Наследственные болезни аминокислотного обмена. Генные болезни человека

Это особая, очень большая группа заболеваний, обнаружение и лечение которых является в настоящее время весьма актуальной проблемой вследствие их широкой распространенности и тяжелых нарушений физического и интеллектуального развития больных детей. Исследования, позволяющие правильно поставить диагноз, как правило, очень сложны и дорогостоящи. Проведение их возможно лишь в условиях крупных специализированных центров. Поэтому выделен особый контингент детей, в отношении которых данные исследования необходимо выполнить. К таким детям относятся:

дети, у которых сочетаются умственная отсталость и нарушения зрения;
дети, у которых имеется умственная отсталость и периодически возникают судорожные припадки;
дети, у которых с самого рождения отмечается изменение цвета и запаха мочи;
дети, у которых умственная отсталость сочетается с различными поражениями кожи.

Ниже представлены основные заболевания, обусловленные нарушениями обмена аминокислот в организме.

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия связана с нарушением обмена аминокислот, которые входят в состав гормонов щитовидной железы и надпочечников. В итоге в избытке образуется вещество фенилаланин, которое накапливается в организме и вызывает нарушения, связанные главным образом с поражением головного и спинного мозга. Несмотря на то что заболевание весьма распространено, оно практически никогда не встречается среди негров и евреев. Девочки и мальчики заболевают одинаково часто.

Очень часто больной ребенок рождается у совершенно здоровых родителей. Это обусловлено тем, что мать и отец ребенка, сами того не подозревая, являются носителями пораженного гена. Очень резко повышается вероятность появления больного ребенка в семье, где заключаются браки между родственниками.

Признаки фенилкетонурии

Появляются не сразу после рождения. До 2-6-месячного возраста ребенок производит впечатление вполне здорового. При достижении вышеуказанного возраста, когда в рационе появляются продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту, родители ребенка начинают замечать, что он стал вялым, снизилась его двигательная активность, стал пропадать интерес к игрушкам и окружающим людям. В ряде случаев ребенок, напротив, становится беспокойным, агрессивным, его часто тошнит и рвет, поражается кожа. В дальнейшем присоединяются судорожные припадки. После шестого месяца жизни становится заметным отставание его в физическом и психическом развитии, в дальнейшем отмечается снижение интеллекта вплоть до глубокой умственной отсталости, которая наблюдается более чем у половины всех больных. Известны, однако, случаи течения заболевания с сохранением нормального интеллекта. Данный факт трактуется специалистами как следствие того, что за развитие заболевания отвечают нарушения в нескольких разных генах, поэтому и степень выраженности его признаков может быть самой разнообразной. Очень богата при заболевании картина различных неврологических расстройств.

Физическое развитие ребенка также страдает, но не так сильно, длина тела немного уменьшена или нормальная. Весьма характерно некоторое уменьшение размеров головы за счет нарушения роста костей черепа, зубы у таких детей начинают прорезываться в очень позднем возрасте. Зачастую имеются пороки развития скелета и внутренних органов. Очень поздно ребенок усваивает основные двигательные навыки: ползание, сидение, стояние. В дальнейшем больной ребенок имеет очень своеобразное положение туловища и походку. При ходьбе его ноги широко расставлены и несколько согнуты в коленных суставах, голова и плечи при этом опущены. Шаги очень маленькие, ребенок покачивается из стороны в сторону. Расположение больного ребенка при сидении носит название «положение портного» - ноги его поджаты к туловищу в результате повышенного напряжения мышц.

Внешний вид больного ребенка также весьма характерен. Его волосы и кожа очень светлого цвета, так как в организме практически не содержится пигментов. Глаза светло-голубые. Вместе с мочой выделяются вредные продукты обмена веществ, в результате чего от ребенка исходит своеобразный, так называемый «мышиный» запах. У некоторых больных развиваются судорожные припадки, напоминающие таковые при эпилепсии. Однако в более позднем возрасте они полностью исчезают. Вообще, спектр неврологических нарушений при фенилкетонурии очень широк.

Наиболее часто наблюдаются нарушение координации движений, непроизвольные навязчивые движения, тряска пальцев рук, судороги в различных группах мышц, их подрагивание. Рефлексы на руках и ногах значительно повышены, иногда появляются рефлексы, не наблюдаемые в норме. При раздражении кожи на ней появляется яркая, долгое время сохраняющаяся красная или белая окраска. Ребенок часто потеет, кончики пальцев рук и ног его имеют синюшную окраску. Очень типичны для фенилкетонурии неврологические нарушения, известные в клинике под названием «салаамовы припадки». Они проявляются в виде периодических кивков и поклонов, во время которых ребенок разводит руки в стороны. Во время возникновения подобных приступов весьма велика вероятность получения травмы.

