Yeni ilaçların gelişim aşamaları. İlaç kaynakları

İlaç alma kaynakları şunlar olabilir:

• Kimyasal sentez ürünleri. Şu anda çoğu ilaç bu şekilde elde ediliyor. Kimyasal sentez ürünleri arasında ilaç bulmanın birkaç yolu vardır:
• Farmakolojik tarama ileekran- eleyin). Kimyagerler tarafından özel bir sipariş üzerine sentezlenen çeşitli kimyasal bileşikler arasında belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip maddeleri arama yöntemi. Farmakolojik tarama ilk olarak IG-FI kimyasal endişesinde çalışan ve kumaşların boyanması için sentezlenen bileşikler arasında antimikrobiyal maddeler araştıran Alman bilim adamı Domagk tarafından kullanıldı. Bu boyalardan biri olan kırmızı streptositin, antimikrobiyal etki. Sülfonamid ilaçları bu şekilde keşfedildi. Taramanın yapılması son derece zaman alıcı ve pahalı bir süreçtir: Bir ilacı tespit etmek için bir araştırmacının birkaç yüz veya binlerce bileşiği test etmesi gerekir. Bu nedenle Paul Ehrlich, antisifilitik ilaçlar ararken yaklaşık 1000 organik arsenik ve bizmut bileşiğini inceledi ve yalnızca 606. ilaç olan salvarsan'ın oldukça etkili olduğu ortaya çıktı. Şu anda, taramayı gerçekleştirmek için, aralarında potansiyel olarak etkili bir ilacın (!) bulunduğundan emin olmak için en az 10.000 başlangıç ​​bileşiğinin sentezlenmesi gerekmektedir.
• Moleküler ilaç tasarımı. Taramalı tomografi ve röntgen analizinin oluşturulması, bilgisayar teknolojilerinin gelişmesi, üç boyutlu görüntülerin elde edilmesini mümkün kılmıştır. aktif merkezler reseptörleri ve enzimleri kullanır ve konfigürasyonları şekillerine tam olarak uyan molekülleri seçerler. Moleküler tasarım binlerce bileşiğin sentezini ve test edilmesini gerektirmez. Araştırmacı hemen biyolojik substrata ideal olarak uygun birkaç molekül yaratır. Ancak ekonomik değeri açısından bu yöntem taramadan aşağı değildir. Nöraminidaz inhibitörleri moleküler tasarım yöntemi kullanılarak elde edildi - yeni grup antiviral ilaçlar.
• Besinlerin çoğaltılması. Bu şekilde aracı maddeler elde edildi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandinler; hipofiz hormonlarının aktivitesine sahip ilaçlar (oksitosin, vazopressin), tiroid bezi, adrenal bezler.
• Halihazırda bilinen aktiviteye sahip moleküllerin hedeflenen modifikasyonu. Örneğin, flor atomlarının ilaç moleküllerine dahil edilmesinin kural olarak aktivitelerini arttırdığı bulunmuştur. Kortizolün florlanmasıyla güçlü glukokortikoid ilaçlar oluşturuldu; kinolonların florlanmasıyla en aktif antimikrobiyal ajanlar olan florokinolonlar elde edildi.
• Farmakolojik olarak aktif metabolitlerin sentezi. Sakinleştirici diazepamın metabolizmasını incelerken, karaciğerde sakinleştirici aktiviteye sahip bir maddenin, oksazepamın ondan oluştuğu bulundu. Şu anda oksazepam ayrı bir ilaç olarak sentezlenmekte ve piyasaya sürülmektedir.
• Rastgele buluntular (“serendipite” yöntemi). Yöntem adını Horace Walpole'un "Serendipe'nin Üç Prensesi" masalından almıştır. Bu kız kardeşler sıklıkla başarılı keşifler yaptılar ve özellikle istemeden sorunlara çözümler buldular. "Tesadüfi" ilaç üretiminin bir örneği, büyük ölçüde A. Fleming'in Noel'de termostatta unutulan küflü bir kapta mikroorganizmaların öldüğünü kazara fark etmesinden kaynaklanan penisilinin yaratılmasıdır. Bazen hata sonucu tesadüfi keşifler yapılır. Örneğin, yanlışlıkla fenitoinin antikonvülsan etkisinin bir folik asit antagonisti olmasından kaynaklandığına inanan Glaxo Wellcome çalışanları, lamotrijini sentezledi - yeni bir antikonvülsan. Ancak ilk olarak fenitoinin etkisinin aşağıdakilerle ilişkili olmadığı ortaya çıktı: folik asit ve ikincisi, lamotrijinin kendisi folat metabolizmasına müdahale etmez.
• Bitkisel hammaddelerin bileşenleri. Pek çok bitki, faydalı farmakolojik özelliklere sahip maddeler içerir ve giderek daha fazla yeni bileşiğin keşfi günümüze kadar devam etmektedir. Yaygın olarak bilinen örnekler ilaçlar Tıbbi bitki materyallerinden elde edilenler afyon haşhaşından izole edilen morfindir ( Gelinciksomniferyum), belladonnadan türetilen atropin ( Atropabelladonna).
• Hayvan dokuları. Bazıları hayvan dokularından elde edilir hormonal ilaçlar- Domuzların pankreas dokusundan insülin, aygırların idrarından östrojen, kadın idrarından FSH.
• Mikroorganizmaların hayati aktivitesinin ürünleri. Statin grubundan ateroskleroz tedavisine yönelik çok sayıda antibiyotik ve ilaç, çeşitli mantar ve bakterilerin kültür sıvısından elde edilir.
• Maden hammaddeleri. Petrol jölesi, petrol rafinasyonunun yan ürünlerinden elde edilir ve merhem bazı olarak kullanılır.

Her ilaç, pratik tıpta kullanılmaya başlamadan önce, bir yandan ilacın belirli bir patolojinin tedavisinde etkinliğini, diğer yandan da ilacın etkinliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir. onun güvenliği. İlaçların piyasaya sürülmesi birkaç aşamaya ayrılmıştır (bkz. Tablo 1).

Diyagram 2, geliştirilmesi ve incelenmesi sırasında ilaç hareketinin ana aşamalarını göstermektedir. Faz III klinik deneylerinin tamamlanmasından sonra, dokümantasyon tekrar Farmakoloji Komitesi tarafından alınır (tam dosyanın hacmi 1 milyon sayfaya kadar olabilir) ve 1-2 yıl içinde Devlet İlaç ve Ürünler Siciline kaydedilir. tıbbi amaçlar. Ancak bundan sonra farmasötik kaygı, ilacın endüstriyel üretimine ve eczane zinciri aracılığıyla dağıtımına başlama hakkına sahip olur.
Tablo 1. Yeni ilaçların geliştirilmesindeki ana aşamaların kısa açıklaması.

Şema 2. İlacın araştırılması ve uygulanmasının ana aşamaları tıbbi uygulama.
Bununla birlikte, ilacın satışına paralel olarak, farmasötik endişe, faz IV klinik denemelerini (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenlemektedir. Bu aşamanın amacı ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini tanımlamaktır. Bu aşamanın katılımcıları, ilacı reçete eden tüm uygulayıcıları ve onu kullanan hastayı içerir. Bulunduğunda ciddi eksikliklerİlaç şirket tarafından geri çağrılabilir. Örneğin, yeni bir üçüncü nesil florokinolon olan grepafloksasin, testlerin tüm aşamalarını başarıyla geçip satışa çıktıktan sonra, üretici ilacı bir yıldan kısa bir süre sonra geri çağırdı. Pazarlama sonrası çalışmalar grepafloksasinin ölümcül aritmilerin bir nedeni olabileceğini bulmuştur.
Klinik araştırmaları düzenlerken ve yürütürken aşağıdaki gereklilikler karşılanmalıdır:

• Çalışma kontrol edilmelidir - yani. Çalışma ilacını alan gruba paralel olarak, standart bir karşılaştırma ilacı (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını yüzeysel olarak taklit eden inaktif bir ilacı (plasebo kontrol) alan bir grup oluşturulmalıdır. Bu ilaçla tedavi sırasında kendi kendine telkin unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Kontrol türüne bağlı olarak aşağıdakiler vardır:
• Tek-kör çalışma: Hasta yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı (plasebo) aldığını bilmiyor.
• Çift-kör çalışma: Hem hasta hem de ilaçları dağıtan ve etkilerini değerlendiren doktor, hastanın yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı aldığını bilmiyor. Bu konuda sadece çalışmanın yöneticisinin bilgisi vardır.
• Üçlü-kör çalışma: Ne hasta, ne doktor, ne de çalışma yöneticisi hangi grubun yeni ilacı, hangisinin kontrolü aldığını bilmiyor. Bununla ilgili bilgi bağımsız bir gözlemciden alınabilir.
• Çalışma rastgele seçilmelidir - yani. homojen bir hasta grubu rastgele deney ve kontrol gruplarına bölünmelidir.
• Araştırma, Helsinki Bildirgesi'nde belirtilen tüm etik standartlara ve ilkelere uygun olarak organize edilmelidir.

