Gdzie w uchu znajdują się komórki rzęsate? Metoda stymulacji obszaru komórek włoskowatych

I wszystko będzie dobrze.

Jak działa nasz słuch.

Nasze uszy otwierają przed nami świat głosów, dźwięków i melodii. Złożony mechanizm przekazuje do mózgu dźwięki, przyjemne i mniej przyjemne. W uchu znajduje się także narząd, który pomaga nam swobodnie poruszać się w przestrzeni i utrzymywać równowagę.
Narząd słuchu to skomplikowany układ składający się z bardzo cienkich błon, jam, małych kości i komórek włoskowatych. Ucho odbiera niewidzialne drgania dźwiękowe rozchodzące się falami w powietrzu. Wychwytywane są przez małżowinę uszną, a w uchu wibracje zamieniane są na impulsy nerwowe, które mózg rejestruje jako dźwięki. Pinna i przewód słuchowy zewnętrzny tworzą ucho zewnętrzne. Gruczoły w skórze przewodu słuchowego wydzielają specjalny środek nawilżający zwany woskiem, który zapobiega przedostawaniu się bakterii, brudu i wody do bardzo wrażliwych obszarów ucha wewnętrznego, znajdujących się głęboko w czaszce.
Kanał słuchowy kończy się elastyczną błoną bębenkową, która pod wpływem wibracji dźwiękowych zaczyna wibrować, przekazując impulsy wibracyjne do kosteczek słuchowych ucha środkowego. Te trzy małe kości – młotek, kowadło i strzemię – otrzymały swoje nazwy ze względu na swój specyficzny kształt. Ułożone są w rodzaj łańcuszka, za pomocą którego drgania przepony zamieniane są na energię ciśnienia i przekazywaną do ucha wewnętrznego.

Ślimak jest narządem, w którym odbywa się słuch.

Ucho wewnętrzne zawiera tzw. ślimak, w którym znajduje się końcowy aparat nerwu słuchowego – narząd Cortiego. Spiralny kanał ślimaka, wypełniony lepkim płynem, zawiera około 20 tysięcy mikroskopijnych komórek rzęsatych. Poprzez złożone procesy chemiczne przekształcają wibracje w impulsy nerwowe, które przesyłane są nerwem słuchowym do ośrodka słuchu w mózgu. Tutaj są one postrzegane jako wrażenie słuchowe, czy to mowa, muzyka, czy inne dźwięki. Ucho wewnętrzne zawiera również aparat przedsionkowy. Składa się z trzech kanałów półkolistych, ustawionych względem siebie pod kątem prostym. Są wypełnione limfą. Przy każdym ruchu głowy powstają prądy świetlne, które są wychwytywane przez komórki rzęsate i przekazywane w postaci impulsów nerwowych do półkul mózgowych mózgu. Jeśli dana osoba zaczyna tracić równowagę, impulsy te powodują odruchowe reakcje mięśni i oczu, a pozycja ciała zostaje skorygowana.

Przyczyny utraty słuchu.

Hałas jest jedną z najczęstszych przyczyn utraty słuchu. Natężenie dźwięku mierzone jest w decybelach (dB). Poziom dźwięku wynoszący 85–90 dB lub więcej (taki jak hałas wytwarzany przez standardowy robot kuchenny lub przejeżdżającą w pobliżu ciężarówkę) narażony na działanie uszu człowieka codziennie przez długi czas może spowodować uszkodzenie słuchu. Ciągły hałas powoduje nadmierne podrażnienie, co ma szkodliwy wpływ na wrażliwe komórki. Głośne dźwięki, takie jak eksplozje, mogą spowodować chwilową utratę słuchu.
Z wiekiem ostrość słuchu maleje. Proces ten rozpoczyna się zwykle po 40. roku życia. Przyczyną utraty słuchu związanego z wiekiem jest zmniejszenie wydajności komórek rzęsatych.
Hałas, stres, niektóre leki, infekcje wirusowe i słabe ukrwienie mogą powodować problemy ze słuchem.
Na słuch może wpływać także nieprawidłowe ustawienie kręgów szyjnych i szczęki lub ich zbyt wysoka wysokość ciśnienie krwi. Wszystkie te czynniki mogą powodować i gwałtowny spadek słuch - nieoczekiwanie występująca jednostronna lub obustronna głuchota. Często są też przyczyną szumów usznych, gdy słychać jakiś szelest, syczenie, gwizdanie lub dzwonienie. Zjawisko to jest zwykle przejściowe, ale zdarza się również, że szumy uszne dokuczają osobie stale. Jeśli odczuwasz ból w uszach, natychmiast skonsultuj się z lekarzem, ponieważ może to prowadzić do utraty słuchu, a nawet głuchoty.

Poprawa słuchu – pomoc przy ubytku słuchu.

Około 20% ludzi w krajach uprzemysłowionych ma ubytek słuchu i potrzebuje poprawy słuchu.
Przy pierwszej dolegliwości związanej z ubytkiem słuchu skonsultuj się z lekarzem: im szybciej przeprowadzisz badanie, tym skuteczniejsze będzie leczenie.
Istnieją różne modele aparaty słuchowe. Oprócz modeli, w których mikrofon mocuje się za uchem, istnieją urządzenia, które wkłada się do małżowiny usznej i są prawie niewidoczne. W ostatnie lata Opracowano urządzenia implantologiczne, które wszczepia się osobom cierpiącym na całkowitą głuchotę.
Aparat słuchowy powinien zostać dobrany przez lekarza lub akustyka. Urządzenia muszą nie tylko wzmacniać dźwięki, ale także je filtrować.

Dwutygodniowy program poprawy słuchu.

Ruch poprawiający słuch
„Program sanatoryjny” dla Twoich uszu poprawi Twój słuch i funkcjonowanie narządu przedsionkowego. Obejmuje:

• w celu poprawy krążenia krwi.
• Ćwiczenia jogi rozwijające poczucie równowagi.

Relaks poprawiający słuch
Presja fizyczna i duchowa uniemożliwia nam dobry słuch.

• Uwolnij napięcie, w tym napięcie punktowe.
• Naucz się słuchać ciszy, aby poprawić percepcję dźwięków.

Odżywianie na lepszy słuch

• Wspieraj swój słuch, dokonując właściwych wyborów żywieniowych zawierających dużo witaminy B6. Poprawi to krążenie krwi.
• Przeciwdziałaj zatkaniu naczyń krwionośnych w uszach, unikając pokarmów zawierających nasycone kwasy tłuszczowe.

Bariera dla hałasu. Fedor, lat 48, od wielu lat cierpiał na bóle i bóle głowy. Lekarz nie mógł zrozumieć przyczyny. Któregoś dnia do domu Fiodora przyszedł lekarz i usłyszał ciągły hałas ruchu ulicznego. Lekarz zalecił zamontowanie rolet w oknach. Po kilku tygodniach objawy prawie zniknęły.

Przejdź dalej, jeśli zaczniesz zauważać, że zapominasz o pewnych rzeczach.

Skupmy się teraz na głównym temacie tego tematu. Widzieliśmy, że błona podstawna wibruje w odpowiedzi na dźwięk dochodzący do ucha, podczas gdy błona nakrywkowa pozostaje stosunkowo nieruchoma. Stereocilia komórek rzęsatych ulegają mechanicznemu odkształceniu, a ich rzęski zanurzone są w endolimfie bogatej w K+. Powstałą depolaryzację można wykryć za pomocą przewodów mikroelektrodowych. Dokładnie odtwarzają częstotliwość przychodzącego dźwięku. Jest to tzw potencjały mikrofonu. Depolaryzacja mikrofonu (potencjał receptora) prowadzi do uwolnienia substancji transmitujących na zakończenia dendrytyczne włókien doprowadzających nerwu ślimakowego.

Widzimy więc, że w samym sercu zadziwiająco złożonego ucha wewnętrznego ssaków znajdują się komórki rzęsate; oczywiście zmodyfikowane, ale ogólnie takie same, jak te, które po raz pierwszy napotkaliśmy w kanałach narządu linii bocznej naszych wodnych poprzedników. Zobaczymy, że mniej więcej to samo można powiedzieć o innych zmysłach. Mechanizmy molekularne, opracowane bardzo wcześnie w historii ewolucji, zostały zachowane, ale z biegiem czasu okazuje się, że są zbudowane w niezwykle złożone i pomysłowe narządy. Jednym z imperatywów ewolucyjnych, który napędzał rozwój ślimaka ssaków, była potrzeba rozróżnienia pomiędzy różnymi częstotliwościami dźwięku. Widzieliśmy, że zdolność ta występuje w niewielkim stopniu u ryb, płazów i gadów; u ptaków i ssaków ulega ogromnemu rozwojowi. Wspomnieliśmy powyżej, że zakres częstotliwości ludzkie ucho mieści się w przedziale od 20 Hz do 20 kHz (z pewnym spadkiem górnej granicy wraz z wiekiem). Zauważyliśmy również, że w zakresie słyszalnym ludzie i inne ssaki mają niezwykle wysoką zdolność rozróżniania częstotliwości. Zatem następne pytanie brzmi: jak to osiągnąć? Może się wydawać, że ten problem ma proste rozwiązanie. Dlaczego nerw ślimakowy nie powinien być synchroniczny fazowo z nadchodzącą falą ciśnienia akustycznego? Innymi słowy, dlaczego nie zasygnalizować tonu o częstotliwości 20 Hz impulsami nerwowymi o częstotliwości 20 Hz oraz tonu 15 lub 20 kHz impulsami o częstotliwości odpowiednio 15 i 20 kHz? W takich proste rozwiązanie Istnieją dwie oczywiste trudności. Po pierwsze, jak zauważyliśmy w rozdziale POTENCJAŁY BŁON, częstotliwość impulsów w nerwach czuciowych zwykle sygnalizuje intensywność bodźca. Układ nerwowy mógłby oczywiście ominąć tę trudność, ale druga trudność jest bardziej nie do pokonania. Biofizyka włókien nerwowych jest taka, że ​​po każdym impulsie następuje okres refrakcji trwający około 2 ms. Wynika z tego (jak widzieliśmy w rozdziale POTENCJAŁY MEMBRANY), że pojedyncze włókno nie jest w stanie przewodzić więcej niż 500 impulsów na sekundę. Oznacza to, że w przypadku częstotliwości powyżej 500 Hz potrzebne są inne sposoby rozróżniania częstotliwości. Działają tu dwa główne mechanizmy. Po pierwsze, istnieją dowody (patrz rozdział ANALIZA INFORMACJI PRZEDSZKOWEJ I DŹWIĘKOWEJ W MÓZGU), że włókna ślimakowe mogą być synchroniczne fazowo z częstotliwościami dźwiękowymi powyżej 500 Hz, ale nie reagują na każdy impuls częstotliwości. Oznacza to, że zakłada się, że w dolnej części widma częstotliwości (poniżej 5 kHz) grupa włókien nerwu ślimakowego łączy się, aby uzyskać częstotliwość impulsów odpowiadającą częstotliwości tonalnej w jakimś ośrodku słuchowym w mózgu. Z oczywistych powodów koncepcję tę nazywa się teorią salwy. Drugi, znacznie ważniejszy mechanizm opiera się na obserwacji, że szerokość błony głównej zwiększa się od okienka okrągłego do helicotremy (lub w przypadku ptaków do plamki żółtej ślimaka). Na przykład szerokość ludzkiej błony głównej wzrasta od 100 do 500 µm w odległości 33 mm (ryc. 8.17). Już w XIX wieku Hermann von Helmholtz zasugerował, że główną membranę można porównać do szeregu strojonych kamertonów (rezonatorów). Tony o wysokiej częstotliwości powodują maksymalne zakłócenia w obszarze okrągłego okna, a dźwięki o niskiej częstotliwości - w helikotremie. Dokładne badania przeprowadzone przez von Bekesy'ego i innych w dużej mierze potwierdziły hipotezę Helmholtza. Odkryto, że fale o skomplikowanych kształtach poruszają się wzdłuż całej głównej membrany, ale miejsce, w którym osiągają maksymalną amplitudę, jak sugerował Helmholtz, jest powiązane z ich częstotliwością. Hipoteza Helmholtza jest z oczywistych powodów znana jako teoria miejsca dyskryminacji częstotliwości. Aby rozróżnić częstotliwości, mózg musi jedynie „zobaczyć”, z którego miejsca w błonie głównej pochodzą włókna, w których aktywność jest maksymalna.

Rejestracja dwóch modalności sensorycznych – słuchu i równowagi – zachodzi w uchu. Obydwa narządy (słuch i równowaga) tworzą przedsionek na grubości kości skroniowej (przedsionek) i ślimak (ślimak)- narząd przedsionkowo-ślimakowy. Komórki receptorowe (włosowe) (ryc. 11-1) narządu słuchu znajdują się w kanale błoniastym ślimaka (narząd Cortiego), a narząd równowagi (aparat przedsionkowy) w strukturach przedsionka - kanały półkoliste, łagiewka (łodzik) i torbę (sacculus).

Ryż. 11-1. Narząd przedsionkowo-ślimakowy i obszary receptorowe(u góry po prawej, zaczernione) narządy słuchu i równowagi. Ruch perilimfy z okna owalnego do okrągłego zaznaczono strzałkami

PRZESŁUCHANIE

NARZĄD SŁUCHU anatomicznie składa się z ucha zewnętrznego, środkowego i wewnętrznego.

Ucho zewnętrzne przedstawione małżowina uszna i kanał słuchowy zewnętrzny.

Ucho środkowe. Jego jama nosowa łączy się z nosogardłem za pomocą trąbki Eustachiusza (słuchowej) i jest oddzielona od przewodu słuchowego zewnętrznego błoną bębenkową o średnicy 9 mm, a od przedsionka i łopatki bębenkowej ślimaka odpowiednio okienkami owalnymi i okrągłymi. Bębenek przekazuje wibracje dźwiękowe do trzech małych, połączonych ze sobą kosteczki słuchowe: młoteczek jest przyczepiony do błony bębenkowej, a strzemiączek do okienka owalnego. Kości te wibrują zgodnie i wzmacniają dźwięk dwudziestokrotnie. Trąbka słuchowa utrzymuje ciśnienie powietrza w jamie ucha środkowego na poziomie ciśnienia atmosferycznego.

