Yeni ilaçların gelişim aşamaları. Yeni bir ilaç yaratmanın yolları Orijinal ilaçların gelişim aşamaları

Staj) ve GCP (İyi Klinik Uygulama).
Geliştirilmekte olan yeni bir ilacın bu standartlara uygunluğunun bir işareti, daha sonraki araştırma sürecinin - IND'nin (Yeni İlaç Araştırması) resmi onayıdır.
Yeni bir aktif madde elde edilmesi ( aktif madde veya bir madde kompleksi) üç ana yönde ilerler.
Tıbbi maddelerin kimyasal sentezi Ampirik yol: tarama, tesadüfi bulgular; Yönlendirilmiş sentez: endojen maddelerin yapısının çoğaltılması, bilinen moleküllerin kimyasal modifikasyonu; “Kimyasal yapı – farmakolojik etki” ilişkisinin anlaşılmasına dayanan hedefli sentez (bir kimyasal bileşiğin rasyonel tasarımı).
Tıbbi maddeler yaratmanın ampirik yolu (Yunan empeiria'sından - deneyim), farmakologların bir dizi kimyasal bileşiği alıp bir dizi kullanarak belirledikleri "deneme yanılma" yöntemine dayanmaktadır. biyolojik testler(moleküler, hücresel, organ seviyelerinde ve tüm hayvanda) belirli farmakolojik aktivitenin varlığı veya yokluğu. Evet, kullanılabilirlik Antimikrobiyal etkinlik mikroorganizmalar üzerinde belirlenen; antispazmodik aktivite - izole edilmiş düz kas organlarında (ex vivo); hipoglisemik aktivite - test hayvanlarında (in vivo) kan şekeri seviyelerini düşürme yeteneği ile. Daha sonra incelenen kimyasal bileşikler arasından en aktif olanları seçilerek farmakolojik aktivite ve toksisite dereceleri standart olarak kullanılan mevcut ilaçlarla karşılaştırılır. Aktif maddeleri seçmenin bu yöntemine ilaç taraması denir (İngilizce'den, ekran - elemek, sıralamak). Bir dizi ilaç piyasaya sürüldü tıbbi uygulama tesadüfi buluntular sonucunda. İşte böyle ortaya çıktı antimikrobiyal etki bir sülfonamid yan zincirine (kırmızı streptosit) sahip bir azo boyası, bunun sonucunda bir grup kemoterapötik ajanın ortaya çıktığı - sülfonamidler.
İlaç üretmenin bir başka yolu da bileşikler elde etmektir. belirli bir tür farmakolojik aktivite. Tıbbi maddelerin yönlendirilmiş sentezi denir. Böyle bir sentezin ilk aşaması canlı organizmalarda oluşan maddelerin çoğaltılmasıdır. Adrenalin, norepinefrin, bazı hormonlar, prostaglandinler ve vitaminler bu şekilde sentezlendi.
Bilinen moleküllerin kimyasal modifikasyonu, yaratılmasını mümkün kılar tıbbi maddeler daha belirgin bir farmakolojik etkiye sahip ve daha az yan etki. Böylece, karbonik anhidraz inhibitörlerinin kimyasal yapısındaki değişiklik, daha güçlü bir diüretik etkiye sahip olan tiazid diüretiklerin oluşmasına yol açmıştır.
Nalidiksik asit molekülüne ek radikallerin ve florin eklenmesi, geniş bir antimikrobiyal etki spektrumuna sahip yeni bir antimikrobiyal ajan grubu - florokinolonlar elde etmeyi mümkün kıldı.
Tıbbi maddelerin hedefe yönelik sentezi, önceden belirlenmiş farmakolojik özelliklere sahip maddelerin oluşturulmasını içerir. Varsayılan aktiviteye sahip yeni yapıların sentezi çoğunlukla, belirli bir etki yönüne sahip maddelerin zaten bulunduğu kimyasal bileşikler sınıfında gerçekleştirilir. Bir örnek, H2-histamin reseptör blokerlerinin oluşturulmasıdır. Histaminin midede hidroklorik asit salgılanmasını güçlü bir şekilde uyardığı ve antihistaminiklerin (tedavi amaçlı kullanılan) olduğu biliniyordu. alerjik reaksiyonlar) bu etkiyi ortadan kaldırmaz. Buradan yola çıkarak histamin - yeni reseptörlerin farklı işlevleri yerine getiren alt tiplerinin olduğu ve bu reseptör alt tiplerinin farklı kimyasal yapıdaki maddeler tarafından bloke edildiği sonucuna varıldı. Histamin molekülünün modifikasyonunun, gastrik histamin reseptörlerinin seçici antagonistlerinin yaratılmasına yol açabileceği varsayılmıştır. Histamin molekülünün rasyonel tasarımının bir sonucu olarak, ilk H2-histamin reseptör blokeri olan antiülser ilacı simetidin, 20. yüzyılın 70'li yılların ortalarında ortaya çıktı.
Tıbbi maddelerin hayvan, bitki ve minerallerin doku ve organlarından izolasyonu
Bu şekilde tıbbi maddeler veya madde kompleksleri izole edilir: hormonlar; galenik, novogalenik preparatlar, organopreparasyonlar ve mineral maddeler.
Mantarların ve mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünü olan tıbbi maddelerin biyoteknoloji yöntemleri (hücresel ve genetik mühendisliği)
Biyoteknoloji, mantarların ve mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünü olan tıbbi maddelerin izolasyonu ile ilgilenir.
Biyoteknolojinin endüstriyel ölçekte kullanımı biyolojik sistemler ve biyolojik süreçler. Mikroorganizmalar, hücre kültürleri, bitki ve hayvan doku kültürleri yaygın olarak kullanılmaktadır.
Yarı sentetik antibiyotikler biyoteknolojik yöntemler kullanılarak elde edilir. Büyük ilgi genetik mühendisliği kullanılarak endüstriyel ölçekte insan insülininin üretimini temsil eder. Somatostatin, folikül uyarıcı hormon, tiroksin üretimi için biyoteknolojik yöntemler geliştirilmiştir. steroid hormonları.
Yeni bir etkin madde elde edildikten ve temel farmakolojik özellikleri belirlendikten sonra bir dizi aşamadan geçer. klinik öncesi çalışmalar.

Yaratılış ilaçlar- tahminden eczanede satışa kadar birkaç ana aşamayı içeren uzun bir süreç.

Yeni bir ilacın oluşturulması, her birinin devlet kurumları, Farmakope Komitesi, Farmakoloji Komitesi ve Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Giriş Bölümü tarafından onaylanan belirli hükümleri ve standartları karşılaması gereken bir dizi ardışık aşamadan oluşur. Yeni İlaçlar.