Bireysel bir kimyasal bileşiğin elde edilmesinden ilacın tıbbi uygulamaya dahil edilmesine kadar geçen yol uzun bölüm zaman alır ve aşağıdaki adımları içerir:

1) ince organik, biyoorganik veya mikrobiyolojik

Bileşiklerin sentezi, tanımlanması ve izolasyonu. İn vitro tarama (BAS seçimi);

2) dozaj formunun bir modelinin oluşturulması;

3) hayvanlarda biyolojik aktivitenin test edilmesi (in vivo);

4) optimal sentez yöntemini bulmak, biyolojik aktiviteyi test etmek;

5) bir dozaj formunun geliştirilmesi;

6) akut ve kronik toksisite, mutajenite, teratotoksisite, pirojenitenin incelenmesi;

7) farmakokinetik ve farmakodinamiğin incelenmesi (3H ve 14C izotoplarıyla etiketlenmiş bir ilacın sentezi dahil);

8) laboratuvar üretim düzenlemelerinin geliştirilmesi;

9) klinik araştırmalar;

10) pilot endüstriyel düzenlemelerin, üretim düzenlemelerinin, VFS'nin, VFS'nin onaylanmasının geliştirilmesi;

11) ilaç komitesinin izni, ilacın kullanımına ilişkin Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'nın emri. Üretim için dokümantasyonun hazırlanması.

Yeni bir ilacın geliştirilmesinin toplam maliyeti 400 milyon ABD dolarına ulaşıyor.

İlaç geliştirme maliyetini azaltmak için moleküler biyolojideki gelişmelerden yararlanılıyor. hedeflenen sentez. Böyle bir sentezin bir örneği, nükleik asit metabolizması metabolitlerinin antagonistlerinin - 5-florourasil, 6-merkaptopurin, fludarabin - oluşturulmasıdır. Diğer bir örnek ise antikanser ilacı melfalandır (rasemat – sarkolizin).

Antitümör ilaçlarının geliştirilmesinin en başında embikin kullanıldı - N- metil- N- bis(b-kloroetil)amin.

Bu ilaçla tedavi A.I. tarafından açıkça anlatılmıştır. Solzhenitsyn "Kanser Koğuşu" romanında. İlaç oldukça toksiktir, iyileşen hastaların yüzdesi azdır (A.I. Solzhenitsyn şanslıydı). Tıp Bilimleri Akademisi Akademisyeni L.F. Larionov, fenilalanin metabolitine bir azotiprit grubunun eklenmesini önerdi. Sarkolizin bu şekilde sentezlendi. iyi sonuçlar testis kanseri tedavisinde. Şu anda kullanılan rasemat değil, optiktir. bireysel hazırlık– melfalan. Hedeflenen sentezin parlak bir örneği, aktif olmayan agiotensin I'in aktif agiotensin II'ye dönüşümünün bir inhibitörü olan kaptopril ilacıdır. Agiotensin I bir dekapeptittir ve agiotensin II bir oktapeptittir. Karboksipeptidaz A, peptidin karboksi ucundan art arda lösin ve histidini ayırır, ancak önceki amino asit prolin ise çalışamaz.

Enzimin işleyişinin ince mekanizmasının bilinmesi onun inhibitörünün sentezlenmesini mümkün kıldı. Anjiyotensin II belirgin bir biyolojik aktiviteye sahiptir - arteriyollerin daralmasına neden olur, baskı etkisi norepinefrinin etkisinden 40 kat daha fazladır. Kaptopril karboksipeptidazı inhibe eder ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Enalapril ilacının sentezinde de aynı prensip kullanıldı. Dikkate alınan ilaçlar - metotreksat, azometonyum bromür, atenolol ve fenilefrin - hedefe yönelik sentez sonucunda elde edildi.

Biyolojik olarak aktif maddeleri aramanın başka bir yönü toplu tarama– yeni sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivitesinin test edilmesi. Enzimlerin ve reseptörlerin uzaysal yapılarında metabolitleri veya aracıları içeren “cepler” bulunur. Metabolitin enzimle etkileşiminde hem polar hem de hidrofobik gruplar rol alır. Bu nedenle, biyolojik aktiviteyi incelemek için yeni bileşikler seçerken, molekülde polar ve hidrofobik grupların bir kombinasyonunun bulunması gerekir. Hidrofobik bir kısım olarak Alk, Alk(F)n ve ayrıca siklik bileşikler. Ancak hidrofobik kısma ek olarak heterosikllerin zaten bir yükü vardır. Aşağıdaki polar gruplar kullanılır: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polar hidrofobik – Cl, Br, J, F. Bu gruplar hidrofobik bir moleküle dahil edilir genellikle bir bileşiğe biyolojik aktivite kazandırır ve farmakofor grupları olarak adlandırılır.

Farmakofor gruplarının tanıtımı gelişigüzel yapılmamalıdır. Hidrofobik bölgelerin ve polar grupların belirli bir mesafede bulunması arzu edilir. Bu sayede hem bir metaboliti hem de doğal bir ilacı modelleyebiliyorlar. Bu benzerlik ilkesi, lokal anestezik ilaçların (anestezi ve novokain) sentezinde ortaya konmuştur. Güçlü bir anestezik etkiye sahip doğal bir ürün kokaindir. Ancak ilacın kullanımı güvenli olmaktan uzaktır. İÇİNDE bu durumda yapı modelleme doğal ürün yol açtı olumlu sonuçlar. Bağlantıların yapıları şemada gösterilmiştir:

Bu tür ilaçların aranması yaklaşık yirmi yıl sürdü.

80'lerde. XX yüzyıl BAS seçimi hayvanlar üzerinde gerçekleştirildi ve sentetik kimyagerin ilk test için onlarca gram bileşik üretmesi gerekiyordu. İstatistikler, yeni sentezlenen 100.000 madde arasında "kör" sentez sırasında yeni bir BAS'ın bulunabileceğini gösteriyor. Maliyetleri azaltmak için taramalar yapılmaya başlandı izole organlar ve ardından hücrelerde. Üstelik üretilen madde miktarı yüzlerce miligrama kadar düşürüldü. Ve doğal olarak incelenen maddelerin sayısı da arttı. Yeni bileşiklerin antitümör ve antiviral aktivitesi şu anda hücrelerde araştırılmaktadır. Canlı ve öldürülmüş hücreler boyandıklarında farklı renklere sahip olurlar. Test maddesinin etkisi altında kötü huylu bir tümörün insan suşunun ölü hücreleri ne kadar fazla bulunursa, Kanser Enstitüsünde o kadar aktif olur. Ulusal Enstitü US Health, in vitro büyümeye uyarlanmış 55 insan tümör türü üzerinde testler yürütüyor. Antiviral aktiviteyi incelerken, virüsle enfekte olmuş hücreler ilacın bir çözeltisine eklenir. Canlı hücreler sayılır.

Yeni sentezlenen bileşiklerin aktivitesinin araştırılmasında biyoteknolojinin başarıları sayesinde gerçek bir devrim meydana geldi. Katı bir destek üzerine yerleştirilen biyomakromoleküllerin (enzimler, reseptör proteinleri, RNA, vb.) varlığı, biyolüminesansı ölçerek, yeni bir maddenin etkisi altında bunların inhibisyonunu veya uyarılmasını belirlemeyi mümkün kılar. Bayer şu anda yılda 20.000 yeni bileşiği in vitro olarak test ediyor. Aynı zamanda, yeni bileşiklerin ve yapı taşlarının kitlesel üretimini sağlaması gereken sentetik kimyagerlerin rolü de önemli ölçüde artıyor. Sözde kombinatoryal kimya ortaya çıktı (kombinatoryal kimyanın ilkeleri ayrı bir bölümde tartışılıyor). Böyle bir sentezi seçmenin temeli, moleküllerin belirli pozisyonlarında farmakofor gruplarının varlığı da dahil olmak üzere veri tabanlarının bilgisayar analizidir. Kombinatoryal kimya yöntemlerini kullanarak yeni bileşiklerden oluşan bir "kütüphane" oluşturmak için kimyasal reaksiyon modellerini bilmek gerekir. Bu dersin amaçlarından biri de budur.