Ucho wewnętrzne. Jama przedsionka, łuska bębenkowa i przedsionkowa ślimaka (ryc. 11-2) są wypełnione perilimfą, a kanały półkoliste, łagiewka, woreczek i przewód ślimakowy (kanał błoniasty ślimaka) zlokalizowane w perylimfie są wypełnione endolimfa. Pomiędzy endolimfą a perylimfą występuje potencjał elektryczny - około +80 mV (potencjał wewnątrzślimakowy lub śródślimakowy).

❖ Endolimfa- lepka ciecz, wypełnia kanał błoniasty ślimaka i jest połączona specjalnym kanałem (przewód powrotny) z endolimfą aparatu przedsionkowego. Stężenie K+ w endolimfie jest 100 razy wyższe niż w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i przychłonce; stężenie Na+ w endolimfie jest 10 razy mniejsze niż w perilimfie.

❖ Perylimfa swoim składem chemicznym jest zbliżony do osocza krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego i zajmuje między nimi pozycję pośrednią pod względem zawartości białka.

❖ Potencjał śródślimakowy. Kanał błoniasty ślimaka jest naładowany dodatnio (+60-+80 mV) w stosunku do pozostałych dwóch łusek. Źródłem tego (endokochlecznego) potencjału jest prążek naczyniowy. Komórki rzęsate są spolaryzowane przez potencjał śródślimakowy do poziomu krytycznego, co zwiększa ich wrażliwość na naprężenia mechaniczne.

Uligki i organy Cortiego

Ślimak- spiralnie skręcony kanał kostny - tworzy 2,5 loka o długości około 35 mm. Błona podstawna (główna) i przedsionkowa, znajdujące się wewnątrz kanału ślimakowego, dzielą się

Ryż. 11-2. Kanał błonowy i narząd spiralny Cortiego. Kanał ślimakowy dzieli się na kanał bębenkowy i przedsionkowy oraz kanał błoniasty (łuska środkowa), w którym znajduje się narząd Cortiego. Kanał błoniasty jest oddzielony od łopatki bębenkowej błoną podstawną. Zawiera obwodowe procesy neuronów zwoju spiralnego, tworzące kontakty synaptyczne z zewnętrznymi i wewnętrznymi komórkami rzęsatymi

Jama kanału podzielona jest na trzy części: scala tympani (scala tympani), skala przedsionkowa (łuska przedsionkowa) i kanał błoniasty ślimaka (media scala, skala środkowa, przewód ślimakowy). Endolimfa wypełnia kanał błoniasty ślimaka, a przychłonka wypełnia skale przedsionkową i bębenkową. W kanale błoniastym ślimaka, na błonie podstawnej, znajduje się aparat receptorowy ślimaka - narząd Cortiego (spiralny). Narząd korty(ryc. 11-2 i 11-3) zawiera kilka rzędów podpór i komórek włoskowatych. Wszystkie komórki są przyczepione do błony podstawnej; komórki rzęsate są połączone z błoną powłokową swoją wolną powierzchnią.

Ryż. 11-3. Komórki receptorowe włosów narządu Cortiego

Komórki włosowe- komórki receptorowe narządu Cortiego. Tworzą kontakty synaptyczne z procesami obwodowymi neuronów czuciowych zwoju spiralnego. Istnieją wewnętrzne i zewnętrzne komórki rzęsate, oddzielone przestrzenią pozbawioną komórek (tunel).

❖ Wewnętrzne komórki włoskowate uformuj jeden rząd. na ich Wolna powierzchnia istnieje 30-60 stacjonarnych mikroprocesów - stereocilia, przechodzących przez błonę powłokową. Stereocilia ułożone są w półkole (lub w kształcie litery V), otwarte w kierunku zewnętrznych struktur narządu Cortiego. Całkowity Istnieje około 3500 komórek, tworzą one około 95% synaps z procesami neuronów czuciowych zwoju spiralnego.

❖ Zewnętrzne komórki włoskowate ułożone w 3-5 rzędach i również posiadają stereocilia. Ich liczba sięga 12 tysięcy, ale razem tworzą nie więcej niż 5% synaps z włóknami doprowadzającymi. Jeśli jednak komórki zewnętrzne zostaną uszkodzone i komórki wewnętrzne nienaruszony, zauważalny ubytek słuchu nadal występuje. Być może zewnętrzne komórki rzęsate w jakiś sposób kontrolują wrażliwość wewnętrznych komórek rzęsatych na różne poziomy dźwięku.

błona podstawna, oddzielająca bębenek środkowy i scala, zawiera do 30 tysięcy włókien podstawnych pochodzących pręt kostnyślimaki (modiola) w kierunku jego zewnętrznej ściany. Włókna podstawne - ciasne, elastyczne, przypominające trzcinę - są przymocowane do trzonu ślimaka tylko na jednym końcu. Dzięki temu włókna podstawne mogą wibrować harmonijnie. Podstawowa długość włókna wzrasta od podstawy do wierzchołka ślimaka - helicotrema. W obszarze okien owalnych i okrągłych ich długość wynosi około 0,04 mm; w obszarze helicotrema są 12 razy dłuższe. Średnica włókien podstawnych zmniejsza się od podstawy do szczytu ślimaka około 100 razy. W rezultacie krótkie włókna podstawne w pobliżu okienka owalnego wibrują lepiej przy wysokich częstotliwościach, natomiast długie włókna w pobliżu helikotremy wibrują lepiej przy niskich częstotliwościach (ryc. 11-4). W rezultacie rezonans błony podstawnej o wysokiej częstotliwości występuje w pobliżu podstawy, gdzie fale dźwiękowe dostają się do ślimaka przez owalne okienko, a rezonans o niskiej częstotliwości występuje w pobliżu helikotremy.

Przewodzenie dźwięku do ślimaka

Łańcuch przenoszenia ciśnienia akustycznego wygląda następująco: błona bębenkowa - młotek - kowadło - strzemiączek - błona okna owalnego - przychłonka - błona podstawna i nakrywkowa - błona okna okrągłego (patrz ryc. 11-1). Po przemieszczeniu strzemiączka perylifa przemieszcza się wzdłuż scala przedsionkowego, a następnie przez helicotremę wzdłuż scala tympani do okrągłego okna. Płyn wyparty w wyniku przemieszczenia owalnej błony okiennej wytwarza nadciśnienie w kanale przedsionkowym. Pod wpływem tego ciśnienia błona podstawna przesuwa się w stronę scala tympani. Reakcja oscylacyjna w postaci fali rozchodzi się od błony podstawnej do helikotremy. Przemieszczenie błony nakrywkowej względem komórek rzęsatych pod wpływem dźwięku powoduje ich wzbudzenie. Powstała reakcja elektryczna (efekt mikrofonu) powtarza kształt sygnału dźwiękowego.

Ruch fal dźwiękowych w ślimaku

Kiedy podeszwa strzemiączka przesuwa się do wewnątrz w stronę owalnego okienka, okrągłe okienko wybrzusza się na zewnątrz, ponieważ ślimak jest otoczony ze wszystkich stron tkanką kostną. Początkowy efekt fali dźwiękowej wpadającej do okna owalnego objawia się odchyleniem błony podstawnej u podstawy ślimaka w kierunku okrągłym

Ryż. 11-4. Charakter fal wzdłuż błony podstawnej. A, B i C przedstawiają scala przedsionkową (na górze) i scala tympani (na dole) w kierunku od owalu (na górze po lewej) przez helicotremę (po prawej) do okrągłego (na dole po lewej) okna; błona podstawna w A-G to pozioma linia dzieląca wymienione drabiny. W modelu nie uwzględniono środkowych schodów. Lewy: ruch wysokich fal (A),średni- (B) i niska częstotliwość (W) dźwięki wzdłuż błony podstawnej. Po prawej: korelacja pomiędzy częstotliwością dźwięku a amplitudą drgań błony podstawnej w zależności od odległości od podstawy ślimaka

okno. Jednakże sprężyste napięcie włókien podstawnych tworzy falę płynu, która przepływa wzdłuż błony podstawnej w kierunku helikotremy (ryc. 11-4).

Każda fala zaczyna się stosunkowo słabo, ale staje się silniejsza, gdy dociera do tej części błony podstawnej, gdzie rezonans własny membrany staje się równy częstotliwości fali dźwiękowej. W tym momencie błona podstawna może swobodnie wibrować tam i z powrotem, tj. energia fali dźwiękowej ulega rozproszeniu, fala zostaje w tym miejscu przerwana i traci zdolność przemieszczania się wzdłuż błony podstawnej. Zatem fala dźwiękowa o wysokiej częstotliwości pokonuje niewielką odległość wzdłuż błony podstawnej, zanim osiągnie swój punkt rezonansowy i znika; fale dźwiękowe średniej częstotliwości pokonują mniej więcej połowę drogi, a następnie zatrzymują się; wreszcie fale dźwiękowe o bardzo niskiej częstotliwości przemieszczają się wzdłuż membrany prawie do helikotremy.

Aktywacja komórek włosów

Utrwalone i elastyczne stereocilia są skierowane w górę od wierzchołkowej powierzchni komórek rzęsatych i przenikają przez błonę powłokową (ryc. 11-3). Jednocześnie podstawna część komórek receptorów włosa jest przymocowana do włókien podstawnych zawierających

membrana Komórki rzęsate ulegają wzbudzeniu, gdy tylko błona podstawna zaczyna wibrować wraz z przyczepionymi do niej komórkami i błoną pokrywającą. A to pobudzenie komórek rzęsatych (generowanie potencjału receptorowego) zaczyna się w stereociliach.

Potencjał receptorowy. Powstałe napięcie na stereocilia powoduje przemiany mechaniczne, które otwierają 200 do 300 kanałów kationowych. Jony K+ z endolimfy przedostają się do stereocilium, powodując depolaryzację błony komórkowej włosów. W synapsach między komórką receptorową a zakończeniem nerwu doprowadzającego uwalniany jest szybko działający neuroprzekaźnik, glutaminian, który oddziałuje z receptorami glutaminianu, depolaryzuje błonę postsynaptyczną i generuje potencjały czynnościowe.

Czułość kierunkowa. Kiedy włókna podstawne wyginają się w kierunku kości przedsionkowej, komórki rzęsate ulegają depolaryzacji; ale gdy błona podstawna porusza się w przeciwnym kierunku, ulegają one hiperpolaryzacji (ta sama wrażliwość kierunkowa, która określa odpowiedź elektryczną komórki receptorowej, jest charakterystyczna dla komórek rzęsatych narządu równowagi, patrz ryc. 11-7A).

Wykrywanie charakterystyki dźwięku

Częstotliwość fala dźwiękowa jest sztywno „powiązana” z określonym odcinkiem błony podstawnej (patrz ryc. 11-4). Co więcej, istnieje przestrzenna organizacja włókien nerwowych w całym ciele droga słuchowa- od ślimaka do kory mózgowej. Rejestracja sygnałów w przewodzie słuchowym pnia mózgu i polu słuchowym kory mózgowej półkule mózgowe pokazuje, że w mózgu znajdują się specjalne neurony, które są pobudzane przez określone częstotliwości dźwięku. Dlatego główną metodą stosowaną przez układ nerwowy do określania częstotliwości dźwięków jest określenie, która część błony podstawnej jest najbardziej stymulowana – tzw. „zasada miejsca”.

Tom. Układ słuchowy wykorzystuje kilka mechanizmów do określenia głośności.

❖ Głośny dźwięk zwiększa amplitudę drgań błony podstawnej, co zwiększa liczbę pobudzonych komórek rzęsatych, a to prowadzi do przestrzennego sumowania impulsów i przekazywania wzbudzenia wzdłuż wielu włókien nerwowych.

❖ Zewnętrzne komórki rzęsate nie są wzbudzane, dopóki wibracja błony podstawnej nie osiągnie dużej intensywności

intensywność. Pobudzenie tych komórek może zostać ocenione przez układ nerwowy jako oznaka naprawdę głośnego dźwięku. ❖ Oszacowanie głośności. Nie ma bezpośredniej proporcjonalnej zależności pomiędzy fizyczną siłą dźwięku a jego pozorną głośnością, tj. odczucie rosnącej głośności dźwięku nie jest ściśle powiązane ze wzrostem natężenia dźwięku (poziomu mocy akustycznej). Aby oszacować poziom mocy akustycznej, użyj logarytmicznego wskaźnika rzeczywistego natężenia dźwięku: 10-krotny wzrost energii akustycznej - 1 biały(B). Nazywa się 0,1 B decybel(dB) 1 dB - wzrost energii dźwięku 1,26 razy - natężenie dźwięku w stosunku do progu (2x10 -5 dyn/cm 2) (1 dyn = 10 -5 N). W normalnym postrzeganiu dźwięku podczas komunikacji osoba może rozróżnić zmiany natężenia dźwięku o 1 dB.

Drogi i ośrodki słuchowe

Na ryc. Rycina 11-5A przedstawia uproszczony schemat głównych dróg słuchowych. Doprowadzające włókna nerwowe ze ślimaka wchodzą do zwoju spiralnego, a stamtąd do jąder ślimakowych grzbietowych (tylnych) i brzusznych (przednich), znajdujących się w górnej części rdzenia przedłużonego. Tutaj wstępujące włókna nerwowe tworzą synapsy z neuronami drugiego rzędu, których aksonami

Ryż. 11-5. A. Główne drogi słuchowe(usunięto widok z tyłu pnia mózgu, móżdżku i kory mózgowej). B. Kora słuchowa

częściowo przechodzą na stronę przeciwną do jąder oliwki górnej, a częściowo kończą się na jądrach oliwki wyższej po tej samej stronie. Z jąder oliwnych górnych przewód słuchowy wznosi się przez boczny przewód lemniskowy; niektóre włókna kończą się w bocznych jądrach lemniscalnych, a większość aksonów omija te jądra i kieruje się do wzgórka dolnego, gdzie wszystkie lub prawie wszystkie włókna słuchowe tworzą synapsy. Stąd droga słuchowa przechodzi do przyśrodkowego ciała kolankowatego, gdzie wszystkie włókna kończą się synapsami. Droga słuchowa ostatecznie kończy się w korze słuchowej, zlokalizowanej głównie w zakręcie górnym płata skroniowego (ryc. 11-5B). Błona podstawna ślimaka na wszystkich poziomach drogi słuchowej prezentowana jest w postaci pewnych map projekcyjnych o różnych częstotliwościach. Już na poziomie śródmózgowia pojawiają się neurony, które wykrywają kilka oznak dźwięku na zasadzie hamowania bocznego i nawracającego.