Многочисленные поражения отмечаются на коже ребенка, так как в результате отсутствия пигментов она является очень уязвимой к действию солнечных лучей. Поражения возникают в виде экземы, дерматита, часто появляются различные сыпи. Нарушения со стороны внутренних органов выявляются только в тех случаях, если имеются врожденные пороки их развития. Артериальное давление в большинстве случаев находится на очень низких значениях. Часто нарушается функция желудочно-кишечного тракта, появляются запоры.

Степень выраженности данных проявлений напрямую связана со степенью нарушения обмена веществ. Все вместе эти признаки выявляются только тогда, когда соответствующие ферменты вообще отсутствуют в организме. При частичном же нарушении работы ферментов проявления заболевания очень многообразны. Как правило, в той или иной степени сочетаются нарушение умственного и физического развития ребенка, неврологические нарушения и развитие характерных проявлений после приема пищи, содержащей большие количества фенилаланина. Никаких проявлений может и не быть вообще, в то время как результаты биохимических анализов свидетельствуют о наличии у ребенка заболевания.

Таковы основные проявления формы заболевания, известной в качестве фенилкетонурии первого типа. При втором типе заболевания намного более выражено отставание в интеллектуальном развитии ребенка, часто возникают судорожные припадки, ребенок постоянно беспокоен, очень возбудим, агрессивен. Рефлексы на руках и ногах сильно повышены, нарушено напряжение мышц, наступает полный паралич мышц рук и ног. Болезнь очень быстро развивается, и, достигнув возраста 2-3 лет, ребенок погибает.

Существует также разновидность заболевания и третьего типа, которая по своим признакам очень сильно походит на второй тип, только выявляется намного более тяжелая умственная отсталость, значительное уменьшение размеров черепа, сильнее нарушены движения в мышцах рук и ног.

В диагностике заболевания очень большое значение имеют различные лабораторные анализы, особенно определение содержания в крови фенилаланина. Все более широко в настоящее время применяются различные методы генетических исследований.

Лечение фенилкетонурии у детей

Состоит в предотвращении осложнений, связанных с заболеванием. Полноценная компенсация нарушенных обменных процессов возможна только в том случае, когда в максимально короткие сроки, желательно еще до рождения ребенка, поставлен правильный диагноз и начато адекватное лечение. С самых первых дней жизни из рациона ребенка исключаются все продукты, содержащие «запрещенную» аминокислоту.

Только этим мероприятием можно достигнуть положительного результата и дальнейшего нормального развития ребенка. Диета должна соблюдаться очень длительное время, как правило, не менее 10 лет.

Из дневного рациона ребенка полностью исключаются все продукты, богатые белковыми веществами: мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и т. д. Молочные продукты, овощи и фрукты употреблять разрешается, но только в небольших количествах и с учетом содержащегося в них фенилаланина.

Следует учитывать что данная аминокислота все же является незаменимой в организме и минимальные потребности в ней должны быть полностью удовлетворены, иначе это приведет к еще более глубоким нарушениям развития ребенка, чем само заболевание. Так как большинство продуктов питания ребенку противопоказано, то в течение очень длительного времени он обречен на употребление в пищу только специальных продуктов, выпускаемых как за границей, так и в России. С первых дней жизни ребенка запрещено кормить грудью, он должен получать только специально разработанные для этих больных смеси.

Диета для более старших детей должна составляться только врачом-специалистом. При этом учитывается не только количество фенилаланина в продукте, но и возраст ребенка, его рост, масса, индивидуальные потребности в питательных веществах и энергии.

Белки в организм ребенка поступают почти исключительно в составе вышеуказанных специализированных продуктов питания. Потребность в жирах удовлетворяется в основном за счет сливочного и растительных масел. Проще обеспечить необходимое количество углеводов. С этой целью ребенку разрешается употреблять в пищу различные фрукты, овощи, соки, сахар, продукты, содержащие крахмал. Минеральные вещества и микроэлементы поступают в организм почти исключительно за счет специализированных продуктов.