Yeni bir ilacın geliştirilmesi aşağıdaki aşamaları içerir:

• 1) Yeni bir ilaç yaratma fikri. Genellikle bunun sonucunda ortaya çıkar işbirliği iki uzmanlık alanından bilim adamları: farmakologlar ve sentetik kimyagerler. Zaten bu aşamada, uzmanlara göre potansiyel olarak biyolojik olarak aktif maddeler olabilecek sentezlenmiş bileşiklerin bir ön seçimi yapılıyor.
• 2) Önceden seçilmiş yapıların sentezi. Bu aşamada ayrıca seçim yapılır, bunun sonucunda hangi maddeler vb. daha fazla araştırmaya tabi tutulmaz.
• 3) Farmakolojik tarama ve klinik öncesi testler. Önceki aşamada sentezlenen taviz vermeyen maddelerin ortadan kaldırıldığı ana aşama.
• 4) Klinik testler. Sadece farmakolojik taramanın tüm aşamalarını geçmiş, ümit verici biyolojik olarak aktif maddeler için yapılır.
• 5) Yeni bir ilacın ve daha akılcı bir dozaj formunun üretilmesine yönelik teknolojinin geliştirilmesi.
• 6) Hem ilacın kendisinin hem de dozaj formunun kalite kontrolüne yönelik yöntemler de dahil olmak üzere düzenleyici belgelerin hazırlanması.
• 7) İlaçların endüstriyel üretime sokulması ve fabrikada üretimin tüm aşamalarının test edilmesi.

Yeni bir aktif maddenin (aktif madde veya madde kompleksi) üretimi üç ana yönde ilerlemektedir.

• - Ampirik yol: tarama, tesadüfi bulgular;
• - Yönlendirilmiş sentez: endojen maddelerin yapısının çoğaltılması, bilinen moleküllerin kimyasal modifikasyonu;
• - “Kimyasal yapı-farmakolojik etki” ilişkisinin anlaşılmasına dayalı, hedefe yönelik sentez (bir kimyasal bileşiğin rasyonel tasarımı).

Tıbbi maddeler yaratmanın ampirik yolu (Yunan empeiria'sından - deneyim), farmakologların bir dizi kimyasal bileşiği aldığı ve bir dizi biyolojik test (moleküler, hücresel, organ seviyelerinde ve hayvanın tamamında) belirli farmakolojik aktivitelerin varlığı veya yokluğu. Böylece mikroorganizmalar üzerinde antimikrobiyal aktivitenin varlığı tespit edilir; antispazmodik aktivite - izole edilmiş düz kas organlarında (ex vivo); test hayvanlarında (in vivo) kan şekeri seviyelerini düşürme yeteneğine dayalı hipoglisemik aktivite. Daha sonra incelenen kimyasal bileşikler arasından en aktif olanları seçilerek farmakolojik aktivite ve toksisite dereceleri standart olarak kullanılan mevcut ilaçlarla karşılaştırılır. Aktif maddelerin bu şekilde seçilmesine ilaç taraması denir (İngilizce elekten - eleyin, ayırın). Kazara keşifler sonucunda bir dizi ilaç tıbbi uygulamaya girmiştir. Böylece, bir azo boyasının bir sülfonamid yan zinciri (kırmızı streptosit) ile antimikrobiyal etkisi ortaya çıktı ve bunun sonucunda bir grup kemoterapötik ajan olan sülfonamidler ortaya çıktı.

Tıbbi maddeler yaratmanın bir başka yolu da belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip bileşikler elde etmektir. Tıbbi maddelerin yönlendirilmiş sentezi denir.

Böyle bir sentezin ilk aşaması canlı organizmalarda oluşan maddelerin çoğaltılmasıdır. Adrenalin, norepinefrin, bazı hormonlar, prostaglandinler ve vitaminler bu şekilde sentezlendi.

Bilinen moleküllerin kimyasal modifikasyonu, daha belirgin farmakolojik etkiye ve daha az yan etkiye sahip tıbbi maddelerin yaratılmasını mümkün kılar. Böylece, karbonik anhidraz inhibitörlerinin kimyasal yapısındaki değişiklik, daha güçlü bir diüretik etkiye sahip olan tiazid diüretiklerin oluşmasına yol açmıştır.

Nalidiksik asit molekülüne ilave radikallerin ve florin eklenmesi, genişletilmiş bir antimikrobiyal etki spektrumuna sahip yeni bir antimikrobiyal ajan grubu olan florokinolonların elde edilmesini mümkün kıldı.

Tıbbi maddelerin hedefe yönelik sentezi, önceden belirlenmiş farmakolojik özelliklere sahip maddelerin oluşturulmasını içerir. Varsayılan aktiviteye sahip yeni yapıların sentezi çoğunlukla, belirli bir etki yönüne sahip maddelerin zaten bulunduğu kimyasal bileşikler sınıfında gerçekleştirilir. Bir örnek, H2 histamin reseptör blokerlerinin oluşturulmasıdır. Histaminin midede hidroklorik asit salgılanmasını güçlü bir uyarıcı olduğu ve antihistaminiklerin (alerjik reaksiyonlar için kullanılan) bu etkiyi ortadan kaldırmadığı biliniyordu. Buradan yola çıkarak histamin reseptörlerinin farklı işlevleri yerine getiren alt tiplerinin olduğu ve bu reseptör alt tiplerinin farklı kimyasal yapıdaki maddeler tarafından bloke edildiği sonucuna varıldı. Histamin molekülünün modifikasyonunun, gastrik histamin reseptörlerinin seçici antagonistlerinin yaratılmasına yol açabileceği varsayılmıştır. Histamin molekülünün rasyonel tasarımının bir sonucu olarak, ilk H2 histamin reseptör blokeri olan antiülser ilacı simetidin, 20. yüzyılın 70'li yılların ortalarında ortaya çıktı. Tıbbi maddelerin hayvan, bitki ve minerallerin doku ve organlarından izolasyonu

Bu şekilde tıbbi maddeler veya madde kompleksleri izole edilir: hormonlar; galenik, novogalenik preparatlar, organopreparasyonlar ve mineral maddeler. Mantarların ve mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünleri olan tıbbi maddelerin biyoteknoloji yöntemleri (hücresel ve genetik mühendisliği) kullanılarak izolasyonu. Biyoteknoloji, mantarların ve mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünü olan tıbbi maddelerin izolasyonu ile ilgilenir.

Biyoteknoloji endüstriyel ölçekte biyolojik sistemleri ve biyolojik süreçleri kullanır. Mikroorganizmalar, hücre kültürleri, bitki ve hayvan doku kültürleri yaygın olarak kullanılmaktadır.

Yarı sentetik antibiyotikler biyoteknolojik yöntemler kullanılarak elde edilir. Genetik mühendisliği kullanılarak endüstriyel ölçekte insan insülininin üretilmesi büyük ilgi görüyor. Somatostatin, folikül uyarıcı hormon, tiroksin ve steroid hormonlarının üretimi için biyoteknolojik yöntemler geliştirilmiştir. Yeni bir etkin madde elde edildikten ve temel farmakolojik özellikleri belirlendikten sonra bir dizi klinik öncesi çalışmaya tabi tutulur.