Biyolojik olarak aktif maddelerin araştırılmasındaki bir başka yön, halihazırda bilinen tıbbi bileşiklerin modifikasyonudur. İlacın yapısını değiştirmenin amacı ilacın yan etkilerini azaltmak ve aynı zamanda aktivitesini arttırmaktır - I t terapötik indeksini arttırmak. Niceliksel yapı-faaliyet ilişkisinin incelenmesi belli bir rol oynar. Bir örnek, bir bileşiğin lipofilikliğinin bir katkı şeması kullanılarak belirlenmesine veya hesaplanmasına dayanan Hench yönteminin kullanılmasıdır. Lipofilikliğin bir ölçüsü olarak, bir maddenin oktanol-su sistemindeki dağılım katsayısı (P) kullanılır. İÇİNDE genel görünüm Hanche denklemi aşağıdaki ifadeyle temsil edilebilir

log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s

burada c biyolojik aktiviteyi karakterize eden herhangi bir deneysel değerdir; a i – deneysel verilerin işlenmesiyle elde edilen sabitler; P, oktanol - suyun dağılım katsayısıdır (P = C oktanol / C su, C, her fazdaki maddenin konsantrasyonudur), s, E s parametreleri, molekülün elektronik ve sterik parametrelerini yansıtır.

Denklemin analizi log 1/c = f logP olduğunu gösterir, yani. eğri, en büyük aktiviteye sahip maddeye karşılık gelen maksimumdan geçer. Denklem kabaca ilacın etkisinin iki aşamasını tanımlar:

1) eylem alanına ulaşım;

2) bir biyomakromolekül ile etkileşim.

Örnek olarak, P'yi nitrozoalkil ürelerin antitümör aktivitesiyle ilişkilendiren bir denklem verebiliriz:

lg 1/c = - 0,061(lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Farelerde incelenen barbitüratların sedatif aktivitesi, aşağıdaki denklemle lipofiliklik ile ilişkilidir:

log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327(logP) 2

Tavşanlarda incelenen aktivite biraz farklı bir oran verir:

log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326(logP) 2

Bu denklemlerdeki katsayılar farklı olsa da genel eğilim aynı kalmaktadır. Hanch denklemi modern bilimin gelişmesinde rol oynadı. bilgisayar programları biyolojik aktivitelerini incelemek için maddelerin seçimi. Tarama sonucunda söz konusu ilaçlardan simetidin ve fentolamin bulundu. Etki mekanizmalarının incelenmesi, a-adrenerjik reseptörlerin ve H2 reseptörlerinin keşfedilmesine yol açtı.

Bir dizi yeni maddenin sentezini planlarken, belirli bir moleküler biyolojik hipotezin oluşturulması tavsiye edilir; amaçlı senteze yaklaşın. Bir bileşiğin in vitro aktivitesini bulduktan sonra bileşiğin in vivo etkisinin kontrol edilmesi zorunludur. Sonraki aşamalarda, gelecekteki ilaç aşağıdaki gereksinimlere tabidir:

1) yüksek verimlilik terapötik etki;

2) I t'nin maksimum değeri, minimum yan etkiler;

3) terapötik bir etki sağladıktan sonra ilacın etkisiz hale getirilmesi ve vücuttan uzaklaştırılması gerekir;

4) ilaç rahatsız edici hislere (tat, koku, dış görünüş);

5) İlaç stabil olmalı, ilacın minimum raf ömrü en az iki yıl olmalıdır.

için olağan gereksinim sentetik uyuşturucu Birkaç istisna dışında, maddenin yüksek saflığıdır. Kural olarak, maddedeki ana maddenin içeriği en az %98 - 99 olmalıdır. Safsızlıkların varlığı Farmakope monografisi tarafından düzenlenir. Sentez yöntemini değiştirirken ilacın daha önce kullanılan ilaçla biyoeşdeğerliğini kontrol etmek gerekir.

1.2.2. Bir sentez planının geliştirilmesi

Her ilaç çeşitli alternatif yöntemlerle sentezlenebilir. çeşitli türler ilk ürünler (hammaddeler). Yeni tür ara ürünlerin, reaksiyonların ortaya çıkışı ve teknolojik süreçler iyi bilinen ilaçları elde etme yöntemini bile çarpıcı biçimde değiştirebilir. Bu nedenle, organik sentezin kimyasal süreçleri teorisi, özel koşulları ve teknolojik tasarım özelliklerine dayanarak biyolojik olarak aktif maddelerin sentezi için bir plan hazırlama pratiğinin geliştirilmesi gerekmektedir.

Bir sentez planı geliştirirken iki ana yaklaşım vardır: sentetik ve retrosentetik. İlki olağan yaklaşımı içerir: Bilinen hammadde türlerine dayanarak reaksiyon sırasının ana hatlarını çizin. İkinci geliştirme yöntemi alternatif yollar biyolojik olarak aktif maddelerin elde edilmesi, sentezin planlanmasına yönelik retrosentetik bir yaklaşımdır. Her şeyden önce, bu konuda uzmanlaşmak için terminolojiyi sağlamak gerekir:

1. Bu işaret Þ’dur dönüşüm– retrosentetik analiz sırasında reaksiyonun işaretinin tersi yönünde bir molekülün parçalanmasına yönelik zihinsel bir işlem.

2. Molekül parçalara bölündükten sonra yüklü X + Y¯ parçaları ortaya çıkar sentezler.

3. X + ve Y¯ parçacıklarının ya aynı yüklere sahip olacak ya da d +, d¯ - olacak gerçek bir kimyasal bileşik seçmesi gerekir. sentetik eşdeğerler. Sentetik bir eşdeğer, yapımı sırasında bir moleküle bir senton eklemenizi sağlayan gerçek bir kimyasal bileşiktir.

4. BAS – hedef bileşik.

Ayrıca, dönüşüm sırasında, sentonların yüklerini, negatif yükün daha yüksek elektronegatifliğe sahip atomda ve pozitif yükün daha az elektronegatif olanda olacağı şekilde düzenlemek gerekir. Örnek olarak parasetamol molekülünün retrosentetik analizini düşünün.

Dönüştürme sırasında moleküller kırılır C-N bağlantısı. Negatif yük NH grubunda, pozitif yük ise asetil grubunda kalır. Buna göre sentetik eşdeğerler şöyle olacaktır: N-aminofenol ve asetik anhidrit veya asetil klorür. Diyagramda bir sentez planı geliştirmeye yönelik sentetik bir yaklaşım gösterilmektedir. Teknik N-aminofenol parasetamol üretimi için uygun değildir çünkü %5'e kadar oksidasyon ürünleri ve diğer yabancı maddeleri içerir ve saflaştırma ekonomik olarak uygun değildir. İlacın sentezlenmesi için taze hazırlanmış bir ürünün kullanılması gerekir. İyileşme yoluyla elde edilebilir N-nitrozofenol veya N-nitrofenol. Endüstri kurtarmayı kullanırken N-nitrofenol (bunun nedenleri “Nitrozlama reaksiyonları” bölümünde tartışılmıştır).

Sırayla N-nitrofenol, fenolün nitrasyonu veya hidrolizi ile sentezlenebilir N-nitroklorobenzen. Fenolün nitrasyonu durumunda, nitrasyon reaksiyonunun kuvvetli bir şekilde ortaya çıkması ve reaksiyon kütlesinin bir miktar katranlanması nedeniyle teknolojik zorluklar ortaya çıkar. Ayrıca ayırma için enerji tüketimi yüksektir. O- Ve N-izomerler . O yüzden almak en mantıklısı N Endüstriyel olarak üretilen bir ürün olan nitroklorobenzenin hidrolizi ile nitrofenol. Bu basit örnek bile retrosentetik analizin güvenilir bilgi gerektirdiğini gösteriyor organik reaksiyonlar, mekanizmaları, hammadde kaynakları ve bunların bulunabilirliği hakkındaki fikirler. Üretim teknolojisinin geliştirilmesi olanakları, reaksiyonların gerçekleştirilme koşulları, süreçlerin araçsal tasarımı, hammaddelerin maksimum kullanımı konularının yanı sıra ekonomik ve çevresel konular tarafından belirlenir.

