Gene dell’invecchiamento umano. Gli scienziati hanno scoperto il gene dell'invecchiamento, qual è il futuro: l'eterna giovinezza? Le nanotecnologie contro i cambiamenti legati all’età

La genetica dell’invecchiamento e dell’aspettativa di vita è una delle discipline fondamentali nello studio dei processi di invecchiamento. In effetti, è qui che sono iniziati i progressi nella biologia dell’invecchiamento, poiché all’inizio degli anni ’90 Cynthia Kenyon della University of Southern California (USA) ha dimostrato che una mutazione in un solo gene in un animale modello – il nematode rotondo C. elegans – porta ad aumentare la sua aspettativa di vita di 2 volte. Questo fatto ha permesso a molti ricercatori di credere che l’invecchiamento possa effettivamente essere notevolmente rallentato e che ciò possa essere fatto qui e ora.

Da allora, la ricerca è continuata e ai nematodi sono stati aggiunti altri animali modello: i moscerini della frutta della Drosophila (un oggetto preferito e ben studiato dai genetisti) e i topi. Grazie all'uso dei metodi di transgenesi, tutti sono stati utilizzati attivamente anche negli studi sulla genetica dell'invecchiamento. Se nell’esperimento di Cynthia Kenyon si è verificata una mutazione che ha spento l’attività di un certo prodotto genetico, allora la transgenesi permette di studiare come, al contrario, l’attivazione di copie aggiuntive di alcuni geni possa influenzare l’aspettativa di vita e il tasso di invecchiamento.

E qui il sistema modello più conveniente si è rivelato essere il moscerino della frutta della Drosophila, poiché la loro aspettativa di vita è molto breve.

Gli esperimenti con loro hanno permesso di scoprire dozzine di geni dell'aspettativa di vita.

Si è scoperto che i geni associati all'invecchiamento sono per lo più associati alla regolazione del metabolismo e alla risposta della cellula alla carenza di nutrienti. I nutrienti sono sostanze nutritive, come gli amminoacidi, necessari per costruire le proteine ​​cellulari che ci mantengono in vita. I geni associati al rilevamento dei nutrienti codificano principalmente varie chinasi ( un tipo di enzima. —Forbes ), che attivano i processi di crescita e divisione cellulare, ma allo stesso tempo, a causa dell'intensificazione del metabolismo, aumenta il numero di errori, la cellula invecchia più velocemente e così anche l'organismo nel suo insieme. Pertanto, le mutazioni nei geni coinvolti nella regolazione del metabolismo e nell’accelerazione dello stesso portano ad un invecchiamento più lento e ad una maggiore aspettativa di vita.

Un esempio ben noto è la chinasi mTOR. Lei è al centro percorsi metabolici, che, in risposta alla presenza di aminoacidi nella cellula, innescano i processi di sintesi proteica e, infine, la crescita e la divisione cellulare. Ma allo stesso tempo, questa chinasi disattiva i meccanismi per pulire la cellula dai detriti intracellulari in quanto non necessari. L'autofagia è un fenomeno in cui una cellula inizia a digerire se stessa, distruggendo principalmente i mitocondri danneggiati e gli aggregati proteici. Questo rallenta l’invecchiamento. E quando nutrienti La cellula ne ha abbastanza, non ha bisogno di attivare il processo di autodigestione che consuma energia. Pertanto, il processo di invecchiamento accelera.

La disattivazione della chinasi mTOR attraverso la mutazione o l'inibizione farmacologica (rallentamento) porta all'attivazione dell'autofagia e al rallentamento dell'invecchiamento. Un effetto inibitorio significa la soppressione delle funzioni di un gene specifico o della proteina codificata da quel gene. Possiamo disattivare farmacologicamente l'attività di un dato prodotto genetico, quando la sostanza si lega a qualche enzima, ne blocca l'attività o la riduce drasticamente. E se questo prodotto genetico fosse coinvolto nel processo di invecchiamento, otterremmo un rallentamento dell'invecchiamento.

