Kalıtsal metabolik bozukluklar (son).

Hiperammonemiüre enzim döngüsünün yetersizliği ile ortaya çıkan, vücutta amonyak zehirlenmesine yol açan metabolik bir hastalıktır. Amonyak, kanda nispeten küçük konsantrasyonlarda (11,0-32,0 µmol/l) bulunan toksik bir bileşiktir. Belirtiler amonyak zehirlenmesi bu sınırlar yalnızca 2-3 kat aşıldığında ortaya çıkar. Aşırı boyutta izin verilen seviye kandaki amonyak 60 µmol/l. Amonyak konsantrasyonları aşırı seviyelere yükseldiğinde (hiperamonyemi) koma ve ölüm meydana gelebilir. Kronik hiperamonyemi ile zeka geriliği gelişir.

Geçici hiperamonyemi de denir sınır durumu Rahim dışı hayata uyum sağlama döneminde yeni doğan çocukların doğasında olan, genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü gününde kendini gösterir. Bu tip hiperammonemi en sık gecikmiş prematüre bebeklerde görülür. rahim içi gelişim Doğumların yüzde ellisine varan bir sıklıkla görülür, ancak bazen tam süreli bebeklerde de kaydedilir. Bazı çocuklar semptom göstermez klinik tablo hiperammonemi: merkezi depresyon belirtileri gergin sistem(uyuşukluk, kas tonusunun azalması, apne atakları, ışığa karşı zayıflamış gözbebeği tepkisi, yemeyi reddetme, uyuşukluk ve koma) ve ayrıca bozukluklar solunum fonksiyonu, sarılık, kramplar ve dehidrasyon. Hiperammoneminin nedeni denir oksijen açlığı veya hipoksi, hamilelik sırasında ve doğum sırasında.

Satın alınan formlar

Edinilmiş (ikincil) hiperamonyemi karaciğer hastalıkları sonucu gelişir ve viral enfeksiyonlar. Aşırı şiddetli vakalarda bulantı, kusma, kasılmalar, geveleyerek konuşma, bulanık görme, titreme ve hareketlerin koordinasyonunda bozulma şeklinde kendini gösterir.

Kalıtsal formlar

Hiperammoneminin kalıtsal formları. Birincil işaretler hiperamonyemi uyuşukluk, yemeyi reddetme, kusma, anksiyete, kasılmalar, hareketlerin koordinasyonunda bozulma, taşipne, solunum alkalozudur. Karaciğer yetmezliği, akciğer ve kafa içi kanamalar gelişebilir.

En yaygın olanı hiperamonyemi tip II ornitin karbamoiltransferaz eksikliği ile ilişkilidir. Hastalık çekiniktir ve X kromozomuna bağlıdır. Annede ayrıca hiperammonemi ve proteinli yiyeceklere karşı isteksizlik var. Tam bir enzim defekti ile kalıtsal hiperamonyemi Erken başlangıçlıdır (doğumdan sonraki 48 saate kadar).

Laboratuvar kriteri Hastalık kanda, içkide ve idrarda glutamin (20 kat veya daha fazla) ve amonyak birikmesidir.

Hiperamonyemi tedavisinin temeli, diyetteki proteinin sınırlandırılmasına dayanır; bu tek başına birçok bozukluğu önleyebilir; beyin aktivitesi.

Hiperammoneminin Nedenleri:

Amonyağın toksisitesi aşağıdaki durumlardan kaynaklanmaktadır:

Glutamat sentezi sırasında amonyağın bağlanması, α-ketoglutaratın trikarboksilik asit döngüsünden çıkışına neden olurken, ATP enerjisi ve hücre aktivitesi bozulur.
Amonyum iyonları NH4+ kan plazmasının alkalileşmesine neden olur. Aynı zamanda hemoglobinin oksijene afinitesi artar (Bohr etkisi), hemoglobin kılcal damarlarda oksijen salmaz, bu da hücre hipoksisine neden olur.
Serbest NH4+ iyonunun sitozolde birikmesi, membran potansiyeli ve hücre içi enzimlerin çalışması - Na+ ve K+ için iyon pompalarıyla rekabet eder.
Amonyağın glutamik asite bağlanmasının ürünü olan glutamin ozmotik olarak aktif madde. Bu, hücrelerde su tutulmasına ve şişmesine neden olur, bu da doku şişmesine neden olur. Ne zaman sinir dokusu beyin şişmesine, komaya ve ölüme neden olabilir.