İlacın elde edilmesi için alternatif planlar hazırladıktan sonra geliştirin optimal yöntem endüstriyel sentez (OMPS). Bir OPS'nin geliştirilmesi aşağıdaki faktörlerin dikkate alınmasını gerektirir:

1) minimum aşama sayısı. Her aşama zaman ve hammadde kaybına neden olur ve atık miktarını artırır. Sentez mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır. Tek adımda gerçekleştirilen veya en azından ara ürünlerin izolasyonunu gerektirmeyen reaksiyonların kullanılması arzu edilir;

2) her aşamada çıktı. İdeal olarak, çıktının niceliksel olması gerekir (gerçekte çok nadirdir), ancak en azından mümkün olan maksimum düzeyde olmalıdır. Ürünün izolasyonunun basit ve erişilebilir olması arzu edilir;

3) reaksiyonun kemoseçiciliği. Pratik açıdan bakıldığında, reaksiyonun başlangıç ​​bileşiğinin çeşitli reaksiyon merkezlerinden birinde gerçekleştirilmesi (bölgesel seçicilik) veya olası stereoizomerlerden birinin elde edilmesi (stereoselektiflik) olağanüstü önem taşır. Bu gerekliliğin dikkate alınması, izomerlerin ayrılması konusunda zahmetli çalışmaların önlenmesine yardımcı olur ve üretim atıklarının miktarını azaltır;

4) reaksiyon koşulları. Dönüşüm kolayca elde edilebilecek koşullar altında gerçekleşmeli ve yüksek derecede yanıcı, patlayıcı veya patlayıcı maddelerin kullanımı veya salınımı eşlik etmemelidir. toksik maddeler;

5) süreç hiçbir durumda aşağıdaki sonuçlara yol açmamalıdır: çevre felaketi;

6) Prosesin yan ürünleri kolayca uzaklaştırılmalı ve ideal olarak kullanılmalı veya kolayca arıtılmalıdır.

Gerçek üretim koşullarında zorluk, tüm bu faktörlerin dikkate alınmasının çelişkili sonuçlara yol açması ve OMPS'nin belirsiz hale gelmesidir. Teknoloji uzmanı, çevreye zarar vermeden maksimum ekonomik etki sağlayan yöntemleri tercih etmelidir.

1.3. hammadde tabanı

kimya ve ilaç endüstrisi

İnce, bazik, petrokimyasal sentez, orman kimyasalları, kok ve mikrobiyolojik üretim kullanılarak elde edilen başlıca ürünlerdir.

Belirli bir ilacın sentezini ve süreçlerin teknolojik tasarımını planlamak için öncelikle literatüre dönüp ülkemizde ve yurt dışında endüstriyel gelişmenin durumunu öğrenmek gerekir. İkinci adım mevcut veya yeni geliştirilenlerin değerlendirilmesidir. alternatif yöntemler ilacın elde edilmesi, her yöntemde farklı türde hammadde kullanılması, maliyeti ve bulunabilirliği açısından. Örneğin: bir ilacın sentezinde kullanılması gerekir N-nitroklorobenzen. Berezniki Kimya Fabrikası, Rubezhniy Kimya Fabrikası (Ukrayna) ve Merk'te (Almanya) üretilmektedir. 1 ton ürünün maliyeti aynı ama taşıma maliyetleri çok farklı. Ayrıca tedarikçinin güvenilirliğinin de değerlendirilmesi gerekmektedir. Elbette en güvenilir yol kendi fabrikanızda üretmek olacaktır ancak büyük ölçekli üretimin maliyeti elbette kendi küçük üretiminizden daha düşüktür.

Kimya-ilaç endüstrisinde (CPI) sentetik ilaçların endüstriyel üretimi için hammadde sağlayan ana endüstriler:

1) kimyasal işleme kömür petrol, gaz, odun;

2) ürünlerin bitkisel ve hayvansal kökenli hammaddelerden ayrılması;

3) mikrobiyolojik sentez.

Kaynakların her birine daha yakından bakalım.

Yeni bir ilaç yaratma algoritması

Tipik olarak yeni bir ilacın geliştirilmesi aşağıdaki aşamaları içerir:

1. fikir;

2. laboratuvar sentezi;

3. biyo-tarama;

4. klinik araştırmalar;

Yeni ilaç arayışı aşağıdaki alanlarda gelişmektedir:

BEN. İlaçların kimyasal sentezi

A. Yönlendirilmiş sentez:

1) besinlerin çoğaltılması;

2) antimetabolitlerin oluşturulması;

3) bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşik moleküllerinin modifikasyonu;

4) ilacın etkileşime girdiği substratın yapısının incelenmesi;

5) iki bileşiğin yapı parçalarının gerekli özelliklere sahip bir kombinasyonu;

6) vücuttaki maddelerin kimyasal dönüşümlerinin incelenmesine dayanan sentez (ön ilaçlar; maddelerin biyotransformasyon mekanizmalarını etkileyen ajanlar).

B. Ampirik yol:

1) rastgele bulgular; 2) tarama.

II. Uyuşturucunun elde edilmesi tıbbi hammaddeler ve bireysel maddelerin salınımı:

1) hayvansal kökenli;

2) bitki kökeni;

3) minerallerden.

III. Mantar ve mikroorganizmaların atık ürünleri olan tıbbi maddelerin izolasyonu; biyoteknoloji (hücre ve genetik mühendisliği)

Şu anda ilaçlar esas olarak kimyasal sentez yoluyla üretilmektedir. Yönlendirilmiş sentezin önemli yollarından biri, canlı organizmalarda veya bunların antagonistlerinde oluşan besinlerin çoğaltılmasıdır. Örneğin adrenalin, norepinefrin, y-aminobütirik asit, prostaglandinler, bir dizi hormon ve diğer fizyolojik aktif bileşikler. Yeni ilaç bulmanın en yaygın yollarından biri, bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonudur. İÇİNDE son zamanlarda Vücuttaki çeşitli moleküllerin yapısı iyi kurulduğundan, bir maddenin reseptörler, enzimler vb. gibi bir substrat ile etkileşiminin bilgisayar modellemesi aktif olarak kullanılmaktadır. Moleküllerin bilgisayar modellemesi, grafik sistemlerin kullanımı ve ilgili istatistiksel yöntemler, üç boyutlu yapının oldukça eksiksiz bir resmini elde etmeyi mümkün kılar. farmakolojik maddeler ve elektronik alanlarının dağılımı. Fizyolojik hakkında bu tür özet bilgiler aktif maddeler ve substrat, yüksek tamamlayıcılık ve afiniteye sahip potansiyel ligandların verimli tasarımını kolaylaştırmalıdır. Yönlendirilmiş senteze ek olarak, ilaç elde etmek için ampirik yol hala belli bir öneme sahiptir. Deneysel araştırmaların bir türü taramadır (bir ilacın önce fareler, sonra da insanlar üzerindeki etkisine ilişkin oldukça emek yoğun bir test).

Potansiyel ilaçların farmakolojik çalışmasında maddelerin farmakodinamiği ayrıntılı olarak incelenir: spesifik aktiviteleri, etki süreleri, etki mekanizması ve lokalizasyonu. Çalışmanın önemli bir yönü maddelerin farmakokinetiğidir: vücutta emilim, dağılım ve dönüşümün yanı sıra eliminasyon yolları. Yan etkilere, tek doz toksisitesine ve uzun süreli kullanım, teratojenite, kanserojenlik, mutajenite. Yeni maddeleri aynı gruptaki bilinen ilaçlarla karşılaştırmak gerekir. Bileşiklerin farmakolojik değerlendirmesinde çeşitli fizyolojik, biyokimyasal, biyofiziksel, morfolojik ve diğer araştırma yöntemleri kullanılmaktadır.

Maddelerin uygun şekilde etkinliğinin araştırılması büyük önem taşımaktadır. patolojik durumlar(deneysel farmakoterapi). Bu yüzden, terapötik etki antimikrobiyal maddeler patojenlerle enfekte hayvanlar üzerinde test edilir bazı enfeksiyonlar, anti-blastoma ilaçları - deneysel ve spontan tümörleri olan hayvanlar üzerinde.