I geni che possono essere classificati come geni della longevità, al contrario, sono coinvolti nei processi riparativi (riparativi) nella cellula, ad esempio i geni della proteina da shock termico. Quando una cellula è stressata, le proteine ​​in essa contenute si aggregano in aggregati, impedendo loro di svolgere qualsiasi funzione. Di conseguenza, l'attività vitale della cellula rallenta (questo è dannoso per la cellula e porta ad un invecchiamento accelerato) e vengono attivate le proteine ​​da shock termico, che separano questi aggregati o li inviano allo smaltimento (autofagia).

Se in precedenza la transgenesi veniva utilizzata attivamente in semplici animali modello, come la Drosophila e i nematodi, ora vengono condotti sempre più studi più costosi e dispendiosi in termini di tempo quando la transgenesi viene effettuata nei topi. I topi sono già mammiferi; sono evolutivamente vicini agli esseri umani, quindi tali studi sono particolarmente preziosi. Ma gli esperimenti con i topi durano anni. Ma i risultati di tali studi, infatti, sono test preclinici, i cui risultati possono essere utilizzati nella pratica medica.

Se conosciamo il gene bersaglio, possiamo provare a regolarne l'attività durante il normale invecchiamento, anche nel corpo umano.

Può trattarsi di una regolazione farmacologica, quando vengono selezionate sostanze che inibiscono la funzione del prodotto, ad esempio un gene associato all'invecchiamento, o, al contrario, che disattivano l'inibitore del gene della longevità. Questo è un percorso farmacologico che alla fine porta alla creazione di geroprotettori - farmaci farmacologici, rallentando l'invecchiamento.

Tuttavia, la terapia genica è già in arrivo, quando saremo in grado di controllare la funzione di un gene nel corpo umano, introducendone, ad esempio, una copia aggiuntiva e attivandola in qualche tessuto bersaglio. Utilizzando un approccio di terapia genica, saremo in grado di rallentare il processo di invecchiamento dei vasi sanguigni per sconfiggere l'aterosclerosi, rallentare l'insufficienza cardiaca e combattere l'Alzheimer o il morbo di Parkinson. Oggi le principali cause di mortalità sono le malattie cardiovascolari, metaboliche e neurodegenerative legate all’età.

Negli ultimi due decenni, la genetica dell’invecchiamento e della durata della vita ha permesso di identificare più di mille geni bersaglio associati all’invecchiamento e alla longevità. E un certo numero di questi geni bersaglio codificano proteine ​​per le quali sono noti regolatori farmacologici. Ad esempio, la già menzionata chinasi mTOR ha come inibitore una sostanza chiamata rapamicina. Ed è stato dimostrato che l'aggiunta di rapamicina può portare ad un aumento dell'aspettativa di vita nei topi fino al 25%. Inoltre, gli esperimenti di Cynthia Kenyon hanno dimostrato una volta che le mutazioni nel gene della chinasi P3K possono portare a un raddoppio dell'aspettativa di vita. E i nostri esperimenti già condotti sulla Drosophila lo hanno rivelato inibitori farmacologici Le chinasi P3K portano ad un aumento del 20% della durata della vita. Questo, ovviamente, non è un aumento molteplice, ma, tuttavia, il nostro effetti farmacologici riprodurre l’approccio genetico, che dà speranza per il loro utilizzo nei farmaci futuri.

Gli inibitori delle ciclossigenasi (enzimi coinvolti nell'infiammazione), come l'aspirina e l'ibuprofene, sono anche, a quanto pare, potenziali geroprotettori e, rallentando il processo di invecchiamento, aumentano l'aspettativa di vita negli esperimenti modello. L’effetto geroprotettivo dell’ibuprofene è stato identificato contemporaneamente da un team internazionale di ricercatori dell’Università di Washington, del Buck Institute on Aging e del nostro gruppo in tre organismi modello, il che fa sperare nell’universalità di questo effetto e nella sua applicazione in medicina. La gamma di tali farmaci si sta ora espandendo in modo significativo.