Kora słuchowa

Obszary projekcyjne kory słuchowej (ryc. 11-5B) znajdują się nie tylko w górnej części górnego zakrętu skroniowego, ale także rozciągają się na zewnętrzną stronę płata skroniowego, wychwytując część kory wyspowej i wieczko ciemieniowe.

Pierwotna kora słuchowa bezpośrednio odbiera sygnały z wewnętrznego (przyśrodkowego) ciała kolankowego, podczas gdy obszar skojarzeń słuchowych wtórnie wzbudzony impulsami z pierwotnej kory słuchowej i obszarów wzgórzowych graniczących z przyśrodkowym ciałem kolankowatym.

Mapy tonotopowe. Na każdej z 6 map tonotopowych dźwięki o wysokiej częstotliwości pobudzają neurony z tyłu mapy, podczas gdy dźwięki o niskiej częstotliwości pobudzają neurony z przodu mapy. Zakłada się, że każdy indywidualny obszar odbiera swoje specyficzne cechy dźwięku. Na przykład jedna duża mapa w pierwotnej korze słuchowej prawie całkowicie rozróżnia dźwięki, które dla badanego wydają się wysokie. Inna mapa służy do określenia kierunku dotarcia dźwięku. Niektóre obszary kory słuchowej wykrywają szczególne cechy sygnałów dźwiękowych (na przykład nagłe pojawienie się dźwięków lub modulacje dźwięków).

Zakres częstotliwości dźwięku, na które neurony kory słuchowej reagują wężniej niż neurony zwoju spiralnego i pnia mózgu. Tłumaczy się to z jednej strony wysokim stopniem specjalizacji neuronów korowych, a z drugiej strony zjawiskiem hamowania bocznego i nawracającego, które nasila

decydująca zdolność neuronów do postrzegania wymaganej częstotliwości dźwięku.

Określanie kierunku dźwięku

Kierunek źródła dźwięku. Dwoje uszu pracujących zgodnie może wykryć źródło dźwięku na podstawie różnicy głośności i czasu potrzebnego na dotarcie do obu stron głowy. Osoba określa dźwięk dochodzący do niego na dwa sposoby. Opóźnienie czasowe pomiędzy pojawieniem się dźwięku w jednym uchu i uchu drugim. Dźwięk najpierw dociera do ucha znajdującego się najbliżej źródła dźwięku. Dźwięki o niskiej częstotliwości zaginają się wokół głowy ze względu na ich znaczną długość. Jeśli źródło dźwięku znajduje się na linii środkowej z przodu lub z tyłu, osoba odczuwa nawet minimalne przesunięcie od linii środkowej. To subtelne porównanie minimalnej różnicy w czasie dotarcia dźwięku przeprowadza centralny układ nerwowy w punktach zbiegania się sygnałów słuchowych. Te punkty zbieżności to oliwka górna, wzgórek dolny i pierwotna kora słuchowa. Różnica w natężeniu dźwięków w obu uszach. Przy wysokich częstotliwościach dźwięku rozmiar głowy zauważalnie przekracza długość fali dźwiękowej, a fala jest odbijana przez głowę. Powoduje to różnicę w natężeniu dźwięków docierających do prawego i lewego ucha.

Wrażenia słuchowe

Zakres częstotliwości, które osoba odbiera, obejmuje około 10 oktaw skali muzycznej (od 16 Hz do 20 kHz). Zakres ten stopniowo maleje wraz z wiekiem ze względu na spadek percepcji wysokich częstotliwości. Dyskryminacja częstotliwości dźwięku charakteryzuje się minimalną różnicą częstotliwości między dwoma bliskimi dźwiękami, która jest nadal wykrywalna przez osobę.

Absolutny próg słyszalności- minimalne natężenie dźwięku, jakie dana osoba słyszy w 50% przypadków, gdy jest prezentowany. Próg słyszenia zależy od częstotliwości fal dźwiękowych. Maksymalna czułość ludzkiego słuchu mieści się w zakresie od 500 do 4000 Hz. W tych granicach dźwięk jest postrzegany jako mający wyjątkowo niską energię. Obszar percepcji dźwiękowej mowy ludzkiej mieści się w zakresie tych częstotliwości.

Wrażliwośćdo częstotliwości dźwięku poniżej 500 Hz stopniowo maleje. Chroni to osobę przed możliwymi ciągłe uczucie drgania i hałas o niskiej częstotliwości wytwarzane przez własne ciało.

ORIENTACJA PRZESTRZENNA

Orientację przestrzenną ciała w spoczynku i w ruchu zapewnia w dużej mierze aktywność odruchowa pochodząca z aparatu przedsionkowego ucha wewnętrznego.

Aparat przedsionkowy

Aparat przedsionkowy (przedsionkowy), czyli narząd równowagi (ryc. 11-1), znajduje się w skalistej części kości skroniowej i składa się z labiryntów kostnych i błoniastych. Labirynt kostny - system przewodów półkolistych (kanały półkoliste) i komunikująca się z nimi wnęka - przedsionek (przedsionek). Labirynt błonowy- układ cienkościennych rurek i worków znajdujących się wewnątrz labiryntu kostnego. W bańkach kostnych kanały błoniaste rozszerzają się. W każdym ampułkowym przedłużeniu kanału półkolistego znajdują się przegrzebki(crista ampullaris). W przedsionku błoniastego labiryntu powstają dwie połączone ze sobą wnęki: mała mama, do których otwierają się błoniaste kanały półkoliste, i sakiewka. Wrażliwe obszary tych ubytków to kropki. Błoniaste kanały półkoliste, łagiewka i worek są wypełnione endolimfą i łączą się ze ślimakiem oraz workiem endolimfatycznym zlokalizowanym w jamie czaszki. Grzbiety i plamki, obszary recepcyjne narządu przedsionkowego, zawierają receptorowe komórki rzęsate. Ruchy rotacyjne rejestrowane są w kanałach półkolistych (przyspieszenie kątowe), w macicy i worku - przyspieszenie liniowe.

Wrażliwe miejsca i przegrzebki(Rysunek 11-6). Nabłonek plam i przegrzebków zawiera czuciowe komórki słuchowe i komórki podporowe. Nabłonek plam pokryty jest galaretowatą błoną otolityczną zawierającą otolity - kryształy węglanu wapnia. Nabłonek przegrzebka otoczony jest galaretowatą przezroczystą kopułą (ryc. 11-6A i 11-6B), która łatwo porusza się wraz z ruchami endolimfy.

Komórki włosowe(Ryc. 11-6 i 11-6B) znajdują się w grzbietach każdej brodawki kanałów półkolistych oraz w plamach worków przedsionkowych. Komórki receptorowe włosów w części wierzchołkowej zawierają 40-110 nieruchomych włosów (stereocilia) i jedną ruchomą rzęsę (kinocilium), znajduje się na obrzeżu wiązki stereocilii. Najdłuższe stereocilia znajdują się w pobliżu kinocilium, a długość pozostałych maleje wraz z odległością od kinocilium. Komórki rzęsate są wrażliwe na kierunek bodźca (czułość kierunkowa, patrz rys. 11-7A). Kiedy działanie drażniące jest skierowane ze stereocilii na

Ryż. 11-6. Obszar receptorowy narządu równowagi. Pionowe przekroje przez grzebień (A) i plamki (B, C). OM - membrana otolitowa; O - otolity; PC - komórka wspierająca; RK - komórka receptorowa

kinocilia, komórka włoskowata jest pobudzona (następuje depolaryzacja). Gdy bodziec skierowany jest w przeciwnym kierunku, reakcja zostaje stłumiona (hiperpolaryzacja).

Stymulacja kanału półkolistego

Receptory kanałów półkolistych odbierają przyspieszenie obrotowe, tj. przyspieszenie kątowe (ryc. 11-7). W spoczynku występuje równowaga częstotliwości impulsów nerwowych z brodawek po obu stronach głowy. Przyspieszenie kątowe około 0,5° na sekundę wystarczy, aby przesunąć kopułę i zagiąć rzęski. Przyspieszenie kątowe rejestruje się w wyniku bezwładności endolimfy. Kiedy głowa się obraca, endolimfa pozostaje w tej samej pozycji, a wolny koniec kopuły odchyla się w kierunku przeciwnym do skrętu. Ruch kopuły ugina kinocilium i sterocilia osadzone w galaretowatej strukturze kopuły. Nachylenie stereocilii w kierunku kinocilium powoduje depolaryzację i wzbudzenie; przeciwny kierunek nachylenia powoduje hiperpolaryzację i hamowanie. Po wzbudzeniu w komórkach rzęsatych generowany jest potencjał receptorowy i uwalniana jest acetylocholina, która aktywuje zakończenia doprowadzające nerwu przedsionkowego.

Ryż. 11-7. Fizjologia rejestracja przyspieszenia kątowego. A- różne reakcje komórek rzęsatych w przegrzebkach brodawek lewego i prawego poziomego kanału półkolistego podczas obracania głowy. B- Sukcesywnie zwiększające się obrazy struktur percepcyjnych przegrzebka

Reakcje organizmu wywołane stymulacją kanałów półkolistych.

Stymulacja kanałów półkolistych powoduje subiektywne odczucia w postaci zawrotów głowy, nudności i innych reakcji związanych z pobudzeniem autonomicznego układu nerwowego. Do tego dochodzą obiektywne objawy w postaci zmian napięcia mięśni oka (oczopląs) i napięcia mięśni antygrawitacyjnych (reakcja opadania). Zawroty głowy jest uczuciem wirowania, które może powodować brak równowagi i upadki. Kierunek uczucia rotacji zależy od tego, który kanał półkolisty został pobudzony. W każdym przypadku zawroty głowy są zorientowane w kierunku przeciwnym do przemieszczenia endolimfy. Podczas rotacji uczucie zawrotów głowy jest skierowane w kierunku rotacji. Wrażenie odczuwane po zatrzymaniu obrotu skierowane jest w kierunku przeciwnym do rzeczywistego obrotu. W wyniku zawrotów głowy zachodzą reakcje wegetatywne - nudności, wymioty, bladość, pocenie się, a przy intensywnej stymulacji kanałów półkolistych możliwy jest gwałtowny spadek ciśnienia krwi (zawalić się).

Oczopląs i zaburzenia napięcia mięśniowego. Pobudzenie kanałów półkolistych powoduje zmiany napięcia mięśniowego, objawiające się oczopląsem, zaburzeniem prób koordynacyjnych i reakcją upadku.

❖ Oczopląs- rytmiczne drganie oka, składające się z powolnych i szybkich ruchów. Powolne ruchy są zawsze skierowane w stronę ruchu endolimfy i są reakcją odruchową. Odruch zachodzi w grzbietach kanałów półkolistych, impulsy dostają się do jąder przedsionkowych pnia mózgu i stamtąd przekazywane są do mięśni oka. Szybkie ruchy określony przez kierunek oczopląsu; powstają w wyniku działania ośrodkowego układu nerwowego (w ramach odruchu przedsionkowego od formacji siatkowej do pnia mózgu). Obrót w płaszczyźnie poziomej powoduje oczopląs poziomy, obrót w płaszczyźnie strzałkowej powoduje oczopląs pionowy, obrót w płaszczyźnie czołowej powoduje oczopląs rotacyjny.

❖ Odruch prostowniczy. Naruszenie testu wskazywania i reakcja upadku są wynikiem zmian w napięciu mięśni antygrawitacyjnych. Napięcie mięśni prostowników wzrasta po tej stronie ciała, na którą skierowane jest przemieszczenie endolimfy, i maleje po przeciwnej stronie. Jeśli więc siły grawitacyjne zostaną skierowane w stronę prawej stopy, wówczas głowa i ciało człowieka odchylą się w prawo, przemieszczając endolimfę w lewo. Powstały odruch natychmiast spowoduje wyprost prawa noga i ramion oraz zgięcie lewej ręki i nogi, któremu towarzyszy skrzywienie oczu w lewo. Ruchy te są ochronnym odruchem prostującym.

Stymulacja macicy i worka

Równowaga statyczna. Miejsce macicy leżące poziomo na dolnej powierzchni reaguje na przyspieszenie liniowe w kierunku poziomym (na przykład w pozycji leżącej); plamka worka, zlokalizowana pionowo na bocznej powierzchni worka (ryc. 11-7B), określa przyspieszenie liniowe w kierunku pionowym (na przykład w pozycji stojącej). Pochylenie głowy powoduje przemieszczenie worka i macicy pod pewnym kątem pomiędzy położeniem poziomym i pionowym. Siła ciężkości otolitów przesuwa błonę otolitową względem powierzchni nabłonka czuciowego. Rzęski osadzone w błonie otolitycznej uginają się pod wpływem przesuwającej się wzdłuż nich błony otolitycznej. Jeśli rzęski wyginają się w kierunku kinoci-

Lia, wówczas następuje wzrost aktywności impulsowej; jeśli w innym kierunku niż kinocilium, wówczas aktywność impulsowa maleje. Zatem funkcją worka i łagiewki jest utrzymanie równowagi statycznej i ustawienie głowy względem kierunku grawitacji. Równowaga podczas przyspieszania liniowego. Plamy łagiewki i worka są również zaangażowane w określanie przyspieszenia liniowego. Kiedy dana osoba nieoczekiwanie zostaje popchnięta do przodu (przyspieszenie), błona otolityczna, która ma bezwładność znacznie większą niż otaczający płyn, zostaje cofnięta przez rzęski komórki rzęsatej. Powoduje to wejście do system nerwowy sygnał o braku równowagi w ciele, a osoba czuje, że spada do tyłu. Osoba automatycznie pochyla się do przodu, aż ten ruch wywoła równie równe wrażenie upadku do przodu, ponieważ błona otolityczna pod wpływem przyspieszenia wraca na swoje miejsce. W tym momencie układ nerwowy ustala stan odpowiedniej równowagi i zatrzymuje pochylanie ciała do przodu. Dlatego plamy kontrolują utrzymanie równowagi podczas przyspieszania liniowego.