İlaç olarak umut vaat eden maddelerin incelenmesinin sonuçları, uzmanların da yer aldığı Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakoloji Komitesine aktarılıyor. farklı uzmanlıklar(temel olarak farmakologlar ve klinisyenler). Farmakoloji Komitesi aşağıdaki hususları dikkate alırsa deneysel çalışmalar Kapsamlı bir şekilde önerilen bileşik, tıbbi maddelerin incelenmesinde gerekli deneyime sahip kliniklere aktarılır.

Klinik araştırma, tıbbi ürünlerin (ilaçlar dahil) insanlarda etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirliğine ilişkin bilimsel bir çalışmadır. Uluslararası bir standart var: “Doğru klinik uygulama" Ulusal Standartta Rusya Federasyonu GOST 52379-2005 "İyi klinik uygulama", bu terimin tam eşanlamlısını gösterir - ancak etik kaygılardan dolayı daha az tercih edilen klinik deneme.

Temeli klinik denemeler(testler) uluslararası bir kuruluşun belgesidir " Uluslararası konferans Uyumlaştırma Hakkında" (ICG). Bu belgeye "İyi Klinik Uygulama Kılavuzu" adı verilir ("GCP standardının açıklaması"; İyi Klinik Uygulama, "İyi Klinik Uygulama" olarak çevrilmiştir).

Tipik olarak klinik araştırmalarda hekimlerin yanı sıra çalışan başka klinik araştırma uzmanları da vardır.

Klinik araştırmalar Helsinki Bildirgesi'nin temel etik ilkelerine, GCP standardına ve geçerli düzenleyici gerekliliklere uygun olarak yürütülmelidir. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, öngörülebilir risk ile gönüllü ve toplum için beklenen fayda arasındaki ilişkiye ilişkin bir değerlendirme yapılmalıdır. Deneğin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilimin ve toplumun çıkarlarından önce gelmesi ilkesi ön plana çıkarılır. Denek, yalnızca çalışma materyallerinin ayrıntılı bir incelemesinden sonra elde edilen gönüllü bilgilendirilmiş onam (IS) temelinde çalışmaya dahil edilebilir. Bu onam hastanın (denek, gönüllü) imzasıyla onaylanır.

Klinik araştırma bilimsel olarak gerekçelendirilmeli ve çalışma protokolünde ayrıntılı ve açık bir şekilde açıklanmalıdır. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesinin yanı sıra çalışma protokolünün ve klinik araştırmaların yürütülmesine ilişkin diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması Kurumsal İnceleme Kurulu/Bağımsız Etik Komitesinin (IRB/IEC) sorumluluklarıdır. IRB/IEC'den onay alındıktan sonra klinik deneme başlayabilir.

Çoğu ülkede yeni ilaçların klinik denemeleri genellikle 4 aşamadan geçer.

1. aşama. Küçük bir grup sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirildi. Yüklendi optimal dozajlar istenilen etkiyi yaratan şey. Maddelerin emilimi, yarı ömrü ve metabolizması ile ilgili farmakokinetik çalışmaların da yapılması tavsiye edilir. Bu tür çalışmaların klinik farmakologlar tarafından yapılması önerilmektedir.

2. aşama. Tedavi edilmesi önerilen hastalığa sahip az sayıda hasta (genellikle 100-200'e kadar) üzerinde gerçekleştirilir. bu ilaç. Maddelerin farmakodinamiği (plasebo dahil) ve farmakokinetiği ayrıntılı olarak incelenmekte ve ortaya çıkan yan etkiler kayıt altına alınmaktadır. Bu test aşamasının uzmanlaşmış klinik merkezlerde yapılması tavsiye edilir.

3. aşama. Geniş bir hasta kohortu üzerinde (birkaç bine kadar) klinik (rastgele kontrollü) çalışma. Maddelerin etkinliği (“çift-kör kontrol” dahil) ve güvenliği ayrıntılı olarak incelenmektedir. İlacın alerjik reaksiyonları ve toksisitesi dahil yan etkilerine özellikle dikkat edilir. Bu gruptaki diğer ilaçlarla karşılaştırma yapılır. Çalışmanın sonuçları olumlu ise materyaller, ilacın kayıt altına alınmasına ve piyasaya sürülmesine izin veren resmi kuruluşa sunulur. pratik uygulama. Ülkemizde kararları Sağlık Bakanı tarafından onaylanan Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakoloji Komitesi'dir.

4. aşama.İlacın mümkün olan en fazla sayıda hasta üzerinde kapsamlı bir çalışması. En önemli veriler, özellikle uzun vadeli, dikkatli ve kapsamlı izleme gerektiren yan etkiler ve toksisiteye ilişkindir. Ayrıca uzun süreli tedavi sonuçları da değerlendirilir. Elde edilen veriler, ilacın serbest bırakılmasına izin veren kuruluşa gönderilen özel bir rapor şeklinde derlenir. Bu bilgi ilacın gelecekteki kaderi (yaygın tıbbi uygulamada kullanımı) açısından önemlidir.

Kimya-ilaç endüstrisi tarafından üretilen ilaçların kalitesi genellikle Devlet Farmakopesinde belirtilen kimyasal ve fiziksel-kimyasal yöntemler kullanılarak değerlendirilir. İÇİNDE bazı durumlarda Etkin maddelerin yapısı bilinmiyorsa veya kimyasal yöntemler yeterince hassas değilse biyolojik standardizasyona başvurulur. Bu, ilaçların biyolojik nesneler üzerindeki aktivitesinin (en tipik etkilere dayanarak) belirlenmesi anlamına gelir.

Uluslararası kabul görmüş bilgi kaynağı Wikipedia'ya göre, Rusya'da şu anda esas olarak kanser tedavisi alanında yeni ilaçlar üzerinde çalışılıyor ve endokrin sistem hastalıklarının tedavisi ikinci sırada yer alıyor. Dolayısıyla günümüzde yeni ilaçların üretimi tamamen devlet ve onun kontrol ettiği kurumlar tarafından kontrol edilmektedir.

Yeni ilaçların geliştirilmesi, kimya, farmakoloji ve eczacılık alanındaki uzmanların oynadığı temel rol ile birçok bilim dalı tarafından ortaklaşa yürütülmektedir. Yeni bir ilacın oluşturulması, her birinin onaylanan belirli düzenlemeleri ve standartları karşılaması gereken bir dizi ardışık aşamadan oluşur. devlet kurumları Farmakope Komitesi, Farmakoloji Komitesi, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Yeni İlaçların Tanıtılması Dairesi.

Yeni ilaçların yaratılması süreci uygun olarak yürütülmektedir. uluslararası standartlar GLP (İyi Laboratuvar Uygulamaları), GMP (İyi Üretim Uygulamaları) ve GCP (İyi Klinik Uygulamaları).

Geliştirilmekte olan yeni bir ilacın bu standartlara uygunluğunun bir işareti, IND (Yeni İlaç Araştırması) sürecinin daha ileri araştırmalar için resmi olarak onaylanmasıdır.

Yeni bir aktif madde elde edilmesi ( aktif madde veya bir madde kompleksi) üç ana yönde ilerler.

Soru 1. Yeni ilaçlar bulma ilkeleri, bunları tıbbi uygulamaya sokmanın yolları

Farmakolojinin ilerlemesi, sürekli olarak yeni ilaçların araştırılması ve yaratılmasıyla karakterize edilir. İlaç keşfi, yeni ilaçların keşfinde yaratıcı iş birliği kesinlikle gerekli olan kimyagerler ve farmakologların araştırmalarıyla başlar. Aynı zamanda yeni fon arayışları da çeşitli yönlerde gelişiyor.

Ana yol, YÖNLENDİRİLMİŞ sentez formunda uygulanabilen veya AMPİRİK bir yola sahip olabilen ilaçların KİMYASAL sentezidir. Yönlendirilmiş sentez, besinlerin (insülin, adrenalin, norepinefrin) çoğaltılması, antimetabolitlerin (PABA-sülfonamidler) oluşturulması, bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşik moleküllerinin modifikasyonu (asetilkolin - ganglion bloker hygronyumun yapısındaki değişiklikler) ile ilişkiliyse, vb., o zaman ampirik yol ya rastgele bulgulardan ya da tarama yoluyla aramadan, yani çeşitli kimyasal bileşiklerin farmakolojik aktivite için elenmesinden oluşur.