Çeşitli ilaçlar var farklı terimler uygunluk. Raf ömrü, tıbbi ürünün ilgili yönetmeliğin tüm gerekliliklerini tam olarak karşılaması gereken süredir. Eyalet standardı kalite. Bir tıbbi maddenin (DS) stabilitesi (stabilitesi) ve kalitesi yakından ilişkilidir. Stabilitenin kriteri ilaç kalitesinin korunmasıdır. Bir ilaçtaki farmakolojik olarak aktif maddenin kantitatif içeriğindeki bir azalma, onun kararsızlığını doğrular. Bu işlem, ilacın ayrışma hızı sabiti ile karakterize edilir. Kantitatif içerikteki bir azalmaya, toksik ürünlerin oluşumu veya ilacın fizikokimyasal özelliklerinde değişiklikler eşlik etmemelidir. Kural olarak, bitmiş dozaj formlarında 3-4 yıl içinde, eczanede hazırlanan ilaçlarda 3 ay içinde ilaç miktarında% 10'luk bir azalma olmamalıdır.

İlaçların raf ömrü, tedavi edici etkinliklerini, zararsızlıklarını ve kalite ve güvenlik açısından tam olarak muhafaza etmeleri gereken süre olarak anlaşılmaktadır. niceliksel özellikler bu maddelerin öngördüğü koşullar altında serbest bırakıldıkları ve saklandıkları Küresel Fon veya Federal Yasanın gerekliliklerine uymak.

Son kullanma tarihinden sonra ilaç, kalite yeniden kontrol edilmeden ve belirlenen son kullanma tarihinde buna uygun bir değişiklik yapılmadan kullanılamaz.

İlaçların depolanması sırasında meydana gelen işlemler, ilaçların yapısında değişikliklere yol açabilmektedir. kimyasal bileşim veya fiziki ozellikleri(tortu oluşumu, renk değişimi veya topaklanma durumu). Bu süreçler, kademeli olarak farmakolojik aktivite kaybına veya farmakolojik etkinin yönünü değiştiren safsızlıkların oluşumuna yol açar.

İlaçların raf ömrü, içinde meydana gelen fiziksel, kimyasal ve biyolojik işlemlere bağlıdır. Bu işlemler için büyük etki sıcaklık, nem, ışık, pH, hava bileşimi ve diğer faktörlerden etkilenir.

İlacın depolanması sırasında meydana gelen fiziksel süreçler şunları içerir: emilim ve su kaybı; faz durumundaki değişiklik, örneğin erime, buharlaşma veya süblimleşme, tabakalara ayrılma, dağılmış faz parçacıklarının genişlemesi vb. Bu nedenle, yüksek derecede uçucu maddeleri (amonyak çözeltisi, brom kafuru, iyot, iyodoform, uçucu yağlar) dozaj formundaki ilacın içeriği değişebilir.

Kimyasal işlemler hidroliz, oksidasyon-redüksiyon, rasemizasyon ve yüksek moleküllü bileşiklerin oluşumu reaksiyonları şeklinde meydana gelir. Biyolojik süreçler, mikroorganizmaların hayati aktivitesinin etkisi altında ilaçlarda değişikliklere neden olur, bu da ilaçların ve insan enfeksiyonunun stabilitesinde bir azalmaya yol açar.

İlaçlar çoğunlukla saprofitler tarafından kontaminasyona uğramaktadır. çevre. Saprofitler organik maddeleri ayrıştırma yeteneğine sahiptir: proteinler, lipitler, karbonhidratlar. Maya ve filamentli mantarlar alkaloidleri, antipirini, glikozitleri, glikozu ve çeşitli vitaminleri yok eder.

Bir ilacın raf ömrü, kalitesiz ambalaj nedeniyle keskin bir şekilde azalabilir. Örneğin enjeksiyon solüsyonlarını düşük kaliteli camdan yapılmış şişelerde veya ampullerde saklarken, camdan solüsyona sodyum ve potasyum silikat transferi olur. Bu, ortamın pH değerinde bir artışa ve "parıltıların" (kırık cam parçacıkları) oluşmasına yol açar. Artan pH ile alkaloit tuzları ve sentetik nitrojen içeren bazlar azalarak veya kayıpla ayrışır. tedavi edici etki ve toksik ürünlerin oluşumu. Alkali çözeltiler oksidasyon süreçlerini katalize eder askorbik asit, aminazin, ergotal, vikasol, vitaminler, antibiyotikler, glikozitler. Ayrıca camın alkalinitesi de mikrofloranın gelişimini teşvik eder.

İlaçların raf ömrü stabilizasyonla artırılabilir.

İlaç stabilizasyonu için iki yöntem kullanılır - fiziksel ve kimyasal.

Fiziksel stabilizasyon yöntemleri genellikle tıbbi maddelerin olumsuz etkilerden korunmasına dayanmaktadır. dış ortam. Son yıllarda ilaçların hazırlanması ve saklanması sırasında stabilitesini arttırmak için bir takım fiziksel yöntemler önerilmiştir. Örneğin, ısıya dayanıklı maddelerin dondurularak kurutulması kullanılır. Bu yüzden, su çözümü benzilpenisilin aktivitesini 1-2 gün korurken, susuz ilaç 2-3 yıl aktiftir. Çözeltilerin ampülasyonu inert gaz akışında gerçekleştirilebilir. Kabul edilebilir Koruyucu kaplamalar katı heterojen sistemler (tabletler, drajeler, granüller) ve ayrıca mikrokapsülleme için.

Ancak fiziksel stabilizasyon yöntemleri her zaman etkili değildir. Bu nedenle, özel maddelerin ilaçlara dahil edilmesine dayanan kimyasal stabilizasyon yöntemleri daha sık kullanılmaktadır. yardımcı maddeler- stabilizatörler. Stabilizatörler, ilaçların fizikokimyasal, mikrobiyolojik özelliklerinin ve biyolojik aktivitesinin stabilitesini sağlar. belirli bir süre onların depolanması. Kimyasal stabilizasyon, tedavi sürecinden geçen ilaçlar için özellikle önemlidir. çeşitli türler sterilizasyon, özellikle termal. Bu nedenle ilaç stabilizasyonu karmaşık sorunİlaçların gerçek çözeltiler veya dağınık sistemler halinde kimyasal dönüşümlere ve mikrobiyal kontaminasyona karşı direncinin incelenmesi de dahil.