Drogi projekcyjne aparatu przedsionkowego

Gałąź przedsionkowa VIII nerw czaszkowy powstają w wyniku procesów około 19 tysięcy neuronów dwubiegunowych, tworząc zwój czuciowy. Wyrostki obwodowe tych neuronów docierają do komórek rzęsatych każdego kanału półkolistego, łagiewki i worka, a wyrostki centralne są wysyłane do jąder przedsionkowych rdzenia przedłużonego (ryc. 11-8A). Aksony komórek nerwowych drugiego rzędu są połączone z rdzeniem kręgowym (rdzeń przedsionkowy, przewód oliwkowo-rdzeniowy) i wznoszą się jako część przyśrodkowych pęczków podłużnych do jąder motorycznych nerwów czaszkowych, które kontrolują ruchy oczu. Istnieje również szlak prowadzący impulsy z receptorów przedsionkowych przez wzgórze do kory mózgowej.

Układ przedsionkowy jest częścią systemu multimodalnego(ryc. 11-8B), w tym receptory wzrokowe i somatyczne, które wysyłają sygnały do ​​jąder przedsionkowych bezpośrednio lub przez jądra przedsionkowe móżdżku lub formację siatkową. Przychodzące sygnały są integrowane w jądrach przedsionkowych, a polecenia wyjściowe wpływają na systemy kontroli okomotorycznej i motorycznej kręgosłupa. Na ryc. 11-8B

Ryż. 11-8. A Wznoszące się ścieżki aparat przedsionkowy(widok od tyłu, usunięto móżdżek i korę mózgową). B. Multimodalny system orientacji przestrzennej ciała.

wykazano centralną i koordynacyjną rolę jąder przedsionkowych, połączonych połączeniami bezpośrednimi i zwrotnymi z głównym receptorem i centralnymi układami koordynacji przestrzennej.

Grupa wynalazków dotyczy medycyny i może być stosowana w otolaryngologii do leczenia odbiorczego ubytku słuchu (ubytku słuchu i głuchoty) w różnych stadiach. W tym celu zaproponowano opcje leczenia obejmujące składnik aktywujący komórkowy szlak sygnałowy Sonic hedgehog. W pierwszej wersji produktu jako taki składnik zastosowano witronektynę. Ponadto dodatkowo zawiera co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy. W drugiej wersji środka jako taki składnik stosuje się mieszaninę witronektyny i co najmniej jednego glukokortykoidu. W odróżnieniu od pierwszego środka zawiera także dodatkowo co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetynę, pentoksyfilinę i piracetam. Efektem technicznym jest zapewnienie regeneracji uszkodzonych komórek słuchowych ucha wewnętrznego, w tym ich proliferacja, bez ryzyka wystąpienia nowotworów w organizmie, w szczególności siatkówczaka, a także poszerzenie metod stosowania leku w leczeniu zmysłowo-nerwowego słuchu strata. 2 rz. i 5 pensji f-ly, 6 ill., 2 ave.

Grupa wynalazków dotyczy biochemii, czyli dziedziny kontroli ekspresji genów i może znaleźć zastosowanie w otolaryngologii jako leki do leczenia odbiorczego ubytku słuchu (głuchota i niedosłuch w różnych stadiach).

W leczeniu odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu znane jest stosowanie kompleksów neurotropowych milgamma i milgamma compositum, zawierających kombinację synergistycznie działających witamin neurotropowych B1, B6 i B12 („Efektywna farmakoterapia. Pulmonologia i otorynolaryngologia”, 2011, nr 4, s. 2-6).

Poprawę słuchu podczas leczenia tymi lekami tłumaczy się stymulacją naturalnego mechanizmu odbudowy tkanki nerwowej, w szczególności zwoju spiralnego, ale leki te nie zapewniają odbudowy komórek rzęsatych ślimaka.

Znane jest zastosowanie czynnika neurotroficznego pochodzącego z linii komórek glejowych (GDNF) jako części kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania chorobom ucha wewnętrznego i/lub leczenia komórek rzęsatych i komórek zwojowych spiralnych. The produkt białkowy GDNF można wstrzykiwać do ucha wewnętrznego podczas zabiegu chirurgicznego lub poprzez implant ślimakowy. Ponadto ten produkt może być również Krople do uszu, olejek do nacierania lub leki doustne, takie jak tabletki lub zawiesina (IL 121790 A, A61K 38/18, 14.08.2002).

Istotą opisywanego wynalazku jest to, że komórki rzęsate ucha wewnętrznego i neurony słuchowe w obecności GDNF są w stanie przeciwstawić się działaniu substancji ototoksycznych, takich jak cisplatyna i neomycyna, nie wiadomo jednak, czy odbudowa i proliferacja zniszczonych włosów komórek jest również możliwe w jego obecności. Ponadto eksperymenty opisane w patencie przeprowadzono bezpośrednio na komórkach wyekstrahowanych od zabitych zwierząt doświadczalnych, w związku z czym nie ma materialnych dowodów na to, że ten lek w postaci leku do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego mogą być skuteczne.

Znana jest metoda leczenia odbiorczo-nerwowego niedosłuchu glikokortykosteroidami na tle terapii naczyniowej, w której w przypadku nagłego wystąpienia zaburzeń neurosensorycznych przepisuje się glikokortykosteroidy, na przykład prednizolon, w skróconym przebiegu przez 6-8 dni , zaczynając od dawki nasycającej i stopniowo ją zmniejszając (RU 2188642 C1, A61K 31/573, 09.10.2002).

Opisany schemat leczenia można uznać za terapię patogenetyczną o silnym działaniu przeciwzapalnym, która nie jest w stanie ani wyeliminować przyczyn choroby, ani przywrócić uszkodzonych komórek rzęsatych. Niewielki efekt faktycznej odbudowy komórek rzęsatych, zamiast łagodzenia objawów utraty słuchu, można zaobserwować jedynie za pomocą interwencja chirurgiczna oraz wprowadzenie glikokortykosteroidów bezpośrednio do ucha wewnętrznego lub przynajmniej środkowego.

Znane jest zastosowanie winpocetyny (Cavinton), pentoksyfiliny, cerebrolizyny, piracetamu (nootropilu) w kompleksowym leczeniu odbiorczego ubytku słuchu (http://otolaryngologist.ru/530, 29.05.2014).

Pozytywnym efektem leczenia tymi lekami jest jednak poprawa ukrwienia ucha wewnętrznego, przy jednoczesnej eliminacji objawów choroby.

Znana jest metoda wytwarzania zróżnicowanych komórek słuchowych ucha wewnętrznego, która obejmuje inaktywację lub zmniejszenie ekspresji genu Rb wystarczającego do wzrostu tych komórek. W tym celu zaproponowano zastosowanie cząsteczek wiążących Rb, takich jak oligonukleotydy antysensowne, miRNA RNAi (wirusy dwuniciowego RNA), przeciwciała wewnątrzkomórkowe, adenowirusy E1A lub antygen T SV40. W tym celu zaproponowano także zastosowanie aktywatorów kinaz zależnych od cyklin, które fosforylują białko pRb, lub inhibitorów inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, np. acetylotransferazy histonowej (HAT). Cząsteczka miRNA może być oparta na matrycy plazmidowej (US 2006024278 A1, A61K 48/00, 02.02.2006).

Metoda ta polega na bezpośredniej inaktywacji białka siatkówczaka za pomocą trudno dostępnych związków. Niektóre z nich mogą powodować nieodwracalne szkody dla organizmu. Wiadomo na przykład, że białko adenowirusa E1A stymuluje apoptozę. Wraz z inaktywacją białka siatkówczaka, które zapobiega powstaniu nowotworu, istnieje duże prawdopodobieństwo, że przyspieszona apoptoza w tych stanach może doprowadzić do szybkiego wzrostu nowotworu złośliwego siatkówki – siatkówczaka, do tego stopnia, że ​​przyjmowanie jakiejkolwiek leki przeciwnowotworowe mogą być bezużyteczne. Zastosowanie acetylotransferazy histonowej (HAT), która bierze udział w aktywacji transkrypcji DNA, może prowadzić do nadekspresji niektórych genów.

Najbliższym analogiem jest lek do leczenia odbiorczego ubytku słuchu, którym jest białko Shh zmieszane z cyklopaminą, inhibitorem Shh. Środek ten zastosowano w metodzie inaktywacji Rb1 opisanej w /Na Lu, Yan Chen „Sonic hedgehog inicjuje regenerację komórek włoskowatych ślimaka poprzez regulację w dół białka siatkówczaka”, Biochemical and Biophysical Research Communications, tom 430, wydanie 2, 11 stycznia 2013 r.: kolumna 1 , akapit 3 na stronie 701/, poprzez wprowadzenie do kolonii komórek rzęsatych. Eksperyment składał się z następujących etapów. Najpierw, w znieczuleniu, w drugiej dobie po urodzeniu otwarto neuroepitelium ślimaka szczurów i przeniesiono prążek naczyniowy, neuroepithelium i część włókna nerwowego do naczynia z pożywka dodano neomycynę na 24 godziny w celu zabicia komórek rzęsatych. Następnie przez kolejne 5 dni dodawano na zmianę substancję aktywującą szlak sygnałowy komórki Sonic hedgehog – białko Shh (5 nmol, produkcja R&D Systems) i cyklopaminę (2,5 μmol, produkcja Sigma-Aldrich). Aby określić stopień proliferacji, do pożywki dodano bromodeoksyurydynę (BrdU) do końcowego stężenia 10 µg/ml. Doświadczenie pokazało, że ta metoda powoduje proliferację komórek rzęsatych.

Z doświadczenia można przyjąć, że leczenie białkiem Shh (5 nmol, produkcja R&D Systems) i cyklopaminą (2,5 μmol, produkcja Sigma-Aldrich) jest możliwe jedynie chirurgicznie, gdyż nie wykazano efektu tego leku na komórki rzęsate, na przykład po podaniu doustnym. Dodatkowo inaktywację Rb1 w prototypie przeprowadza się poprzez dodanie trudnego do uzyskania białka Shh firmy R&D Systems. Stosowanie cyklopaminy może powodować poważne problemy. To połączenie się zrywa rozwój zarodkowy płodu i prowadzi do cyklopii. Ponadto może hamować rozwój zarówno raka podstawnokomórkowego skóry, jak i rdzeniaka mózgu. Obecny brak możliwości wyeliminowania tych niedociągnięć nie pozwala na zastosowanie prototypowego leku w leczeniu odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu.

Zatem po przeanalizowaniu znanego poziomu technologii można stwierdzić, że pomimo istotnej wagi problemu odbiorczego ubytku słuchu związanego z uszkodzeniem lub śmiercią komórek rzęsatych, obecnie nie ma skutecznego leczenia tej choroby.

Celem proponowanej grupy wynalazków jest opracowanie leków do leczenia odbiorczego ubytku słuchu, niezawierających niebezpiecznego związku cyklopaminy i składających się z bardziej dostępnych składników niż te zawarte w lekach, które bezpośrednio inaktywują Rb (nie poprzez aktywację receptora Sonic szlak sygnalizacji komórkowej hedgehog).

Rezultatem technicznym proponowanej grupy wynalazków jest zapewnienie regeneracji uszkodzonych komórek słuchowych ucha wewnętrznego, w tym ich proliferacja, bez ryzyka wystąpienia nowotworów w organizmie, w szczególności siatkówczaka, a także poszerzenie metod stosowania leku w leczeniu odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu.

Aby osiągnąć skutek techniczny, zaproponowano lek do leczenia odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu, zawierający substancję aktywującą szlak sygnalizacji komórkowej Sonic hedgehog, dodatkowo zawierającą co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy, oraz substancję aktywującą sygnalizację komórkową Sonic hedgehog szlakiem jest witronektyna.

Powyższy środek może dodatkowo zawierać co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetynę, pentoksyfilinę i piracetam.

Dla osiągnięcia efektu technicznego proponuje się także środek do leczenia odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu, zawierający substancję aktywującą szlak sygnalizacyjny komórki Sonic hedgehog, a dodatkowo zawiera co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy, co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetyna, pentoksyfilina i piracetam, a substancją aktywującą szlak sygnałowy komórek Sonic hedgehog jest mieszaniną witronektyny i co najmniej jednego glukokortykoidu.

Powyższy środek może ponadto zawierać kwas palmitynowy.

Powyższy środek może ponadto zawierać lamininę.

Większość problemów ze słuchem wynika z uszkodzenia struktur ucha wewnętrznego. Zatem zmysłowo-nerwowy ubytek słuchu stanowi 90% wszystkich przypadków ubytku słuchu i głuchoty.

Typowe przyczyny to: nadmierne narażenie na hałas, efekt toksyczny leki, reakcje alergiczne, proces naturalnego starzenia się organizmu i urazy głowy. Uszkodzeniu ulegają cienkie komórki rzęsate, które pełnią funkcję przekształcania energii mechanicznej w energię elektryczną i przekazywania sygnałów do nerwu słuchowego. Do tej pory uważano, że w większości przypadków zaburzenia te są nieodwracalne ze względu na brak funkcji naprawczej w komórkach słuchowych ssaków, a jedyną metodą kompensacji głuchoty odbiorczej jest stosowanie aparatów słuchowych.

Uszkodzenie słuchu odbiorczo-nerwowego występuje w wyniku utraty wrażliwości narządu spiralnego ślimaka ucha wewnętrznego lub zaburzeń w funkcjonowaniu nerwów słuchowych. Zaburzenia takie mogą prowadzić do utraty słuchu każdego stopnia – od łagodnej do ciężkiej, a nawet całkowitej głuchoty.

