDA DOZAJ FORMLARI VE ÖNEMİ

Karışımlar, şuruplar, iksirler vb. formundaki sulu çözeltiler, kural olarak, aktif bileşenlerin en yüksek farmasötik ve biyolojik kullanılabilirliğine sahiptir. Belirli tipteki sıvı dozaj formlarının BD'sini arttırmak için, eklenen stabilizatörlerin, tat, renk ve koku düzelticilerin miktarı ve niteliği sıkı bir şekilde düzenlenir.

Oral olarak uygulanan sıvı mikrokristalin (parçacık boyutu 5 mikrondan küçük) süspansiyonlar da yüksek biyoyararlanım ile karakterize edilir. Emilim derecesinin belirlenmesinde standart dozaj formları olarak sulu çözeltilerin ve mikrokristalin süspansiyonların kullanılması sebepsiz değildir.

Kapsüllerin, içerdiği tıbbi maddelerin farmasötik ve biyolojik olarak daha yüksek kullanılabilirliğini sağlaması nedeniyle tabletlere göre bir avantajı vardır. Maddelerin kapsüllerden emilme hızı ve derecesi, kapsül içine yerleştirilen bileşenin parçacık boyutundan ve genellikle dökme bileşenlerin kapsüller halinde paketlenmesini geliştirmek için kullanılan dolgu maddelerinin doğasından (kayma, renklendirme, vb.) büyük ölçüde etkilenir.

Zak A.F.'ye göre. (1987) rifampisin 150 mg kapsül üretildi çeşitli şirketler Antibiyotiğin çözeltiye geçiş hızı 2-10 kat farklılık gösterir. A ve D şirketleri tarafından üretilen rifampisin kapsüllerinin biyoyararlanımı karşılaştırıldığında, A şirketinden kapsül aldıktan sonra 10 saatlik gözlem sırasında gönüllülerin kanındaki antibiyotik miktarının, D şirketinden kapsül aldıktan sonra 2,2 kat daha yüksek olduğu bulundu. İlk vakada maksimum rifampisin seviyeleri 117 dakika sonra belirlendi ve 0,87 µg/ml'ye eşitlendi, ikinci vakada ise 151 dakika sonra belirlendi ve 0,46 µg/ml'ye eşit oldu.

Sıkıştırma yoluyla hazırlanan tabletler, içerdiği maddelerin farmasötik ve biyolojik bulunabilirliği bakımından önemli ölçüde farklılık gösterebilir; çünkü yardımcı maddelerin bileşimi ve miktarı, bileşenlerin fiziksel durumu, teknoloji özellikleri (granülasyon türleri, presleme basıncı vb.) tabletlerin fiziksel ve mekanik özellikleri, hem salınım hem de emilim hızını önemli ölçüde değiştirebilir ve Toplam kan dolaşımına ulaşan madde.

Böylece, bileşimin kimliği göz önüne alındığında, salisilik asit ve fenobarbitalin tabletlerdeki biyoyararlanımının, presleme basıncının büyüklüğüne bağlı olduğu bulunmuştur; amidopirin, algin - granülasyon tipine bağlı olarak; prednizolon, fenasetin - granülleştirici sıvının doğasından; griseofulvin ve kinidin - tablet hassas makinesinin presleme cihazının (pres aleti) malzemesi ve son olarak, tablet makinesinin çalışma hızına bağlı olarak fenilbutazon ve kinidin'in tablet formundaki biyoyararlanımının parametreleri, presleme veya preslenen kütleden havanın tamamen sıkılması.

Çeşitli faktörlerin tablet formundaki maddelerin biyoyararlanımı üzerindeki karşılıklı etkisinin karmaşık kompleksini anlamak bazen zordur. Ancak çoğu durumda spesifik faktörlerin biyoyararlanım parametreleri üzerindeki etkisini doğru bir şekilde belirlemek mümkündür. Her şeyden önce bu, tabletleme işleminin en önemli iki aşaması olan granülasyon ve presleme ile ilgilidir.

Islak granülasyon aşaması, tabletlerin fiziksel ve mekanik özelliklerinin ve bileşenlerin kimyasal stabilitesinin değiştirilmesinden en sorumlu olan aşamadır. Bu aşamada yapışkan, kaydırıcı, gevşetici yardımcı maddelerin kullanılması, karıştırılması, nemlendirilmiş kütlenin çok sayıda metal yüzeyle teması ve son olarak granüllerin kurutulması sırasında sıcaklıktaki bir değişiklik - tüm bunlar tıbbi ürünlerin polimorfik dönüşümlerine neden olabilir. biyoyararlanım parametrelerinde sonradan değişiklik olan maddeler.

Bu nedenle, sodyum salisilatın mide-bağırsak yolundaki emilim hızı ve kapsamı, tabletlerin üretiminde ne tür granülasyon veya tabletleme yönteminin kullanıldığına bağlı olarak önemli ölçüde değişir. Islak granülasyonda, sodyum salisilatın absorpsiyon kinetiği, kandaki salisilat konsantrasyonunda yavaş bir artışla karakterize edilir ve bu, minimum etkili konsantrasyona (MEC) bile ulaşmaz. Aynı zamanda, doğrudan sıkıştırma yoluyla elde edilen tabletlerden, sodyum salisilatın hızlı ve tam emilimi not edilir.

Herhangi bir granülasyon yönteminde olduğu gibi, ıslak granülasyon işlemi tıbbi maddelerin çeşitli dönüşümlerine (hidroliz reaksiyonları, oksidasyon vb.) izin verir ve bu da biyoyararlanımda bir değişikliğe yol açar. Bir örnek, rauwolfia alkaloitleri içeren tabletler hakkındaki bilgilerdir. Islak granülasyon kısmi tahribatlara neden olur ve tablet formundaki biyoyararlanımları, doğrudan sıkıştırmayla elde edilen tabletlere kıyasla neredeyse %20 azalır.

Sıkıştırma basıncı, tabletteki parçacıklar arasındaki bağlantının doğasını, bu parçacıkların boyutunu, polimorfik dönüşüm olasılığını önemli ölçüde etkiler ve bu nedenle yalnızca farmasötik kullanılabilirliği değil, aynı zamanda farmakokinetik parametreleri ve biyoyararlanımı da önemli ölçüde değiştirebilir. İçeriklere kolayca erişilemeyen tıbbi madde parçacıklarının büyük veya dayanıklı kümelerinin varlığı gastrointestinal sistem sonuçta maddenin kandaki çözünme yoğunluğunu, emilimini ve konsantrasyon seviyesini etkiler.

Böylece, önemli presleme basınçlarında büyük asetilsalisilik asit topakları oluşur, tabletlerin sertliği artar ve maddenin çözünürlük (serbest kalma) süresi azalır. Az çözünen ilaçların çözünürlüğünün azalması, bunların biyoyararlılığını olumsuz yönde etkiler.

6 Amerikan kliniğinde (New York Eyaleti) biyofarmasötik çalışmaların verilerine (Welling, I960) göre, başka bir üreticinin fentanil (analjezik) içeren tabletlerini kullanmaya başladıktan sonra felç insidansında bir artış gözlendi. Bu fenomenin, yardımcı maddenin doğasındaki bir değişiklik ve ezilmiş fentanil kristallerinin sıkıştırma basıncı nedeniyle yeni tabletlerin biyoyararlanımındaki bir değişiklikle ilişkili olduğu ortaya çıktı.

Birçok araştırmacı, yurtdışında ticari olarak bulunabilen, çeşitli yardımcı maddeler ve granülasyon türleri kullanılarak farklı teknolojiler kullanılarak üretilen digoksin tabletlerinin biyoyararlanım açısından %20'den %70'e kadar çok önemli ölçüde değişebileceğini göstermiştir. Digoksin tabletlerinin biyoyararlanımı sorunu o kadar şiddetli hale geldi ki, ABD'de biyofarmasötik araştırmalardan sonra, biyoyararlanım parametrelerinin çok düşük olduğu ortaya çıktığı için yaklaşık 40 imalatçı firmanın tablet satışı yasaklandı. Bu arada, BDT'de üretilen digoksin tabletlerinin biyoyararlanım açısından en iyi dünya örnekleri seviyesinde olduğu ortaya çıktı (Kholodov L.E. ve diğerleri, 1982).