Farmakolojinin temel görevleri, yeni ilaçların daha sonra yaygın tıbbi uygulamaya dahil edilmeleri için etki mekanizmalarını araştırmak ve incelemektir. Bir ilacın yaratılması süreci oldukça karmaşıktır ve birbiriyle ilişkili birkaç aşamayı içerir. İlaçların oluşturulması ve incelenmesinde farmakologların yanı sıra sentetik kimyagerler, biyokimyacılar, biyofizikçiler, morfologlar, immünologlar, genetikçiler, toksikologlar, endüstri mühendisleri, eczacılar ve klinik farmakologların da doğrudan yer aldığı vurgulanmalıdır. Gerekirse, diğer uzmanlar da bunların yaratılmasına dahil olur. İlaç yaratmanın ilk aşamasında, sentetik kimyagerler potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni kimyasal bileşikleri sentezleyerek çalışmalarına başlarlar. Tipik olarak sentetik kimyagerler bileşiklerin hedefe yönelik sentezini gerçekleştirir veya bunları değiştirir. kimyasal yapı halihazırda bilinen endojen (vücutta üretilen) biyolojik olarak aktif maddeler veya ilaçlar. Tıbbi maddelerin hedefe yönelik sentezi, önceden belirlenmiş farmakolojik özelliklere sahip biyolojik olarak aktif maddelerin oluşturulmasını içerir. Kural olarak, böyle bir sentez, spesifik aktiviteye sahip maddelerin önceden tanımlandığı bir dizi kimyasal bileşikte gerçekleştirilir. Örneğin alifatik fenotiyazin türevlerinin (promazin, klorpromazin vb.) psikoz tedavisinde etkili olan ilaç grubuna ait olduğu bilinmektedir. Alifatik fenotiyazin türevlerinin kimyasal yapı olarak benzer şekilde sentezlenmesi, yeni sentezlenen bileşiklerde antipsikotik aktivitenin varlığını düşündürmektedir. Böylece alimemazin, levomepromazin vb. antipsikotik ilaçlar sentezlendi ve daha sonra yaygın tıbbi uygulamaya sokuldu. Bazı durumlarda sentetik kimyagerler, halihazırda bilinen ilaçların kimyasal yapısını değiştirir. Örneğin 70'lerde. XX yüzyıl Rusya'da, antiaritmik ilaç morasizin sentezlendi ve yaygın tıbbi uygulamaya dahil edildi; bu, önde gelen ABD kardiyoloğu B. Lown'a göre, o zamanın en umut verici antiaritmik ilacı olarak kabul edildi. Morasisin molekülündeki morfolin grubunun dietilamin ile değiştirilmesi, yeni, orijinal, son derece etkili bir antiaritmik ilaç olan etasizinin yaratılmasını mümkün kıldı. Endojen (vücutta mevcut) biyolojik olarak aktif maddelerin ekzojen analoglarını (yapay olarak elde edilen) sentezleyerek oldukça etkili yeni ilaçlar oluşturmak da mümkündür. Örneğin yüksek enerjili bileşik kreatin fosfatın hücredeki enerji transferinde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. Şu anda klinik uygulama uygulandı sentetik analog Kreatin fosfat, kararsız anjina, akut miyokard enfarktüsünü vb. Tedavi etmek için başarıyla kullanılan bir neoton ilacıdır. Bazı durumlarda, endojen bir biyolojik maddenin tam bir yapısal analoğu sentezlenmez, ancak yapı olarak ona yakın bir kimyasal bileşik sentezlenir. Bu durumda bazen sentezlenen analogun molekülü, ona bazı yeni özellikler verecek şekilde değiştirilir. Örneğin, endojen biyolojik olarak aktif madde norepinefrinin yapısal bir analoğu olan fenilefrin ilacı benzer bir vazokonstriktör etkiye sahiptir, ancak norepinefrinden farklı olarak vücuttaki fenilefrin pratik olarak katekol-O-metiltransferaz enzimi tarafından yok edilmez ve bu nedenle daha uzun süre etki eder. İlaçların yönlendirilmiş sentezinin başka bir yolu da mümkündür - bunların yağlarda veya sudaki çözünürlüklerini değiştirmek, yani. ilaçların lipofilikliği veya hidrofilikliğindeki değişiklik. Örneğin, tanınmış asetilsalisilik asit suda çözünmez. Asetilsalisilik asit molekülüne (ilaç lizin asetilsalisilat) lizinin eklenmesi, bu bileşiği kolayca çözünür hale getirir. Kana emilen bu ilaç, asetilsalisilik asit ve lizine hidrolize edilir. İlaçların hedefe yönelik sentezinin birçok örneği vardır. Biyolojik olarak aktif bileşikler mikroorganizmalardan, bitki ve hayvan dokularından da elde edilebilir; biyoteknolojik olarak. Biyoteknoloji - ilaçlar da dahil olmak üzere malzeme üretmek için çeşitli biyolojik süreçlerin kullanıldığı bir biyolojik bilim dalı. Örneğin, doğal antibiyotiklerin üretimi, bir dizi mantar ve bakterinin, bakteriyolitik (bakterilerin ölümüne neden olan) veya bakteriyostatik (bakterilerin ölümüne neden olan) biyolojik olarak aktif maddeler üretme yeteneğine dayanmaktadır. kayba neden olmak bakteri hücrelerinin çoğalma yeteneği) eylemi. Biyoteknoloji kullanarak hücre kültürü yetiştirmek de mümkün şifalı Bitkiler biyolojik aktivite açısından doğal bitkilere yakın olanlardır. Yeni yüksek etkili ilaçların yaratılmasında önemli bir rol, biyoteknolojinin bu tür alanlarına aittir. Genetik mühendisliği. Bu alandaki son keşifler şunu gösterdi: insan genleri klonlanır (klonlama, belirli özelliklere sahip hücrelerin yapay olarak elde edilmesi işlemidir, örneğin bir insan genini bakterilere aktararak, ardından belirli özelliklere sahip biyolojik olarak aktif maddeler üretmeye başlarlar), hormonların yaygın endüstriyel üretimine başlamayı mümkün kılmıştır. aşılar, interferonlar ve önceden belirlenmiş özelliklere sahip diğer yüksek etkili ilaçlar. Örneğin vücudunda insülin üretiminden sorumlu bir insan geninin patojen olmayan bir mikroorganizmaya nakli. koli (E.koli), endüstriyel ölçekte insan insülini üretmeyi mümkün kıldı. Son zamanlarda, vücuttaki metabolizma (transformasyon) özelliklerinin incelenmesine dayanarak, oldukça etkili yeni ilaçların yaratılmasında başka bir yön ortaya çıkmıştır. Örneğin parkinsonizmin beynin ekstrapiramidal sistemindeki nörotransmiter dopamin eksikliğinden kaynaklandığı bilinmektedir. Parkinsonizmi tedavi etmek için endojen dopamin eksikliğini telafi edecek eksojen dopaminin kullanılması doğal olacaktır. Bu tür girişimlerde bulunuldu, ancak özelliklerinden dolayı eksojen dopaminin olduğu ortaya çıktı. kimyasal yapı kan-beyin bariyerini (kan ve beyin dokusu arasındaki bariyer) geçemez. Daha sonra, dopaminin aksine, kan-beyin bariyerini beyin dokusuna kolayca nüfuz eden, burada metabolize edildiği (dekarboksile edildiği) ve dopamine dönüştürüldüğü levodopa ilacı sentezlendi. Bu tür ilaçlara başka bir örnek, bazı anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleridir ( ACE inhibitörleri) - perindopril, ramipril, enalapril, vb. Böylece, karaciğerde metabolize edilen (hidrolize edilen) biyolojik olarak aktif olmayan enalapril, hipotansif (kan basıncını düşürücü) etkiye sahip biyolojik olarak oldukça aktif bir metabolit enalaprilat oluşturur. Bu tür ilaçlara ön ilaç denir veya biyoöncüler(metabolik öncüler). Metabolizmalarını incelemeye dayalı ilaçlar oluşturmanın bir başka olası yolu da "taşıyıcı madde" komplekslerinin oluşturulmasıdır. - biyolojik olarak aktif madde." Örneğin, penisilin grubundan yarı sentetik bir antibiyotiğin (ampisilin) ​​vücutta zayıf bir şekilde emildiği bilinmektedir. gastrointestinal sistem(Gastrointestinal sistem) - alınan dozun %30-40'ından fazla değil. Ampisilinin emilimini (biyoyararlanımını) arttırmak için yarı sentetik penisilin sentezlendi III nesil- antimikrobiyal etkisi olmayan ancak bağırsakta neredeyse tamamen emilen bikampisilin (% 90 - 99). Bikampisilin kana girdikten sonra 30-45 dakika içinde belirgin bir antimikrobiyal etkiye sahip olan ampisiline metabolize edilir (hidrolize edilir). Biyoöncüler ve taşıyıcı maddeler olarak sınıflandırılan ilaçlar yaygın isim- ön ilaçlar. Bilinen ilaçların hedefli sentezi veya yapısının modifikasyonu yoluyla elde edilen farmakolojik olarak aktif kimyasal bileşiklerin