Większość przypadków odbiorczego ubytku słuchu u ludzi jest spowodowana nieprawidłowościami w komórkach słuchowych w narządzie Cortiego w ślimaku. Czasami dochodzi do odbiorczego ubytku słuchu, spowodowanego zaburzeniami VIII nerwu czaszkowego (przedsionkowo-ślimakowego) lub części mózgu odpowiedzialnych za słuch. Niezwykle w rzadkich przypadkach Ten rodzaj ubytku słuchu dotyczy tylko ośrodków słuchowych mózgu (ubytek słuchu centralny), w którym to przypadku pacjent słyszy dźwięki o normalnej głośności, ale ich jakość jest tak słaba, że ​​nie jest w stanie rozumieć mowy.

Nieprawidłowości w komórkach włosowych mogą być wrodzone lub nabyte w ciągu życia danej osoby. Mogą reprezentować zarówno nieprawidłowości genetyczne, jak i urazy spowodowane intensywnym hałasem oraz uszkodzenia spowodowane chorobami zakaźnymi.

Wiadomo, że choć odbiorczy ubytek słuchu jest chorobą nieuleczalną u ssaków, komórki ucha wewnętrznego u ryb, ptaków i gadów mają zdolność samoleczenia. Sugerowało to obecność u ssaków pewnego genu, który jest molekularnym przełącznikiem blokującym odnowę tych komórek i dzięki temu pełni równolegle inną funkcję niezbędną do normalne funkcjonowanie ciało.

Naukowcy z Uniwersytetu Massachusetts odkryli gen odpowiedzialny za tę funkcję. Nadano mu nazwę Rbl (Charles Q. Choi „Hope for Fixing Gene Defects”, SCIENTIFIC AMERICAN, tom 293, numer 6, grudzień 2005, strona 65). Gen Rb1 wyraża białko siatkówczaka (pRb), które poprzez hamowanie zapobiega nadmiernemu wzrostowi komórek cykl komórkowy aż komórki będą gotowe do podziału. Kiedy komórka jest gotowa do podziału, pRb ulega fosforylacji, staje się nieaktywny i umożliwia postęp cyklu komórkowego.

Na podstawie powyższego możemy stwierdzić, że terminowa inaktywacja genu Rb1 może zapewnić odbudowę komórek rzęsatych ślimaka.

Białko siatkówczaka w organizmie jest fosforylowane przez pewne kinazy zależne od cyklin i w ten sposób staje się nieaktywne. Supresja Rb jest możliwa dzięki aktywacji szlaku sygnałowego Sonic hedgehog (Shh), podczas którego samo białko siatkówczaka ulega fosforylacji, a transkrypcja odpowiedniego genu jest zmniejszona (Na Lu, Yan Chen „Sonic hedgehog inicjuje komórkę włosowatą ślimaka regeneracja poprzez regulację w dół białka siatkówczaka”, Biochemical and Biophysical Research Communications, tom 430, wydanie 2, 11 stycznia 2013: 6-7 linijek streszczenia na stronie 700; kolumna 1, akapit 2 na stronie 701).

U ssaków gen Shh jest częścią rodziny genów Hedgehogs (Hh) - jeża Sonic (Shh), jeża indyjskiego (Ihh) i jeża pustynnego (Dhh). Wydzielane glikoproteiny Hedgehogs działają poprzez białka transbłonowe Patched 1 (Ptc1) i Smoothened (Smo), aktywując wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny.

Naukowcy z ośrodka badawczego neurobiologii w Hiszpanii – Instytutu Neurobiologii. Santiago Ramon y Cajal (Instytut Neurobiologii Ramon y Cajal) jako pierwszy odkrył związek pomiędzy aktywnością szlaku sygnałowego Shh a witronektyną.

W artykule / Martinez-Morales JR, Barbas JA, Marti E, Bovolenta P, Edgar D, Rodriguez-Tebar A. „Witronektyna ulega ekspresji w brzusznym obszarze cewy nerwowej i sprzyja różnicowaniu neuronów ruchowych”. Rozwój. 1997 grudzień; 124(24): strony 5139-5147/ opisali zdolność witronektyny do stymulowania różnicowania neuronów ruchowych in vitro i in vivo, dochodząc do wniosku, że witronektyna może działać albo jako dalszy efektor w kaskadzie sygnalizacyjnej indukowanej Shh, albo jako czynnik synenergetyczny zwiększający Shh -indukowane różnicowanie neuronów ruchowych.

W artykule / Pons S, Marti E. „Sonic hedgehog działa synergicznie z białkiem macierzy zewnątrzkomórkowej witronektyną, aby wywołać różnicowanie neuronów ruchowych rdzenia kręgowego”. Rozwój. 2000 styczeń; 127(2): strony 333-342/ wykazano, że różnicowanie neuronów ruchowych jest wzmacniane przez synergistyczne działanie N-Shh i witronektyny oraz że witronektyna może być wymagana do dostarczania morfogenu N-Shh do komórek docelowych - różnicowanie motoryczne neurony.

W artykule / Pons S, Trejo JL, Martinez-Morales JR, Marti E. „Witronektyna reguluje aktywność jeża Sonic podczas rozwoju móżdżku poprzez fosforylację CREB”. Rozwój. maj 2001; 128(9): strony 1481-1492/ przedstawił wyniki badań procesu rozwoju móżdżku poprzez fosforylację czynnika transkrypcyjnego CREB. Jednocześnie, podobnie jak w badaniach różnicowania neuronów ruchowych, zidentyfikowano interakcję pomiędzy Shh a składnikami macierzy pozakomórkowej – glikoproteinami (głównie witronektyną), które regulują kolejne etapy rozwoju komórek ziarnistych – małych neuronów znajdujących się w ziarnistości warstwa móżdżku. Tym samym stwierdzono, że różnicowanie komórek ziarnistych jest regulowane przez fosforylację CREB indukowaną witronektyną, której krytyczne wydarzenie kończy się proliferacją tych komórek za pośrednictwem Shh i umożliwia realizację programu różnicowania komórek w tego typu .

Naukowcy z Zakładu Biologii Komórki Uniwersytetu Vanderbilt (USA) podczas badań nad indukcją neuronów ruchowych poprzez zmianę aktywności szlaku sygnałowego Shh, również zidentyfikowali wzrost aktywności Shh pod wpływem witronektyny, ułatwiającej transport Shh do komórek docelowych (artykuł Litingtung Y, Chiang S. „Kontrola aktywności Shh i sygnalizacji w cewie nerwowej”. Październik 2000; 219(2): strony 143-154).

Jeśli chodzi o mechanizm aktywacji szlaku sygnałowego Shh, wiadomo, że może on zostać wywołany wzrostem stężenia Gli w jądrze (Gli2 i Gli3). Wydzielane glikoproteiny Hh (Shh, Ihh i Dhh) działają poprzez białka transbłonowe Patched 1 (Ptc1) i Smoothened (Smo), aktywując skomplikowany wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny. Hh wiąże się z białkiem Ptcl z 12 domeną transbłonową, co określa podstawową represję, jaką Ptcl wywiera na białko Smo z 7 domeną transbłonową, które jest homologiem receptorów sprzężonych z białkiem G. Wewnątrz komórki wielocząsteczkowy kompleks obejmujący Costal2 (Cos2), Fused (Fu) i supresor Fused (Su(Fu)), reaguje na aktywację Smo w taki sposób, że modyfikuje aktywność białek Gli (Stecca B, Ruiz i Altaba A. „Potencjał terapeutyczny modulatorów szlaku sygnałowego Hedgehog-Gli.” J Biol. 2002 6 listopada; 1(2): strony 9).

Można zatem przypuszczać, że witronektyna aktywuje szlak sygnałowy Shh ze względu na fakt, że w jej obecności zwiększa się liczba czynników transkrypcyjnych Gli.

Podczas procesu fibronolizy witronektyna jest w stanie regulować aktywację plazminogenu. Posiada dwa miejsca wiązania dla inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). Główna z nich znajduje się na końcu N - domena podobna do somatomedyny B. Z jego pomocą witronektyna wiąże i stabilizuje cząsteczkę PAI-1 (Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ „How witronektyna wiąże PAI-1 w celu modulowania fibrynolizy i migracji komórek.” Nat Struct Biol. 2003 lipiec; 10(7): s. 541-544).

Jest prawdopodobne, że witronektyna w podobny sposób wiąże niektóre homeoproteiny tłumiące Gli.

Na podstawie opisanych powyżej znanych badań dotyczących wpływu witronektyny na aktywację szlaku sygnałowego Shh w neuronach ruchowych i komórkach ziarnistych postawiono hipotezę, że podobny efekt może wystąpić w komórkach rzęsatych.

Powszechnie wiadomo, że pomimo tego, że każda komórka w organizmie ma ten sam genom, wszystkie są komórkami różne rodzaje i mają indywidualne cechy, w szczególności wyrażone przez taką lub inną reakcję na te same warunki i substancje.

W celu zbadania reakcji komórek rzęsatych ucha wewnętrznego na witronektynę, w celu zbadania czynników, które mogą spowodować, że ich zachowanie pod wpływem witronektyny będzie odmienne od zachowania neuronów ruchowych i komórek ziarnistych, zmiany morfologiczne szczególnie w komórkach rzęsatych pod jej wpływem byli studiowani. Zatem skaningowa mikroskopia elektronowa i konfokalna wykazały odbudowę, w szczególności proliferację, tego typu komórki.

Ilościowa analiza ekspresji genów metodą wysokoprzepustowego równoległego sekwencjonowania RNA (RNA-Seq) z wykorzystaniem Pisma Świętego wykazała, że ​​witronektyna wzmaga aktywność genu Shh w hodowanych komórkach słuchowych ślimaka szczura. Szybka inaktywacja Rb1 wynika z właściwości witronektyny polegającej na dyfuzji białka Shh i dostarczaniu go do komórek docelowych, co stanowi znaczącą zaletę w porównaniu ze stosowaniem mieszaniny białka Shh i inhibitora Shh, cyklopaminy (prototyp) jako Substancja inaktywująca Rb1, dla której nie stwierdzono tej właściwości.

Opisane powyżej badania sugerują, że aktywność genu Shh wzrasta w obecności witronektyny nie tylko w neuronach ruchowych i komórkach ziarnistych, ale także w komórkach włoskowatych ślimaka.

Zatem biorąc pod uwagę wcześniej opisane publikacje naukowe Massachusetts Institute of Technology i Shanghai Hearing Research Institute na temat możliwości odbudowy komórek rzęsatych ślimaka poprzez aktywację szlaku sygnalizacyjnego Sonic hedgehog (Shh), możemy stwierdzić, że zaproponowane środki zapewniają regenerację komórek rzęsatych ślimaków usznych poprzez aktywację określonej ścieżki sygnalizacyjnej.

Farmakologicznie skuteczne dawki witronektyny zależą od stopnia odbiorczego ubytku słuchu, indywidualnych cech pacjenta (typu, wieku, masy ciała itp.), postaci dawkowania leku (krople, krem, olejek, balsam, tabletki, roztwór, zawiesina, proszek) i sposób podawania. Na przykład podczas leczenia chirurgicznego małego zwierzęcia wymagane dawki może wynosić mniej niż 0,001 g/ml środowiska komórkowego, a przy przyjmowaniu doustnym przez osobę starszą powinno być o kilka rzędów wielkości większe.

Witronektyna jest glikoproteiną występującą w dużych ilościach w surowicy zwierzęcej i skrzepach krwi. Jest także częścią macierzy zewnątrzkomórkowej wielu tkanek.

Roztwór witronektyny można wyizolować z ludzkiej surowicy przy użyciu przeciwciał monoklonalnych.

Znana jest prosta metoda otrzymywania witronektyny z osocza ludzkiego metodą chromatografii powinowactwa z heparyną. Surowicę otrzymuje się z osocza poprzez dodanie wapnia, a następnie odwirowanie. Heparynę, która wiąże aktywną witronektynę, w ludzkiej surowicy można aktywować za pomocą mocznika. Aktywowana witronektyna wiąże się specyficznie z heparyną-Sepharose w moczniku i eluuje roztworem 0,5 mol/L NaCl zawierającym 8 mol/L mocznika. W wyniku tej procedury możliwe jest uzyskanie w ciągu 2 dni 3-6 mg czystej witronektyny ze 100 ml ludzkiego osocza (Takemi Yatohgo, Masako Izumi i in. „Novel Purification of Vitronectin from Human Plasma by Heparin Affinity Chromatography” , Struktura i funkcja komórki, tom 13, strony 281-292, 1988).

W podobny sposób można otrzymać witronektynę z surowicy bydlęcej (I.G. Shvykova, T.A. Muranova „Proteolityczna specyficzność plazminy w odniesieniu do białek adhezyjnych”, Bioorganicchemy, tom 26, nr 5, strona 353, kolumna 1, akapit 3 , 2000).

Aby wzmocnić aktywność białka Shh, konieczna jest aktywacja jego N-końca. Można to osiągnąć za pomocą kwasu palmitynowego, który poprzez modyfikację końca N wzmacnia funkcję białka Shh, ograniczając jednocześnie jego dyfuzję.

Jednakże ograniczenie dyfuzji białka Shh przez kwas palmitynowy jest kompensowane przez obecność witronektyny, która w przeciwieństwie do tego może dyfundować to białko.

Ponieważ kwas palmitynowy może przedostawać się do organizmu człowieka wraz z niektórymi produktami spożywczymi (śmietana, kwaśna śmietana, masło, sery itp.), jego obecność w wersjach proponowanego produktu przeznaczonego do stosowania doustnego nie jest konieczna.

Warto jednak zaznaczyć, że w przypadku braku witronektyny kwas palmitynowy nie jest w stanie oddziaływać na komórki rzęsate ucha wewnętrznego z tego względu, że modyfikując N-koniec białka Shh, ogranicza jego dyfuzję, a tym samym białko nie dociera do komórek docelowych (komórek włoskowatych). Ponadto obecność witronektyny jest obowiązkowa, jak wspomniano powyżej, ze względu na zdolność do wzmacniania aktywności genu Shh i prowokowania inicjacji szlaku sygnałowego Shh.