Tablet üretiminde değişken (teknolojik) faktörlerin irrasyonel seçimi, tablet üretiminde artışa neden olabilir. yan etki Bu tıbbi maddenin doğasında var. Yani bilindiği gibi ağızdan alındığında mide ve bağırsak kanamalarına neden olan asetilsalisilik asit durumunda en belirgin kanama 2; Tampon katkı maddeleri olmadan sıkıştırılmış tabletlerin reçete edilmesinden sonra 7 gün boyunca günde 3 ml ve sözde "tamponlu" tabletler için - sadece 0,3 ml not edilir.

Ülkemiz için tablet ilaçlarının biyoeşdeğerliği sorunu yurtdışındaki kadar geçerli değildir, çünkü aynı isimli tabletler bir veya daha az sıklıkla iki veya üç işletme tarafından aynı teknolojik düzenlemelere göre üretilmektedir. Bu nedenle ürünler, biyoyararlanım da dahil olmak üzere her açıdan homojendir.

Teknolojiyi geliştirirken, bazı yardımcı maddelerin diğerleriyle değiştirilmesi vb. zorunlu çalışmalar tabletlerdeki maddelerin biyoyararlanımı. Örneğin, öğütme yöntemini kullanarak nitrogliserin tabletleri üretirken, biyoyararlanım, önceki teknoloji kullanılarak elde edilen tabletlerden 2,1 kat daha fazla hale geldi ve kandaki maksimum konsantrasyona ulaşma süresi zaten 30 dakikaydı (daha önce 3 saatti), ( Lepakhin V.K., ve diğerleri, 1982).

Yurtdışında, digoksinin yanı sıra kloramfenikol, oksitetrasiklin, tetrasiklin, hidroklorotiyazid, teofilin, riboflavin ve diğerleri için tablet formundaki maddelerin biyoyararlanımındaki en önemli farklılıklar bulundu.

Bu nedenle, lisans kapsamında tablet teknolojisini ithal etmek veya çoğaltmak için satın alırken, farmasötik parametrelerin ve özellikle biyoyararlılığın da belirlenmesine ihtiyaç vardır. Örnek olarak, anti-sklerotik madde 2,6-piridin-dimetanol-bismetilkarbamatın 0.25'lik analog tabletlerinden biyoyararlanımına ilişkin bir çalışmanın (Kholodov L.E. ve diğerleri, 1982) sonuçlarını sunuyoruz: parmidin (mikrosirkülasyonu iyileştirir) beyin ve kalp damarlarının aterosklerozu) (Rusya), anjina (Japonya) ve prodektin (Macaristan). Parmidin ve anginin alırken kan serumundaki maddenin konsantrasyonunun yaklaşık olarak aynı olduğu, prodektin alırken konsantrasyonun yaklaşık yarısına yol açtığı tespit edilmiştir. Parmidin ve anjinin için görünen başlangıç ​​konsantrasyonu CO ve konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan önemli ölçüde farklılık göstermez ve prodektin için yaklaşık iki kat daha yüksektir. Elde edilen verilere dayanarak, Prodectin (VNR'den tabletler) alırken 2,6-piridin dimetanol-bismetilkarbamatın biyoyararlanımının, parmidin ve anjinin tabletlerine göre yaklaşık 2 kat daha az olduğu sonucuna varıldı.

Rektal dozaj formları - fitiller, ZhRK, mikroenemalar ve diğerleri. Derinlemesine biyofarmasötik ve farmakokinetik çalışmalar, hemen hemen tüm bilinen farmakolojik gruplara ait maddeler içeren çeşitli ilaçların rektal uygulamasının önemli avantajlarını ortaya koymuştur.

Evet, için ameliyat sonrası profilaksi tromboembolizm, butadionlu fitiller tavsiye edilir; bu, uygulanması kandaki maddenin daha yüksek bir seviyesini sağlar ve bu maddenin yan etkilerinin sayısında tabletlerin ağızdan uygulanmasından sonra bir azalma sağlar (Thuele ve diğerleri, 1981).

Rektal uygulama indometasin, fenilbutazon, yüksek biyoyararlanıma ek olarak, bu anti-inflamatuar ilaçların etkisinin uzamasını sağlar (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).

Daha önce kadınlara 0,3 mg/kg dozunda morfin hidroklorürün rektal uygulanması jinekolojik operasyonlar biyoyararlanım ve etkililik açısından bu maddenin kas içi enjeksiyonlarından daha aşağı değildir (Westerling I984).

Kardiyak glikozit preparatları içeren rektal dozaj formları, ciddi işlev bozukluğu vakalarında olağanüstü ilgi görmektedir. kardiyovasküler sistemin. Fitiller, mikroenemler ve rektoaerosoller yalnızca aktif bileşenlerin vücuda hızlı bir şekilde verilmesini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda istenmeyen yan etkilerin azaltılmasına da yardımcı olur.

Böylece strophantin ve korglikon rektal fitiller(Peshekhonova L.L., 1982-84) oldukça yüksek biyoyararlanım değerlerine sahip olmakla birlikte yan etkilerinde de ciddi oranda azalma görülmektedir. istenmeyen eylem, enjekte edilebilir ilaçların özelliği.

Özel dikkatÇocuklarda anestezi indüksiyonu için rektal dozaj formlarında maddenin biyoyararlanımına ilişkin parametreleri belirlemeyi hak etmektedir. Bazı yazarlar, intramüsküler enjeksiyonla karşılaştırıldığında rektal fitillerde flunitrazepamın biyoyararlanımının daha yüksek olduğuna dikkat çekmektedir. Flunitrazepam ile rektal premedikasyonun, çocukların anesteziye iyi uyumunu, yan etki olmaksızın sağladığı tespit edilmiştir.

Fitil ve mikroenem formundaki sakinleştirici ve barbitürat bileşimleriyle çocuklarda başarılı premedikasyonun sonuçları açıklanmaktadır.

Fitil bazının türü, kullanılan yüzey aktif maddenin doğası, uygulanan tıbbi maddenin fiziksel durumu (çözelti, süspansiyon, emülsiyon), teknolojik işlemin yoğunluğu ve türü (eritme, dökme, presleme vb.) önemli bir etkiye sahiptir. yalnızca emilimin hızı ve bütünlüğü ile ilgili değil çeşitli maddeler rektal dozaj formlarından değil, aynı zamanda belirli maddelerin karakteristik yan etkileri düzeyinde de.

Fitil bazının doğasının, fitiller içindeki aminofilin, aminofilin, diprofilin, parasetamol ve diğer maddelerin farmasötik ve biyolojik mevcudiyeti üzerinde önemli bir etkisi vardır. Ayrıca fitil formundaki parasetamolün biyoyararlanımı kullanılan teknolojiye ve fitil bazına bağlı olarak %68 ile %87 arasında değişebilmektedir (Feldman, 1985). Asetilsalisilik asit için, koruyucu bir kabuk ile kaplanmış bu maddenin büyük kristallerini içeren fitiller hastalara uygulandıktan sonra idrardaki eliminasyon seviyesindeki bir azalma açıkça görülmektedir.

Merhemler dermatolojik pratikte en yaygın dozaj şeklidir. Tıbbi maddeleri çeşitli bazlara ekleyerek, çeşitli yardımcı maddeler (çözündürücüler, dağıtıcılar, yüzey aktif maddeler, DMSO, vb.) Kullanarak, tıbbi maddelerin emiliminin yoğunluğunu (hızı ve derecesi) keskin bir şekilde arttırmak veya tersine önemli ölçüde azaltmak mümkündür. .

Bu nedenle, sülfonamid maddeleri emülsiyon merhem bazlarına dahil edildiğinde en büyük terapötik etkiye sahiptir. Tween-80 ekleyerek, norsülfazolün merhem bazından (vazelin) emilimini %0,3'ten %16,6'ya arttırmak mümkündür. Çeşitli iyonik olmayan yüzey aktif maddelerin eklenmesi, fenol, bazı antibiyotikler ve sülfonamidler içeren merhemlerin bakterisit etkisini önemli ölçüde artırabilir.