Karaciğerde üre sentezi reaksiyonunu katalize eden 5 enzimin her birinin eksikliğinden kaynaklanan metabolik bozukluklar bilinmektedir (Şekil 30.13). Hız sınırlayıcı adımların muhtemelen karbamoil fosfat sentaz (reaksiyon 1), ornitin karbamoiltransferaz (reaksiyon 2) ve arginaz (reaksiyon 5) tarafından katalize edilen reaksiyonlar olması muhtemeldir. Üre döngüsü amonyağı toksik olmayan üreye dönüştürdüğü için üre sentezindeki tüm bozukluklar amonyak zehirlenmesine neden olur. İkincisi, reaksiyon 1 veya 2 bloke edildiğinde daha belirgindir, çünkü sitrülin sentezi sırasında amonyak zaten karbon atomuna kovalent olarak bağlanmıştır. Klinik semptomlar Tüm üre döngüsü bozukluklarında ortak olan durumlar kusma (çocuklarda), protein açısından zengin gıdalardan hoşlanmama, koordinasyon bozukluğu, sinirlilik, uyuşukluk ve zeka geriliğidir.

Aşağıda tartışılan tüm hastalıkların klinik belirtileri ve tedavi yöntemleri birbirine çok benzer. Diyette proteinin kısıtlanmasıyla ciddi iyileşme gözleniyor ve birçok beyin rahatsızlığının önüne geçilebiliyor. Yiyecekler sık sık alınmalı küçük porsiyonlarda, önlemek için hızlı tanıtım kan amonyak seviyesi.

Hiperammonemi tip I

Karbamonil fosfat sentaz eksikliği ile ilişkili bir hastalık vakası anlatılmıştır (reaksiyon 1, Şekil 30.13). Bu hastalık muhtemelen kalıtsaldır.

Hiperammonemi tip II

Ornitin karbamoiltransferaz eksikliği ile ilişkili çok sayıda hastalık vakası rapor edilmiştir (reaksiyon 2, Şekil 30.13). Bu hastalık genetik olarak X kromozomuna bağlıdır. Annede ayrıca hiperammonemi ve protein açısından zengin yiyeceklere karşı isteksizlik var. Tek sabit laboratuvar ve klinik gösterge kandaki glutamin içeriğindeki artıştır. Beyin omurilik sıvısı ve idrar. Bu, doku amonyak seviyelerindeki artışın neden olduğu, glutamin sentaz tarafından glutamin sentezindeki artışı yansıtıyor gibi görünmektedir (Şekil 30.8).

Sitrulinemi

Bu nadir hastalık muhtemelen miras kalmıştır resesif tip. Büyük miktarlarda sitrulinin (1-2 g-gün1) idrarla atılmasıyla karakterize edilir; Plazma ve beyin omurilik sıvısındaki sitrülin içeriği önemli ölçüde arttı. Hastalardan birinde tam yokluk argininosüksinat sentaz aktivitesi (reaksiyon 3, Şekil 30.13). Başka bir hastada bu enzimde değişiklik olduğu tespit edildi. Bu hastadan alınan fibroblast kültüründe argininosüksinat sentaz aktivitesi, sitrülin için normalden 25 kat daha yüksek bir değerle karakterize edildi. Muhtemelen, enzimin katalitik merkezinin yapısında önemli ancak "ölümcül" olmayan bir değişikliğe neden olan bir mutasyon vardı.

