Fattori di crescita dei fibroblasti (FGF). Fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) Composizione aminoacidica del fattore di crescita dei fibroblasti

Ciao, cari amici!

Oggi continueremo la storia del prodotto Miracoloso per la tua salute, su Laminino e attirerò la tua attenzione sulla componente più importante di Laminin: a Fattore di crescita delle fibre. Innanzitutto, un breve testo tratto dall'oceano di pubblicazioni scientifiche trovate su Internet, e di seguito ascolta un video sullo stesso argomento:

Ecco come appare la molecola proteica LAMININA

Materiale da Wikipedia: Fattori di crescita dei fibroblasti, O FGF, appartengono alla famiglia coinvolta in , guarigione delle ferite e persona.

Fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). Cos'è e come funziona?

La coltivazione e il trapianto di fibroblasti è un campo della biomedicina che risale a più di un secolo fa., ma ha avuto il suo vero sviluppo negli ultimi 30 - 40 anni,
quando sono apparse le tecniche che rendevano possibile la coltivazione singole cellule. Oggi un ammontare significativo delle diverse centinaia di tipi di cellule che compongono il corpo umano si riproducono con successo in vitro. Questi includono i fibroblasti

Fattori di crescita- Si tratta di molecole proteiche che regolano la divisione e la sopravvivenza cellulare.
I fattori di crescita si legano ai recettori sulla superficie delle cellule, attivando così la proliferazione e/o la differenziazione cellulare.
I fattori di crescita sono piuttosto versatili e stimolano la divisione cellulare in vari tipi cellulari, mentre alcuni sono specifici solo per determinati tipi cellulari. I fattori di crescita sono proteine che stimolano la crescita cellulare.

Fattori di crescita- si tratta di proteine che funzionano come stimolanti della crescita (mitogeni) e/o inibitori della crescita, stimolano la migrazione cellulare, agiscono come agenti chemiotossici, inibiscono la migrazione cellulare, inibire (arrestare la crescita e distruggere ), invasione delle cellule tumorali , regolano varie funzioni cellulari, partecipano all'apoptosi (morte cellulare programmata) e l'angiogenesi (il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni negli organi o nei tessuti) e stimolano la sopravvivenza cellulare senza influenzare la crescita e la differenziazione.
I fattori di crescita sono essenziali per la differenziazione (divisione) cellulare e il normale ciclo cellulare e sono quindi elementi vitali per gli animali dalla nascita alla morte.

Come funzionano?

I fattori di crescita assicurano lo sviluppo, partecipano al mantenimento dell'integrità e della riparazione dei tessuti, stimolano la produzione di cellule del sangue e sono coinvolti nei processi tumorali.

Fibroblasti- QUESTE sono le cellule principali del tessuto connettivo, caratterizzate come cellule di forma piatta rotonda o allungata, fusiforme, con processi e nucleo ovale piatto. I fibroblasti sintetizzano il tropocollagene, un precursore del collagene, la matrice intercellulare e la sostanza fondamentale del tessuto connettivo, una sostanza amorfa gelatinosa che riempie lo spazio tra le cellule e le fibre del tessuto connettivo. Partecipa alla guarigione delle ferite.
Vicino 100 anni fa A. Carrel (premio Nobel)

coltivato fibroblasti cardiaci di embrioni di pulcino in coltura per 34 anni, mentre le cellule attraversavano migliaia di divisioni senza cambiamenti nella loro struttura morfologica o nel tasso di crescita.
Ricerca scientifica e sviluppo clinico si sta procedendo molto intensamente in questa direzione, che è collegata alla crescita generale delle tecnologie cellulari basate sulle cellule staminali.

È stato dimostrato i fibroblasti allogenici trapiantati hanno un effetto diretto sulla guarigione delle ferite(Ross, 1968) e così via epitelizzazione(Coulomb et al, 1989). I dati sono emersi così i fibroblasti possono produrre collagene di tipo I e II (Varga et al., 1987) e componenti della matrice extracellulare: LAMININA, nidogeno, tinascina, condroitina-4-solfato, proteoglicano (Halfter et al., 1990), fibronectina (Matsura, Hakamori , 1985 ), alcuni altri fattori di crescita, nonché altre sostanze.
Attualmente esiste un numero significativo di studi che indicano l’importante ruolo dei fattori di crescita nell’epitelizzazione della pelle. I fattori di crescita sono peptidi regolatori (ormoni tissutali) prodotti da cellule di vario tipo, che accelerano significativamente il processo rigenerativo.

Come è stato dimostrato più di una volta da medici specialisti e scienziati, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) partecipa attivamente allo sviluppo del corpo umano per una media di 20 anni, dopodiché la sua produzione da parte dell'organismo diminuisce drasticamente.

L'FGF favorisce un recupero più rapido dagli infortuni e la guarigione delle ferite.

Abbiamo parlato con il nutrizionista clinico Dr. Steven Petrisino, il quale ritiene che il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) lo sia elementi chiave nel trattamento di vari disturbi e sintomi, che vanno dalle malattie articolari e problemi dei capelli e della pelle, ai disturbi del sonno, alla bassa libido e persino alla depressione.