ZSMU İlaç Teknolojisi Departmanında geliştirilen fenchisol ve Butamedrol merhem ile merhemlerin biyofarmasötik çalışmaları, biyoyararlanımın önemli bir bağımlılığını doğruladı aktif içerik merhem bazının doğasından gelen merhemlerden. Polietilen oksit merhem bazı yalnızca bileşenlerin yoğun şekilde salınmasını sağlamakla kalmadı, aynı zamanda diğer hidrofilik ve hidrofobik bazlarla karşılaştırıldığında kinazopirin ve butadionun önemli ölçüde daha yüksek düzeyde biyoyararlanımına da katkıda bulundu. İthal merhem "Butadione" (VNR) ile bölümde geliştirilen merhem "Butamedrol" (L.A. Puchkan) karşılaştırıldığında, bilimsel temelli seçim sayesinde anti-inflamatuar etkinin gücü açısından güvenilir bir şekilde tespit edildi. taşıyıcı, ikincisi ithal edilen ilaca göre 1,5 kat daha üstündür - 2,1 kat.

Stanoeva L. ve ark. Merhem bazının doğasının, merhem formundaki etakridin laktat'ın biyoyararlanımı üzerindeki önemli etkisini doğruladı; bazı yazarlar, merhem bazının deksametazonun (Moes-Henschel 1985), salisilik asit vb.'nin biyoyararlanımı üzerindeki etkisini belirledi.

Örneğin, merhemdeki aynı dozda anestetik panakain ile merhemin analjezik etkisinin gücü, bazın doğasına bağlı olarak 10 ila 30 kat arasında değişiyordu.

Böylece, bir biyofarmasötik deneyde, farmasötik ve biyolojik kullanılabilirlik parametreleri ve dozaj formlarının türü üzerindeki etki belirlendi. Dozaj formunun salınım ve emilim süreçleri üzerindeki etkisinin derecesi, bileşimi ile belirlenir, Fiziksel durumu bileşenler, preparatın teknolojik özellikleri ve diğer değişken faktörler, özellikle simüle edilmiş dozaj formları için belirgindir. Gibaldi'ye (1980) göre, farmasötik bulunabilirlik açısından tüm ana dozaj formları şu sırayla düzenlenebilir: çözeltiler > mikrokristalin süspansiyonlar > RLF > kapsüller > tabletler > film kaplı tabletler.

Her gün herkes maruz kalıyor olumsuz etki ksenobiyotik adı verilen çeşitli kimyasallar. Vücuda deriden, akciğerlerden girerler. sindirim kanalı yiyecek ve havayla birlikte. Bu maddelerden bazılarının hiçbir etkisi yoktur olumsuz eylem vücutta bulunur ancak çoğu biyolojik tepkilere neden olabilir. Sonuç olarak nötralize edilirler ve vücuttan uzaklaştırılırlar.

Tanım

Biyotransformasyon, ilaçlarla vücutta meydana gelen temel kimyasal değişiklikleri kapsayan bir kavramdır.

Bu işlem sonucunda yağlarda lipofilitede azalma gözlenir, hidrofiliklik artar (suda çözünürlük artar).

Tıbbi maddelerin biyotransformasyonu ilacın farmakolojik aktivitesinde değişikliklere yol açar.

İlacın küçük bir miktarı böbrekler tarafından değişmeden atılabilir. Temel olarak bu tür ilaçlar “küçük moleküllerdir” veya fizyolojik göstergelere yakın pH değerlerinde iyonize formda olabilirler.

Ne yazık ki birçok ilacın böyle bir özelliği yok fiziksel ve kimyasal özellikler. Temel olarak, organik bileşiklerin fizyolojik olarak aktif molekülleri lipofiliktir, bu nedenle fizyolojik pH parametrelerinde iyonize olmayan bir formda kalırlar. Plazma proteinine bağlandıkları için glomerüllerde hafifçe filtrelenirler.

Biyotransformasyon, ilaç moleküllerinin çözünürlüğünü arttırmayı ve idrarla birlikte vücuttan atılımını hızlandırmayı amaçlayan bir süreçtir. Yani lipofilik ilaçların hidrofilik bileşiklere dönüşümü gözlenir.

İlaç aktivitesinde değişiklik

Maddelerin biyotransformasyonu, ilaçların fizyolojik aktivitesinde önemli değişikliklere yol açar:

• ilaç aktif maddeden inaktif forma dönüştürülür;
• "Ön ilaçlar" böylece farmakolojik aktivite kazanır.

Aktif metabolit içeren ilaçların güvenliği yalnızca ilacın farmakokinetiğinden değil aynı zamanda aktif metabolitlerin göstergelerinden de etkilenir.

Ön ilaçlar

Bu tür ilaçların yaratılmasının amacı farmakolojik parametreleri arttırmak, ilaçların emilimini hızlandırmak ve arttırmaktır. Örneğin, ana ilacın aksine, uygulama sırasında ağızdan maksimum ölçüde emilen ampisilin esterleri (talampisin, pivampisin, bikampisin) geliştirilmiştir.

Biyotransformasyon reaksiyonları bu ilaçların karaciğerde hidrolize olmasını sağlar. Prosesteki katalizör, yüksek antibakteriyel aktiviteye sahip olan karboksilesteraz enzimidir.

Biyotransformasyon, ilaçların etkinliğini önemli ölçüde artıran bir süreçtir. Antiviral ilaç "Valacyclovir" biyolojik olarak mevcuttur - yarısından fazlası karaciğerde asiklovire dönüştürülür. Bu işlem, moleküllerde amino asit kalıntılarının - valin - varlığıyla açıklanmaktadır.

Karbonil grupları içeren adenozin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin etki mekanizması da ilgi çekicidir.

Bunlar aşağıdaki ilaçları içerir: "Perindopril", "Quinapril", "Enalapril", "Spirapril", "Trandolapril", "Ramipril".

Bu durumda biyotransformasyon, ilacın hidroliz yoluyla aktif enalaprilata dönüştürülmesidir. İşlem karboksilesteraz enzimi sayesinde gerçekleştirilir. İlacın kendisini alırsanız vücuttaki emilimi yüzde 10'u geçmez.

İlaç güvenliğinin iyileştirilmesi

Ksenobiyotiklerin biyotransformasyonu ilaçların güvenliğinin arttırılmasını mümkün kılar. Örneğin bilim insanları bir NSAID olan Sulindac'ı geliştirmeyi başardılar. Bu ilaç başlangıçta prostaglandinlerin sentezini engellemez; yalnızca karaciğerde, hidroliz sırasında antiinflamatuar aktiviteye sahip aktif sulindak sülfür oluşur. İlk başta bilim adamları ilacın hiçbir etkisinin olmadığına inanıyorlardı, ancak araştırma sonucunda Sulindac ve diğer NSAID'lerin alınması durumunda sindirim organlarının erozif ve ülseratif lezyonlarının görülme sayısında bir benzerlik kurmak mümkün oldu.

Eylemin seçiciliği

Karaciğerin biyotransformasyonu, dönüşümü mümkün kılan bir dizi biyokimyasal reaksiyondur. ilaçlar vücuttan atılan metabolitlere dönüşür.

Ön ilaç yaratmanın hedefleri arasında, ilaçların etkinliğinin ve güvenliğinin artmasına yardımcı olan, ilaçların etkisinin seçiciliğinde bir artışa dikkat çekilebilir. "Dopamin" böbrek kan akışını arttırmak için kullanılır. böbrek yetmezliği ancak ilacın kan damarları ve miyokard üzerinde etkisi vardır. Bu ilacı kullanırken kan basıncında artış, aritmi ve taşikardi gelişimi de tespit edildi.

Bir glutamik asit parçasının dopamine eklenmesinden sonra geliştirildi yeni ilaç, "Glutamil-dopa" olarak adlandırılır. Böbreklerde hidrolize edildiğinde dopamin, L-aromatik amino asit dekarboksilaz ve glutamil transpeptidazın etkisi altında, merkezi hemodinamik üzerinde istenmeyen etkilere neden olmadan oluşur.

Ana aşamalar

Şekil biyotransformasyonun aşamalarını göstermektedir. İlaç vücuda girdikten sonra glukuronidasyon, sülfatlama, asetilasyon, metalasyon, glutatin ve amino asitlerle konjugasyon meydana gelir. Daha sonra ilaç vücuttan atılır.

Tüm önemli biyotransformasyonlar karaciğerde meydana gelir ancak böbreklerde, akciğerlerde ve sindirim sisteminde de meydana gelebilir.

Biyotransformasyon nasıl gerçekleştirilir? Metabolizma iki aşamadan oluşur: sentetik olmayan ve sentetik.