araştırılmasına ek olarak, çeşitli kimyasal bileşik sınıfları veya daha önce araştırılmamış bitki ve hayvan kökenli ürünler arasında biyolojik olarak aktif maddelerin araştırılması mümkündür. potansiyel ilaçlar. Bu durumda çeşitli testler kullanılarak bu bileşikler arasından maksimum biyolojik aktiviteye sahip maddeler seçilir. Çok ampirik(Yunanca'dan imparatorluk - deneyim) yaklaşımın adı verildi tarama farmakolojik ilaçlar. Tarama (İngilizce'den. tarama) - seçme, eleme, sıralama. Bileşikler incelenirken farmakolojik aktivitelerinin tüm spektrumunun değerlendirilmesi durumunda, tam ölçekli tarama, ve örneğin antikonvülsan gibi herhangi bir spesifik farmakolojik aktiviteye sahip maddelerin aranması durumunda, tıbbi maddelerin hedefe yönelik taranmasından bahsediyoruz. Bundan sonra hayvan deneylerinde (içinde canlı) ve/veya vücut dışında, örneğin hücre kültüründe gerçekleştirilen deneyler (içinde vitro), yeni sentezlenen veya ampirik olarak seçilen bileşiklerin farmakolojik aktivitesinin spektrumu ve özelliklerine ilişkin sistematik bir çalışmaya geçin. Bu durumda bileşiklerin biyolojik aktivitesinin incelenmesi hem sağlıklı hayvanlar üzerinde hem de model deneylerde gerçekleştirilir. Örneğin, antiaritmik aktiviteye sahip maddelerin farmakolojik aktivite spektrumunun incelenmesi, kalp ritmi bozuklukları modellerinde ve antihipertansif (kan basıncını düşürücü - BP) bileşikler - spontan hipertansif sıçanlar (özel olarak yetiştirilmiş bir sıçan dizisi) üzerinde yapılan deneylerde gerçekleştirilir. konjenital hipertansiyon ile - yüksek tansiyon). İncelenen bileşiklerde, en azından halihazırda bilinen (referans) ilaçların aktivitesinden daha düşük olmayan yüksek spesifik aktiviteyi belirledikten sonra, etki mekanizmalarının özelliklerini incelemeye devam ederler, yani etkisinin özelliklerini incelemeye devam ederler. Bu bileşikler vücuttaki belirli biyolojik süreçlere etki ederek spesifik farmakolojik etkilerini gerçekleştirirler. Örneğin, lokal anesteziklerin lokal anestezik (analjezik) etkisi, sinir lifi zarlarının Na + iyonları için geçirgenliğini azaltma ve böylece efferent impulsların bunlar aracılığıyla iletilmesini engelleme yeteneklerine veya b-adrenerjik blokerlerin kalp kası, üzerinde bulunan b 1 -adrenerjik reseptörleri bloke etme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır. hücre zarı miyokard hücreleri. Bu çalışmalara farmakologların yanı sıra biyokimyacılar, morfologlar, elektrofizyologlar vb. de katılmaktadır. Farmakolojik çalışmaların tamamlanması ve çalışılan bileşiklerin etki mekanizmalarının belirlenmesi sonrasında, yeni aşama- potansiyel ilaçların toksisitesinin değerlendirilmesi. Toksisite(Yunanca'dan toksikon - zehir) - fizyolojik fonksiyonlarda bir bozukluk ve/veya organ ve dokuların morfolojisinde ölüme kadar bozulma şeklinde ifade edilebilen, vücuda zarar veren bir ilacın etkisi. Yeni sentezlenen bileşiklerin toksisitesi, özel toksikolojik laboratuvarlarda incelenir; burada toksisitenin kendisine ek olarak, bu bileşiklerin mutajenitesi, teratojenitesi ve onkojenitesi de belirlenir. Mutajenite(lat. mutasyon - değiştir, Yunanca. genler - üretken) - bir maddenin, bir hücrenin genetik spektrumunda değişikliklere neden olma yeteneğini karakterize eden ve değişen özelliklerinin kalıtımına yol açan bir tür toksisite. Teratojenisite(Yunanca'dan teras - canavar, ucube, Yunan. genler - üreten) - bir maddenin fetüs üzerinde zararlı bir etkiye sahip olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. Onkojenite(Yunanca'dan onkoma - tümör, Yunanca genler - üreten) - bir maddenin kansere neden olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. Bir maddenin toksisitesinin incelenmesine paralel olarak proses mühendisleri, üzerinde çalışılan maddenin dozaj formunu geliştirir, dozaj formunun saklanmasına yönelik yöntemleri belirler ve sentetik kimyagerlerle birlikte, teknik dökümanİçin endüstriyel üretim maddeler. Madde(aktif madde, aktif madde) - tıbbi ürünün kendi terapötik, önleyici veya teşhis etkisi olan bir bileşeni. Bir dozaj formuna (klinik uygulamada kullanıma uygun olan bir ilaca verilen ve elde ettiği bir durum) istenilen etki) ayrıca kendi başlarına farmakolojik aktiviteye sahip olmayan yardımcı maddeleri de (şeker, tebeşir, çözücüler, stabilizatörler vb.) içerir. Toksikolojik çalışmalardan sonra incelenen maddenin vücut için güvenliğinin kanıtlandığı durumlarda, farmakolojik ve toksikolojik çalışmaların sonuçları özetlenir, geçici bir Farmakope monografisi hazırlanır ve materyaller Federal Devlet Kurumuna sunulur " Bilim merkezi Sağlık Bakanlığı'na bağlı tıbbi ürünlerin incelenmesi" (FGU "NTsESMP") ve sosyal Gelişim Rusya Federasyonu, faz I klinik deneylerini yürütmek için izin alacak. Farmakope makalesi - Kalitelerini izlemek için göstergelerin ve yöntemlerin bir listesini içeren devlet ilaç standardı. FGU "NTsESMP", Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'nın uzman bir organıdır ve aşağıdaki konularla ilgilenmektedir: pratik uygulama yerli ve yabancı tıbbi, koruyucu, teşhis ve fizyoterapötik ajanlar ile yardımcı maddeler. Federal Devlet Kurumu “NTsESMP”nin ele aldığı ana konu, yeni ilaçların tıbbi kullanımının yetkilendirilmesi için Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığına tavsiyelerin hazırlanmasıdır. Belgeler Federal Devlet Kurumu "NTsESMP" tarafından alındıktan sonra, ilacın klinik öncesi çalışmasının tüm materyalleri, ülkenin önde gelen uzmanlarını (farmakologlar, toksikologlar, klinik farmakologlar, klinisyenler) içeren özel bir uzman konseyi tarafından ayrıntılı olarak incelenir. Gönderilen materyallerin olumlu değerlendirilmesi durumunda faz I klinik araştırma testlerinin yapılmasına karar verilir. Federal Devlet Kurumu "NTsESMP"den izin alınması durumunda test ilacı, sınırlı sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilecek faz I klinik araştırmalar için klinik farmakologlara devredilir. Bazı ülkelerde, sağlıklı denekler - gönüllüler (20 - 80 kişi) üzerinde faz I klinik araştırmalar yürütülmektedir. Bu durumda, test ilacının tek ve çoklu dozlarının güvenliği ve tolere edilebilirliği ile farmakokinetiğinin özelliklerinin incelenmesine özel önem verilir. Yeni bir ilacın Faz II klinik denemeleri, incelenen ilacın tedavisi için kullanılması gereken bir hastalıktan muzdarip hastalar (200 - 600 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Faz II klinik araştırmalarının temel amacı, üzerinde çalışılan ilacın klinik etkinliğini kanıtlamaktır. Faz II klinik çalışmaları ilacın etkinliğini gösterirse, faz III çalışmalarına geçilir. Daha(2.000'den fazla) hasta. Faz III klinik araştırmalarının temel amacı, üzerinde çalışılan ilacın, yaygın onay alması halinde kullanılacağı koşullara mümkün olduğunca yakın koşullar altında etkinliğini ve güvenliğini belirlemektir. tıbbi kullanım ilaç. Klinik araştırmaların bu aşaması başarıyla tamamlanırsa, mevcut tüm belgeler özetlenir, uygun bir sonuca varılır ve materyaller, yaygın kullanım için nihai izin almak üzere Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na aktarılır. klinik kullanım ilaç. Klinik araştırmaların son aşaması (faz IV), Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'ndan izin alındıktan sonra gerçekleştirilir. Rusya Federasyonu Açık klinik Uygulama yeni ilaç; Faz IV klinik çalışmalarına pazarlama sonrası çalışmalar denir. Pazarlama sonrası denemeler). Faz IV klinik araştırmalarının amacı:

• ilaç dozaj rejimlerinin iyileştirilmesi;
• Bu patolojinin farmakoterapisi için kullanılan incelenen ilaçlar ve referans ilaçlarla tedavinin etkinliğinin karşılaştırmalı analizi;
• incelenmekte olan ilaç ile bu sınıftaki diğer ilaçlar arasındaki farkların belirlenmesi;
• incelenen ilacın gıda ve/veya diğer ilaçlarla etkileşim özelliklerinin tanımlanması;
• çalışılan ilacın çeşitli yaş gruplarındaki hastalarda kullanımının özelliklerinin belirlenmesi;
• uzun vadeli tedavi sonuçlarının belirlenmesi vb.

Bir tıbbi ürünün oluşturulması, tahminden eczanede satışa kadar birkaç ana aşamayı içeren uzun bir süreçtir (Şekil 2.1).

İyi Eğitim Uygulamaları (GEP) - iyi eğitim uygulamaları

Pirinç. 2.1. Bir ilacın “yaşam” dönemleri

Bir ilaç maddesinin biyolojik aktivitesini tahmin etmenin temeli, ilaç maddesinin ve biyolojik ortamın fizikokimyasal özelliklerini dikkate alarak farmakolojik etki (biyolojik aktivite) ile yapı arasında bir ilişki kurmaktır (Şekil 2.2).

Şekilden de görülebileceği gibi bir kimyasal bileşiğin biyolojik aktivite gösterebilmesi için biyolojik ortamın benzer özelliklerine karşılık gelen bir takım fizikokimyasal parametrelere sahip olması gerekir. Sadece bu tür özelliklerin optimal bir kombinasyonu durumunda, bir kimyasal bileşik, farmakolojik taramaya katılım için bir "aday" olarak değerlendirilebilir.

Bir tıbbi maddenin listelenen fizikokimyasal parametreleri, yapısının bir fonksiyonudur. Biyolojik aktivitenin niceliksel değerlendirmesi organik bileşikler daha önce bahsedilen Q S AR (QSAR) yöntemini uygulamanıza olanak tanır.

İlaç oluşturmanın ana yollarını gösteren bazı örneklere bakalım.

Bilinen ilaçların yapılarının modifikasyonu. Bunun iyi bir örneği sentetik anestetiklerin üretimidir - novokain (prokain), dikain (tetrakain) yapısal analoglar kokainin doğal alkaloidi. Kokain, pirrolidin ve piperidin halkaları içeren disiklik bir bileşiktir. Her üç madde de aşağıdakilere aittir: farmakolojik grup Sinir uyarılarının iletimini geri dönüşümlü olarak bloke eden lokal anestezikler.