“L’FGF è proprio il fattore responsabile dello sviluppo e del funzionamento delle cellule staminali nel nostro corpo. È noto che le cellule staminali embrionali, spesso chiamate cellule pluripotenti, possono diventare parte integrante di qualsiasi cosa. Le cellule, dopo tutto, non possono sapere se diventeranno parte del fegato, delle unghie o dei muscoli del braccio. Ma c'è uno scopo dato loro dalla natura: la divisione. Quelli. una cellula è divisa in una o più cellule simili, che costituiscono la pelle e il rivestimento muscolare del corpo umano.

È sicuro dirlo. Che la FRF svolge un ruolo importante in questo processo. Uno dei motivi per cui crediamo che l'FGF abbia un effetto benefico è che l'FGF influenza lo sviluppo cellulare, promuovendolo di più guarigione rapida tessuti, aiuta a ripristinare la funzionalità di una parte danneggiata del corpo, sia essa il cervello, rivestimento cutaneo o cuore. Il fattore di crescita dei fibroblasti è presente in tutte le parti del corpo ed è attivamente coinvolto nei processi di guarigione di lesioni e lesioni di qualsiasi tipo”, afferma il nutrizionista clinico Dr. Steven Petrisino.

La ricerca sugli FGF è iniziata più di 80 anni fa, quando gli scienziati hanno scoperto livelli variabili di questa famiglia di proteine in quasi tutti i prodotti alimentari.

"Il dottor Davidson lo era famoso dottore, che esercitò in Canada dalla fine degli anni '20 alla metà degli anni '40 del secolo scorso.

Nel corso dei suoi famosi studi sul processo dal momento della fecondazione e dell'ulteriore sviluppo della vita di un normale uovo di gallina, Davidson ha creato un estratto che aiuta a ripristinare la salute umana.

Ha utilizzato l'estratto ottenuto da un ovulo fecondato di 9 giorni per curare i malati di cancro, ottenendo risultati sorprendenti. 50 anni dopo, un altro scienziato norvegese si rivolse al lavoro del dottor Davidson, decidendo di verificare se l'estratto descritto da Davidson potesse davvero curare il cancro.

I risultati dei suoi esperimenti hanno dimostrato che l’estratto aiuta effettivamente a ridurre i tumori. Studi sulla FRF condotti nel 1992 e successivamente pubblicati in giornale scientifico ha dimostrato che il fattore di crescita dei fibroblasti si accumula nelle aree danneggiate del corpo. Gli studi sui danni cerebrali hanno dimostrato che l’FGF si concentra specificamente in quelle aree del cervello che sono state danneggiate in qualche modo (ad esempio, a causa di un colpo al cervello o di una commozione cerebrale) e promuove il processo di recupero e guarigione”, afferma il Dott. Steven Petrisino.

Darò solo un esempio chiaro e molto recente di come funzionano la laminina e il suo fattore di crescita dei fibroplasti: 7.7.13 Irina Savchin\ Yelena Romanova: Un altro risultato Maschio, 50 anni, “Recentemente, a causa di un infortunio, si sono rotte 3 costole Oggi ho avuto 3 incontri con i medici che sono rimasti sorpresi, guardando il rapporto del traumatologo e sentendo la mia cartilagine su tutte e tre. -pieno recupero! Ma, dopo tutto, sono passati solo 12 giorni. Sono due giorni che non mi faccio iniettare il Ketanal (antidolorifico).

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La funzione principale è quella di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule di natura embrionale mesodermica e neuroectodermica. Gli FGF svolgono un ruolo importante nei processi sviluppo embrionale cellule, riparazione, sopravvivenza dei neuroni, patologie cardiovascolari, oncogenesi. A questa famiglia appartiene anche il fattore di crescita dei cheratociti (KGF). A causa dell'elevato grado di legame con l'eparina, la famiglia degli FGF è anche chiamata famiglia dei fattori di crescita cellulare leganti l'eparina.

Struttura. Caratteristiche generali. I primi sono stati isolati dalla ghiandola pituitaria bovina (Gospodarowicz, 1984) e identificati come fattori basici (FGF basico) e acidi (FGF acido). Sono strutturati in combinazione di due catene polipeptidiche, comprendenti 146 (FGF base) e 140 (FGF acido) residui aminoacidici; hanno un'omologia del 55% e MV, rispettivamente, 16-24 e 15-18 kDa.

Attualmente sono noti almeno 23 membri della famiglia degli FGF, di cui circa 10 espressi in strutture del cervello in via di sviluppo; in questo caso, l'FGF di base (FGF-2) e l'FGF-15 sono “sparsi”, mentre l'FGF-8 e l'FGF-17 sono espressi in aree specifiche del cervello embrionale.