Sentetik olmayan reaksiyonlar

Birinci faz reaksiyonları, ilaçların orijinal maddeye göre daha çözünür (hidrofilik) bileşiklere dönüşmesiyle ilişkilidir. İlaçların başlangıçtaki fiziksel ve kimyasal parametrelerindeki değişiklikler, aktif fonksiyonel grupların eklenmesi veya salınması süreciyle açıklanmaktadır: amino grupları, sülfhidril fragmanları, hidroksil grupları.

İlk aşamada oksidasyon reaksiyonları meydana gelir. En yaygın işlem, başlangıç ​​maddesine bir OH radikalinin eklenmesini içeren hidroksilasyondur.

İlaç molekülünün orijinal yapısının "hacklenmesi" biyotransformasyonun bu aşamasında gerçekleşir. Enzimler oksidatif süreçlerin hızlandırıcıları (katalizörler) görevi görür. Substrat spesifiklikleri oldukça düşüktür, bu da oksidatif etkileşimleri hızlandırıcı olarak kullanılmalarını açıklamaktadır.

Sentetik reaksiyonlar

Biyotransformasyonun ikinci aşamasının reaksiyonları, ilaçların veya bunların metabolitlerinin belirli endojen maddelerle kombinasyon (konjugasyon) süreçlerini ifade eder. Bu tür etkileşimlerin ürünleri, suda yüksek çözünürlüğe sahip olan ve vücuttan safra veya böbrekler yoluyla hızla atılan polar konjugatlardır.

Faz 2 reaksiyonuna girebilmek için molekülün, konjuge molekülün bağlanacağı aktif bir kimyasal gruba (radikal) sahip olması gerekir. Eğer bu tür gruplar başlangıçta ilaçta mevcutsa, etkileşim ilk aşamayı kapsamaz.

Bazı durumlarda ilaç molekülleri, ilk aşamada kimyasal etkileşim sırasında doğrudan aktif radikalleri kazanır.

Karaciğerden geçiş

İlaçların biyotransformasyonunun çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde gerçekleştirilenler iki alt gruba ayrılır: yüksek ve düşük hepatik klerensi olan.

Birinci alt grubun ilaçları, onları metabolize eden enzimatik sistemlerin yüksek aktivitesi ile açıklanan, kandan yüksek derecede ekstraksiyon (ekstraksiyon) ile karakterize edilir. Karaciğerde hızlı ve kolay bir şekilde metabolize edildikleri için temizlenme, karaciğerdeki kan akış hızıyla ilişkilidir.

İkinci grup için enzim aktivitesi ve ilaçların kan proteinlerine bağlanma derecesi ile bir bağlantı bulundu. Enzim sistemlerinin kapasitesi sabit bir değer değildir; ilacın dozu değiştirilerek artırılabilir.

Çözüm

Yüksek hepatik klirensi olan ilaçlar alındığında, bunlar emilir. ince bağırsak. Karaciğere portal ven yoluyla girerler. Burada dolaşım sistemine girmeden önce aktif olarak metabolize edilirler. Bu sürece sistem öncesi eliminasyon (“ilk geçiş etkisi”) denir. Sonuç olarak, bu tür ilaçlar dahili olarak alındığında düşüktür ve bu durumda emilim neredeyse yüzde yüzdür. Bu tür ilaçlar şu etkiye sahiptir: asetil salisilik asit, "Aminazin", "İmipramin", "Morfin", "Reserpin", "Salisilamid".

Genetik faktörler ilaçların farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. İlaçların vücuttaki metabolizma hızına bağlı olarak “kapsamlı” ve “yavaş” metabolizörler ayırt edilir.

Uzmanların ilaç grubunu seçerken hastanın genetik özelliklerini dikkate alması gerekir.

Modern bilimsel laboratuvarlarda kullanılan modern araştırma yöntemleri sayesinde eczacılar, ilaçların kalitesini sürekli olarak iyileştirmekte, emilim oranlarını ve etkinliğini artırmaktadır. Bu eylemlerin sonucunda iyileşmeyi hızlandırmak ve ilaçların insanlar üzerindeki olumsuz etkisini azaltmak mümkündür.

homojenizasyon sırasında oluşan pürüzsüz endoplazmik retikulumun (mikrozomlar) küçük hücre altı parçalarıyla ilişkili oldukları ortaya çıktı. karaciğer dokusu veya diğer organların dokuları ve santrifüjleme yoluyla izole edilebilir ("mikrozomal" fraksiyon olarak adlandırılan kısımda çökeltilir).
Kan plazmasının yanı sıra karaciğerde, bağırsaklarda, akciğerlerde, deride, mukozalarda ve diğer dokularda sitozol veya mitokondride lokalize olan mikrozomal olmayan enzimler vardır. Bu enzimler hidrofilik maddelerin metabolizmasında rol oynayabilir.
İlaç metabolizmasının iki ana türü vardır: sentetik olmayan reaksiyonlar (metabolik dönüşüm); sentetik reaksiyonlar (konjugasyon).
İlaçlar ya metabolik biyotransformasyona (bu, metabolitler adı verilen maddeleri üretir) ya da konjugasyona (konjugatların oluşumu) maruz kalabilir. Ancak çoğu ilaç ilk önce sentetik olmayan reaksiyonların katılımıyla reaktif metabolitlerin oluşumuyla metabolize edilir ve daha sonra konjugasyon reaksiyonlarına girer.
Metabolik dönüşüm aşağıdaki reaksiyonları içerir: oksidasyon, indirgeme, hidroliz. Birçok lipofilik bileşik, karışık fonksiyonlu oksidazlar veya monooksijenazlar olarak bilinen mikrozomal enzim sisteminin etkisi altında karaciğerde oksidasyona uğrar. Bu sistemin ana bileşenleri sitokrom P-450 redüktaz ve aktif merkezinde ilaç moleküllerini ve oksijeni bağlayan bir hemoprotein olan sitokrom P-450'dir. Reaksiyon NADPH'nin katılımıyla gerçekleşir. Sonuç olarak, bir hidroksil grubunun oluşumuyla (hidroksilasyon reaksiyonu) bir oksijen atomu substrata (ilaç maddesi) bağlanır.
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
burada RH ilaç maddesidir ve ROH metabolittir.
Karışık fonksiyonlu oksidazlar düşük substrat spesifikliğine sahiptir. Sitokrom P-450'nin (Sitokrom P-450, CYP) her biri çeşitli ilaçları metabolize edebilen birçok izoformu vardır. Bu nedenle, CYP2C9 izoformu warfarin, fenitoin, ibuprofen metabolizmasında rol oynar, CYP2D6 imipramin, haloperidol, propranololü metabolize eder ve CYP3A4 karbamazepin, siklosporin, eritromisin, nifedipin, verapamil ve diğer bazı maddeleri metabolize eder. Bazı ilaçların oksidasyonu, sitozol veya mitokondride lokalize olan mikrozomal olmayan enzimlerin etkisi altında meydana gelir. Bu enzimler substrat spesifikliği ile karakterize edilir; örneğin monoamin oksidaz A, norepinefrin, adrenalin, serotonini metabolize eder, alkol dehidrojenaz, etil alkolü asetaldehite metabolize eder.
İlaçların azaltılması mikrozomal (kloramfenikol) ve mikrozomal olmayan enzimlerin (kloral hidrat, nalokson) katılımıyla gerçekleşebilir.
İlaçların hidrolizi esas olarak kan plazması ve dokularındaki mikrozomal olmayan enzimler (esterazlar, amidazlar, fosfatazlar) tarafından gerçekleştirilir. Bu durumda su eklenmesi nedeniyle tıbbi maddelerin moleküllerindeki ester, amid ve fosfat bağları kırılır. Esterler hidrolize tabi tutulur - asetilkolin, suksametonyum (kolinesterazların katılımıyla hidrolize edilir), amidler (prokainamid), asetilsalisilik asit (bkz. Tablo 1.1).
Tablo 1.1. Tıbbi maddelerin metabolizmasının (biyotransformasyonunun) ana yolları