Sitrülin (aynı zamanda argininosüksinatın yanı sıra, aşağıya bakınız) üre sentezine "özel" nitrojen içerdiğinden atık nitrojen taşıyıcısı olarak görev yapabilir. Arginin alımı bu bozukluğu olan hastalarda sitrülin atılımını arttırır. Benzer şekilde, benzoat tüketimi amonyum nitrojenini hippurata (glisin yoluyla) “kanalize eder” (bkz. Şekil 32.2).

Argininosüksinat asidüri

Resesif bir şekilde kalıtsal olan bu nadir hastalık, aşağıdakilerle karakterize edilir: artan içerik kanda, beyin omurilik sıvısında ve idrarda argininosüksinat; genellikle saç büyümesinin bozulmasına eşlik eder. Hastalığın hem erken hem de geç başlangıçlı vakaları olsa da genellikle iki yaş civarında gelişir ve erken yaşta ölümcül olur.

Bu hastalık argininosüksinaz yokluğuyla ilişkilidir (reaksiyon 4, Şekil 30.13). Deri fibroblast kültüründe sağlıklı kişi bu enzimin aktivitesi kaydedilebilir ve argininosüksinat asidürisi olan hastalarda yoktur. Hastalarda argininosüksinaz beyinde, karaciğerde, böbreklerde ve kırmızı kan hücrelerinde de yoktur. Teşhis oldukça kolay konur: Hastanın idrarı iki boyutlu kağıt kromatografisi kullanılarak incelenir ve argininosüksinat tespit edilir. İdrarı hemen analiz etmezseniz, ancak bir süre sonra kromatogramda argininosüksinattan oluşan siklik anhidritlere ait ek noktalar belirir. Teşhisi doğrulamak için kırmızı kan hücrelerindeki argininosüksinaz içeriği ölçülür. İçin erken tanı Göbek kordonundan alınan kanın analizini yapabilirsiniz. Amniyotik sıvının hücrelerinde de arjininosüksinaz bulunduğundan tanı amniyosentez (delme) ile konulabilir. amniyotik kese). Sitrüllinemi göz önüne alındığında belirtilen nedenlerden dolayı, söz konusu hastalarda arginin ve benzoat tüketildiğinde nitrojen içeren metabolitlerin atılımı artar.

Hiperarjininemi

Bu üre sentezi bozukluğu, kanda ve beyin omurilik sıvısında artan arginin seviyeleri, kırmızı kan hücrelerinde düşük arginaz seviyeleri (reaksiyon 5, Şekil 30.13) ve idrarda bazı amino asitlerin içeriğinde artış ile karakterize edilir. Lizin sistinüride olduğu gibi. Bu, böbrek tübüllerinde yeniden emilim sırasında bir yanda arginin, diğer yanda lizin ve sistin arasındaki rekabeti yansıtıyor olabilir. Hasta düşük proteinli bir diyete aktarılırsa, kan plazmasındaki amonyak seviyesinde ve idrardaki bazı amino asitlerin içeriğinde bir azalma olur.

EDEBİYAT

Adams E., Frank L. Prolin metabolizması ve hidroksipro-linler, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. ve arkadaşları Üre sentezinde doğuştan gelen hataların tedavisi. Atık nitrojen sentezi ve ekspresyonuna ilişkin alternatif yolların aktivasyonu, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. İnsanda amino asit metabolizması, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. ve ark. Doğuştan üre sentezi hataları olan çocuklarda nörolojik sonuç. Üre döngüsü enzimopatilerinin sonucu, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Amino Asit Metabolizmasının Kalıtsal Bozuklukları. Klinik İfade ve Genetik Çeşitlilik Kalıpları, Wiley, 1974.