Il fattore acido (aFGF, FGF-1) si trova principalmente nel tessuto nervoso, nella retina, così come nel tessuto osseo e nell'osteosarcoma. Il Fattore Base (bFGF, FGF-2), che è stato molto più studiato, svolge funzioni nelle strutture neuronali (ipotalamo, retina, ecc.), negli organi secernenti (ipofisi, timo, corteccia surrenale), nonché nel sistema nervoso. reni, cuore, fegato, cellule del sangue, molti tipi di tumori. Entrambi i fattori hanno attività chemiotattica e stimolano la crescita di nuovi capillari in vivo e in vitro. FGF-2 stimola la guarigione delle ferite e viene utilizzato nella terapia correlata; gli viene attribuito un ruolo importante nella riparazione delle cellule nervose dopo una lesione cerebrale. Nella FIG. La Figura 3 mostra il rapporto tra i ligandi del fattore di crescita epidermico e i tipi di recettori corrispondenti, nonché la loro espressione in vari tipi di cellule e tessuti di animali adulti ed embrioni.

I recettori degli FGF (5 isotipi) sono stati identificati in molti tessuti, comprese le cellule del cancro al seno e il carcinoma renale. È stato scoperto che sono coinvolte mutazioni genetiche in tre dei quattro FGFR malattie ereditarie legati allo sviluppo scheletrico. I recettori aFGF rappresentano un nuovo tipo di tirosina chinasi e la loro attivazione è modulata da cationi bivalenti o pirofosfato.

Caratteristiche di altri rappresentanti della famiglia FGF.

FGF-4. Proteine con MV 22 kDa; identificato nelle cellule tumorali dello stomaco, del colon, del carcinoma epatocellulare, del sarcoma di Kaposi. Ha un'omologia del 42% e recettori comuni con bFGF. Non è espresso nei tessuti sani di un organismo adulto, tuttavia svolge un ruolo nella regolazione dell'embriogenesi; agisce come fattore mitogenetico per i fibroblasti e le cellule endoteliali, promuovendo l'angiogenesi.

FGF-5. Proteine con MV 27 kDa; ha il 45% di omologia con bFGF; espresso nel cervello fetale e in alcune linee cellulari tumorali.

FGF-7 o KGF (fattore di crescita dei cheratociti). Inizialmente ottenuto dai cheratinociti. La struttura è omologa al 39% a bFGF. MT 22 kDa. Espresso nei fibroblasti stromali, assente nelle cellule gliali ed epiteliali normali. Stimola la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e di altre cellule epiteliali.

FGF-9. Chiamato anche Fattore di attivazione gliale (GAF); isolato da una coltura di cellule di glioma umano, un mitogeno per fibroblasti e oligodendrociti.

MT 23 kDa.

FGF-10. Ottenuto per la prima volta da un embrione di ratto. Espresso prevalentemente nelle cellule embrionali e adulte del tessuto polmonare; funge da mitogeno per le cellule epiteliali ed epidermiche (ma non per i fibroblasti). Svolge un ruolo importante nel cervello, nello sviluppo dei polmoni e nella guarigione delle ferite.

FGF-17. Fattore legante l'eparina; espresso prevalentemente nel cervello embrionale. MT 22,6 kDa.

FIG 3. RECETTORI FGF, LORO LIGANDI ED ESPRESSIONE NEL TESSUTO

Nuove informazioni sugli aspetti biologici e medici degli FGF.

· Come la maggior parte dei fattori di crescita, gli FGF rilevano connessione funzionale con altri neuroregolatori; È stato stabilito che il ruolo pro- o anti-apoptotico del Tumor Necrosis Factor (TNF-α) è modulato dall'FGF-2 (Eves et al. 2001).

· Utilizzando un modello di infarto cerebrale causato dall'occlusione dell'arteria cerebrale media, è stato studiato l'effetto della somministrazione icv di bFGF sulle dimensioni dell'area interessata e sulla proliferazione cellulare. L'FGF basico non ha avuto alcun effetto sulla dimensione dell'infarto cerebrale ma ha aumentato significativamente il numero di cellule proliferanti (colorazione con bromodeossiuridina) (Wada et al. 2003). In un modello di lesione cerebrale traumatica in topi con deficit e, al contrario, sovraespressione di bFGF, si è scoperto che a lungo termine il Fattore stimolava la neurogenesi e proteggeva i neuroni nell'area danneggiata dell'ippocampo (Yoshimura et al. 2003) . FGF-1 (aFGF) ha avuto un effetto positivo sulla rigenerazione delle radici dorsali midollo spinale dopo averli tagliati (Lee et al. 2004).

· L'attivazione dei recettori dopaminergici D2 nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo ha influenzato l'espressione del gene FGF-2; i dati sono in fase di valutazione per il possibile ruolo del Factor nel trattamento di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (Fumagalli et al. 2003). Utilizzando una coltura primaria di neuroni, si è scoperto che, insieme all'IGF, l'FGF-2 inibisce la neurotossicità della proteina beta amiloide associata all'attivazione di JNK, NADH ossidasi e caspasi-9/3. Questo meccanismo protettivo è associato ad un possibile ruolo dell'FGF-2 nel trattamento della malattia di Alzheimer (Tsukamoto et al. 2003).

· Esperimenti su minipig hanno confermato il possibile ruolo dell'FGF-2 nel migliorare la perfusione miocardica in condizioni di stenosi arteriosa a lungo termine. circonflesso. Gli effetti positivi dell'FGF-2 sono stati documentati in 3 mesi di utilizzo; questi risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento della malattia coronarica (Biswas et al. 2004). Questi dati sono associati al meccanismo di ricostruzione “ingegneristica” del tessuto vascolare, in cui FGF-2 promuove la proliferazione e la sintesi del collagene nelle strutture rinnovate della coltura cellulare dell'aorta umana (Fu et al. 2004).