Warto również zauważyć, że w związku z tym witronektyna obecna we krwi jest bardzo niewystarczająca do uruchomienia szlaku sygnałowego Shh i najprawdopodobniej z tego powodu komórki rzęsate nie mogą zostać odbudowane jedynie pod wpływem witronektyny obecnej we krwi. krwi i przedostawaniu się do organizmu wraz z pożywieniem kwasu palmitynowego.

Badania myszy z niedoborem jądrowego receptora hormonu witaminy D3 (VDR), a także eksplantatów skóry myszy wykazały, że słaba ekspresja genu VDR powoduje zwiększoną ekspresję kilku składników szlaku Hh, takich jak Shh, Smo, Gli1, Gli2, i pkt 1.

Z /Medical Immunology, tom 16, nr 6, strona 504, 1. kolumna, 2. akapit, 2014/ wiadomo, że związany VDR hamuje transkrypcję genu VDR poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Ekspresję VDR we wszystkich tkankach można zmniejszyć za pomocą glukokortykoidów, których głównymi przedstawicielami są substancje takie jak furoinian flutykazonu, mometazon, furoinian Mometazonu, aceponian metyloprednizolonu, triamcynolon, hydrokortyzon, betametazon, budezonid, aklometazon, beklometazon, deksametazon, metyloprednizolon, metyloprednizolon aceponian, unizolid, klobetazol, hydrokortyzon, kortyzon, flumetazon, prednizolon, acetonid fluocynolonu.

Zatem glukokortykoidy zmieszane z witronektyną mogą tworzyć substancję aktywującą szlak sygnalizacji komórkowej Sonic hedgehog w większym stopniu niż sama witronektyna, co zwiększy skuteczność leku. Jednak samo zastosowanie glukokortykoidów nie powoduje widocznych zmian rezultat terapeutyczny przeciwko komórkom włoskowatym i jest raczej terapią patogenetyczną o silnym działaniu przeciwzapalnym. Może to wynikać z niedostatecznej wiedzy na temat warunków zwiększania stopnia inaktywacji Rb1 przez glukokortykoidy poprzez mechanizm VDR, braku ich dyfuzji do uszkodzonych komórek rzęsatych, a także niedostatecznej dyfuzji białka Shh do komórek docelowych. Jednocześnie niewielki efekt faktycznej odbudowy komórek rzęsatych, a nie tylko złagodzenie objawów utraty słuchu, obserwuje się dopiero po interwencji chirurgicznej i wprowadzeniu glikokortykosteroidów bezpośrednio do ucha wewnętrznego lub przynajmniej środkowego. Okoliczności te obecnie nie pozwalają na stosowanie glukokortykoidów jako niezależnej i skutecznej metody leczenia odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu.

Skuteczność proponowanego produktu zwiększa także obecność kwasu palmitynowego.

Aby jeszcze bardziej zwiększyć jego skuteczność poprzez stymulację aktywacji szlaku sygnałowego Shh w komórkach rzęsatych, konieczna jest poprawa mikrokrążenia w okolicy ślimaka, co można zapewnić dzięki obecności w leku tak przystępnych i skutecznych składników jak winpocetyna, pentoksyfilina i piracetam.

Inaktywacja Rb, prowadzona przez proponowany środek poprzez aktywację szlaku sygnałowego Shh, co zapobiega wystąpieniu nowotworu, stwarza prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu złośliwego, w szczególności siatkówczaka. Aby tego uniknąć, konieczne jest wprowadzenie do składu leku co najmniej jednego środka przeciwnowotworowego (alkilujące leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, alkaloidy pochodzenie roślinne, antybiotyki przeciwnowotworowe, związki platyny – cisplatyna, oksoplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, cyklplatam, hormonalne leki przeciwnowotworowe). Związki, które można podawać obejmują melfalan, chlorambucyl, bendamustyna, prospidynę, spirobrominę, mannomustynę, prednimustynę, estramustynę, nowembichinę, pafencyl, lofenal, cyklofosfamid, ifosfamid, mafosfamid, trofosfamid, azacytydynę, kapecytabinę, karmofur, cytarabinę, floksurydynę, 5-fluorouracyl.

Warto zauważyć, że inaktywacja Rb nie we wszystkich przypadkach prowadzi do siatkówczaka. Oczywiście większość postaci dawkowania proponowanych leków, w tym wszystkie przeznaczone do podawania doustnego, powinna zawierać środek przeciwnowotworowy, który specyficznie zapobiega rozwojowi siatkówczaka, ale formy dawkowania np. przy leczeniu chirurgicznym, gdy nie ma działania leku na siatkówkę oka, można zastosować substancje takie jak alkaloidy (eliptycyna, winblastyna, winkrystyna) pochodzenia naturalnego lub antybiotyki przeciwnowotworowe i to w znacznie niższych stężeniach jako środek przeciwnowotworowy. Jednocześnie obecność środka przeciwnowotworowego, który zapobiega rozwojowi siatkówczaka, jest nadal korzystna, ponieważ w każdym przypadku pojawienie się jakiegokolwiek nowotworu po aktywacji szlaku sygnałowego Shh będzie związane z inaktywacją genu Rb1. Jednak w zależności od sposobu leczenia i indywidualnych cech pacjenta (predyspozycji do nowotworów) jako lek przeciwnowotworowy można zastosować zupełnie inne substancje.

Przy umiarkowanych dawkach witronektyny i krótkich cyklach leczenia zaleca się stosowanie jako leków przeciwnowotworowych nieszkodliwych alkaloidów pochodzenia roślinnego, takich jak eliptycyna.

Do produktu można dodać także lamininę, która sprzyja proliferacji komórek.

Proponowany środek można wprowadzić do ucha wewnętrznego metodą chirurgiczną lub poprzez implant ślimakowy. Może mieć także postać kropli do uszu, kremu, olejku lub balsamu do nacierania lub leku do podawania doustnego (tabletki, roztwór, zawiesina, proszek).

W ciężkich stadiach odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu, niezależnie od rodzaju zastosowania (doustnie, zewnętrznie, poprzez zabieg chirurgiczny), produkt musi zawierać mieszaninę witronektyny i co najmniej jednego glukokortykoidu, środka(ów) przeciwnowotworowego(ych) i co najmniej jednej substancji wybranej spośród grupa: winpocetyna, pentoksyfilina i piracetam.

Konieczność dodania kwasu palmitynowego do produktu uzależniona jest od diety pacjenta, gdyż z jednej strony niepożądany jest dopuszczenie do nadmiaru tego kwasu w organizmie, a z drugiej jego obecność jest pożądana w celu aktywacji szlak sygnałowy Shh.

Osiągnięcie pożądanego rezultatu za pomocą proponowanych środków pokazano na ryc. 1-6.

Na ryc. Rycina 1 przedstawia porównanie audiogramów komputerowych wykonanych za pomocą automatycznego audiometru AA-02 narządu słuchowego psa przed rozpoczęciem leczenia i 3 dni po zakończeniu leczenia.

Krzywa 1-AD to audiogram prawego ucha psa z odbiorczym ubytkiem słuchu, wykonany przed leczeniem.

Krzywa 1-AS to audiogram lewego ucha psa z odbiorczym ubytkiem słuchu, wykonany przed leczeniem.

Krzywa 2-AD to audiogram prawego ucha psa wykonany po leczeniu w Przykładzie 1.

Krzywa 2-AS to audiogram lewego ucha psa wykonany po leczeniu w Przykładzie 1.

Na ryc. Rycina 2 przedstawia porównanie audiogramów komputerowych wykonanych za pomocą automatycznego audiometru AA-02 układu słuchowego człowieka przed rozpoczęciem leczenia i 3 dni po zakończeniu leczenia.

Krzywa 3-AD to audiogram prawego ucha osoby cierpiącej na głuchotę odbiorczą, wykonany przed leczeniem.

Krzywa 3-AS to audiogram lewego ucha osoby cierpiącej na głuchotę odbiorczo-nerwową, wykonany przed leczeniem.

Krzywa 4-AD to audiogram prawego ucha ludzkiego wykonany po leczeniu w Przykładzie 2.

Krzywa 4-AS to audiogram lewego ucha ludzkiego wykonany po leczeniu w Przykładzie 2.

Na ryc. Rycina 3 przedstawia fotografię neuronabłonka ślimaka szarego szczura cierpiącego na wyraźny odbiorczy ubytek słuchu, wykonaną za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego.

Na ryc. Rycina 4 przedstawia fotografię neuronabłonka ślimaka szarego szczura po 5 dniach ekspozycji na środek zawierający witronektynę, wykonaną za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego.

Na ryc. Rycina 5 przedstawia fotografię neuronabłonka ślimaka szarego szczura cierpiącego na wyraźny odbiorczy ubytek słuchu, wykonaną za pomocą mikroskopii konfokalnej po dodaniu markera immunohistochemicznego bromodeoksyurydyny.

Rycina 6 przedstawia fotografię neuronabłonka ślimaka szarego szczura po 5 dniach ekspozycji na środek zawierający witronektynę, wykonaną za pomocą mikroskopii konfokalnej po dodaniu markera immunohistochemicznego bromodeoksyurydyny.

Przykłady realizacji

Inwitronektynę wyizolowano z surowicy otrzymanej z rozmrożonego osocza krwi bydlęcej metodą chromatografii powinowactwa z użyciem heparyny-sefarazy.

Przygotowano 420 ml roztwór wodny proponowanego produktu poprzez zmieszanie składników w następującej proporcji mg/100 ml roztworu:

Przygotowany roztwór przetestowano na psie (waga 43 kg, wiek 9 lat) cierpiącym na umiarkowany niedosłuch odbiorczo-nerwowy.

Trzy razy dziennie otrzymywała mały kawałek mięsa namoczony w 10 ml roztworu proponowanego środka.

Czas trwania leczenia wynosił 14 dni.

Na ryc. Rycina 1 przedstawia porównanie audiogramów komputerowych wykonanych za pomocą automatycznego audiometru AA-02 narządu słuchowego psa przed leczeniem (krzywa 1-AD dla ucha prawego, krzywa 1-AS dla ucha lewego) i 3 dni po zakończeniu leczenia (krzywa 2-AD - dla ucha prawego, krzywa 2-AS - dla ucha lewego).

Nieprostość krzywych 1-AD i 1-AS, a także niski próg słyszalność, jaką wykazują, wskazuje na poważny odbiorczy ubytek słuchu.

Oprócz tego krzywe 2-AD i 2-AS są prawie liniowe i odzwierciedlają normalny próg słyszenia.

Dane te pozwalają stwierdzić, że słuch zostaje przywrócony dzięki wyleczeniu zmysłowo-nerwowego ubytku słuchu.

Rezonans magnetyczny i ultrasonografia przeprowadzone 1 i 3 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia, nie wykazały cech siatkówczaka ani innych nowotworów.

Ponieważ eksperyment w przykładzie 1 polega jedynie na regeneracji komórek rzęsatych pod wpływem proponowanego leku, w celu określenia możliwości ich proliferacji przeprowadzono badanie kliniczne na starszej osobie (waga 71 kg, wiek 64 lata) cierpiącej na zaburzenia czuciowo-nerwowe głuchota.

Pacjentka przez pewien czas nosiła implant ślimakowy, który przekazywał informację dźwiękową w postaci sygnałów elektrycznych kierowanych bezpośrednio do nerwu słuchowego, z pominięciem uszkodzonych/martwych komórek włoskowatych ślimaka, co później doprowadziło do procesów zapalnych w miejscach wszczepienia implantu. przeszedł. Ponieważ noszenie go pozwoliło pacjentowi słyszeć, można stwierdzić, że zmysłowo-nerwowy niedosłuch był powiązany właśnie z obumieraniem komórek słuchowych ślimaka, a ich śmierć z kolei wskazuje na niemożność przywrócenia słuchu jedynie poprzez regenerację uszkodzonych, ale nie martwe komórki.

W celu leczenia choroby, po wyizolowaniu witronektyny z surowicy uzyskanej z rozmrożonego osocza krwi bydlęcej, przygotowano sproszkowaną mieszaninę składników proponowanego leku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem metodą chromatografii powinowactwa z heparyną-sefarazą. Z mieszaniny proszków sporządzono 84 tabletki o masie 1,5 g każda.

Jedna tabletka zawierała, mg:

Pacjentka przyjmowała jedną tabletkę trzy razy dziennie. Czas trwania leczenia wynosił 28 dni.

Na ryc. Rycina 2 przedstawia porównanie audiogramów komputerowych wykonanych za pomocą automatycznego audiometru AA-02 narządu słuchowego pacjenta przed leczeniem (krzywa 3-AD dla ucha prawego, krzywa 3-AS dla ucha lewego) i 3 dni po zakończeniu leczenia (krzywa 4-AD - dla ucha prawego, krzywa 4-AS - dla ucha lewego).

Nieprostość krzywych 3-AD i 3-AS, a także niski próg słyszenia w zakresie częstotliwości dźwięku 125-4000 Hz i prawie całkowita głuchota w zakresie 4000-8000 Hz wskazują, że pacjent wyraźnie cierpi na głuchotę odbiorczą spowodowaną uszkodzeniem komórek rzęsatych.

Oprócz tego krzywe 4-AD i 4-AS są prawie liniowe i odzwierciedlają normalny próg słyszenia.

Dane te pozwalają nam stwierdzić, że słuch zostaje przywrócony poprzez wyleczenie głuchoty odbiorczej.

Jeżeli głuchota odbiorcza polegała na uszkodzeniu komórek słuchowych ślimaka pacjenta, o czym świadczy pozytywny wpływ noszenia przez pacjenta implantu ślimakowego, to również potwierdza to ich proliferację, gdyż w przeciwnym razie nie da się przywrócić słuchu po całkowitej głuchocie odbiorczej.

W badaniach rezonansu magnetycznego i USG wykonanych po 1 i 3 miesiącach od zakończenia leczenia nie stwierdzono cech siatkówczaka ani innych nowotworów. Stan zdrowia pacjenta był prawidłowy.