Ratner S. Arginin ve üre sentezinin enzimleri, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Nitrojen metabolizmasına uzun bir bakış, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L.E., Scriver C.R. Amino asit metabolizması bozuklukları, Bölüm 11. İçinde: Metabolik Kontrol ve Hastalık, Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. ve diğerleri. Kalıtsal Hastalığın Metaboli Temelleri, 5. baskı, McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transaminasyon: Keşfi, biyolojik ve klinik yönleri (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Azot bileşiklerinin asimilasyonunun düzenlenmesi, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. İnsanda amino asit metabolizması ve taşınmasıyla ilgili doğuştan gelen hatalar üzerine bir araştırma, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Tanım:

Hiperammonemi kalıtsal hastalıkÜre enzim döngüsünün yetersizliği ile ortaya çıkan metabolizma, vücudun amonyak zehirlenmesine yol açar.
Amonyak, kanda nispeten küçük konsantrasyonlarda (11,0-32,0 µmol/l) bulunan toksik bir bileşiktir. Amonyak zehirlenmesinin belirtileri bu limitlerin yalnızca 2-3 kat aşılmasıyla ortaya çıkar. Kanda izin verilen maksimum amonyak seviyesi 60 µmol/l'dir. Amonyak konsantrasyonları aşırı değerlere yükseldiğinde (hiperamonyemi) koma ve ölüm meydana gelebilir. Kronik hiperamonyemi ile gelişir.

Belirtiler:

Geçici hiperamonyemi aynı zamanda ekstrauterin yaşama adaptasyon döneminde yenidoğanlarda görülen sınırda bir durumdur ve genellikle yaşamın ikinci ila üçüncü gününde kendini gösterir. Bu tür hiperamonyemi, çoğunlukla intrauterin büyüme geriliği olan prematüre bebeklerde, doğumların yüzde ellisine varan sıklıkta görülür, ancak bazen tam süreli bebeklerde de kaydedilir. Bazı çocuklar hiperammoneminin klinik tablosunun semptomlarını göstermez: merkezi sinir sisteminin depresyon belirtileri (uyuşukluk, kas tonusunun azalması, apne atakları, ışığa karşı zayıflamış gözbebeği tepkisi, yemeyi reddetme, uyuşukluk ve koma) ve ayrıca solunum bozuklukları, sarılık ve dehidrasyon. Hiperamonyeminin nedeninin hamilelik ve doğum sırasında oksijen eksikliği veya hipoksi olduğu söylenir.

Edinilen formlar

Edinilmiş (ikincil) hiperamonyemi viral enfeksiyonların bir sonucu olarak gelişir. Aşırı şiddetli vakalarda kasılmalar, geveleyerek konuşma, bulanık görme ve hareketlerin koordinasyonunun bozulması şeklinde kendini gösterir.
Kalıtsal formlar

Hiperammoneminin kalıtsal formları şunlardan kaynaklanır: genetik kusur Beş üre sentezi enziminden herhangi biri. Enzime göre hastalık beş türe ayrılır. Hiperamonyeminin birincil belirtileri uyuşukluk, yemeyi reddetme, kusma, anksiyete, kasılmalar, hareketlerin koordinasyonunda bozulma, taşipne, solunum depresyonudur. Akciğer ve kafa içi kanamalar gelişebilir.

En yaygın olanı, ornitin karbamoiltransferaz eksikliği ile ilişkili tip II hiperamonyemidir. Hastalık çekiniktir ve X kromozomuna bağlıdır. Annede ayrıca hiperammonemi ve proteinli yiyeceklere karşı isteksizlik var. Tam bir enzim defekti ile kalıtsal hiperamonyeminin erken başlangıcı vardır (doğumdan sonraki 48 saate kadar).

Hastalığın laboratuvar kriteri kanda, beyin omurilik sıvısında ve idrarda glutamin (20 kat veya daha fazla) ve amonyak birikmesidir.

Hiperamonyemi tedavisinin temeli diyetteki proteinin sınırlandırılmasına dayanır; bu tek başına beyin aktivitesindeki birçok bozukluğu önleyebilir.

Nedenleri:

Amonyağın toksisitesi aşağıdaki durumlardan kaynaklanmaktadır:

1. Glutamat sentezi sırasında amonyağın bağlanması, trikarboksilik asit döngüsünden a-ketoglutaratın dışarı akışına neden olur, bu da ATP enerjisinin üretimini azaltır ve hücre aktivitesini bozar.