Il metabolismo minerale compromesso nella malattia renale cronica (CKD) contribuisce allo sviluppo di iperparatiroidismo e malattie ossee e porta ad un aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Recentemente è stato scoperto il fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23), una proteina composta da 251 aminoacidi (peso molecolare 32 kDa), che viene secreta dagli osteociti, principalmente dagli osteoblasti. Questa proteina è costituita da una sequenza peptidica segnale amminoterminale (residui 1-24), una sequenza centrale (residui 25-180) e una sequenza carbossiterminale (residui 181-251). L'emivita dell'FGF-23 in circolazione negli individui sani è di 58 minuti. FGF-23 esercita i suoi effetti biologici attraverso l'attivazione dei recettori FGF. I recettori FGF1c, quando legati alla proteina Klotho, diventano 1000 volte più sensibili all'interazione con FGF-23 rispetto ad altri recettori FGF o alla sola proteina Klotho. La proteina Klotho è una proteina transmembrana da 130 kDa, la beta-glucorosonidasi, scoperta nel 1997 da M. Kuro-o. La proteina Klotho prende il nome da una delle tre dee greche del destino: Klotho, che fila il filo della vita e ne determina la durata. È stato scoperto che il livello della proteina Klotho nel corpo diminuisce significativamente con l'età. Quindi gli scienziati hanno dimostrato il suo ruolo nella regolazione dei meccanismi di invecchiamento. Topi geneticamente modificati che avevano livelli elevati di proteina Klotho per tutta la vita vivevano un terzo in più rispetto alle loro controparti selvatiche. I topi carenti di proteina Klotho invecchiavano rapidamente e sviluppavano rapidamente aterosclerosi e calcificazione. La proteina Klotho rappresenta quel raro caso nella biologia dei mammiferi in cui una singola proteina ha un effetto così significativo sulla durata della vita e sui processi fisiologici associati. Di norma, processi così complessi sono regolati da molti geni e il ruolo di ciascuno di essi è relativamente piccolo.

Ruolo dell'FGF-23 nel metabolismo del fosforo

Attività biologica e ruolo fisiologico FGF-23 è stato identificato solo in Ultimamente. Modelli animali (topi knockout per FGF-23) hanno mostrato un aumento del riassorbimento del fosforo (P) e dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D). I topi privi di FGF-23 erano caratterizzati da gravi calcificazioni vascolari e dei tessuti molli. È importante sapere che i topi privi della proteina Klotho presentavano anche una grave calcificazione vascolare associata a iperfosfatemia e ipervitaminosi D. La funzione biologica di FGF-23 è stata studiata in modelli murini di FGF-23 ricombinante e sovraespressione di FGF-23. Nel rene, FGF-23 induce fosfaturia sopprimendo l'espressione del cotrasportatore sodio-fosforo di tipo IIa e IIc nel tubulo prossimale. L'effetto fosfaturico dell'FGF-23 non è osservato in assenza del fattore regolatore dello scambio sodio-idrogeno 1 (NHERF-1) ed è aumentato in presenza dell'ormone paratiroideo (PTH). Inoltre, FGF-23 sopprime la formazione di 1,25(OH)2D inibendo la 1-alfa-idrossilasi (CYP27B1), che converte la 25-idrossivitamina D in 1,25(OH)2D e stimola la formazione di 24-idrossilasi (CYP24), che converte 1,25 (OH)2D in metaboliti inattivi nei tubuli prossimali dei reni. FGF-23 inibisce anche l'espressione del trasportatore intestinale del fosforo di sodio NPT2b, riducendo l'assorbimento del fosforo intestinale. Il meccanismo per ridurre il livello di fosforo nel sangue è mostrato in Fig. 1.

FGF-23 colpisce direttamente le ghiandole paratiroidi, regolando la secrezione e la sintesi dell'ormone paratiroideo. È stato dimostrato che FGF-23 attiva la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno e quindi riduce l'espressione e la secrezione del gene PTH sia in vivo nei ratti che in vitro nelle cellule paratiroidee in coltura. In un altro studio, è stato dimostrato che FGF-23 aumenta l'espressione della 1-alfa-idrossilasi delle paratiroidi, che converte la 25-idrossivitamina D in 1,25(OH)2D.

Regolamento di FGF-23

La secrezione di FGF-23 è regolata localmente nell'osso dalla partecipazione della proteina-1 della matrice dentinale e dell'endopeptidasi che regola il fosfato. È stato dimostrato un aumento della secrezione di FGF-23 da parte di 1,25(OH)2D sia in vivo che in vitro, questo effetto essendo mediato dalle specie responsabili della vitamina D presenti nell'attivatore di FGF-23. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione di 1,25(OH)2D a pazienti in dialisi ha comportato un aumento dei livelli ematici di FGF-23. Anche l’integrazione con una dieta ricca di fosforo per diversi giorni in studi sperimentali e clinici ha aumentato i livelli di FGF-23 nei topi e nell’uomo. Studi recenti hanno dimostrato che gli estrogeni e l’uso del ferro parenterale nel trattamento dell’anemia sideropenica possono portare ad un aumento significativo di FGF-23.