Purtroppo non tutti gli obiettivi sono farmacologicamente accessibili, non tutti sono regolati da determinate sostanze, ma qui la terapia genica può aiutare. Esistono già due studi sui topi in cui è stato utilizzato terapia genetica la loro aspettativa di vita è aumentata del 22%. E un altro esperimento ha dimostrato che anche l'introduzione del gene della telomerasi (una copia aggiuntiva del gene dell'enzima che completa le estremità dei cromosomi) ha prolungato in modo molto significativo la vita dei topi. Cioè, quegli obiettivi che sono farmacologicamente inaccessibili, in futuro saremo in grado di regolare utilizzando la terapia genica.

È generalmente accettato che di più vita breve negli uomini è associato a maggiore stress sul lavoro. Ma oggi che la differenza nelle condizioni di lavoro tra i sessi è praticamente scomparsa, il divario non si riduce affatto. Un’altra teoria ampiamente accettata è che le donne siano meno “soggetti” a dipendenze come il fumo o l’alcol e siano più propensi a provare a mangiare sano. Ma allo stesso tempo, in età avanzata, le donne hanno in media una salute peggiore rispetto agli uomini, cosa che in questo caso non varrebbe la pena aspettarsi. E in generale, anche le femmine di altre specie tendono a vivere più a lungo dei maschi. Il motivo deve essere qualche altro motivo.

In generale, l’invecchiamento dell’organismo è associato al progressivo accumulo di piccoli “errori” e danni nelle cellule e nei componenti cellulari, proteine, cromosomi e DNA. Le capacità rigenerative del nostro corpo sono imperfette e, poco a poco, i piccoli “difetti” si moltiplicano, portando a conseguenze importanti.

Già nel 1977 il professore inglese Thomas Kirkwood avanzò l'idea che i nostri corpi generalmente non dovrebbero ripristinare perfettamente le loro strutture, poiché ciò va a favore dell'evoluzione della specie: Homo sapiens ha bisogno di rappresentanti di qualità età riproduttiva, ed è meglio scartare quelli vecchi per risparmiare risorse. Nella sua descrizione, simile al concetto di "gene egoista" di Richard Dawkins, l'organismo appare come una sorta di dimora temporanea per il materiale genetico, per la sua trasmissione dalla generazione precedente a quella successiva. Una volta effettuato efficacemente il trasferimento, il corpo diventa uno spreco di energia. Kirkwood ha chiamato in modo piuttosto provocatorio la sua ipotesi “Teoria del Soma usa e getta”, e nel suo recente articolo l'ha ampliata in relazione al problema della morte anticipata degli uomini.

Infatti, numerosi esperimenti di laboratorio dimostrano che gli animali con una durata di vita più lunga ne hanno di più sistemi efficienti sostegno e ripristino delle cellule e delle loro strutture rispetto a quelle di breve durata. In generale, questi animali tendono ad essere più grandi e più intelligenti. Per loro, il corpo non è un oggetto “usa e getta” e gli investimenti energetici nel suo sostegno ripagano. Se non altro a causa del fatto che i bambini di questo tipo hanno lungo periodo maturazione, durante la quale necessitano delle cure dei genitori (questo è particolarmente pronunciato negli esseri umani).

Inoltre, esperimenti sui roditori hanno dimostrato che i “sistemi di riparazione” del corpo nei maschi non funzionano in modo così efficiente come nelle femmine. Inoltre, se le ovaie di una femmina di roditore vengono rimosse chirurgicamente, questa differenza scompare. È anche noto che i maschi castrati tendono a vivere più a lungo. Kirkwood fornisce anche un esempio storico: nello stato del Kansas, la castrazione era un tempo (ahimè) una delle pratiche costanti di “trattamento” e di pacificazione dei pazienti mentali violenti, che permetteva di accumulare statistiche: i castrati vivevano, in media, tanto come 14 anni in più. Kirkwood prende un altro esempio dal Giappone, dove gli scienziati hanno creato un topo “super-femmina” combinando il materiale genetico di una coppia di femmine e facendola crescere artificialmente. Pertanto, questo topo non portava un singolo gene ottenuto dal maschio. Viveva un terzo in più della media delle femmine di topo.