Ampirik bulguların bir örneği, sülfonamidler kullanıldığında hipoglisemik bir etkinin keşfedilmesi durumudur; bu, daha sonra sülfonamid sentetik perforal antidiyabetik ajanların (butamid, klorpropamid) yaratılmasına yol açmıştır.

İlaç üretmeye yönelik ampirik yol için diğer bir seçenek de oldukça emek yoğun olan TARAMA YÖNTEMİ'dir. Bununla birlikte, özellikle yapılarına bağlı olarak özelliklerinin tahmin edilmesi zor olan (etkisiz bir yol) yeni bir kimyasal bileşik sınıfı araştırılıyorsa, bu kaçınılmazdır. Ve burada bilimsel araştırmanın bilgisayarlaştırılması şu anda büyük bir rol oynuyor.

Şu anda, ilaçlar esas olarak a) benzerlik (ek zincirlerin, radikallerin eklenmesi) b) tamamlayıcılık, yani herhangi bir doku ve organ reseptörüne uygunluk yoluyla gerçekleştirilebilen yönlendirilmiş kimyasal sentez yoluyla elde edilmektedir.

İlaç cephaneliğinde, sentetik ilaçlara ek olarak, bitki veya hayvan kökenli TIBBİ HAMMADDELERİN yanı sıra çeşitli minerallerden elde edilen müstahzarlar ve bireysel maddeler de önemli bir yer tutmaktadır. Bunlar öncelikle galenik ve novogalenik ilaçlar, alkaloidler ve glikozitlerdir. Böylece afyondan morfin, kodein, papaverin, Rauflphia serpantininden reserpin ve yüksükotundan kardiyak glikozitler -digitoksin, digoksin- elde edilir; sığırların bir dizi endokrin bezinden - hormonlar, immünoaktif ilaçlar (insülin, tiroidin, taktivin, vb.).

Bazı ilaçlar mantar ve mikroorganizmaların atık ürünleridir. Bir örnek antibiyotiklerdir. Bitki, hayvan, mikrobiyal ve mantar kökenli tıbbi maddeler genellikle bunların sentezinin yanı sıra sonraki kimyasal dönüşümler ve yarı sentetik ve sentetik ilaçların üretimi için temel oluşturur.

İlaç yaratmanın hızı, genetik mühendisliği yöntemlerinin (insülin vb.) kullanılmasıyla hızlanıyor.

Tüm bu "elemelerden" (farmakaktivite, farmakodinamik, farmakokinetik çalışma, yan etkiler, toksisite çalışması vb.) geçen yeni bir ilacın klinik deneylere girmesine izin verilir. Plasebonun ne zaman kullanıldığını ne doktor ne de hasta bilirken burada “kör kontrol” yöntemi, plasebo etkisi, çifte “kör kontrol” yöntemi kullanılıyor. Sadece özel bir komisyon biliyor. Klinik araştırmalar insanlar üzerinde yapılıyor ve birçok ülkede bu gönüllüler üzerinde yapılıyor. Burada elbette sorunun pek çok hukuki, deontolojik, ahlaki yönü ortaya çıkıyor ve bu, bu konuda yasaların açıkça geliştirilmesini, düzenlenmesini ve onaylanmasını gerektiriyor.

Farmakoloji alanındaki bazı keşifler ve bunların tıbbi uygulamaya uygulanması:

1865 – Kardiyak glikozitlerin kalp üzerindeki etkisi belirlendi

1879 – nitrogliserinin keşfi

1921 – insülinin keşfi

1939 – penisilinin keşfi

1942 – ilk antitümör ilaçlarının keşfi

1952 – psikotrop ilaçların keşfi

1955 – oral kontraseptifler

1958 – ilk β-blokerler

1987 – statin grubu (lipid düşürücü ilaçlar)

1992 – ACE inhibitörleri

1994 – proton pompası inhibitörleri

soru 2. . Periferik etkili kas gevşeticiler (kürar benzeri ilaçlar). Sınıflandırma, etki mekanizması, farmakodinamik. İlaçlar: pipeküronyum bromür (Arduan), suksametonyum iyodür (Ditylin), atrakuryum (Tracrium), tubokurarin. Doz aşımı durumunda yardımcı olacak önlemler.

Sınıflandırma:

1) Antidepolarize edici ajanlar:

Tubokurarin klorür

Pankuronyum bromür

Pipekuronyum bromür

2) Depolarizan ajanlar:

3) Karışık eylemin bileşenleri:

Dioksonyum

1 .Antidepolarize edici ilaçlar n-kolinerjik reseptörleri bloke eder ve asetilkolinin depolarize edici etkisine müdahale eder. İyon kanalları üzerindeki engelleme etkisi ikincil öneme sahiptir. Antidepolarize edici ajanlar rekabetçi veya rekabetçi olmayan n-antikolinerjik blokerler olabilir. Bu nedenle, kürar benzeri bir madde (örneğin, tubokurarin) ile n-kolinerjik reseptörler üzerindeki etkisinde asetilkolin arasında gerçek bir rekabetçi antagonizma mümkündür. Tubokurarinin neden olduğu nöromüsküler bloğun arka planına karşı, uç plakanın n-kolinerjik reseptörleri alanındaki asetilkolin konsantrasyonu önemli ölçüde artarsa, bu, nöromüsküler iletimin restorasyonuna yol açacaktır (rekabetçi olarak hareket eden asetilkolin yerini alacaktır) kolinerjik reseptörlerle ilişkili tubokurarin). Aynı zamanda tubocurarine konsantrasyonu tekrar belirli değerlere yükseltilirse, blokaj etkisi tekrar ortaya çıkacaktır. Bu prensibe göre hareket eden kürare benzeri ilaçlara rekabetçi denir. Rekabetçi tipteki ilaçlar arasında pankuronyum (Pavulon) ve pipekuronyum (Arduan) da bulunur. Ayrıca rekabetçi olmayan ilaçlar da vardır (örneğin Prestonal). Bu durumda kürar benzeri ilaç ve asetilkolinin farklı fakat ilişkili uç plaka reseptör substratları ile reaksiyona girdiği görülmektedir.

2. Depolarize edici maddeler (örneğin ditilin) ​​​​n-kolinerjik reseptörleri uyarır ve postsinaptik membranın kalıcı depolarizasyonuna neden olur. Başlangıçta depolarizasyonun gelişimi kas seğirmesi-fasikülasyonlarla kendini gösterir (nöromüsküler iletim kısa süreliğine kolaylaştırılır). Kısa bir süre sonra miyoparalitik etki ortaya çıkar.

3. Bazı kürar benzeri ilaçlar karışık tipte bir etkiye sahiptir (depolarize edici ve antidepolarize edici özelliklerin bir kombinasyonu olabilir). Dioksonyum (depolarize edici-rekabetçi olmayan bir ilaç) bu gruba aittir. İlk olarak kısa süreli bir depolarizasyona neden olur ve bunu depolarize olmayan bir blok takip eder.

Miyoparalitik etki sürelerine bağlı olarak kürar benzeri ilaçlar üç gruba ayrılabilir: kısa etkili (5-10 dakika) - ditilin, orta etkili (20-50 dakika) - tubokurarin, pipekuronyum, pankuronyum.

Çoğu kürar benzeri ilaç, nöromüsküler sinapslara karşı yüksek seçiciliğe sahiptir. Aynı zamanda refleks yayının diğer kısımlarını da etkileyebilirler. Bir dizi antidepolarize edici madde, orta derecede ganglion bloke edici aktiviteye (özellikle tubocurarine) sahiptir; bunun tezahürlerinden biri, bir azalmadır. tansiyon sinokarotid bölgesinin ve adrenal medullanın n-kolinerjik reseptörleri üzerinde inhibitör bir etkinin yanı sıra. Bazı maddelerin (pankuronyum) kalp üzerinde belirgin bir m-antikolinerjik (vagolitik) etkisi vardır ve bu da taşikardiye yol açar.

Tubokurarin ve diğer bazı ilaçlar, kan basıncında bir azalma ve bronşiyal kas tonusunda bir artışın eşlik ettiği histamin salınımını uyarabilir.

Depolarize edici kürar benzeri ilaçların elektrolit dengesi üzerinde belirli bir etkisi vardır. Postsinaptik membranın depolarizasyonu sonucunda potasyum iyonları ayrılır. iskelet kasları ve hücre dışı sıvı ve kan plazmasındaki içeriği artar. Bu kardiyak aritmilere neden olabilir.