FGF-23 e insufficienza renale cronica

Uno studio sul livello di FGF-23 in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) ha mostrato la sua chiara dipendenza dal livello filtrazione glomerulare. Un aumento di FGF-23 già nelle prime fasi dell'insufficienza renale cronica ha lo scopo di mantenere un bilancio neutro del fosforo aumentando l'escrezione di fosforo nelle urine, riducendo l'assorbimento gastrointestinale del fosforo e sopprimendo la produzione di 1,25 (OH) 2D. Nei pazienti con fase terminale Nell'insufficienza renale cronica, il livello di FGF-23 può aumentare già 1000 volte rispetto al normale. Nonostante un aumento così significativo del livello di FGF-23, ciò non porta al risultato desiderato, che è associato a una carenza del cofattore necessario: la proteina Klotho, una diminuzione del cui livello è stata mostrata nei lavori di Koh N. et al. e Imanishi Y. in pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, l’aumento dei livelli di FGF-23 avviene in modo compensatorio, a causa di una significativa diminuzione del numero di nefroni funzionanti nei pazienti con uremia. Trattamento con calcitriolo iperparatiroidismo secondario potrebbe anche essere uno dei motivi livello più alto FGF-23, indipendentemente dai livelli di fosforo nel sangue. Esiste una relazione inversa tra i livelli di 1,25 (OH)2D e FGF-23 nel siero dei pazienti. Un aumento di FGF-23 nei pazienti con insufficienza renale cronica, finalizzato al mantenimento di livelli normali di fosforo, porta ad una diminuzione della produzione di 1,25 (OH)2D, che innesca lo sviluppo di iperparatiroidismo secondario. Anche l'ormone paratiroideo mantiene il normale equilibrio del fosforo, ma non solo attraverso l'escrezione di fosforo, ma anche riducendo l'escrezione di calcio e stimolando la produzione di 1,25 (OH)2D. Tuttavia, nonostante ciò, nell'insufficienza renale cronica, a causa della diminuzione del numero di nefroni, il livello compensatorio del PTH aumenta. Nell'insufficienza renale cronica, il livello di FGF-23 è direttamente correlato al livello di PTH, contrariamente alla norma, quando esiste una relazione inversa, poiché FGF-23 sopprime la sintesi e l'escrezione del PTH. Ciò può verificarsi solo se le ghiandole paratiroidi sono resistenti all'azione dell'FGF-23. Un paradosso simile si osserva nell'iperparatiroidismo secondario refrattario, in cui non vi è alcuna risposta delle ghiandole paratiroidi al calcio e al calcitriolo. Questo fenomeno è in parte spiegato da una diminuzione dell’espressione dei recettori sensibili al calcio (CaSR) e dei recettori della vitamina D (VDR), in ghiandole paratiroidi con iperplasia nodulare e totale. Recentemente, è stato dimostrato che il contenuto di proteina Klotho e l'espressione del recettore FGF 1 sono significativamente ridotti nell'iperplasia delle paratiroidi uremiche. Questa posizione è stata confermata in un esperimento su ratti uremici in vivo, quando un elevato contenuto di FGF-23 non ha portato all'inibizione della secrezione di PTH, e in vitro su una coltura di ghiandole paratiroidi di ratto. Va notato che il livello di FGF-23 può essere un predittore dell’efficacia del trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti in dialisi con metaboliti attivi della vitamina D. Uso a lungo termine grandi dosi metaboliti attivi della vitamina D nell’iperparatiroidismo secondario portano costantemente ad un aumento dei livelli di FGF-23 e di conseguenza all’iperplasia delle paratiroidi e alla resistenza alla terapia.