Kokain, novokain ve dikain formüllerinde benzer gruplar ayırt edilebilir: bir eter grubu aracılığıyla iyonlaşabilir bir grupla bağlanan bir aromatik halka (lipofilik grup) - üçüncül bir amin (hidrofilik grup):

Modifikasyon yoluyla ilaç yaratmanın başka bir örneği bilinen ilaçlar penisilinler, sefalosporinler, sülfonamidler grubundan yeni ilaçlar elde etmektir (ilgili alt bölüm, kısım 2'ye bakınız).

Bilinen fizyolojik olarak aktif maddelerin kopyalanması. Örnek olarak, antibiyotik kloramfenikolün tam kimyasal sentezinin gelişimini ele alalım. İlk olarak kloramfenikol (kloramfenikol)

Verilen örneklerden de anlaşılacağı gibi, ele alınan her iki yaklaşım da özünde benzerdir. Bununla birlikte, lokal anesteziklerden farklı olarak, doğal kloramfenikol kopyalandığında yapısındaki küçük değişikliklerin bu antibiyotiğin aktivitesinin azalmasına veya tamamen kaybolmasına yol açtığı vurgulanmalıdır (bkz. Bölüm III).

Antimetabolitler (doğal metabolitlerin antagonistleri) arayın. Kırmızı boya Prontosil'in antibakteriyel özelliklerinin in vitro testleri, bunun etkisizliğini göstermiştir. Ancak in vivo olarak Prontosil şunu göstermiştir: yüksek aktivite aykırı hemolitik streptokok. Vücuttaki prontosil'in aktif bir ilaç olan sülfonamid'e dönüştürüldüğü ortaya çıktı. Gelişim tarihi boyunca sülfonamidİlaç pazarında bunun yaklaşık 150 farklı modifikasyonu ortaya çıktı.

Sülfonamidler, n-aminobenzoik asidin yapısal geometrik analoglarıdır ve folik asit sentezini bozar: ikincisinin sentezinden sorumlu olan enzim, aminobenzoik asidin kendisini değil, simülatörünü - sülfonamidi kullanır. Folik asit, purin bazlarının sentezi ve ardından nükleik asitlerin sentezi için gereklidir. Sülfanilik asit türevlerinin ortamda görülmesi bakteri hücre büyümesinin durmasına yol açar.

g/COOH

CH2CH2COOH.

Glutamik asit parçası

Pteroik asit parçası

Folik asit

İlaç metabolizması çalışması. Bazı ilaçlar insan vücudunda metabolize edilerek daha fazla aktif madde oluşturma özelliğine sahiptir. Hipertansiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılan anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri grubu Prestarium'un (perindopril) ilacı, ilacın öncüsüdür. Vücutta daha aktif bir metabolit olan perindoprilata metabolize edilir.

Bazı ilaçlar, örneğin antidepresan imipramin, vücutta daha aktif antidepresan olan desipramine dönüştürülür ve aynı zamanda ilaç olarak da kullanılır.

Narkotik analjezik kodein ve yarı sentetik ilaç eroini, doğal bir afyon alkaloidi olan morfine metabolize edilir.

Halihazırda bilinen ilaçların yeni özelliklerinin tedavide kullanılması. Adrenomimetik maddeler olan β-blokerlerin hipotansif özelliklere sahip olduğu bulunmuştur. Yaygın olarak kullanılan aspirin (asetilsalisilik asit) yalnızca antiinflamatuar, analjezik, antipiretik değil, aynı zamanda antiagreganasyon etkilerine de sahip olabilir ve aşağıdakiler için reçete edilir: koroner hastalık kalp ve bir dizi iskemik kalp hastalığı faktörünün varlığı.

Yaratılış kombinasyon ilaçları. Biseptol (baktrim) - trimetoprim ve sülfametoksazol bileşenlerinin eşzamanlı etkisi sinerji ile karakterize edilir, yani. birleştirildiğinde gelişmiş eylem. Bu, ilaçların daha düşük dozlarda kullanılmasına ve dolayısıyla toksisitelerinin azaltılmasına olanak tanır. Bu ilaçların kombinasyonu, sülfonamid ilaçlarına dirençli bakteriler de dahil olmak üzere gram pozitif ve gram negatif mikroorganizmalara karşı yüksek bakterisit aktivite sağlar.

Tanınmış ilaçların kopyalanması. Orijinal tıbbi maddelerin araştırılması, büyük ekonomik maliyetler gerektirmesi ve bunları tüketici için erişilemez hale getirmesi nedeniyle her zaman karlı değildir. Bu nedenle birçok ilaç firması, patent koruma süresi dolmuş maddeleri ilaç oluşturmak için kullanıyor. Bu ilaçlara jenerik ilaçlar denir (bkz. bölüm 2.6).

İlaç alma kaynakları şunlar olabilir:

Kimyasal sentez ürünleri. Şu anda çoğu ilaç bu şekilde elde ediliyor. Kimyasal sentez ürünleri arasında ilaç bulmanın birkaç yolu vardır:

Farmakolojik tarama ile ekran– elekten geçirin). Kimyagerler tarafından özel bir sipariş üzerine sentezlenen çeşitli kimyasal bileşikler arasında belirli bir tür farmakolojik aktiviteye sahip maddeleri arama yöntemi. Farmakolojik tarama ilk olarak IG-FI kimyasal endişesinde çalışan ve kumaşların boyanması için sentezlenen bileşikler arasında antimikrobiyal maddeler araştıran Alman bilim adamı Domagk tarafından kullanıldı. Bu boyalardan biri olan kırmızı streptositin antimikrobiyal etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Sülfonamid ilaçları bu şekilde keşfedildi. Taramayı gerçekleştirmek son derece zaman alıcı ve pahalı bir süreçtir: Bir ilacı keşfetmek için bir araştırmacının birkaç yüz veya binlerce bileşiği test etmesi gerekir. Bu nedenle Paul Ehrlich, antisifilitik ilaçlar ararken yaklaşık 1000 organik arsenik ve bizmut bileşiğini inceledi ve yalnızca 606. ilaç olan salvarsan'ın oldukça etkili olduğu ortaya çıktı. Şu anda, taramayı gerçekleştirmek için, aralarında potansiyel olarak etkili bir ilacın (!) bulunduğundan emin olmak için en az 10.000 başlangıç ​​bileşiğinin sentezlenmesi gerekmektedir.

Moleküler ilaç tasarımı. Taramalı tomografi ve X-ışını analizinin oluşturulması, bilgisayar teknolojilerinin gelişmesi, reseptörlerin ve enzimlerin aktif merkezlerinin üç boyutlu görüntülerinin elde edilmesini ve konfigürasyonları şekillerine tam olarak uyan moleküllerin seçilmesini mümkün kılmıştır. Moleküler mühendislik binlerce bileşiğin sentezlenmesini ve test edilmesini gerektirmez. Araştırmacı hemen biyolojik substrata ideal olarak uygun birkaç molekül yaratır. Ancak ekonomik maliyeti açısından bu yöntem taramadan daha aşağı değildir. Yeni bir antiviral ilaç grubu olan nöraminidaz inhibitörleri, moleküler tasarım yöntemi kullanılarak elde edildi.