Следует помнить, что их вкус и запах могут приводить к снижению аппетита ребенка. У некоторых детей после приемов такой пищи развивается тошнота, рвота, в дальнейшем ребенок капризничает и отказывается от кормлений. В этих случаях допускается исключение смеси из рациона на небольшой промежуток времени. Диета ребенка становится намного более разнообразной после достижения им трех месяцев жизни, когда разрешается давать фруктовые соки, через полмесяца вводится фруктовое пюре. Еще через месяц подходят сроки введения первого прикорма в виде овощного пюре или консервов, но без содержания молочных продуктов. В полгода ребенок уже может принимать в пищу кашки, но приготовленные из протертого саго или безбелковой крупки, кисель. Затем рацион расширяют введением муссов.

У больных детей, находящихся на втором году жизни, питание в очень значительной степени отличается от такового у здоровых. В суточном рационе основное место принадлежит различным овощам и фруктам. Применяются специальные диеты без содержания белков, которые включают в себя безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковые крупки, кукурузный крахмал, растительный маргарин, сметану. Из продуктов, содержащих сахар, разрешено употребление меда, варенья, джема.

При соблюдении соответствующей диеты необходимым условием является постоянный контроль содержания фенилаланина в крови. При его повышении диетические рекомендации нуждаются в пересмотре. При выявлении заболевания, когда только что начата его терапия, такие исследования необходимо проводить не реже одного раза в неделю, а в дальнейшем, при нормализации состояния ребенка,- не реже одного раза в месяц. При достижении ребенком более старшего возраста и стойкой нормализации его состояния лабораторные анализы можно проводить реже.

Постепенно отменять диету можно только при достижении ребенком возраста десяти лет. В дальнейшем все эти дети находятся под наблюдением соответствующих специалистов в поликлинике. Производится периодическая оценка их умственного и физического развития.

Кроме диетических рекомендаций, ребенку назначается медикаментозное лечение, которое включает в себя препараты кальция, фосфора, железа, витамины, особенно группы В, препараты, улучшающие передачу импульсов в нервной системе, улучшающие обменные процессы. Назначается комплекс лечебной физкультуры. С ребенком, имеющим признаки умственной отсталости, проводится работа при участии опытных педагогов.

Девочкам, в дальнейшем планирующим иметь беременность, соблюдение диеты необходимо вплоть до беременности и во время нее. Эти мероприятия значительно повышают вероятность рождения здорового ребенка.

Прогноз . Полностью определяется своевременностью постановки диагноза и начала лечения. Наиболее неблагоприятно протекают второй и третий типы заболевания, так как при них диета оказывается практически неэффективной.

Гистидинемия

Впервые выделена в виде самостоятельного заболевания в 1961 г. Нарушен обмен аминокислоты гистидина, который в основном происходит в коже и печени. Заболевание может быть распространено среди разных групп детей с различной частотой.

Причины и механизм развития гистидинемии

В результате нарушения расщепления гистидина он накапливается в органах и тканях, в основном вызывая поражение головного мозга. Выделяется несколько разновидностей заболевания, основными из которых являются:

1) наиболее часто встречаемая форма, при которой обмен аминокислоты нарушается как в коже, так и в печени;

2) нарушение обмена только в печени при его сохранности в коже. Заболевание в этом случае протекает в более легкой форме, так как частично обмен сохранен;

3) неполное нарушение обмена в печени и коже. Заболевание также протекает относительно легко.

Признаки гистидинемии

Первые признаки заболевания могут появляться в различном возрасте. Они могут возникнуть как у новорожденного ребенка, так и во время полового созревания. Заболевание весьма многолико по своим проявлениям. У ребенка может выявляться очень глубокая задержка умственного развития, но могут и отсутствовать какие-либо проявления и в дальнейшем так и не возникнуть в течение последующей жизни. Нарушения психического развития выявляются у ребенка еще в очень раннем возрасте. Они проявляются в виде возникающих судорог, потери двигательных навыков, ребенок перестает проявлять интерес к игрушкам и окружающим людям. В дальнейшем задержка умственного развития наблюдается всегда. Она может быть выражена в незначительной степени, а может доходить практически до крайних значений. Психические расстройства проявляются в том, что у ребенка очень часто наблюдается смена настроения, чаще всего он бывает возбужден и агрессивен, нарушаются поведение, способность сосредоточиться на каком-либо предмете. У большей части больных отмечается нарушение речи, зачастую даже при нормальном умственном развитии.

Характерно то, что среди больных детей чаще встречаются русые с голубыми глазами, чем темные с карими. Поэтому у врачей возникают трудности при проведении дифференцировки заболевания от фенилкетонурии.

Основными дополнительными методами, помогающими в диагностике, являются биохимические лабораторные анализы. Возможна диагностика еще до рождения ребенка.