FGF-23 come fattore di rischio indipendente

L’iperfosfatemia è uno dei principali fattori di rischio per malattie cardiovascolari, disturbi del metabolismo minerale e malattie delle ossa. Nelle fasi iniziali dell’insufficienza renale cronica, i livelli di fosforo sono mantenuti a livelli normali, in parte grazie all’ipersecrezione di FGF-23. Tuttavia, successivamente, a causa di una serie di ragioni sopra descritte, si verifica iperfosfatemia, nonostante l'alto livello di FGF-23. L’iperfosfatemia è direttamente correlata alla calcificazione vascolare e alla cardiomiopatia, il che può spiegare la correlazione diretta tra i livelli di fosforo e la morbilità e mortalità cardiovascolare. Con un livello elevato di fosforo nel sangue, si osserva un livello elevato di FGF-23 anche nei pazienti con insufficienza renale cronica terminale, questo fatto potrebbe riflettere l'effetto secondario dell'FGF-23 sulla mortalità; Tuttavia, prove recenti hanno dimostrato che la mortalità nei pazienti in dialisi è direttamente correlata ai livelli di FGF-23, indipendentemente dai livelli di fosforo nel sangue. Una delle spiegazioni per l'elevata mortalità dei pazienti con livelli aumentati di FGF-23 potrebbe essere l'associazione indipendente identificata di FGF-23 con l'ipertrofia ventricolare sinistra (Fig. 2). Tuttavia, fino a poco tempo fa, la questione non era chiarita: FGF-23 è solo un semplice marcatore di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) o esiste una connessione patogenetica tra loro. Nel lavoro fondamentale di Christian Faul con un ampio team di autori, è stato dimostrato in modo convincente che l’FGF-23 può portare direttamente allo sviluppo dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Lo studio prevedeva diverse fasi; nella prima fase sono stati esaminati più di 3.000 pazienti con insufficienza renale, nei quali è stato determinato il livello basale di FGF-23 ed è stata eseguita l'ecocardiografia (EchoCG) dopo 1 anno. L'indice di massa medio del ventricolo sinistro (LVMI) per l'altezza era 52 ± 0,3 g -2,7 (livello normale< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а alto contenuto FGF-23 è stato associato ad un aumento di 7 volte dell'incidenza di LVH, indipendentemente dalla presenza o assenza ipertensione arteriosa. Lo stesso lavoro ha confermato l'ipotesi dell'effetto diretto dell'FGF-23 sui cardiomiociti. La risposta dei cardiomiociti isolati di ratto neonatale è stata confrontata esponendoli a FGF-23. L'analisi immunoistochimica e morfometrica dei cardiomiociti ha mostrato un aumento significativo della loro superficie cellulare, nonché un aumento del livello della proteina alfa-actinina, indicando un aumento dei sarcomeri. Con l'aumento di FGF-23 sono stati riscontrati un aumento nell'espressione delle catene pesanti embrionali di beta-miosina (MTC) e una simultanea depressione delle catene pesanti di alfa-miosina mature. Questo passaggio delle isoforme MTC da mature a embrionali indica la riattivazione di un programma genetico embrionale associato all'ipertrofia. FGF-23 e FGF-2 riducono anche l'espressione del peptide natriuretico atriale e cerebrale, marcatori dell'LVH. FGF-23 riduce l'espressione dell'acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD), un enzima che regola l'ossidazione acidi grassi. I cardiomiociti ipertrofici passano per l'energia dagli acidi grassi ai carboidrati, che è un indicatore della ridotta espressione di SCGA. FGF-23 provoca LVH indipendentemente dal co-recettore della proteina Klotho, che è espressa prevalentemente nei reni e nelle ghiandole paratiroidi ed è assente nei cardiomiociti. Gli effetti biologici dei fattori di crescita dei fibroblasti compaiono dopo il legame ai recettori FGF1-FGF4, mentre FGF-23 può legarsi a diverse isoforme dei recettori FGF con gradi diversi affinità Nel lavoro di Christian Faul et al. è stato dimostrato l'effetto proipertrofico di FGF-23 e FGF-2 sui cardiomiociti, che è scomparso dopo l'applicazione dell'inibitore del recettore FGF PD173074, che ha dimostrato la possibilità che FGF-23 agisca attraverso i recettori FGF, indipendentemente dalla proteina Klotho. È stato dimostrato che l'attivazione dei recettori avviene attraverso l'attivazione dei fattori di trascrizione defosforilanti la calcinerina-A delle cellule T che attivano il fattore nucleare, portando alla traslocazione nucleare, e il loro blocco porta ad una diminuzione dell'azione di FGF-23. È interessante notare che l’uso di PD173074 ha prevenuto lo sviluppo di LVH nei ratti, nonostante la presenza di insufficienza renale cronica e ipertensione.

Un'altra importante causa di mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica è la presenza di calcificazioni vascolari nei pazienti, che è associata ad elevata mortalità. Ciò è particolarmente importante data l’elevata prevalenza di calcificazione vasi coronarici nella popolazione di pazienti in dialisi (Fig. 3).

I pazienti con insufficienza renale cronica sviluppano prevalentemente calcificazione media, che porta ad un aumento della rigidità vascolare e ad un'elevata mortalità per cause cardiovascolari. I pazienti in dialisi presentano diversi fattori di rischio per lo sviluppo di calcificazioni vascolari (tossine uremiche, diabete mellito, dialisi a lungo termine, infiammazione), ma il metabolismo minerale alterato gioca un ruolo chiave in questo processo. L’aumento dei livelli di fosforo >2,4 mmol/L induce la calcificazione delle cellule muscolari lisce (SMC) in vitro. Il fosforo viene trasportato nelle cellule dallo spazio extracellulare principalmente dal cotrasportatore di membrana del fosfato di tipo III sodio-dipendente (Pit1), associato alla calcificazione delle SMC. Similmente al fosforo, l'aumento del calcio (>2,6 mmol/L) nella coltura media porta alla mineralizzazione e al cambiamento fenotipico delle SMC attraverso Pit1, con conseguente trasformazione delle SMC in cellule simili agli osteoblasti. Recentemente sono stati ottenuti dati su una correlazione diretta tra il livello di FGF-23 e la calcificazione vascolare. L’associazione di FGF-23 con la calcificazione vascolare non ha ancora una spiegazione chiara. Numerosi autori considerano l'FGF-23 solo come un biomarcatore disturbo minerale con insufficienza renale cronica, poiché il ruolo dell'aumento del livello di FGF-23 in risposta ad un aumento del livello di fosforo nel sangue è chiaro e l'iperfosfatemia è un fattore comprovato nello sviluppo della calcificazione vascolare. Tuttavia, nuovi dati suggeriscono un’altra possibilità per l’effetto dell’FGF-23 sulla calcificazione vascolare. Pertanto, Giorgio Coen et al. ha mostrato una relazione inversa tra fetuina A e FGF-23, e nel frattempo è stato precedentemente dimostrato che la fetuina A può essere sintetizzata dagli osteoblasti e immagazzinata nelle ossa, il che può suggerire un effetto di FGF-23 sui livelli di fetuina A, che è nota per prevenire calcificazione vascolare.