2. Amonyum iyonları NH4+ kan plazmasının alkalileşmesine neden olur. Aynı zamanda hemoglobinin oksijene afinitesi artar (Bohr etkisi), hemoglobin kılcal damarlarda oksijen salmaz, bu da hücre hipoksisine neden olur.

3. Sitozolde serbest NH4+ iyonunun birikmesi, membran potansiyelini ve hücre içi enzimlerin çalışmasını etkiler; Na+ ve K+ için iyon pompalarıyla rekabet eder.

4. Amonyağın glutamik asite bağlanmasının ürünü olan glutamin, ozmotik olarak aktif bir maddedir. Bu, hücrelerde su tutulmasına ve şişmesine neden olur, bu da doku şişmesine neden olur. Sinir dokusu durumunda bu komaya ve ölüme neden olabilir.

5. Amonyağı nötralize etmek için α-ketoglutarat ve glutamat kullanımı γ sentezinde azalmaya neden olur -aminobütirik asit(GABA), sinir sisteminin inhibitör bir nörotransmitteridir.

Tedavi:

Tedavi için aşağıdakiler reçete edilir:

Genellikle, benzer durum hiçbir şey gerektirmez spesifik tedavi Bununla birlikte, bazı ciddi vakalarda, patolojik hiperamonyemisi olan yenidoğanlara replasman yapılır, diyaliz prosedürü ve semptomatik tedavi reçete edilir.

Alkollü fareler insanlara yardım edecek

Pushchinsky Teorik ve Deneysel Biyofizik Enstitüsü'nden bilim adamları bilim merkezi RAS, ölümcül olan hiperamonyemi sırasında kandaki amonyak seviyesini hızlı ve etkili bir şekilde azaltmanın bir yolunu keşfetti tehlikeli hastalık, son derece nadiren tedavi edilir. Puşçin bilim adamlarının başarıları ülkemizde araştırmaya para ayıranların gerçekten ilgisini çekmiyor mu?

Elena Kosenko, yüksek lisans öğrencisi Lyudmila Tikhonova ile birlikte.

“Çocuk 4 günlük, ön tanı konuldu - hiperammonemi + aminoasitopati + organik asidüri. Oğlan bölümde yoğun bakım ilk günden itibaren. Proteini emmiyor, göz ardı ediliyor Emzirme. Amino asitler ve glikoz verilir, midesi ve bağırsakları yıkanır ancak amonyak konsantrasyonu artar ve kilo kaybı meydana gelir. İlk iki hamilelik sona erdi normal doğum ancak her iki erkek çocuğun da yaşamın 5-6. gününde beyin ödeminden ölümü. Genetik araştırma ilk iki vakada gerçekleştirilmedi. Bebeğin hayatta kalması durumunda gelişiminin prognozu ne olabilir? Yanıtınız için şimdiden teşekkür ederiz". Bu, Biyolojik Bilimler Doktoru, Şef Elena Kosenko'nun mesajıdır. Araştırmacı Forumda bulunan Metabolik Modelleme ve Biyoenformatik ITEB RAS Laboratuvarı tıbbi konsültasyonlar tartışma kulübü Rus tıbbi sunucusu. Cevapta "sizin durumunuzdaki en olası tanı ornitin transkarbamilaz eksikliğidir, bu üre döngüsü bozukluklarından biridir. Moskova'da bu hastalığın tanısı Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi'nde yapılıyor."

Elena Kosenko, böyle bir çocuğu kurtarmanın imkansız olmasa da son derece zor olacağını çünkü zaman kaybedildiğini söylüyor. Moskova'ya vardıklarında teşhis yapacaklar.

Hiperammonemi, kandaki amonyak seviyesinin 2-3 kat keskin bir şekilde arttığı bir hastalıktır. Ve bu güçlü bir nörotoksindir, yani beyinde zehir gibi etki ederek kasılmalara, ardından komaya, beyin şişmesine ve ölüme neden olur. Derhal harekete geçmezseniz saat tam anlamıyla geri sayar.