Ponieważ wcześniej udowodniono regenerujące działanie witronektyny na komórki rzęsate, a charakter audiogramów pacjentów przed i po leczeniu opisanym w przykładach 1 i 2 wskazuje na wyleczenie zmysłowo-nerwowego ubytku słuchu, wynika z tego, że najprawdopodobniej proponowane środki leczą układ słuchowy, w szczególności komórki rzęsate. Świadczy o tym także pozytywny efekt noszenia implantu ślimakowego przez pacjenta leczonego według Przykładu 2. Dodatkowo w większości przypadków niedosłuch odbiorczy wiąże się z uszkodzeniem tego właśnie typu komórek. Aby jednak rzetelnie to zweryfikować i jednocześnie zrozumieć prawdziwą przyczynę poprawy słuchu, konieczne było zbadanie ich zmian morfologicznych.

W tym celu zbadaliśmy komórki słuchowe ślimaka martwego szarego szczura, który wcześniej mieszkał na placu budowy w miejscach, gdzie hałas powstający podczas prac remontowych był długotrwały i często przekraczał 120 dB.

Najpierw otwarto ucho wewnętrzne. Usunięto prążek naczyniowy z narządu Cortiego ( sieć kapilarna) wraz ze znajdującym się na nim neuronabłonkiem i umieszczonym w pożywce.

Po usunięciu błony tektoralnej badano strukturę kolonii komórek rzęsatych za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego. Na ryc. 3 jasne jest, że większość z nich zmarła lub była w środku krytyczna kondycja, ich stereocilia zostały poważnie uszkodzone. Etiologia tej choroby była jasna: długi pobyt w miejscach, gdzie hałas przekracza dopuszczalne normy, bardzo często prowadzi do odbiorczego ubytku słuchu.

W celu zbadania kolonii komórkowych pod kątem proliferacji, do ich pożywki dodano bromodeoksyurydynę do stężenia na jednostkę objętości pożywki komórkowej wynoszącej 0,00002 g/ml, po czym zbadano je za pomocą mikroskopu konfokalnego Nikon A1+/A1R+. Nie zaobserwowano żadnych oznak proliferacji komórek włoskowatych (ryc. 5).

Przygotowano wodną zawiesinę do leczenia odbiorczego ubytku słuchu, zawierającą g/ml:

Zawiesinę tę dodawano do kolonii komórkowej na 5 dni co 12 godzin w ilości 0,001-0,0015 g/ml pożywki komórkowej.

Na ryc. Rycina 4 pokazuje, że po tym okresie wiele komórek uległo odbudowie, pojawiły się nowe, ich stereocilia były pełne.

Po dodaniu bromodeoksyurydyny w ilości 0,00002 g/ml pożywki komórkowej kolonię badano przy użyciu mikroskopu konfokalnego Nikon A1+/A1R+. Barwienie immunohistochemiczne poszczególnych obszarów neuroepitelium pokazane na ryc. 6 wyraźnie wskazuje na obecność proliferujących komórek.

Należy zaznaczyć, że dwudziestodniowa obserwacja nie wykazała cech kancerogenezy w nabłonku nerwowym, o czym świadczy brak atypii komórkowej i w konsekwencji dysplazji komórkowej. W podanym okresie nie zaobserwowano odchyleń od prawidłowej struktury całego kompleksu tkankowego.

Tym samym po raz pierwszy ustalono, że witronektyna lub jej mieszanina z jednym lub większą liczbą glukokortykoidów umożliwia aktywację szlaku sygnałowego Shh specyficznie w komórkach słuchowych ucha wewnętrznego i w ten sposób ich regenerację, w szczególności poprzez aktywację procesu ich proliferacji , ze względu na ułatwioną dyfuzję nie tylko podczas operacji i bezpośredni wpływ na nich, podobnie jak w prototypie, ale także w inny (nieoperacyjny) sposób, co znacznie rozszerza metody stosowania proponowanych środków. Zdolność witronektyny do dyfuzji białka Shh i dostarczania go do komórek docelowych zapewnia zauważalny efekt odbudowy komórek rzęsatych, w przeciwieństwie do stosowania glukokortykoidów, u których tej zdolności nie wykryto. Fakty te pozwalają stwierdzić, że proponowane wynalazki spełniają warunek zdolności patentowej „stopień wynalazczy”.

Zaproponowane środki są pierwszymi i obecnie jedynymi skutecznymi metodami leczenia odbiorczego ubytku słuchu związanego z uszkodzeniem komórek rzęsatych. Przed ich wynalezieniem w medycynie powszechnie znany był fakt, że „ludzkich komórek rzęsatych nie da się w żaden sposób odtworzyć” (artykuł / Ch. Lieberman „Ukryta utrata słuchu”. W świecie nauki. październik 2015; nr 10: s. 59, kolumna 2, akapit 3 /; artykuł /Edge AS, Chen ZY (2008). Current Opinion in Neurobiology 18 (4): strony 377-382/; publikacja internetowa http://sbio.info/news/newsmed/stvolovye_kletki_izbavja , 04.05.2009).

Komponenty do przygotowania różnych wariantów proponowanych produktów są łatwo dostępne, a dla trudno dostępnej witronektyny, jak wspomniano powyżej, istnieje kilka dobrze znanych i prostych metod wytwarzania.

Dalszy rozwój dziedziny kontroli ekspresji genów otworzy nowe możliwości odbudowy organizmu. Oprócz genu Rbl istnieje także wiele innych genów, które pełnią podwójną rolę: zarówno ich ekspresja, jak i tłumienie, odgrywają pozytywną rolę w przypadku niektórych części i funkcji organizmu, a jednocześnie odgrywają negatywną rolę w przypadku innych części i funkcji organizmu. Funkcje. Przez analogię do tego, jak kompetentna supresja genu Rb1 może sprzyjać odbudowie komórek rzęsatych i jednocześnie nie powodować powstawania nowotworów złośliwych, w ten sam sposób w żywym organizmie można przywrócić wszystko inne, w tym wzrok, wrażliwość, ruchy , układ trawienny, mózg, zęby. Ponadto kontrolując aktywność genów, można nawet przywrócić utracone kończyny i narządy, jednak obszar ten jest praktycznie niezbadany. Wprowadź jasność do to pytanie Pomoże to w badaniu puli genów gadów, ptaków i ryb, w których oprócz komórek rzęsatych ucha wewnętrznego można również przywrócić kończyny, zęby i wzrok, dlatego przypuszcza się, że to właśnie te czynniki co zapewniło niektórym gatunkom dinozaurów bardzo długą oczekiwaną długość życia.

Jeden z najbardziej ważne aspekty Obszar ten obejmuje również dokładne badanie wszystkich funkcji konkretnego genu i białek, które on wyraża, ponieważ, jak zauważono powyżej, aktywacja lub supresja określonego genu w celu przywrócenia jednej funkcji organizmu może prowadzić do nieodwracalnych i destrukcyjnych konsekwencji związanych z zmiany lub wyłączenie innych funkcji organizmu.

1. Środek do leczenia odbiorczego ubytku słuchu, zawierający substancję aktywującą szlak sygnalizacyjny komórek Sonic hedgehog, znamienny tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy, a substancją aktywującą szlak sygnalizacyjny komórek Sonic hedgehog jest witronektyna.

2. Produkt według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetyna, pentoksyfilina i piracetam.

3. Produkt według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera lamininę.

4. Produkt według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera kwas palmitynowy.

5. Środek do leczenia odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu, zawierający substancję aktywującą szlak sygnałowy komórek Sonic hedgehog, znamienny tym, że dodatkowo zawiera co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy, co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetyna, pentoksyfilina i piracetam , a substancją aktywującą szlak sygnałowy komórek Sonic hedgehog jest mieszanina witronektyny i co najmniej jednego glukokortykoidu.

6. Produkt według zastrzeżenia 5, znamienny tym, że dodatkowo zawiera kwas palmitynowy.

7. Produkt według zastrzeżenia 5 albo 6, znamienny tym, że dodatkowo zawiera lamininę.

Grupa wynalazków dotyczy leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom przedsionkowym. Zastosowanie selektywnego antagonisty receptora H4-histaminowego wybranego z grupy obejmującej 1-[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-ilo)karbonylo]-4-metylopiperazynę, 1-[(5-chloro-1H-indol - 2-ylo)karbonylo]-4-metylopiperazyna, 4-((3R-)-3-aminopirolidyn-1-ylo)-6,7-dihydro-5H-benzocykloheptapirymidyn-2-yloamina lub cis-4-(piperazyno- 1-ylo)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-oktahydrobenzofurochinazolino-2-amina do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom przedsionkowym oraz kompozycja do tego samego celu zawierająca te związki.

Wynalazek dotyczy medycyny, mianowicie otorynolaryngologii i może być stosowany w leczeniu wysiękowego zapalenia ucha środkowego. W tym celu stosuje się farmakopunkturę na punktach cielesnych: IG4 (wan-gu), IG17 (tian-rong), VB2 (ting-hui), VB8 (shuai-gu), VB10 (fu-bai), VB11 (tou -qiao- yin), VB12(wan-gu), T14(da-zhui), T20(bai-hui), T22(xin-hui), GI4(he-gu), E36(zu-san-li), TR20(jiao -słońce), TR21(er-mężczyźni).

Wynalazek dotyczy medycyny, mianowicie położnictwa i ginekologii, i może być stosowany jako część przedimplantacyjnego przygotowania endometrium do programu IVF.

Wynalazek dotyczy dziedziny biotechnologii, w szczególności sposobu wydłużania okresu czasu przed nawrotem nowotworu i może być stosowany w medycynie. Antagoniści neureguliny, którymi są przeciwciało anty-NRG1, siRNA lub shRNA ukierunkowane na NRG1 lub immunoadhezyna anty-NRG1, są przygotowywani do podawania pacjentowi wcześniej leczonemu terapią przeciwnowotworową, w połączeniu ze środkiem terapeutycznym wybranym spośród paklitakselu, cisplatyny lub ich kombinację w celu opóźnienia czasu do nawrotu nowotworu lub zapobiegania rozwojowi oporności komórek nowotworowych na leczenie środkiem terapeutycznym.

Wynalazek dotyczy medycyny, mianowicie pulmonologii, i może być stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc powikłaną niedokrwistością.

Wynalazek dotyczy dziedziny biochemii, biotechnologii i inżynierii genetycznej, w szczególności leku do leczenia zwłóknienia wątroby opartego na mieszaninie dwóch niewirusowych konstruktów plazmidowych. Pierwszym niewirusowym konstruktem plazmidowym jest pC4W-HGFopt i zawiera gen kodujący ludzki czynnik wzrostu hepatocytów. Drugi to pVax1-UPAopt i zawiera gen kodujący ludzką urokinazę. W wymienionym leku konstrukty plazmidowe występują w następujących stężeniach: pC4W-HGFopt – od 0,5 do 0,7 mg/ml; pVax1-UPAopt - od 0,3 do 0,5 mg/ml, przy całkowitym stężeniu DNA 1±0,01 mg/ml. Niniejszy wynalazek ujawnia sposób wytwarzania tego leku i sposób leczenia zwłóknienia wątroby przy użyciu tego leku w farmaceutycznie dopuszczalnej ilości. Niniejszy wynalazek umożliwia otrzymanie leku do leczenia zwłóknienia wątroby, który ma zwiększoną skuteczność, jest bezpieczny i jest uproszczony w wytwarzaniu. 3 rz. i 9 pensji akta, 28 il., 4 tablice, 9 pr.

Grupa wynalazków dotyczy medycyny i może być stosowana w otolaryngologii do leczenia odbiorczo-nerwowego ubytku słuchu w różnych stadiach. W tym celu zaproponowano opcje leczenia obejmujące składnik aktywujący komórkowy szlak sygnałowy Sonic hedgehog. W pierwszej wersji produktu jako taki składnik zastosowano witronektynę. Ponadto dodatkowo zawiera co najmniej jeden środek przeciwnowotworowy. W drugiej wersji środka jako taki składnik stosuje się mieszaninę witronektyny i co najmniej jednego glukokortykoidu. W odróżnieniu od pierwszego środka zawiera także dodatkowo co najmniej jedną substancję wybraną z grupy: winpocetynę, pentoksyfilinę i piracetam. Efektem technicznym jest zapewnienie regeneracji uszkodzonych komórek słuchowych ucha wewnętrznego, w tym ich proliferacja, bez ryzyka wystąpienia nowotworów w organizmie, w szczególności siatkówczaka, a także poszerzenie metod stosowania leku w leczeniu zmysłowo-nerwowego słuchu strata. 2 rz. i 5 pensji f-ly, 6 ill., 2 ave.

Ucho wewnętrzne zawiera aparat receptorowy dwóch analizatorów: przedsionkowy (kanały przedsionkowe i półkoliste) oraz słuchowy, który obejmuje ślimak z narządem Cortiego.

Nazywa się jamę kostną ucha wewnętrznego, zawierającą dużą liczbę komór i przejść między nimi labirynt . Składa się z dwóch części: labirynt kostny i błoniasty labirynt. Labirynt kości- szereg ubytków zlokalizowanych w gęstej części kości; wyróżnia się w nim trzy elementy: kanały półkoliste są jednym ze źródeł impulsów nerwowych, które odzwierciedlają położenie ciała w przestrzeni; przedsionek; i ślimak - narząd.

Labirynt błonowy zamknięte w labiryncie kostnym. Jest wypełniony płynem, endolimfą i otoczony innym płynem, perilimfą, która oddziela go od błędnika kostnego. Labirynt błoniasty, podobnie jak labirynt kostny, składa się z trzech głównych części. Pierwsza odpowiada konfiguracją trzem kanałom półkolistym. Drugi dzieli kościsty przedsionek na dwie części: łagiewkę i woreczek. Wydłużona trzecia część tworzy środkowy (ślimakowy) scala (kanał spiralny), powtarzając zakręty ślimaka.