Depolarize edici kürar benzeri maddeler iskelet kaslarının anülospiral uçlarını uyarır. Bu, propriyoseptif liflerde afferent uyarıların artmasına neden olur ve monosinaptik reflekslerin depresyonuna neden olabilir.

Kuaterner amonyum bileşikleri olan kürar benzeri ilaçlar gastrointestinal kanalda zayıf bir şekilde emilir, bu nedenle parenteral olarak, genellikle intravenöz olarak uygulanırlar.

Curare benzeri ilaçlar anesteziyolojide çeşitli cerrahi müdahaleler sırasında yaygın olarak kullanılmaktadır. İskelet kaslarının gevşemesine neden olarak göğüs ve göğüs bölgesindeki birçok ameliyatı büyük ölçüde kolaylaştırırlar. karın boşlukları, ayrıca üstte ve alt uzuvlar. Trakeal entübasyon, bronkoskopi, çıkıkların azaltılması ve kemik parçalarının yeniden konumlandırılması için kullanılırlar. Ayrıca bu ilaçlar bazen tetanoz tedavisinde ve elektrokonvülsif tedavide de kullanılmaktadır.

Kürar benzeri ilaçların yan etkileri tehdit edici nitelikte değildir. Kan basıncı düşebilir (tubokurarin) ve artabilir (ditilin). Taşikardi bir dizi ilaç için tipiktir. Bazen kardiyak aritmiler (ditilin), bronkospazm (tubokurarin) ve göz içi basıncında artış (ditilin) ​​meydana gelir. Depolarize edici maddeler aşağıdakilerle karakterize edilir: kas ağrısı. Genetik olarak plazma kolin esteraz eksikliği olan bireylerde ditilin, uzun süreli apneye neden olabilir (normal 5-10 dakika yerine 6-8 saate kadar veya daha fazla).

Kürare benzeri ilaçlar karaciğer, böbrek hastalıklarında ve yaşlılıkta dikkatli kullanılmalıdır.

Küküre benzeri ilaçların nefes almayı baskıladığı veya tamamen kapattığı unutulmamalıdır. Bu nedenle tıbbi uygulamada ancak antagonistlerin olması ve suni solunum için gerekli tüm koşulların mevcut olması durumunda kullanılabilirler.

Soru 3. Antianjinal ajanlar beta-blokerler ve blokerler kalsiyum kanalları. Antianjinal etki mekanizması, farmakodinamik. Karşılaştırmalı özellikler– propranolol (anaprilin), atenolol (tenormin), verapamil, (izoptin), nifedipin. Kullanım endikasyonları. Yan etki.

BETA ENGELLEYİCİLER

Bu fon grubu son yıllar bir dizi terapötik hastalığın tedavisinde yaygın kullanım alanı bulmuştur.

Seçici olmayan beta blokerler (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oksprenolol, pindolol vb.) ve seçici beta-1 blokerler (metoprolol, atenolol, asebutolol vb.) vardır.

Bu ilaç grubunun anjina pektoris için terapötik aktivitesi, sempatik sinir sisteminin kalp üzerindeki etkisini bloke etme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır, bu da işinde bir azalmaya ve miyokardiyal oksijen tüketiminde bir azalmaya yol açmaktadır.

ANAPRILIN (propranolol, inderal, obzidan; 0.01 ve 0.04'lük tabletler), kısa süreli etkiye sahip, kendi sempatomimetik aktivitesi olmayan, kardiyoselektif olmayan bir beta blokerdir. Anaprilin, başta miyokardiyal kasılma olmak üzere kalbin 4 fonksiyonunu da azaltır. En belirgin etki 30-60 dakika içinde gözlenir, kısa yarılanma ömrü (2.5-3.2 saat) nedeniyle terapötik etki 5-6 saat sürer. Bu, ilacın günde 4-5 kez alınması gerektiği anlamına gelir. Anaprilin yalnızca anjina ataklarının önlenmesi için kullanılır, yalnızca tipik formunda, çünkü anjinin vazospastik formunda bloke beta-adrenerjik reseptörlerin arka planına karşı katekolaminler koroner damarların spazmını artıracaktır.

Yan etkiler: miyokard kontraktilitesinde azalma, bradikardi, AV blok, bronkospazm; mide bulantısı, kusma, ishal, genel halsizlik, baş dönmesi ve bazen alerjik reaksiyonlar. Depresyonun olası belirtileri. Hipoglisemik ajanların eş zamanlı kullanımı ile hipoglisemi riski vardır.

KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ (KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ)

Vücudun hayati fonksiyonlarının yerine getirilmesinde kalsiyumun önemi çok büyüktür. Kalsiyum hem düz kaslarda hem de iskelet kaslarında uyarılma ve inhibisyon süreçlerini düzenlemek için gereklidir. Dış ortamdan veya çeşitli uyaranların etkisi altında hücre içi depodan gelen kalsiyum, düzenleyici görevi gören sitoplazmanın kalsiyum bağlayıcı proteinleriyle etkileşime girer.

Kalp ve kan damarları için kalsiyumun önemi biraz farklıdır ve bu, spesifik kalsiyum bağlayıcı proteinlerin (kalpte veya kan damarlarında) baskınlığıyla ilişkilidir. Miyokardiyositlerde özel bir protein - troponin (leiotonin) bulunur ve pürüzsüz vasküler miyositlerde özel bir ısıya dayanıklı kalsiyuma bağımlı protein kalmodulin bulunur. Troponin veya kalmodulin üzerinde daha fazla etki göstermelerine bağlı olarak, bazı kalsiyum kanal blokerleri kalp üzerinde, diğerleri ise kan damarları üzerinde daha büyük etkiye sahiptir. Örneğin VERAPAMIL gibi bir kalsiyum antagonistinin kalp üzerinde etkisi daha fazladır (antiaritmik etkisi çok önemlidir).

Bu gruptaki ilaçların antianjinal etkisi, hem miyokard üzerindeki doğrudan etkileriyle, hem de her şeyden önce periferik hemodinami üzerindeki etkileriyle ilişkilidir. Kalsiyum antagonistleri kalsiyumun düz kas hücresine girişini bloke ederek kasılma yeteneğini azaltır. Bu ilaçların koroner damarlar üzerindeki etkisi antispastik özellikte olup bunun sonucunda koroner kan akımı artar ve bu etki nedeniyle; periferik damarlar- kan basıncı düşer. Bu, kalpteki art yükü azaltır ve iskemik bölgedeki kan akışını iyileştirir. Bu ilaçlar kalbin mekanik çalışmasını ve miyokardın oksijen ihtiyacını azaltır, kollateral sayısını arttırır. Hastalarda kullanıldığında anjina ataklarının sıklığı ve şiddeti azalır, fiziksel aktiviteye tolerans artar.

Nifedipin çoğunlukla bu amaç için kullanılır (eşanlamlılar: fenigidin, korinfar, kordafen, kordipin vb.; sekme. 0, 01). Etkisi 15-20 dakika içinde ortaya çıkar ve 4-6 saat sürer. İlaç antianjinal etki açısından nitrogliserinden daha düşüktür.

Verapamil'in aksine, ilacın zayıf bir antiaritmik aktivitesi vardır ve diyastolik basıncı büyük ölçüde azaltır. Özellikle vazospastik anjinada koroner damarları çok iyi rahatlatır. Genel olarak anjinanın bu formu için kalsiyum antagonistleri tercih edilir. Anjinin kronik tedavisinde nifedipinin yanı sıra 80'lerde oluşturulan ikinci nesil nifedipin türevleri olan isradipin (sin.: lomir) kullanılmaktadır.

Bu ilaç grubu az sayıda yan etkiye neden olur: kan basıncında azalma, baş ağrısı, kas zayıflığı, mide bulantısı, kabızlık. İlaçların 2-3 ay boyunca sürekli kullanılması toleransın gelişmesine yol açar.

Bradikardili anjina için bir efedrin türevi kullanın - OXYPHEDRINE (ildamen, MYOPHEDRINE; 0.016'lık tabletler). İlaç, kalbin beta-1 reseptörlerine karşı kısmi agonist aktiviteye sahiptir, doğrudan koroner dilatatör etkiye sahiptir ve oksijen ihtiyacını aşırı derecede arttırmadan miyokardiyal kontraktiliteyi arttırır. Yurt içinde üretilen bir başka benzer ilaç NONACHLAZINE, bir fenotiazin türevi olan 0.03'lük tabletler halinde mevcuttur. İlaç pozitif bir inotropik etkiye sahiptir ve koroner arterlerin tonunu azaltır.