Besinlerin çoğaltılması. Bu şekilde aracı maddeler elde edildi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandinler; hipofiz hormonlarının aktivitesine sahip ilaçlar (oksitosin, vazopressin), tiroid bezi, adrenal bezler.

Halihazırda bilinen aktiviteye sahip moleküllerin hedeflenen modifikasyonu. Örneğin, flor atomlarının ilaç moleküllerine dahil edilmesinin kural olarak aktivitelerini arttırdığı bulunmuştur. Kortizolün florlanmasıyla güçlü glukokortikoid ilaçlar oluşturuldu ve kinolonların florlanmasıyla en aktif antimikrobiyal ajanlar olan florokinolonlar elde edildi.

Farmakolojik olarak aktif metabolitlerin sentezi. Sakinleştirici diazepamın metabolizması incelendiğinde, karaciğerde sakinleştirici aktiviteye sahip bir madde olan oksazepam oluşturduğu bulundu. Şu anda oksazepam ayrı bir ilaç olarak sentezlenmekte ve piyasaya sürülmektedir.

Rastgele buluntular (“serendipite” yöntemi). Yöntem adını Horace Walpole'un "Serendipe'nin Üç Prensesi" masalından almıştır. Bu kız kardeşler sıklıkla başarılı keşifler yaptılar ve özellikle istemeden sorunlara kendileri çözüm buldular. "Tesadüfi" ilaç üretiminin bir örneği, büyük ölçüde A. Fleming'in Noel'de termostatta unutulan küflü bir kapta mikroorganizmaların öldüğü gerçeğine kazara dikkat çekmesi nedeniyle meydana gelen penisilinin yaratılmasıdır. Bazen hata sonucu tesadüfi keşifler yapılır. Örneğin, yanlışlıkla fenitoinin antikonvülsan etkisinin bir folik asit antagonisti olmasından kaynaklandığına inanan GlaxoWellcome çalışanları, yeni bir antikonvülsan olan lamotrijini sentezlediler. Ancak ilk olarak fenitoinin etkisinin aşağıdakilerle ilişkili olmadığı ortaya çıktı: folik asit ve ikincisi, lamotrijinin kendisi folat metabolizmasına müdahale etmez.

Bitkisel hammaddelerin bileşenleri. Pek çok bitki, faydalı farmakolojik özelliklere sahip maddeler içerir ve giderek daha fazla yeni bileşiğin keşfi günümüze kadar devam etmektedir. Tıbbi bitki materyallerinden elde edilen ilaçların iyi bilinen örnekleri, afyon haşhaşından izole edilen morfindir ( Gelincik somniferyum), belladonnadan türetilen atropin ( Atropa belladonna).

Hayvan dokuları. Bazı hormonal ilaçlar hayvan dokularından elde edilir; insülin domuzların pankreas dokusundan, östrojen aygır idrarından, FSH kadın idrarından elde edilir.

Mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünleri. Statin grubundan ateroskleroz tedavisine yönelik çok sayıda antibiyotik ve ilaç, çeşitli mantar ve bakterilerin kültür sıvısından elde edilir.

Maden hammaddeleri. Petrol jölesi, petrol rafinasyonunun yan ürünlerinden elde edilir ve merhem bazı olarak kullanılır.

Her ilaç, pratik tıpta kullanılmaya başlamadan önce, bir yandan ilacın belirli bir patolojinin tedavisinde etkinliğini, diğer yandan da ilacın etkinliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir. onun güvenliği. İlaçların piyasaya sürülmesi birkaç aşamaya ayrılmıştır (bkz. Tablo 1).

Diyagram 2, geliştirme ve çalışma sürecinde ilaç hareketinin ana aşamalarını göstermektedir. Faz III klinik deneylerinin tamamlanmasından sonra, dokümantasyon tekrar Farmakoloji Komitesi tarafından alınır (tüm dosyanın hacmi 1 milyon sayfaya kadar olabilir) ve 1-2 yıl içinde Devlet İlaç ve Tıbbi Ürünler Siciline kaydedilir. Ancak bundan sonra farmasötik kaygı, ilacın endüstriyel üretimine ve eczane zinciri aracılığıyla dağıtımına başlama hakkına sahip olur.

Tablo 1. kısa bir açıklaması Yeni ilaçların geliştirilmesinde ana aşamalar.

Şema 2. Tıbbi uygulamada ilaçların araştırılması ve uygulanmasının ana aşamaları.

Bununla birlikte, ilacın satışına paralel olarak, farmasötik endişe, faz IV klinik denemelerini (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenlemektedir. Bu aşamanın amacı ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini tanımlamaktır. Bu aşamanın katılımcıları, ilacı reçete eden tüm uygulayıcıları ve onu kullanan hastayı içerir. Ciddi eksiklikler tespit edilirse, ilaç endişeyle geri çağrılabilir. Örneğin, yeni bir üçüncü nesil florokinolon olan grepafloksasin, testlerin tüm aşamalarını başarıyla geçip satışa çıktıktan sonra, üretici ilacı bir yıldan kısa bir süre sonra geri çağırdı. Pazarlama sonrası çalışmalar grepafloksasinin ölümcül aritmilerin bir nedeni olabileceğini bulmuştur.

Klinik araştırmaları düzenlerken ve yürütürken aşağıdaki gereklilikler karşılanmalıdır:

Çalışma kontrol edilmelidir - yani. Çalışma ilacını alan gruba paralel olarak, standart bir karşılaştırma ilacı (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını yüzeysel olarak taklit eden inaktif bir ilacı (plasebo kontrol) alan bir grup oluşturulmalıdır. Bu ilaçla tedavi sırasında kendi kendine telkin unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Kontrol türüne bağlı olarak aşağıdakiler vardır:

Tek-kör çalışma: Hasta yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı (plasebo) aldığını bilmiyor.

Çift-kör çalışma: Hem hasta hem de ilaçları dağıtan ve etkilerini değerlendiren doktor, hastanın yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı aldığını bilmiyor. Bu konuda sadece çalışmanın yöneticisinin bilgisi vardır.

Üçlü-kör çalışma: Ne hasta, ne doktor, ne de çalışma yöneticisi hangi grubun yeni ilacı, hangisinin kontrolü aldığını bilmiyor. Bununla ilgili bilgi bağımsız bir gözlemciden alınabilir.

Çalışma rastgele seçilmelidir - yani. homojen bir hasta grubu rastgele deney ve kontrol gruplarına bölünmelidir.

Araştırma, Helsinki Bildirgesi'nde belirtilen tüm etik standartlara ve ilkelere uygun olarak organize edilmelidir.