Kanały półkoliste. Jest ich tylko sześć – po trzy w każdym uchu. Mają łukowaty kształt i zaczynają się i kończą w macicy. Trzy kanały półkoliste każdego ucha są usytuowane względem siebie pod kątem prostym, jeden poziomo, a dwa pionowo. Każdy kanał ma na jednym końcu przedłużenie - ampułkę. Sześć kanałów ułożonych jest w taki sposób, że dla każdego z nich istnieje przeciwny kanał w tej samej płaszczyźnie, ale w drugim uchu, ale ich ampułki znajdują się na przeciwległych końcach.

Ślimak i narząd Cortiego. Nazwę ślimaka określa jego spiralnie poskręcany kształt. Jest to kanał kostny, który tworzy dwa i pół zwoju spirali i jest wypełniony płynem. Loki owijają się wokół poziomo leżącego pręta - wrzeciona, wokół którego skręcona jest spiralna płytka kostna jak śruba, przebita cienkimi kanalikami, przez które przechodzą włókna części ślimakowej nerwu przedsionkowo-ślimakowego - VIII para nerwów czaszkowych. Wewnątrz, na jednej ze ścian kanału spiralnego, na całej jego długości znajduje się wyrostek kostny. Od tego występu do przeciwległej ściany rozciągają się dwie płaskie membrany, dzięki czemu ślimak jest podzielony na całej swojej długości na trzy równoległe kanały. Te dwa zewnętrzne nazywane są skalą przedsionkową i skalą bębenkową; łączą się ze sobą na szczycie ślimaka. Centralny, tzw spiralny kanał ślimaka kończy się ślepo, a jego początek łączy się z workiem. Kanał spiralny jest wypełniony endolimfą, przedsionek scala i tympani scala są wypełnione perylimfą. Perylimfa ma wysokie stężenie jony sodu, natomiast endolimfa charakteryzuje się wysokim stężeniem jonów potasu. Najważniejszą funkcją endolimfy, która jest naładowana dodatnio w stosunku do perylimfy, jest tworzenie potencjału elektrycznego na oddzielającej je membranie, który dostarcza energii do procesu wzmacniania przychodzących sygnałów dźwiękowych.

Przedsionek scala zaczyna się w kulistej jamie, przedsionku, który leży u podstawy ślimaka. Jeden koniec scala przez owalne okienko (okno przedsionka) styka się z wewnętrzną ścianą wypełnionej powietrzem jamy ucha środkowego. Łupka bębenkowa komunikuje się z uchem środkowym przez okrągłe okienko (okno ślimaka). Płyn

nie mogą przejść przez te okna, gdyż okno owalne zamyka nasada strzemiączków, a okno okrągłe cienką błoną oddzielającą je od ucha środkowego. Kanał spiralny ślimaka oddzielony jest od łopatki bębenkowej tzw. główna (podstawna) membrana, która przypomina miniaturowy instrument smyczkowy. Zawiera szereg równoległych włókien o różnej długości i grubości rozciągniętych w poprzek spiralnego kanału, przy czym włókna u podstawy spiralnego kanału są krótkie i cienkie. Stopniowo wydłużają się i pogrubiają w kierunku końca ślimaka, jak struny harfy. Błona pokryta jest rzędami wrażliwych, wyposażonych w włos komórek, które tworzą tzw. narząd Cortiego, który pełni wysoce wyspecjalizowaną funkcję - przekształca drgania błony głównej w impulsy nerwowe. Komórki rzęsate są połączone z zakończeniami włókien nerwowych, które po wyjściu z narządu Cortiego tworzą nerw słuchowy (gałąź ślimakowa nerwu przedsionkowo-ślimakowego).

Błonowy labirynt ślimakowy lub przewód, ma wygląd ślepego występu przedsionkowego zlokalizowanego w ślimaku kostnym i ślepo kończącego się na jego wierzchołku. Jest wypełniony endolimfą i stanowi worek tkanki łącznej o długości około 35 mm. Przewód ślimakowy dzieli spiralny kanał kostny na trzy części, zajmując ich środek - środkową klatkę schodową (scala media) lub przewód ślimakowy lub kanał ślimakowy. Górna część to klatka schodowa przedsionkowa (scala westibuli), czyli klatka schodowa przedsionkowa, dolna część to klatka bębenkowa (scala tympani). Zawierają okołolimfę. W obszarze kopuły ślimaka obie klatki schodowe komunikują się ze sobą poprzez otwór ślimaka (helicotrema). Łupka bębenkowa rozciąga się do podstawy ślimaka, gdzie kończy się przy okrągłym okienku ślimaka, zamkniętym przez wtórną błonę bębenkową. Przedsionek scala komunikuje się z przestrzenią perilimfatyczną przedsionka. Należy zauważyć, że perilimfa w swoim składzie przypomina osocze krwi i płyn mózgowo-rdzeniowy; ma przeważającą zawartość sodu. Endolimfa różni się od perylimfy wyższym (100-krotnie) stężeniem jonów potasu i niższym (10-krotnie) stężeniem jonów sodu; swoim składem chemicznym przypomina płyn wewnątrzkomórkowy. W stosunku do peryferii jest ona naładowana dodatnio.

Przewód ślimakowy w przekroju ma kształt trójkątny. Górną - przedsionkową ścianę przewodu ślimakowego, zwróconą w stronę przedsionka kości policzkowej, tworzy cienka błona przedsionkowa (Reissnera) (membrana westibularis), która jest pokryta od wewnątrz jednowarstwowym nabłonkiem płaskonabłonkowym, a od zewnątrz - śródbłonkiem . Pomiędzy nimi znajduje się cienka, włóknista tkanka łączna. Ściana zewnętrzna łączy się z okostną zewnętrznej ściany ślimaka kostnego i jest reprezentowana przez więzadło spiralne, które występuje we wszystkich lokach ślimaka. Na więzadle znajduje się pasek naczyniowy (stria naczyniowego), bogaty w naczynia włosowate i pokryty sześciennymi komórkami wytwarzającymi endolimfę. Dolna ściana bębenkowa, zwrócona w stronę scala tympani, ma najbardziej złożoną budowę. Jest reprezentowana przez błonę podstawną, czyli płytkę (lamina basilaris), na której znajduje się spirala, czyli narząd Cortiego, który wytwarza dźwięki. Gęsta i elastyczna płytka podstawna, czyli błona podstawna, jest przymocowana jednym końcem do spiralnej płytki kostnej, a drugim końcem do więzadła spiralnego. Błonę tworzą cienkie, słabo rozciągnięte promieniowe włókna kolagenowe (około 24 tys.), których długość wzrasta od podstawy ślimaka do wierzchołka - w pobliżu okienka owalnego szerokość błony podstawnej wynosi 0,04 mm, a następnie w kierunku wierzchołka ślimaka, stopniowo rozszerzając się, osiągając koniec 0,5 mm (tj. błona podstawna rozszerza się w miejscu zwężenia ślimaka). Włókna składają się z cienkich włókienek zespalających się między sobą. Słabe napięcie włókien błony podstawnej stwarza warunki dla ich ruchów oscylacyjnych.

Sam narząd słuchu, narząd Cortiego, znajduje się w ślimaku kostnym. Narząd Cortiego to część receptorowa zlokalizowana wewnątrz błoniastego labiryntu. W procesie ewolucji powstaje na podstawie struktur narządów bocznych. Odbiera drgania włókien znajdujących się w kanale ucha wewnętrznego i przekazuje je do kory słuchowej, gdzie powstają sygnały dźwiękowe. W organach Cortiego rozpoczyna się pierwotna formacja analizy sygnałów dźwiękowych.

Lokalizacja. Narząd Cortiego znajduje się w spiralnie zwiniętym kanale kostnym ucha wewnętrznego - kanale ślimakowym, wypełnionym endolimfą i perilimfą. Do górnej ściany przejazdu przylega tzw. przedsionek klatki schodowej i nazywany jest błoną Reisnera; dolny mur graniczy z tzw. scala tympani, utworzona przez główną błonę przymocowaną do spiralnej płytki kostnej. Narząd Cortiego składa się z komórek podporowych lub podporowych oraz komórek receptorowych lub fonoreceptorów. Istnieją dwa typy komórek podporowych i dwa typy komórek receptorowych – zewnętrzne i wewnętrzne.

Zewnętrzne komórki podporowe leżeć dalej od krawędzi spiralnej płytki kostnej i wewnętrzny- bliżej niego. Obydwa typy komórek podporowych zbiegają się ze sobą pod kątem ostrym i tworzą trójkątny kanał – wewnętrzny (Corti) tunel wypełniony endolimfą, który biegnie spiralnie wzdłuż całego narządu Cortiego. Tunel zawiera niezmielinizowane włókna nerwowe pochodzące z neuronów zwoju spiralnego.

Fonoreceptory leżą na komórkach podporowych. Są to wtórne receptory czuciowe (mechanoreceptory), które przekształcają wibracje mechaniczne w potencjały elektryczne. Fonoreceptory (ze względu na ich związek z tunelem Cortiego) dzielą się na wewnętrzne (w kształcie kolby) i zewnętrzne (cylindryczne), które są oddzielone od siebie łukami Cortiego. Wewnętrzne komórki rzęsate są ułożone w jednym rzędzie; ich Łączna na całej długości kanału błoniastego osiąga 3500. Zewnętrzne komórki rzęsate są ułożone w 3-4 rzędach; ich łączna liczba sięga 12 000–20 000. Każda komórka włoskowata ma wydłużony kształt; jeden z jego biegunów znajduje się blisko błony głównej, drugi znajduje się we wnęce kanału błoniastego ślimaka. Na końcu tego bieguna znajdują się włosy, czyli stereocilia (do 100 na komórkę). Włosy komórek receptorowych są przemywane przez endolimfę i wchodzą w kontakt z błoną powłokową lub nakrywkową (membrana tectoria), która znajduje się nad komórkami włoskowatymi na całej długości kanału błoniastego. Błona ta ma konsystencję galaretowatą, której jeden brzeg jest przymocowany do spiralnej płytki kostnej, a drugi kończy się swobodnie w jamie przewodu ślimakowego tuż za zewnętrznymi komórkami receptorowymi.

Wszystkie fonoreceptory, niezależnie od lokalizacji, są połączone synaptycznie z 32 000 dendrytów dwubiegunowych komórek czuciowych zlokalizowanych w nerwie spiralnym ślimaka. Są to pierwsze ścieżki słuchowe, które tworzą część ślimakową (ślimakową) pary VIII nerwów czaszkowych; przekazują sygnały do ​​jąder ślimakowych. W tym przypadku sygnały z każdej wewnętrznej komórki rzęsatej przekazywane są do komórek dwubiegunowych jednocześnie kilkoma włóknami (prawdopodobnie zwiększa to niezawodność przekazu informacji), natomiast sygnały z kilku zewnętrznych komórek rzęsatych zbiegają się na jednym włóknie. Dlatego około 95% włókien nerwu słuchowego przenosi informację z wewnętrznych komórek rzęsatych (choć ich liczba nie przekracza 3500), a 5% włókien przekazuje informację z zewnętrznych komórek rzęsatych, których liczba sięga 12 000-20 000. Dane te podkreślają ogromne fizjologiczne znaczenie wewnętrznych komórek słuchowych w odbiorze dźwięku.

Do komórek włosów Odpowiednie są również włókna eferentne - aksony neuronów oliwki górnej. Włókna docierające do wewnętrznych komórek rzęsatych nie kończą się na samych komórkach, ale na włóknach doprowadzających. Przypuszcza się, że mają one działanie hamujące na transmisję sygnału słuchowego, sprzyjając zwiększonej rozdzielczości częstotliwości. Włókna docierające do zewnętrznych komórek włoskowatych oddziałują na nie bezpośrednio i zmieniając ich długość, zmieniają czułość foniczną. Zatem za pomocą odprowadzających włókien oliwkowo-ślimakowych (włókna pęczka Rasmussena) wyższe ośrodki akustyczne regulują wrażliwość fonoreceptorów i przepływ z nich impulsów doprowadzających do ośrodków mózgowych.

Przewodzenie drgań dźwiękowych w ślimaku . Percepcja dźwięku odbywa się przy udziale fonoreceptorów. Pod wpływem fali dźwiękowej prowadzą do wytworzenia potencjału receptorowego, co powoduje wzbudzenie dendrytów zwoju spiralnego dwubiegunowego. Ale jak kodowana jest częstotliwość i intensywność dźwięku? Jest to jedno z najbardziej złożonych zagadnień w fizjologii analizatora słuchowego.

Współczesna koncepcja kodowania częstotliwości i natężenia dźwięku sprowadza się do następujących kwestii. Fala dźwiękowa działając na układ kosteczek słuchowych ucha środkowego, wprawia w ruch oscylacyjny błonę owalnego okienka przedsionka, która uginając się, powoduje falowe ruchy perilimfy górnego i dolnego kanału, które stopniowo łagodzą się w kierunku wierzchołek ślimaka. Ponieważ wszystkie płyny są nieściśliwe, te oscylacje nie byłyby możliwe, gdyby nie membrana okrągłego okna, która wybrzusza się po dociśnięciu podstawy strzemiączka do owalnego okna i powraca do pierwotnego położenia po zwolnieniu nacisku. Drgania perilimfy przenoszone są na błonę przedsionkową, a także do jamy kanału środkowego, wprawiając w ruch endolimfę i błonę podstawną (błona przedsionkowa jest bardzo cienka, więc płyn w kanałach górnym i środkowym wibruje tak, jakby oba kanały stanowią jeden). Kiedy ucho jest narażone na dźwięki o niskiej częstotliwości (do 1000 Hz), błona podstawna ulega przemieszczeniu na całej swojej długości od podstawy do wierzchołka ślimaka. Wraz ze wzrostem częstotliwości sygnału dźwiękowego oscylująca kolumna cieczy, skrócona, zbliża się do owalnego okienka, do najbardziej sztywnej i elastycznej części błony podstawnej. Po odkształceniu błona podstawna wypiera włosy komórek rzęsatych w stosunku do błony nakrywkowej. W wyniku tego przemieszczenia w komórkach rzęsatych następuje wyładowanie elektryczne. Istnieje bezpośredni związek pomiędzy amplitudą przemieszczenia błony głównej a liczbą neuronów kory słuchowej biorących udział w procesie wzbudzenia.