Nel lavoro di Majd A. I. et al. Sono stati ottenuti anche dati sulla correlazione del livello di FGF-23 con l'aterosclerosi, in cui gli autori avanzano un'ipotesi che spiega questo fenomeno con l'effetto dannoso dell'FGF-23 sull'endotelio vascolare.

La carenza di vitamina D si osserva spesso nei pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare a causa di una diminuzione della produzione di 1,25 (OH)2D sotto l'influenza di FGF-23, che contribuisce allo sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario. L'indicazione principale per la somministrazione di metaboliti attivi della vitamina D nei pazienti con insufficienza renale è la soppressione della sintesi del PTH e la prevenzione delle malattie ossee. Tuttavia, l’attivazione dei recettori della vitamina D porta a una serie di effetti biologici: soppressione della renina, regolazione del sistema immunitario e dell'infiammazione, induzione dell'apoptosi, preservazione dell'endotelio, ecc. Nei topi knock out per il gene VDR si inducono ipertrofia miocardica e fibrosi. La carenza di vitamina D è un comprovato fattore di rischio non tradizionale per complicanze cardiovascolari e mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica, ma aumenta anche il rischio di morte nei pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, la carenza di vitamina D è associata a insufficienza cardiaca e morte improvvisa nella popolazione generale. Livelli elevati di FGF-23 sono associati a bassi livelli di vitamina D, che possono anche portare ad un aumento della mortalità, ma tieni presente che dosi eccessive di vitamina D possono aumentare i livelli di FGF-23. Il meccanismo d'azione dell'FGF-23 in condizioni normali e patologiche è presentato in Fig. 4.

Ad oggi non sono stati sviluppati approcci per correggere il livello di FGF-23 nei pazienti con insufficienza renale cronica, tuttavia sono emersi risultati incoraggianti con l’uso di cinacalcet, che ha ridotto il livello di FGF-23, sopprimendo le funzioni degli osteoblasti ( Figura 5). D'altro canto, l'uso di inibitori dell'angiotensina II porta ad un aumento dell'mRNA di Klotho e ad un aumento dell'aspettativa di vita.

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E.V. Shutov, Dottore in Scienze Mediche, prof

Questo gruppo comprende un'ampia famiglia di polipeptidi multifunzionali con proprietà mitogeniche; il nome errato inizialmente ricevuto (“Fattore di crescita dei fibroblasti”) è tradizionalmente rimasto impresso all’intero gruppo. La funzione principale è quella di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule di natura embrionale mesodermica e neuroectodermica. Gli FGF svolgono un ruolo importante nei processi di sviluppo, riparazione, sopravvivenza dei neuroni, patologie cardiovascolari e oncogenesi delle cellule embrionali. A questa famiglia appartiene anche il fattore di crescita dei cheratociti (KGF). A causa dell'elevato grado di legame con l'eparina, la famiglia degli FGF è anche chiamata famiglia dei fattori di crescita cellulare leganti l'eparina.

Struttura. Caratteristiche generali. I primi sono stati isolati dalla ghiandola pituitaria bovina (Gospodarowicz, 1984) e identificati come fattori basici (FGF basico) e acidi (FGF acido). Sono strutturati in combinazione di due catene polipeptidiche, comprendenti 146 (FGF base) e 140 (FGF acido) residui aminoacidici; hanno un'omologia del 55% e MV, rispettivamente, 16-24 e 15-18 kDa.

Il fattore acido (aFGF, FGF-1) si trova principalmente nel tessuto nervoso, nella retina, così come nel tessuto osseo e nell'osteosarcoma. Il Fattore Base (bFGF, FGF-2), che è stato molto più studiato, svolge funzioni nelle strutture neuronali (ipotalamo, retina, ecc.), negli organi secernenti (ipofisi, timo, corteccia surrenale), nonché nel sistema nervoso. reni, cuore, fegato, cellule del sangue, molti tipi di tumori. Entrambi i fattori hanno attività chemiotattica e stimolano la crescita di nuovi capillari in vivo e in vitro. FGF-2 stimola la guarigione delle ferite e viene utilizzato nella terapia correlata; gli viene attribuito un ruolo importante nella riparazione delle cellule nervose dopo una lesione cerebrale. Nella FIG. 3 viene presentato il rapporto tra i ligandi del fattore di crescita epidermico e i corrispondenti tipi di recettori, nonché la loro espressione in vari tipi di cellule e tessuti di animali adulti ed embrioni.