Biyosentetik reaksiyonlar

Sentetik olmayan reaksiyonların sonucu olarak oluşan metabolitler bazı durumlarda ana bileşiklerden daha yüksek aktiviteye sahip olabilir. Metabolizma sırasında ilaçların aktivitesinin arttırılmasına bir örnek, ilaç öncüllerinin (ön ilaçların) kullanılmasıdır. Ön ilaçlar farmakolojik olarak aktif değildir ancak vücutta aktif maddelere dönüştürülürler. Örneğin spesifik olmayan hastalıkların tedavisi için bir ilaç ülseratif kolit Salazopiridazin, bağırsak azoredüktaz enziminin etkisi altında, antibakteriyel ve antiinflamatuar etkileri olan sülfapiridazin ve 5-aminosalisilik asite dönüştürülür. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (enalapril) gibi birçok antihipertansif ilaç, aktif bileşikler oluşturmak üzere vücutta hidrolize edilir. Ön ilaçların birçok avantajı vardır. Çoğu zaman, onların yardımıyla, tıbbi bir maddenin etki alanına teslim edilmesiyle ilgili sorunlar çözülür. Örneğin levodopa, dopaminin bir öncüsüdür, ancak dopaminin aksine, kan-beyin bariyerini merkezi sinir sistemine nüfuz eder, burada DOPA dekarboksilazın etkisi altında aktif maddeye - dopamine dönüştürülür.
Bazen metabolik dönüşümün ürünleri ana bileşiklerden daha toksik olabilir. Böylece nitro grubu içeren ilaçların (metronidazol, nitrofurantoin) toksik etkileri belirlenir. ara ürünler metabolik iyileşme N02-rpynn.
Biyosentetik reaksiyonlar (konjugasyon) sürecinde, tıbbi madde moleküllerinin fonksiyonel gruplarına endojen bileşiklerin (glukuronik asit, glutatyon, glisin, sülfatlar vb.) veya yüksek derecede polar kimyasal grupların (asetil, metil grupları) kalıntıları eklenir veya onların metabolitleri. Bu reaksiyonlar, karaciğer enzimlerinin (esas olarak transferazlar) yanı sıra diğer dokuların (akciğerler, böbrekler) enzimlerinin katılımıyla meydana gelir. Enzimler mikrozomlarda veya sitosolik fraksiyonda lokalizedir (bkz. Tablo 1.1).
En yaygın reaksiyon glukuronik asit ile konjugasyondur. Glukuronik asit kalıntılarının eklenmesi (glukuronidlerin oluşumu), düşük substrat spesifikliğine sahip mikrozomal enzim UDP-glukuroniltransferazın katılımıyla meydana gelir ve bunun sonucunda birçok ilaç (kortikosteroidler ve bilirubin gibi bazı eksojen bileşiklerin yanı sıra) glukuronik asit ile konjugasyon reaksiyonuna girer. Konjugasyon işlemi sırasında, böbrekler tarafından hızla atılan yüksek derecede polar hidrofilik bileşikler oluşur (birçok metabolit de konjugasyona uğrar). Konjugatlar genellikle ana ilaçlara göre daha az aktif ve toksiktir.
İlaçların biyotransformasyon hızı birçok faktöre bağlıdır. Özellikle ilaçları metabolize eden enzimlerin aktivitesi cinsiyete, yaşa, vücut durumuna ve diğer ilaçların eş zamanlı uygulanmasına bağlıdır. Erkeklerde mikrozomal enzimlerin aktivitesi kadınlara göre daha yüksektir, çünkü bu enzimlerin sentezi erkek cinsiyet hormonları tarafından uyarılır. Bu nedenle bazı maddeler erkeklerde kadınlara göre daha hızlı metabolize edilir.
Embriyonik dönemde ilaç metabolizma enzimlerinin çoğu yoktur; yenidoğanlarda yaşamın ilk ayında bu enzimlerin aktivitesi azalır ve ancak 1-6 ay sonra yeterli düzeye ulaşır. Bu nedenle yaşamın ilk haftalarında kloramfenikol gibi ilaçların reçete edilmesi önerilmez (yetersiz enzim aktivitesi nedeniyle konjugasyon süreçleri yavaşlar ve toksik etkiler ortaya çıkar).
Karaciğer enzim aktivitesi azalır ihtiyarlık bunun sonucunda birçok ilacın metabolizma hızı azalır (60 yaşın üzerindeki kişiler için bu tür ilaçlar daha küçük dozlarda reçete edilir). Karaciğer hastalıklarında mikrozomal enzimlerin aktivitesi azalır, bazı ilaçların biyotransformasyonu yavaşlar, etkileri artar ve uzar. Yorgun ve zayıflamış hastalarda ilaçların nötralizasyonu daha yavaş gerçekleşir.

Bazı ilaçların (fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, griseofulvin) etkisi altında, mikrozomal karaciğer enzimlerinin indüksiyonu (sentez oranında artış) meydana gelebilir. Sonuç olarak, diğer ilaçlar (örneğin, glukokortikoidler, oral kontraseptifler) mikrozomal enzim indükleyicileri ile aynı anda reçete edildiğinde, ikincisinin metabolik hızı artar ve etkileri azalır. Bazı durumlarda indükleyicinin metabolizma hızı artabilir, bunun sonucunda da farmakolojik etkiler(karbamazepin).
Bazı ilaçlar (simetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) metabolize edici enzimlerin aktivitesini azaltır. Örneğin simetidin, mikrozomal oksidasyonun bir inhibitörüdür ve varfarinin metabolizmasını yavaşlatarak antikoagülan etkisini artırabilir ve kanamayı tetikleyebilir. Greyfurt suyunun içerdiği maddelerin (furanokumarinler) siklosporin, midazolam, alprazolam gibi ilaçların metabolizmasını inhibe ettiği ve dolayısıyla etkilerini arttırdığı bilinmektedir. İlaçları metabolizma indükleyicileri veya inhibitörleriyle aynı anda kullanırken, bu maddelerin reçete edilen dozlarını ayarlamak gerekir.
Bazı ilaçların metabolizma hızı genetik faktörler tarafından belirlenir. Farmakolojinin bir bölümü ortaya çıktı - görevlerinden biri enzimlerin patolojisinin incelenmesi olan farmakogenetik ilaç metabolizması. Enzim aktivitesindeki değişiklikler genellikle enzimin sentezini kontrol eden gendeki bir mutasyonun sonucudur. Enzimin yapısının ve fonksiyonunun ihlaline enzimopati (enzimopati) denir. Enzimopatilerde enzim aktivitesi arttırılabilir, bu durumda tıbbi maddelerin metabolizma süreci hızlandırılır ve etkileri azalır. Tersine, enzimlerin aktivitesi azaltılabilir, bunun sonucunda tıbbi maddelerin tahribatı daha yavaş gerçekleşecek ve etkileri ortaya çıkana kadar artacaktır. toksik etkiler. Genetik olarak değiştirilmiş enzim aktivitesi olan kişilerde tıbbi maddelerin etkisinin özellikleri Tabloda verilmiştir. b2.
Tablo 1.2. Özel reaksiyonlar Bazı enzimlerin genetik eksikliği durumunda vücudun ilaçlara yönelmesi

Konu: “İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU”

1. Ksenobiyotiklerin vücutta biyotransformasyonu kavramı. Yabancı bileşikler olarak ilaçlar.

2. Tıbbi bileşiklerin vücutta geçiş aşamaları (farmakokinetiği) (emilim, dağılım, biyotransformasyon, reseptörlerle etkileşim, atılım). Farmakokinetiğin aşamalarını etkileyen faktörler.

3. Tıbbi maddelerin gastrointestinal sistemin enzimleri ve mikroorganizmaları tarafından dönüştürülmesi.

4. İlaçların emilmesi, biyolojik zarlardan geçişi. Maddelerin membranlardan taşınmasını etkileyen faktörler.

5. İlaçların kan taşıma sistemleriyle bağlanması. Spesifik ve spesifik olmayan kan taşıma sistemleri.

6. Vücuttaki ksenobiyotiklerin biyotransformasyonunun iki aşaması (maddelerle meydana gelen reaksiyonların özü).

7. Karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumu. Mikrozomal hidroksilasyon sistemleri.

8. Hidroksilleyici (serbest) oksidasyon zincirinde elektronların transferi. Nihai ürünler. Oksijen ve NADPH'nin rolü.

9. Sitokrom P450. Ksenobiyotiklerin metabolizmasındaki özellikleri ve rolü. Sitokrom P450'nin (şema) katılımıyla substratların hidroksilasyon mekanizması.

10. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonunun ana faz I reaksiyonları (alifatik ve aromatik bileşiklerin C-hidroksilasyonu, deaminasyon, Dealkilasyon, indirgeme). Reaksiyon örnekleri.