Prensip olarak, amonyağın kendisi düşük konsantrasyonlarda insan vücudunda sürekli olarak bulunur ve birçok hayati işlevi yerine getirir. önemli işlevler ve fazlası üre döngüsünde yalnızca karaciğerde nötralize edilir. Döngüye girmeyen amonyak kalıntıları uzaklaştırılır özel enzim- glutamin sentetaz. Karaciğer hastaysa amonyak kanda birikir ve vücudu zehirler. Hiperamonyemi organ naklinden sonra da ortaya çıkabilir; diyet takviyeleri kullanan vejetaryenlerde, uzun mesafe koşucularında, yetersiz beslenen yaşlılarda, çocuklarda ve yetişkinlerde örneğin parasetamol gibi bazı ilaçların aşırı dozda alınmasından dolayı ortaya çıkar. Her yıl Avrupa ülkeleri Yaklaşık beş yüz bin kişi hiperammonemiden ölüyor. Ancak en tehlikeli durum, üre döngüsü enzimlerinin doğuştan eksikliğidir. Yüz bin yenidoğandan 3-4'ü bu hastalıkla doğuyor. Çok azı kurtarılabilir.

Yüksek mortalite oranı, hiperammoneminin beklenmedik bir şekilde ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır. Tanınması zordur. Herhangi bir tedavi vakası büyük bir başarı olarak kabul edilir ve bilim camiası tarafından anında bilinir. Batı'da amonyak düzeyi için hızlı bir kan testi mevcut ancak doku ve kandaki zehri doğrudan ve uzun vadede azaltabilecek güvenilir bir ilaç yok. Şimdilik elimizde biyokimyasal analiz Kan amonyak seviyeleri açısından test edilmez. Hastalığın tanısı yok, istatistik yok. Hiperammonemi yalnızca Moskova'da tanınabilir ve tedavi edilebilir.

Fareler sarhoş olmaz

Amonyak ne içerir Büyük miktarlarünlü yurttaşımız Ivan Pavlov'un zehirli olduğunu yüz yıl önce kanıtladı. Köpeklerle deneyler yaptı ve şunu buldu: proteinli yiyecek- ve bu et, balık, yumurta, süt karaciğer tarafından işlenmezse tam anlamıyla vücudu zehirler. Ve toksik madde, proteinlerin ayrışması sırasında oluşan amonyaktır. Karaciğerin zaten harekete geçtiği yaşlılıkta beslenme uzmanlarının neden daha az proteinli yiyecekler yemeyi önerdiğini tahmin edebilir misiniz?

Elena Kosenko, amonyak toksisitesi konusunu uzun zaman önce, hatta doktora tezi üzerinde çalışırken ele almıştı. Daha sonra fareler üzerinde deneyler yaptı: Onlara alkol verdi ve alkolik olmalarını izledi. Daha sonra deneylerin sonuçlarını kontrol ettikten sonra alkolik farelerin kanında yüksek düzeyde amonyak bulunduğunu fark etti. Sarhoş edici içecekten mahrum bırakılan fareler hızla normale döndü ve kanlarındaki amonyak seviyeleri azaldı. Hayvanlar, insanlardan farklı olarak alkole sonsuza kadar alışmadılar.

Daha sonraki yıllarda araştırmacı ve meslektaşları, farklı şekiller farelerin amonyak zehirlenmesi. Farelerde yalnızca alkolizmi değil, aynı zamanda amonyak seviyelerinin keskin bir şekilde yükseldiği ve vücudun 15 dakika içinde öldüğü nakil sonrası durumu da simüle ettiler. Pavlov'un deneyleri, karaciğeri atlayarak dokuya amonyak salarak tekrarlandı. modellendi kronik zehirlenme hastalarda olduğu gibi amonyak viral hepatit. Bilim adamları bu koşullarda beyin ölümünün nedenlerini belirlediler. Görünüşe göre harika içerik Amonyak karaciğerde glikoz oluşumunu engeller ancak glikoz beyin için bir enerji kaynağıdır. Tatlıları sevmemiz boşuna değil ve sınavlardan önce çikolatalara düşkünüz. Glikoz yoksa, karaciğer yine açlık çeken beynin yardımına gelir. "Enze" - keton cisimlerini çıkarıyor. Bunlara uzun süre dayanamazsınız ama en azından zaman kazanın. Ancak amonyak, karaciğerin keton cisimlerini sentezlemesini engeller. Bu nedenle akut hiperamonyemide beyin hızla ölür. Amonyağın beyin için zehir görevi gördüğü Pavlov zamanından beri bilinmekte, karaciğeri de zehirlediği ise günümüzde ITEB RAS'ta keşfedilmiştir.