Che cosa significa tutto questo? Kirkwood, come evoluzionista, trae le seguenti conclusioni. Specie biologiche la salute è più importante femmine rispetto ai maschi: sono le femmine che, di regola, devono partorire e allevare la prole. Il ruolo riproduttivo dei maschi è spesso del tutto passivo e cambia poco con i cambiamenti della loro salute. Per la specie è “più conveniente” che il maschio, espletati i suoi compiti riproduttivi, “si allontani e non interferisca” con la generazione successiva. Ciò è indirettamente confermato dal fatto che i livelli sono aumentati

L'attivazione dell'ingegneria genetica di un enzima che protegge le estremità dei cromosomi ha portato al ripristino operazione normale organi degradati. Tra l'altro sono stati ottenuti dei rimborsi funzioni riproduttive e aumentare la massa cerebrale degli animali da esperimento. I ricercatori suggeriscono che l’effetto scoperto può essere esteso agli esseri umani in una serie di condizioni.

Innanzitutto, i biologi hanno creato topi geneticamente modificati privi dell’enzima telomerasi, che è in grado di completare le estremità dei cromosomi, chiamati telomeri.

Nel corso di diverse generazioni, i telomeri nelle cellule di topo si sono notevolmente accorciati e gli animali stessi hanno dimostrato tutta una serie di effetti invecchiamento accelerato: osteoporosi, diabete e malattie neurodegenerative, scarsa fertilità, morte anticipata...

Ma gli scienziati hanno programmato i topi in modo che l'enzima disattivato potesse essere riattivato in qualsiasi momento aggiungendo la sostanza chimica 4-OHT, che influenza il gene desiderato. I ricercatori hanno permesso ai topi di raggiungere l’età adulta e poi hanno invertito temporaneamente la produzione di telomerasi. I risultati furono controllati un altro mese dopo.

I biologi hanno monitorato l'attività della telomerasi utilizzando marcatori luminosi. I dettagli dell'esperimento si trovano in un articolo su Nature (foto di Mariela Jaskelioff, Ronald A. DePinho/Nature).

I biologi si aspettavano che il ripristino dell'attività enzimatica avrebbe rallentato o arrestato l'invecchiamento, ma l'effetto si è rivelato ancora più forte: molti processi sono stati invertiti. Nei maschi, i testicoli avvizziti riacquistarono la loro forma e gli animali iniziarono nuovamente a generare sperma sano e a dare alla luce prole.

I topi hanno anche riacquistato la loro milza, fegato e intestino “giovani”, e hanno ripristinato il loro senso dell’olfatto indebolito, che ha permesso loro di navigare meglio nel labirinto. Anche l’aspettativa di vita dei roditori è tornata alla normalità.

Anche nel cervello dei topi, l’invecchiamento è stato invertito: le cellule progenitrici si sono attivate, producendo nuovi neuroni, le guaine mieliniche attorno ai neuroni hanno cominciato a ritornare al normale spessore, e le dimensioni e il peso del cervello sono aumentati (foto Mariela Jaskelioff, Ronald A. DePinho /Natura).

È importante che gli animali non mostrassero segni di cancro, chiarisce PhysOrg.com. Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni tra i biologi che la stimolazione della telomerasi possa causare il cancro (dopo tutto cellule cancerogene attivare questo enzima, diventando così quasi immortale).

Depinho ritiene che questo rischio possa essere ridotto includendo la telomerasi poco tempo- giorni o settimane. Tuttavia, ammette lo scienziato, la questione richiede ulteriori studi.

Gli autori del lavoro ritengono che la terapia dei telomeri in combinazione con altri metodi aiuterà nel trattamento di una serie di disturbi legati all'età. Ma la domanda rimane poco chiara: se l’attivazione forzata della telomerasi possa eliminare gli effetti del normale invecchiamento e non l’invecchiamento precoce, ad esempio, causato da malattie genetiche.