11. İlaç metabolizmasının Faz II reaksiyonları (konjugasyon) - metilasyon, asetilasyon, sülfatlama, glukuronidlerin oluşumu, peptid konjugasyonu. Reaksiyon örnekleri.

12. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonunu etkileyen faktörler.

33.1. Genel özellikleri.

Ksenobiyotikler(yabancı bileşikler) - vücutta enerji kaynağı veya dokuların yapısal bileşenleri olarak kullanılmayan doğal veya sentetik maddeler. Bu madde kategorisi birçok ilacın yanı sıra bitki koruma için kullanılan bileşikleri, böcek öldürücüleri, endüstriyel atıkları, gıda katkı maddelerini, boyaları, tatlandırıcı maddeleri, koruyucuları ve kozmetik bileşimleri içerebilir. Vücuda giren ksenobiyotikler, kural olarak, dokulardaki tüm dolaşım süresi boyunca değişmeden kalmaz, ancak belirli kimyasal dönüşümlere uğrar. Bu dönüşümleri ifade etmek için kullanılan terim "biyotransformasyon" veya "ksenobiyotiklerin metabolizması". Vücuda verilen ksenobiyotiklerin dönüşüm ürünlerine metabolitler denir. Farmakolojik veya toksikolojik olarak daha aktif olabilirler, ancak çoğunlukla daha az aktiviteye sahiptirler veya aktivitelerini tamamen kaybederler.

Vakaların büyük çoğunluğunda biyotransformasyon, enzimlerin kontrolü altında gerçekleştirilir. Enzimatik olmayan dönüşüm de mümkündür, örneğin etkisi altında hidroliz hidroklorik asit mide suyu. Ksenobiyotiklerin metabolizmasında yer alan enzimler esas olarak karaciğerde lokalize olmasına rağmen bağırsak, akciğer, böbrek, deri ve diğer dokulardaki enzimler önemli bir rol oynayabilir.

Biyotransformasyon, ilaçların konsantrasyonunu ve dokularda kalma süresini etkileyen faktörlerden biridir. İlacın vücuttaki konsantrasyonu aynı zamanda emilim, kan ve dokulardaki dağılım ve atılım süreçlerinden de etkilenir. Bu faktörlerin kombinasyonu özel bir farmakoloji alanı tarafından incelenmektedir - farmakokinetik.

33.3. İlaçların dokularda emilimi ve dağılımı.

İlaç bileşikleri vücuttaki birçok durumun üstesinden gelir biyolojik membranlar(cilt hücreleri, bağırsak epiteli, solunum yolu vb.) Bu durumda maddelerin hücrelere transferine emilim denir ve ters yönde maddenin salınması denir. İlaçlar membranlara esas olarak pasif taşıma yoluyla (enerji tüketimi olmadan taşıyıcılar kullanılarak basit veya kolaylaştırılmış difüzyon) nüfuz eder. Ksenobiyotiklerin emilimi öncelikle maddelerin lipitlerde veya sudaki çözünürlüğünden ve moleküllerinin ayrışma derecesinden etkilenir.

İlaçların vücuttaki dağılımı eşit değildir, büyük ölçüde seçici olarak meydana gelir ve zarın her iki tarafındaki pH farkına, maddelerin yağlardaki çözünürlüğüne ve maddelerin doku proteinlerine bağlanma yeteneğine bağlıdır. Örneğin cilt, saç, tırnak proteinleri keratin seçici olarak bağlanır arsenik. Bu nedenle içeriğin tanımlanması Gibi Tırnaklarda ve saçta arsenik zehirlenmesinin teşhisinde kullanılabilir. Seçici radyoaktif birikimi iyot 131BENtiroid bezinde Bu bezin hastalıklarını teşhis etmek ve tedavi etmek için kullanılır.

Yağ dokusunda birikebilir yağda çözünen bileşikler(Örneğin, dietil eter). Bazı ilaçlar tercihen dokuda birikmektedir. beyin,üzerindeki baskın etkisinin nedeni nedir? gergin sistem(Örneğin, klorpromazin).

33.4. Taşıma sistemleriİlaçların kanda ve dokularda taşınması için.

Kanda ve dokularda ilaçları bağlayan ana bileşenler proteinlerdir. İlaçların kan plazma proteinlerine bağlanması en kapsamlı şekilde incelenmiştir. Kanda spesifik ve spesifik olmayan protein taşıma sistemleri ayırt edilir.

33.4.1. Spesifik kan taşıma sistemleri. Bunlar, endojen fizyolojik maddeleri bağlayan ve taşıyan α- ve β-globulin fraksiyonlarının proteinlerini içerir. aktif bileşikler. Tiroid hormonu tiroksin,örneğin belirli bir kompleks oluşturur tiroksin bağlayıcı globulin, adrenal hormonlar kortizol ve kortikosteron - transkortin ile, seks hormonları testosteron ve estradiol - seks steroidi bağlayıcı globulin ile birlikte. iyonlar bez taşımalar transferrin, iyonlar bakır serüloplazmindir, hem hemopeksindir ve globin haptoglobindir. Yağda çözünen maddeler taşınabilir lipoproteinler kan.

33.4.2. Spesifik olmayan kan taşıma sistemleri. Spesifik olmayan kan taşıma sistemlerinin ana temsilcisi serumdur albümin. Bu protein, hemen hemen tüm eksojen ve endojen düşük moleküler ağırlıklı maddeleri bağlayabilir; bu, büyük ölçüde molekülünün konformasyonunu kolayca değiştirebilme yeteneğinden ve moleküldeki çok sayıda hidrofobik bölgeden kaynaklanmaktadır.

Çeşitli maddeler kan albüminine kovalent olmayan bağlarla bağlanır: hidrojen, iyonik, hidrofobik. Bu durumda, çeşitli madde grupları belirli albümin grupları ile etkileşime girerek karakteristik değişiklikler molekülünün konformasyonu. Kan proteinlerine sıkı bağlanan maddelerin genellikle karaciğer tarafından safra ile atıldığı, proteinlerle zayıf kompleksler oluşturan maddelerin ise böbrekler tarafından idrarla atıldığı düşüncesi vardır.

İlaçların kan proteinlerine bağlanması dokularda kullanılma oranını azaltır ve vücutta belli bir rezerv oluşturur. kan dolaşımı. Hipoalbuminemili hastalarda, hedef hücrelere taşınmanın bozulması nedeniyle ilaç uygulandığında advers reaksiyonların daha yaygın olduğunu belirtmek ilginçtir.

33.4.3. Hücre içi taşıma sistemleri. Karaciğer hücrelerinin ve diğer organların sitoplazmasında daha önce adı geçen taşıyıcı proteinler bulunur. e- Ve Z proteinleri veya ligandinler. Artık bu proteinlerin glutatyon-S-transferazın farklı izoenzimleri olduğu tespit edilmiştir. Bu proteinler çok sayıda farklı bileşiği bağlar: bilirubin, yağ asitleri, tiroksin, steroidler, kanserojenler, antibiyotikler (benzilpenisilin, sefazolin, kloramfenikol, gentamisin). Bu transferazların, bu maddelerin kan plazmasından hepatositler yoluyla karaciğere taşınmasında rol oynadığı bilinmektedir.

5. Ksenobiyotik metabolizmasının aşamaları.

Ksenobiyotiklerin metabolizması iki aşamayı (aşama) içerir:

1) değişiklik aşaması- yeni polar grupların (hidroksil, karboksil amin) salınması veya ortaya çıkması sonucu ksenobiyotiğin yapısını değiştirme süreci. Bu oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz reaksiyonlarının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Ortaya çıkan ürünler, başlangıç ​​maddelerine göre daha hidrofilik hale gelir.

2) konjugasyon aşaması- çeşitli biyomoleküllerin değiştirilmiş bir ksenobiyotik moleküle kovalent bağlar kullanılarak bağlanması işlemi. Bu, ksenobiyotiklerin vücuttan atılmasını kolaylaştırır.

33.5.1. Modifikasyon aşaması

5.1. Modifikasyon aşaması. Biyotransformasyonun bu aşamasının ana reaksiyon türü: mikrozomal oksidasyon. Monooksijenaz elektron taşıma zincirinin enzimlerinin katılımıyla oluşur. Bu enzimler hepatositlerin endoplazmik retikulumunun zarlarına gömülüdür (Şekil 1).