Anjina pektorisli hastaları tedavi ederken, bir pirimidin türevi olan dipiridamol (chimes) gibi bir ilaç da kullanılır. Bu ilaç, küçük damarlarda kanın mikrosirkülasyonu üzerinde etkili olur, trombosit agregasyonunu önler, kollateral sayısını ve kollateral kan akışının yoğunluğunu arttırır, ancak özellikle şiddetli koroner aterosklerozu olan hastalarda intravenöz olarak uygulandığında "çalma" semptomuna neden olabilir. ilaç sklerozdan etkilenmeyen damarların genişlemesine neden olur. Öte yandan bu ilaç, anjina pektorisi olan ve ayrıca çeşitli nedenlerden dolayı kan pıhtılaşmasının arttığı hastalar için endikedir.

Validol gibi ürünler refleks türü eylemler. Bu ilaç mentol içerir (izovalerik asidin mentol esterinde% 25'lik mentol çözeltisi). Zayıf bir antianjinal ajandır ve sakinleştirici etki ve orta düzeyde bir refleks vazodilatör etkisi. Hafif anjina formları için endikedir.

Bilet 10

İlaç alma kaynakları şunlar olabilir:

Kimyasal sentez ürünleri. Şu anda çoğu ilaç bu şekilde elde ediliyor. Kimyasal sentez ürünleri arasında ilaç bulmanın birkaç yolu vardır:

Farmakolojik tarama ile ekran- eleyin).

Kimyagerler tarafından özel bir sipariş üzerine sentezlenen çeşitli kimyasal bileşikler arasında belirli bir farmakolojik aktiviteye sahip maddeleri arama yöntemi. Farmakolojik tarama ilk olarak IG-FI kimyasal endişesinde çalışan ve kumaşların boyanması için sentezlenen bileşikler arasında antimikrobiyal maddeler araştıran Alman bilim adamı Domagk tarafından kullanıldı. Bu boyalardan biri olan kırmızı streptositin antimikrobiyal etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Sülfonamid ilaçları bu şekilde keşfedildi. Taramayı gerçekleştirmek son derece zaman alıcı ve pahalı bir süreçtir: Bir ilacı keşfetmek için bir araştırmacının birkaç yüz veya binlerce bileşiği test etmesi gerekir. Bu nedenle Paul Ehrlich, antisifilitik ilaçlar ararken yaklaşık 1000 organik arsenik ve bizmut bileşiğini inceledi ve yalnızca 606. ilaç olan salvarsan'ın oldukça etkili olduğu ortaya çıktı. Şu anda, taramayı gerçekleştirmek için, aralarında potansiyel olarak etkili bir ilacın (!) bulunduğundan emin olmak için en az 10.000 başlangıç ​​bileşiğinin sentezlenmesi gerekmektedir.

Moleküler ilaç tasarımı.

Taramalı tomografi ve X-ışını analizinin oluşturulması, bilgisayar teknolojilerinin gelişmesi, reseptörlerin ve enzimlerin aktif merkezlerinin üç boyutlu görüntülerinin elde edilmesini ve konfigürasyonları şekillerine tam olarak uyan moleküllerin seçilmesini mümkün kılmıştır.

Farmakolojik olarak aktif metabolitlerin sentezi. Sakinleştirici diazepamın metabolizması incelendiğinde, karaciğerde sakinleştirici aktiviteye sahip bir madde olan oksazepam oluşturduğu bulundu. Şu anda oksazepam ayrı bir ilaç olarak sentezlenmekte ve piyasaya sürülmektedir.

Rastgele buluntular (“serendipite” yöntemi). Yöntem adını Horace Walpole'un "Serendipe'nin Üç Prensesi" masalından almıştır. Bu kız kardeşler sıklıkla başarılı keşifler yaptılar ve özellikle istemeden sorunlara çözümler buldular.

"Tesadüfi" ilaç üretiminin bir örneği, büyük ölçüde A. Fleming'in Noel'de termostatta unutulan küflü bir kapta mikroorganizmaların öldüğü gerçeğine kazara dikkat çekmesi nedeniyle meydana gelen penisilinin yaratılmasıdır. Gelincik somniferyum Bazen hata sonucu tesadüfi keşifler yapılır. Örneğin, yanlışlıkla fenitoinin antikonvülsan etkisinin bir folik asit antagonisti olmasından kaynaklandığına inanan GlaxoWellcome çalışanları, yeni bir antikonvülsan olan lamotrijini sentezlediler. Bununla birlikte, ilk olarak fenitoinin etkisinin folik asit ile ilişkili olmadığı ve ikinci olarak lamotrijinin kendisinin folat metabolizmasına müdahale etmediği ortaya çıktı. Atropa belladonna).

Bitkisel hammaddelerin bileşenleri. Pek çok bitki, faydalı farmakolojik özelliklere sahip maddeler içerir ve giderek daha fazla yeni bileşiğin keşfi günümüze kadar devam etmektedir.

Tıbbi bitki materyallerinden elde edilen ilaçların iyi bilinen örnekleri, afyon haşhaşından izole edilen morfindir (

), belladonnadan türetilen atropin (

Hayvan dokuları. Bazı hormonal ilaçlar hayvan dokularından elde edilir; insülin domuzların pankreas dokusundan, östrojen aygır idrarından, FSH kadın idrarından elde edilir.

Diyagram 2, geliştirilmesi ve incelenmesi sırasında ilaç hareketinin ana aşamalarını göstermektedir. Faz III klinik deneylerinin tamamlanmasından sonra, dokümantasyon tekrar Farmakoloji Komitesi tarafından alınır (tam dosyanın hacmi 1 milyon sayfaya kadar olabilir) ve 1-2 yıl içinde Devlet İlaç ve Tıbbi Ürünler Siciline kaydedilir. Ancak bundan sonra farmasötik kaygı, ilacın endüstriyel üretimine ve eczane zinciri aracılığıyla dağıtımına başlama hakkına sahip olur.

Tablo 1. Yeni ilaçların geliştirilmesindeki ana aşamaların kısa açıklaması.

AŞAMA III. MADDE ETKİLİ Mİ? Çok sayıda hasta (en az 1.000-5.000 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Etkinin ciddiyetini belirleyin, istenmeyen etkileri açıklığa kavuşturun.

Bununla birlikte, ilacın satışına paralel olarak, farmasötik endişe, faz IV klinik denemelerini (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenlemektedir. Bu aşamanın amacı ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini tanımlamaktır. Bu aşamanın katılımcıları, ilacı reçete eden tüm uygulayıcıları ve onu kullanan hastayı içerir. Ciddi eksiklikler tespit edilirse, ilaç endişeyle geri çağrılabilir. Örneğin, yeni bir üçüncü nesil florokinolon olan grepafloksasin, testlerin tüm aşamalarını başarıyla geçip satışa çıktıktan sonra, üretici ilacı bir yıldan kısa bir süre sonra geri çağırdı. Pazarlama sonrası çalışmalar grepafloksasinin ölümcül aritmilerin bir nedeni olabileceğini bulmuştur.

Klinik araştırmaları düzenlerken ve yürütürken aşağıdaki gereklilikler karşılanmalıdır:

Çalışma kontrol edilmelidir - yani. Çalışma ilacını alan gruba paralel olarak, standart bir karşılaştırma ilacı (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını yüzeysel olarak taklit eden inaktif bir ilacı (plasebo kontrol) alan bir grup oluşturulmalıdır.

Bu ilaçla tedavi sırasında kendi kendine hipnoz unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Kontrol türüne bağlı olarak aşağıdakiler vardır:

Tek-kör çalışma: Hasta yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı (plasebo) aldığını bilmiyor.

Çift-kör çalışma: Hem hasta hem de ilaçları dağıtan ve etkilerini değerlendiren doktor, hastanın yeni bir ilaç mı yoksa kontrol ilacı mı aldığını bilmiyor. Bu konuda sadece çalışmanın yöneticisinin bilgisi vardır.

Üçlü-kör çalışma: Ne hasta, ne doktor, ne de çalışma yöneticisi hangi grubun yeni ilacı, hangisinin kontrolü aldığını bilmiyor.

Bununla ilgili bilgi bağımsız bir gözlemciden alınabilir.