Questo punto è ancora in attesa di studio, quindi è prematuro parlare dell'emergere di una cura per la vecchiaia. Il risultato della nuova esperienza è però incoraggiante: forse la salvezza dall’invecchiamento va ricercata in questa direzione.

L’invecchiamento del corpo umano è complesso, processo complesso, a seconda dell'insieme vari fattori. Tra loro il posto più importante sono occupati da fattori genetici, così come da fattori ambiente(fatica, cattive abitudini, fattori ambientali, rischi professionali). L'interazione di questi fattori determina processi metabolici e affidabilità dei sistemi protettivi delle cellule e dei tessuti del corpo. Il tasso di invecchiamento varia in modo significativo tra tipi diversi Pertanto l’invecchiamento non è causato solo dall’usura meccanica, ma anche da fattori genetici.

Gene responsabile dell'invecchiamento

La genetica ha dimostrato che durante il processo di invecchiamento l’espressione (attività) di alcuni geni viene interrotta. Ma la ragione di questi cambiamenti può essere l'una o l'altra danno accidentale genoma (a causa di mutazioni causate dai radicali liberi). Oppure multipli (i cosiddetti pleiotropici) funzioni collaterali geni che controllano lo sviluppo, la crescita e il metabolismo del corpo. Quindi, c’è la prova assoluta che motivo principale l’invecchiamento è un programma genetico specifico che non è stato ancora scoperto.

Se un gene responsabile dell'invecchiamento venisse scoperto, allora, utilizzando metodi Ingegneria genetica, sarebbe possibile disattivare il funzionamento di questo gene. Allora le persone smetterebbero di invecchiare e darebbero alla luce bambini che non invecchiano.

Ma, sfortunatamente, un tale gene non è stato ancora trovato, e i processi di invecchiamento sono molto complessi e sono determinati non da uno solo, ma da un gran numero vari processi che si verificano nel corpo umano. Attualmente continua la ricerca attiva di geni candidati responsabili dell'invecchiamento e, probabilmente, non si tratterà di un solo gene, ma di diversi (la cosiddetta rete genetica). E questa rete genetica può essere modificata in futuro con l’aiuto dello sviluppo attivo di nanotecnologie e metodi di ingegneria genetica.

Cosa determina esattamente l'aspettativa di vita

Date le differenze nell’aspettativa di vita delle diverse specie animali, possiamo rispondere chiaramente alla domanda se i geni determinano l’aspettativa di vita. Sì, lo fanno sicuramente. Alcune specie animali vivono meno di un anno, nei loro corpi si verificano cambiamenti senili e muoiono. Al contrario, è noto che esistono specie di coccodrilli che non invecchiano. La durata della vita del luccio comune arriva fino a 250 anni e alcune specie di tartarughe arrivano fino a 300 anni, sebbene anche questi animali siano colpiti fattori sfavorevoli sull’ambiente e sul corpo umano. Le uniche differenze riguardano l'organizzazione del genoma.

Inoltre, gli scienziati hanno notato da tempo una connessione tra l'ereditarietà di una persona e la sua aspettativa di vita. È noto che i discendenti degli stessi centenari vivono molto più a lungo.

Influenza artificiale sul gene responsabile dell'invecchiamento

Recentemente sono stati condotti esperimenti di successo per disabilitare la funzione (knockout) del gene responsabile dell'invecchiamento del verme protozoico, grazie al quale la sua aspettativa di vita è aumentata di sei volte. Il corpo di questo verme è composto solo da mille cellule. Inoltre, la particolarità sia di questo gruppo di vermi che delle mosche della Drosophila è che in età avanzata non soffrono né di cancro né di diabete mellito Tipo 2, nessuno dei due da morbo di Alzheimer.

Indubbiamente, questi organismi sono molto primitivi rispetto al corpo umano. Pertanto, utilizzando tecniche di ingegneria genetica, gli scienziati finora hanno imparato solo a influenzare l'aspettativa di vita degli individui organismi semplici. Ma il rapido sviluppo dell'ingegneria genetica e delle nanotecnologie ci permette di sperare che nel prossimo futuro queste tecnologie saranno applicabili alla correzione del genoma umano.