33.5.2. Ksenobiyotik konjugasyon reaksiyonları

5.2. Ksenobiyotik konjugasyon reaksiyonları. Konjugasyon reaksiyonları glukuronid, sülfat, asetil, metil ve peptid konjugasyonunu içerir.

Glukuronid konjugasyonu. Reaksiyon glukuronil transferaz tarafından katalize edilir, koenzim glukuronik asidin aktif formudur - üridin-difosfoglukuronik asit (UDP-glukuronik asit). Reaksiyon alkolleri, fenolleri, karboksilik asitler, tiyoller ve aminler. Endojen substratlar arasında bilirubin, steroid hormonları, D vitamini. Bir reaksiyonun örneği, fenilglukuronidin oluşumudur:

Sülfat konjugasyonu. Reaksiyon sülfotransferaz tarafından katalize edilir. Sülfatın aktif formu 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat (FAPS). Substratlar çoğunlukla alkoller ve fenollerdir, daha az sıklıkla amino bileşiklerdir. Bir reaksiyonun bir örneği, indolün hidroksilasyonunun bir sonucu olarak oluşan indoksilin konjugasyonudur (bkz. 33.5.1., aromatik bileşiklerin hidroksilasyon reaksiyonları):

Bu reaksiyonun ürünü potasyum tuzudur. (hayvan göstergesi) böbrekler tarafından atılır. İdrardaki indikan içeriğinin belirlenmesi, bağırsaklardaki protein çürüme süreçlerinin yoğunluğunu değerlendirmek için kullanılabilir.

Asetil konjugasyonu. Asetilasyon, bir ksenobiyotik molekülüne veya onun metabolitine bir asetik asit kalıntısının eklenmesidir. Serbest bir amino grubu içeren maddeler (alifatik ve aromatik aminler, amino asitler, hidrazinler, hidrazidler) asetilasyona uğrar. Endojen substratlar arasında amino şekerler (glukozamin, galaktozamin) ve biyojenik aminler bulunur.

Asetiltransferaz enzimleri asetilasyon reaksiyonlarını katalize eder; asetil grubunun donörü; asetil-CoA. Örnek reaksiyonlar - izoniazidin (izonikinoilhidrazid) asetilasyonu:

Metil konjugasyonu (metilasyon). Metilasyon reaksiyonları (bir metil grubunun eklenmesi), metiltransferaz veya transmetilaz enzimleri tarafından katalize edilir. Metil grubunun donörü, amino asit metiyoninin aktif formudur. S-adenosilmetiyonin. Metilasyon bazı endojen substratların (guanidin asetat, norepinefrin, fosfatidiletanolamin) karakteristiğidir. Fenoller, tiyoller ve aminler metiltransferazlar için substrat görevi görür. Bir reaksiyon örneği - histamin metilasyonu:

Ksenobiyotiklerin metilasyonunun diğer konjugasyon reaksiyonlarıyla karşılaştırıldığında bir özelliği vardır. Bir metil grubunun eklenmesi sonucunda reaksiyon ürünü daha hidrofilik hale gelmez. Bununla birlikte, metil konjugasyonu önemli bir rol oynar çünkü aşırı reaktif SH ve NH grupları metilasyonun bir sonucu olarak elimine edilir.

Peptit konjugasyonu - ksenobiyotiklerin veya metabolitlerinin amino asitlerle etkileşimi (glisin, glutamin, taurin vb.) peptit (amid) bağları kullanılarak. Bu tip konjugasyonun özelliği, ksenobiyotiğin aktif bir formda reaksiyona girmesidir (diğer konjugasyon türlerinde biyomolekül aktive edilir). Peptit konjugasyonu, karboksil grupları içeren bileşiklerin karakteristiğidir. Bir örnek konjugasyon olabilir benzoik asit glisin ile oluşumuna neden olur hippurik asit:

Bu reaksiyon, karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan Hızlı testin temelini oluşturur.

İle konjugasyon reaksiyonunda glisin(H2N-CH2-COOH) ve taurin(H2N-CH2-CH2-SO3H) safra asitleri (örneğin kolik asit) de girerek "eşleştirilmiş bileşikler" veya konjugatlar oluşturur.

33.6. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonunu etkileyen faktörler.

İlaç metabolizma hızı etkilenebilir Çeşitli faktörler, bunlar arasında en yüksek değer aşağıdakilere sahip olun:

Genetik faktörler. İlaçların biyotransformasyon hızı, ksenobiyotiklerin metabolik reaksiyonlarında yer alan enzimlerin miktarına ve aktivitesine bağlıdır. Genetik kusurlar Bu enzimler ilaç metabolizma hızının azalmasına, aktivite ve toksik özelliklerinin artmasına neden olur. Örneğin, doğum kusuru izoniazidi etkisiz hale getiren arilamin-N-asetiltransferaz enzimi (bkz. 5.2., asetil konjugasyon reaksiyonu), bu ilacın toksisitesinin artmasına yol açar. Tüberkülozlu hastalara izoniazid reçete edilirken bu dikkate alınmalıdır.

Yaş. Embriyoda ve yeni doğmuş çocukta, karaciğer hücreleri az miktarda enzim ürettiğinden, ilaçları nötralize eden enzim sistemleri zayıf çalışır. Bu nedenle yenidoğanlarda düşük oranda glukuronid konjugasyonu, bilirubin nötralizasyonunun bozulmasına yol açar ve fizyolojik sarılığın gelişmesine neden olur. Yaşlılıkta eksojen kimyasal bileşiklerin metabolizmasını katalize eden enzim sistemlerinin aktivitesi de azalır. Bunun sonucunda vücudun birçok ilaca karşı duyarlılığı artar.

Zemin. Hayvan deneyleri, yabancı bileşiklerin biyotransformasyonunun erkeklerde kadınlara göre daha yoğun gerçekleştiğini göstermiştir. Görünüşe göre bu, androjenlerin (erkek cinsiyet hormonları), monooksijenaz oksidasyon zincirinin enzimlerinin indükleyicileri olması ve ksenobiyotiklerin konjugasyonu ve östrojenlerin (kadın cinsiyet hormonları) bu enzimlerin aktivitesini inhibe etmesinden kaynaklanmaktadır.

Diyet. Protein açlığı, endoplazmik retikulum enzimlerinin sentezinin bozulmasına ve mikrozomal oksidasyon ve ksenobiyotiklerin konjugasyon oranında azalmaya yol açar. Bu nedenle diyette protein eksikliği varsa ilaç zehirlenmesi belirtileri görülebilir. Lipotropik faktörlerin eksikliği aynı zamanda ksenobiyotiklerin biyotransformasyon süreçlerinin bozulmasına da neden olabilir.

İlaç uygulama yöntemi. Parenteral uygulamada ilacın metabolizma hızı, enteral uygulamaya göre önemli ölçüde daha düşüktür, çünkü parenteral uygulama durumunda ilaç, karaciğeri atlayarak genel kan dolaşımına girer. Bu nedenle terapötik bir etki sağlamak için parenteral uygulama Daha az miktarda ilaca ihtiyaç duyulur.

Patolojik koşullar. Karaciğer parankiminin çeşitli patolojik süreçlerden zarar görmesi durumunda ilaçların nötralizasyonu yavaşlar ve bu da toksisitelerinin artmasına neden olur.

33.7. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonel uyumsuzluğu.

İlaçları kombine olarak kullandığımızda uyumsuzluklarla karşılaşabiliyoruz. İlaçların uyumsuzluğu ortaya çıkabilir, örneğin:

a) Gastrointestinal sistemdeki birbirleriyle ve ayrıca birbirleriyle fiziksel veya kimyasal etkileşimleri sırasında bileşenler yiyecek, sindirim suları ve bağırsak mikroflorası;

b) bazı ilaçların emilimi, dokulardaki dağılımı ve diğer ilaçların eliminasyonu üzerindeki etkisinin bir sonucu olarak;

c) tam bir antagonizma ile - ilacın diğer ilaçların etkisi altında tüm etkilerinin zayıflaması veya tamamen ortadan kaldırılması.

İlaç uyumsuzluğunun özel bir türü biyotransformasyon (metabolik) uyumsuzluk- diğer ilaçların eşzamanlı veya ardışık kullanımının etkisi altında bir ilacın metabolizma hızındaki değişiklik. Bu, biyotransformasyon süreçlerinin hem hızlanmasında hem de yavaşlamasında kendini gösterebilir.