Kırmızı kan hücreleri-postacılar

Elena Kosenko, hiperamonyemi ile ilgili ilk makaleyi 2000'li yılların başında yayınladı. Bundan sonra hemen İspanya'da çalışmaya davet edildi. Araştırma Merkezi Valensiya'daki Sitoloji, şimdi Kral Philip VI olan Prens'in özel masraflarıyla inşa edilmiştir. Amonyağın toksisitesini inceleyen bilimsel gruplardan biri orada çalıştı. Bu sorun Kanada ve ABD'de çözülmüştür. Rusya'da hiperamonyemi yalnızca Pushchino'da incelenmiştir. O zaman teklif edilmişti Çeşitli seçenekler hastalıkla mücadele ediyordu, ancak kandaki zehir seviyesini doğrudan azaltacak bir ilaca ihtiyaç olduğu açıktı.

Amonyağı nötralize eden glutamin sentetaz enziminin bir kapsüle eklenmesi ve kana karışması gerektiğine dair bir fikrim vardı” diyor Elena Alexandrovna. - Ve sonra yazarların kırmızı kan hücrelerine bir tür enzim eklemeyi başardıkları çok eski bir çalışma gözüme çarptı.

Eritrositler vücuda oksijen sağlayan kırmızı kan hücreleridir. Ya bunlara glutamin sentetaz eklenirse? Araştırmacı deneylerine başladı. İlk başta insan kanı örnekleriyle çalıştı, ancak insan kanı, zaten kendisine bir enzim aşılanmış olan fareler üzerinde kötü bir etkiye sahipti, bu yüzden tamamen kemirgen kanına geçmek zorunda kaldı. Kısa süre sonra enzimin kırmızı kan hücrelerine dahil edilmesi mümkün oldu, ancak bu tür hücreler kanda tutulmadı. Makrofajlar tarafından hızla tanınıp yok edildiler. bağışıklık hücreleri Kapıcıların işini yapanlar, kanı her türlü pislikten temizlerler. yabancı vücutlar. Tam üç yıl boyunca Kosenko, makrofajları aldatmanın ve değişen kırmızı kan hücrelerini kan dolaşımında tutmanın bir yolunu arıyordu. Sonunda başardı. Tüm bu süre boyunca araştırma, araştırmacının periyodik olarak çalışmaya geldiği İspanyollar olan ITEB ve yabancı vakıflardan gelen hibeler tarafından desteklendi. Sonuncu bilimsel çalışma 2008 yılında keşfin bir açıklamasını yayınladı. Daha fazla finansman bulamadı. İspanya'da bir kriz başladı, Valensiya'daki enstitü kapanmanın eşiğindeydi. Ancak Rusya'da bu konu popüler değil.

Artık herkes ilaç dağıtım aracı olarak nanopartiküllere hayran kalıyor. Ama zehirlidirler” diye açıklıyor Elena Kosenko.

Bu konuyla ilgili son bilimsel makalelerden birinde nanopartiküllerin dokularda altı ay kaldığı belirtiliyor. Vücutla nasıl etkileşime giriyorlar? Hangi sonuçlara yol açıyorlar? Kimse bilmiyor, bütün bunlar dikkatli bir araştırma gerektiriyor.