I risultati degli esperimenti dello scienziato italiano Pellici, che ha disattivato solo uno delle decine di migliaia di geni nel genoma del topo, hanno portato ad un aumento della vita dei topi del 30%. Questa mutazione ha impedito la formazione della proteina p66sch. Questa proteina è coinvolta nell'innescare il meccanismo dell'apoptosi (suicidio cellulare programmato), accorciando così la vita delle cellule e accelerando l'insorgenza dei cambiamenti senili. Se un gene simile viene scoperto e disattivato in una persona, ciò allungherà la vita di una persona del 30%, cioè di circa 30 anni.

Gene dell’invecchiamento umano

È probabile che non uno, o anche dieci geni, ma molti geni siano coinvolti nel verificarsi dei cambiamenti senili, ognuno dei quali determina il tasso di invecchiamento umano. Allo stesso tempo, la ricerca del gene dell’invecchiamento più importante può essere paragonata alla ricerca della formica più importante in un formicaio, che comanda tutte le altre formiche. È necessario creare intere reti di geni e valutare le interazioni gene-gene.

Molti scienziati lo credono fattori ereditari regolano il tasso di invecchiamento di circa il 25%, ma questo non è ancora del tutto noto.

È ormai noto che il gene dell’apolipoproteina E (ApoE) determina in gran parte la longevità. Nei centenari la cui età era superiore a 100 anni, l'allele E2 del gene ApoE predominava chiaramente sull'E4 (Schachter et al., 1994). E la presenza dell'allele E4, al contrario, predispone a invecchiamento prematuro, lo sviluppo dell'aterosclerosi, in particolare l'infarto del miocardio, nonché il morbo di Alzheimer.

Perossisomi

Inoltre, i geni che determinano la longevità sono i geni di alcuni tipi di recettori proliferatori del perossisoma. I perossisomi sono organelli cellulari corpo umano, neutralizzando i perossidi tossici e i radicali liberi, che aumentano significativamente il tasso di invecchiamento.

Il polimorfismo L162V del gene di tipo proliferatore del perossisoma predispone allo sviluppo di eterozigoti attacco cardiaco precoce miocardio e aterosclerosi. Ciò limita notevolmente l’aspettativa di vita. Questo polimorfismo provoca una diminuzione della sensibilità del recettore ai suoi ligandi. Questo si riduce funzione protettiva perossisomi e aumenta lo stress ossidativo causato dai radicali liberi reattivi.

È noto che gli attivatori naturali di questi recettori sono i 3-polinsaturi acido grasso– noti geroprotettori. Tuttavia, queste sostanze sono attivatori piuttosto deboli dei recettori del tipo proliferatore del perossisoma, e quindi aumentano senza dubbio l'aspettativa di vita, ma non di molti anni.

I fibrati, utilizzati nel trattamento dell'aterosclerosi e della dislipidemia, sono attivatori più forti di questi recettori, ma purtroppo hanno molti effetti collaterali. L'invenzione di un forte attivatore di questi recettori senza significativi effetti collaterali consentirebbe di raggiungere il successo nell’allungare la vita umana, che è ciò su cui stanno lavorando molti scienziati.

Geni per la longevità

Anche i geni della longevità sono i geni dell'enzima di conversione dell'angiotensina, i geni che codificano per l'aplotipo MHC e la metilentetrafolato reduttasi. La connessione tra la longevità e i geni del DNA mitocondriale, le apoproteine ​​A 4 e B è stata dimostrata in modo convincente.

Studio dei geni dell'invecchiamento in ultimo decennio porta risultati seri: in vari animali gli esperimenti hanno identificato dozzine di geni, la cui attivazione o disattivazione ha rallentato il processo di invecchiamento. La resistenza allo stress degli animali e la loro capacità di riprodursi sono aumentate. Pertanto, non è lontano il giorno in cui sarà possibile modificare l'attività di vari geni negli esseri umani. Attivare i “geni della longevità” e disattivare i “geni dell’invecchiamento”, prolungando così la nostra vita.