Biyotransformasyonun hızlanması indüktörler mikrozomal enzimler. İndüktörler şunları içerir:

a) ilaçlar - fenobarbital, butadion, reopirin, amidopirin, rifampisin, fenitoin, imipramin vb.;

b) erkek seks hormonları (testosteron);

c) polisiklik aromatik hidrokarbonlar - 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren;

d) klorlu böcek öldürücüler;

e) etanol ve nikotin (uzun süreli kullanımda).

Biyotransformasyon uyumsuzluğu olgusu, fenobarbitalin antikoagülan warfarin ile kombine kullanımı örneği kullanılarak en ayrıntılı şekilde incelenmiştir.

Fenobarbital ve varfarini aynı anda reçete ederken daha fazla ilaç kullanılması yüksek dozlar antikoagülandır, çünkü bu koşullar altında hızla etkisiz hale gelir. Daha sonra fenobarbital uygulamasını aniden durdurursanız, varfarinin antikoagülan etkisi hızla artar ve kanamanın gelişmesine yol açar. Bu nedenle barbitüratların varfarin gibi antikoagülanlarla birlikte kullanılması önerilmez.

Biyotransformasyonun yavaşlatılması uyuşturucu etkisi altında ortaya çıkar inhibitörler Ksenobiyotiklerin metabolizmasında rol oynayan enzimler. Bu durumda kandaki ilaç konsantrasyonu artar. Biyotransformasyon inhibitörlerinin örnekleri şunlardır:

A) karbon tetraklorür(CCl4), kloroform (CHCl3), florotan;

b) organofosfatlı böcek öldürücüler;

c) karbon monoksit (CO), ozon, azidler, fosfinler;

G) antihistamin simetidin.

İlaçları yok eden enzimlerin üretiminin inhibisyonu aynı zamanda DNA ve RNA sentezini inhibe eden maddelerden de kaynaklanır; örneğin puromisin ve aktinomisin D antibiyotikleri.

Bazı ilaçlar ksenobiyotiklerin mikrozomal olmayan oksidasyonunu inhibe edebilir. Monoamin oksidaz inhibitörleri (iprasid, nialamid vb.) katekolaminler, tiramin, serotonin ve bunların sentetik analoglarının yok edilmesini engelleme özelliğine sahiptir. Bu nedenle monoamin oksidaz inhibitörleri alan hastaların aynı anda sempatomimetikler, trisiklik antidepresanlar kullanmaları veya peynir, bira, kuş ciğeri ve tiramin içeren diğer yiyecekleri yemeleri önerilmez.

Ksantin oksidaz inhibitörü allopurinol Aynı zamanda sentetik ksantin türevlerinin (örneğin 6-merkaptopurin) metabolizmasını da inhibe ederek bunların aktivitesini ve toksisitesini artırır.

Vücuttaki çoğu tıbbi madde dönüşüme (biyotransformasyon) uğrar. Metabolik dönüşüm (oksidasyon, indirgeme, hidroliz) ve konjugasyon (asetilasyon, metilasyon, glukuronik asitle bileşiklerin oluşumu vb.) arasında bir ayrım yapılır. Buna göre dönüşüm ürünlerine metabolitler ve konjugatlar denir. Tipik olarak bir madde önce metabolik dönüşüme, ardından konjugasyona uğrar. Metabolitler genellikle ana bileşiklerden daha az aktiftir, ancak bazen ana maddelerden daha aktiftirler (daha toksik). Konjugatlar genellikle aktif değildir.

İlaçların çoğu, karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunda lokalize olan ve mikrozomal enzimler (esas olarak sitokrom P-450 izoenzimleri) adı verilen enzimlerin etkisi altında karaciğerde biyotransformasyona uğrar.

Bu enzimler lipofilik polar olmayan maddeler üzerinde etki göstererek onları vücuttan daha kolay atılan hidrofilik polar bileşiklere dönüştürür. Mikrozomal enzimlerin aktivitesi cinsiyete, yaşa, karaciğer hastalıklarına ve bazı ilaçların etkilerine bağlıdır.

Bu nedenle erkeklerde mikrozomal enzimlerin aktivitesi kadınlara göre biraz daha yüksektir (bu enzimlerin sentezi erkek cinsiyet hormonları tarafından uyarılır). Bu nedenle erkekler birçok farmakolojik maddenin etkisine karşı daha dirençlidir.

Yenidoğanlarda mikrozomal enzim sistemi kusurludur, bu nedenle belirgin toksik etkileri nedeniyle yaşamın ilk haftalarında bir dizi ilacın (örneğin kloramfenikol) reçete edilmesi önerilmez.

Yaşlılıkta karaciğer mikrozomal enzimlerinin aktivitesi azalır, bu nedenle birçok ilaç 60 yaş üstü kişilere orta yaşlı insanlara göre daha düşük dozlarda reçete edilir.

Karaciğer hastalıklarında mikrozomal enzimlerin aktivitesi azalabilir, ilaçların biyotransformasyonu yavaşlar, etkileri yoğunlaşır ve uzar.

Fenobarbital, griseofulvin, rifampisin gibi mikrozomal karaciğer enzimlerinin sentezini indükleyen bilinen tıbbi maddeler vardır. Bu tıbbi maddeleri kullanırken mikrozomal enzimlerin sentezinin indüksiyonu yavaş yavaş (yaklaşık 2 hafta içinde) gelişir. Diğer ilaçlar (örneğin, glukokortikoidler, oral kontraseptifler) aynı anda reçete edildiğinde, ikincisinin etkisi zayıflayabilir.

Bazı ilaçlar (simetidin, kloramfenikol vb.) mikrozomal karaciğer enzimlerinin aktivitesini azaltır ve dolayısıyla diğer ilaçların etkisini artırabilir.

Eliminasyon (boşaltım)

İlaçların çoğu değişmeden veya biyotransformasyon ürünleri şeklinde böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Böbrek glomerüllerinde kan plazması filtrelendiğinde, maddeler böbrek tübüllerine girebilir. Proksimal tübüllerin lümenine birçok madde salgılanır. Bu salgıyı sağlayan taşıma sistemleri çok spesifik değildir, dolayısıyla farklı maddeler taşıma sistemlerine bağlanmak için rekabet edebilir. Bu durumda bir madde başka bir maddenin salgılanmasını ve dolayısıyla vücuttan atılımını geciktirebilir. Örneğin kinidin, digoksin salgılanmasını yavaşlatır, kan plazmasındaki digoksin konsantrasyonu artar ve tezahürü toksik etki digoksin (aritmiler vb.).

Tübüllerdeki lipofilik polar olmayan maddeler pasif difüzyonla ters emilime (yeniden emilim) uğrar. Hidrofilik polar bileşikler böbrekler tarafından zayıf bir şekilde emilir ve atılır.

Zayıf elektrolitlerin uzaklaştırılması (boşaltımı) iyonizasyon dereceleriyle doğru orantılıdır (iyonlaşmış bileşikler çok az yeniden emilir). Bu nedenle hızlandırılmış eliminasyon asidik bileşikler (örneğin, barbitürik asit türevleri, salisilatlar), idrar reaksiyonu alkali tarafa ve bazların uzaklaştırılması için asidik tarafa değiştirilmelidir.

Ayrıca tıbbi maddeler ter, tükürük, bronş ve diğer bezlerin salgıları ile gastrointestinal sistem (safra ile atılım) yoluyla atılabilir. Uçucu ilaçlar, solunan havayla akciğerler yoluyla vücuttan atılır.

Kadınlarda emzirme döneminde tıbbi maddeler meme bezlerinden salgılanarak sütle birlikte bebeğin vücuduna girebilmektedir. Bu nedenle emziren annelere bebeği olumsuz etkileyebilecek ilaçlar verilmemelidir.

İlaçların biyotransformasyonu ve atılımına topluca "eliminasyon" adı verilir. Eliminasyonu karakterize etmek için eliminasyon sabiti ve yarı ömür süresi kullanılır.

Eliminasyon sabiti birim zamanda bir maddenin ne kadarının elimine edildiğini gösterir.

Yarı ömür, bir maddenin kan plazmasındaki konsantrasyonunun yarı yarıya azaldığı süredir.