Araştırmacı, kırmızı kan hücrelerinin çok daha güvenli olduğunu garanti ediyor. Her ne kadar bu yöntem aynı zamanda test edilmeye ve çok sayıda klinik öncesi çalışmalar. Enzimle dolu kırmızı kan hücrelerinin kanda nasıl davranacağı veya vücudun bu tür bir tedaviye nasıl tepki vereceği tam olarak belli değil. Tüm bunları incelemek için laboratuvarı yeniden donatmanız gerekir: steril koşullar yaratın, kan örnekleri hazırlamak için bir cihaz satın alın ve reaktifler dahil çok daha fazlasını yapın.

Zaman geçecek ve bilim adamları nanopartiküllerin vücuttan atılmadığını anlayacaklar. Araştırmacı, onların yardımıyla teşhis koymanın mümkün olduğunu, ancak bunların ilaç dağıtım aracı olarak uygun olmadığına inanıyor.

Hiperamonyemiyle mücadele etmek için icat ettiği yöntemin umut verici olduğuna ve haleflerini bulacağına inanıyor.

Hiperammonemi- Bu metabolik bozukluk kandaki amonyağın artmasıyla karakterizedir. Amonyak, kanda nispeten küçük konsantrasyonlarda (11,0-32,0 µmol/l) bulunan toksik bir bileşiktir. Amonyak zehirlenmesinin belirtileri bu limitlerin yalnızca 2-3 kat aşılmasıyla ortaya çıkar. Kanda izin verilen maksimum amonyak seviyesi 60 µmol/l'dir. Amonyak konsantrasyonları aşırı seviyelere yükseldiğinde koma ve ölüm meydana gelebilir. Kronik hiperamonyemi ile zeka geriliği gelişir.

Amonyak toksisitesi hipotezleri

Amonyağın toksisitesi aşağıdaki durumlardan kaynaklanmaktadır:

Glutamat sentezi sırasında amonyağın bağlanması, trikarboksilik asit döngüsünden α-ketoglutaratın dışarı akışına neden olur, bu da ATP enerjisinin üretimini azaltır ve hücresel aktiviteyi bozar.
Amonyum iyonları NH4 + kan plazmasının alkalileşmesine neden olur. Aynı zamanda hemoglobinin oksijene afinitesi artar (Bohr etkisi), hemoglobin kılcal damarlarda oksijen salmaz, bu da hücre hipoksisine neden olur.
Sitozolde serbest NH4 + iyonunun birikmesi, membran potansiyelini ve hücre içi enzimlerin çalışmasını etkiler - Na + ve K + için iyon pompalarıyla rekabet eder.
Amonyağın glutamik asite bağlanmasının ürünü olan glutamin, ozmotik olarak aktif bir maddedir. Bu, hücrelerde su tutulmasına ve şişmesine neden olur, bu da doku şişmesine neden olur. Sinir dokusu durumunda bu, beyin şişmesine, komaya ve ölüme neden olabilir.
Amonyağı nötralize etmek için α-ketoglutarat ve glutamat kullanımı, sinir sisteminin inhibitör bir nörotransmitteri olan γ-aminobütirik asit (GABA) sentezinde bir azalmaya neden olur.

Hiperammoneminin kalıtsal ve edinilmiş formları

Edinilen formlar

Edinilmiş (ikincil) hiperamonyemi, karaciğer hastalıkları ve viral enfeksiyonların bir sonucu olarak gelişir. Aşırı şiddetli vakalarda bulantı, kusma, kasılmalar, geveleyerek konuşma, bulanık görme, titreme ve hareketlerin koordinasyonunda bozulma şeklinde kendini gösterir.

Kalıtsal formlar

Hiperamonyeminin kalıtsal formları, beş üre sentezi enziminin herhangi birindeki genetik bir kusurdan kaynaklanır. Enzime göre hastalık beş türe ayrılır. Hiperamonyeminin birincil belirtileri uyuşukluk, yemeyi reddetme, kusma, anksiyete, kasılmalar, hareketlerin koordinasyonunda bozulma, taşipne ve solunumsal alkalozdur. Gelişebilir Karaciğer yetmezliği, pulmoner ve intrakraniyal kanamalar.