I recettori degli FGF (5 isotipi) sono stati identificati in molti tessuti, comprese le cellule del cancro al seno e il carcinoma renale. È stato scoperto che le mutazioni genetiche in tre dei quattro FGFR sono coinvolte in malattie ereditarie associate allo sviluppo scheletrico. I recettori aFGF rappresentano un nuovo tipo di tirosina chinasi e la loro attivazione è modulata da cationi bivalenti o pirofosfato.

Caratteristiche di altri rappresentanti della famiglia FGF.

FGF-4. Proteine con MV 22 kDa; identificato nelle cellule tumorali dello stomaco, del colon, del carcinoma epatocellulare, del sarcoma di Kaposi. Ha un'omologia del 42% e recettori comuni con bFGF. Non è espresso nei tessuti sani di un organismo adulto, tuttavia svolge un ruolo nella regolazione dell'embriogenesi; agisce come fattore mitogenetico per i fibroblasti e le cellule endoteliali, promuovendo l'angiogenesi.

FGF-5. Proteine con MV 27 kDa; ha il 45% di omologia con bFGF; espresso nel cervello fetale e in alcune linee cellulari tumorali.

FGF-7 o KGF (fattore di crescita dei cheratociti). Inizialmente ottenuto dai cheratinociti. La struttura è omologa al 39% a bFGF. MT 22 kDa. Espresso nei fibroblasti stromali, assente nelle cellule gliali ed epiteliali normali. Stimola la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e di altre cellule epiteliali.

FGF-9. Chiamato anche Fattore di attivazione gliale (GAF); isolato da una coltura di cellule di glioma umano, un mitogeno per fibroblasti e oligodendrociti. MT 23 kDa.

FGF-10. Ottenuto per la prima volta da un embrione di ratto. Espresso prevalentemente nelle cellule embrionali e adulte del tessuto polmonare; funge da mitogeno per le cellule epiteliali ed epidermiche (ma non per i fibroblasti). Svolge un ruolo importante nel cervello, nello sviluppo dei polmoni e nella guarigione delle ferite.

FGF-17. Fattore legante l'eparina; espresso prevalentemente nel cervello embrionale. MT 22,6 kDa.

Nuove informazioni sugli aspetti biologici e medici degli FGF.

· Come la maggior parte dei fattori di crescita, gli FGF mostrano connessioni funzionali con altri neuroregolatori; È stato stabilito che il ruolo pro- o anti-apoptotico del Tumor Necrosis Factor (TNF-b) è modulato dall'FGF-2 (Eves et al. 2001).
· Utilizzando un modello di infarto cerebrale causato dall'occlusione dell'arteria cerebrale media, è stato studiato l'effetto della somministrazione icv di bFGF sulle dimensioni dell'area interessata e sulla proliferazione cellulare. L'FGF basico non ha avuto alcun effetto sulla dimensione dell'infarto cerebrale ma ha aumentato significativamente il numero di cellule proliferanti (colorazione con bromodeossiuridina) (Wada et al. 2003). In un modello di lesione cerebrale traumatica in topi con deficit e, al contrario, sovraespressione di bFGF, si è scoperto che a lungo termine il Fattore stimolava la neurogenesi e proteggeva i neuroni nell'area danneggiata dell'ippocampo (Yoshimura et al. 2003) . L'FGF-1 (aFGF) ha avuto un effetto positivo sulla rigenerazione delle radici dorsali del midollo spinale dopo la loro sezione (Lee et al. 2004).
· L'attivazione dei recettori dopaminergici D2 nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo ha influenzato l'espressione del gene FGF-2; i dati sono in fase di valutazione per il possibile ruolo del Factor nel trattamento di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (Fumagalli et al. 2003). Utilizzando una coltura primaria di neuroni, si è scoperto che, insieme all'IGF, l'FGF-2 inibisce la neurotossicità della proteina beta amiloide associata all'attivazione di JNK, NADH ossidasi e caspasi-9/3. Questo meccanismo protettivo è associato ad un possibile ruolo dell'FGF-2 nel trattamento della malattia di Alzheimer (Tsukamoto et al. 2003).
· Esperimenti su minipig hanno confermato il possibile ruolo dell'FGF-2 nel migliorare la perfusione miocardica in condizioni di stenosi arteriosa a lungo termine. circonflesso. Gli effetti positivi dell'FGF-2 sono stati documentati in 3 mesi di utilizzo; questi risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento della malattia coronarica (Biswas et al. 2004). Questi dati sono associati al meccanismo di ricostruzione “ingegneristica” del tessuto vascolare, in cui FGF-2 promuove la proliferazione e la sintesi del collagene nelle strutture rinnovate della coltura cellulare dell'aorta umana (Fu et al. 2004).
· FGF-2 stimola lo sviluppo capillare e la morfogenesi delle cellule endoteliali, mediata dall'attivazione dei recettori VEGFR1 e dall'attivazione del segnale c-Akt-modulina/calmodulina-dipendente (Kanda et al. 2004).