Лечение гистидинемии

Как и при других заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ, при гистидинемии самым важным методом лечения является диетотерапия. С самого рождения из диеты исключаются все продукты, содержащие аминокислоту гистидин. Но так как данное вещество является незаменимым для детского организма, то минимальная потребность в нем все же должна удовлетворяться.

К счастью, продуктом, содержащим небольшие количества гистидина и рекомендуемым детям в грудном периоде, является молоко матери. При отсутствии такового можно давать специальные смеси для кормления, кобылье и соевое молоко. Фрукты и овощи в основном содержат углеводы, поэтому являются «безопасными» продуктами и могут даваться так же, как и здоровым детям. В качестве первого дополнительного блюда для ребенка предпочтительны овощи. На втором полугодии жизни, когда ребенку начинают давать мясные продукты, больные дети должны получать их в очень ограниченных количествах. Правильность диеты оценивается по самочувствию ребенка и показателям лабораторных анализов.

Особенно нежелательны в рационе ребенка такие продукты, как говядина, куриное мясо, яйца, коровье молоко, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, пшеничная мука, рис.

Под воздействием диетотерапии судороги очень быстро перестают беспокоить ребенка. Но нарушения речи и умственная отсталость таким образом не исправляются.

Возможно и лечение медикаментозными препаратами, но оно не устраняет причину заболевания, воздействуя лишь на те или иные его проявления.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный и определяется своевременностью диагностики и лечения.

Болезнь Хартнупа

Открыта в 1956 г. Связана с нарушением всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике. Распространена довольно широко, но проявляется далеко не у всех больных.

Признаки болезни Хартнупа

В первую очередь обращают на себя внимание поражения кожных покровов, похожие на таковые при дефиците витаминов группы В. Часто возникают аллергические поражения кожи на действие солнечных лучей. Весьма разнообразны нарушения со стороны нервной системы. Отмечается подергивание глазных яблок, дрожание пальцев рук при работе с мелкими предметами, нарушения нормального напряжения мышц рук и ног, движений в них, координации движений, связанной с поражением мозжечка.

При постановке диагноза руководствуются данными лабораторных исследований: биохимического анализа крови, мочи.

Лечение болезни Хартнупа

Лечение складывается в основном из лечебной диеты. В рационе ребенка следует ограничить количество белковосодержащих продуктов. Увеличивают количество потребляемых фруктов. Из медикаментозных методов назначают введение витаминных препаратов различных групп. Необходимо беречь кожу ребенка от попадания прямых солнечных лучей.

Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)

Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других- металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенеративного артрита.

Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота - это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкаптонурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кислоты - фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3-7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы развития дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соединительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.

Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным аутосомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.

Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) служат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20-30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.

Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватерклозетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта - коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра - в черную. Результаты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, ферментативными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых пространств.

Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позволяет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предполагалась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образование и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установлена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).

Цистиноз

Определение. Цистиноз - это редкое заболевание, характеризующееся накоплением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфатических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (промежуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.

Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в нарушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме - более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличивается.

Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зависимости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровождается почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозговым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормальный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и ювенильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.

Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецессивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цистина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.

Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения проявляются обычно в возрасте 4-6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недостаточности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отложений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сетчатки.

В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чувство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни занимают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно страдают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.

Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в роговице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах периферической крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почечной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, развитие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки использования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пеницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.

Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с последней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В трансплантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.

Первичная гипероксалурия

Определение. Первичная гипероксалурия - это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефрокальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распространенные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.

Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии лежит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиоксилата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность?-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование?-гидрокси-?-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избыточном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероятно, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты - фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образованием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосредственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скопления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.

Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2-10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появлением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере снижения функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50-60 лет, несмотря на рецидивирующий нефролитиаз.

Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция оксалата не достигает 60 мг на 1,73 м2 поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2-4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II - L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридоксина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.

Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики уменьшается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.

(Ю.И. Барашнев, Ю.Е. Вельтищев, 1978 г.)

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их концентрации в крови и моче: фенилкетонурия, гистидинемия, триптофанурия, болезнь "кленового сиропа", орнитинемия, цитруллинемия и др. Наследование, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. В основе развития заболеваний лежит нарушение синтеза или структуры тех или иных ферментов.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся увеличением их выделения с мочой без изменения уровня в крови: гомоцистинурия, гипофосфатазия, аргиносукцинатацидурия и др. При данных энзимопатиях нарушено обратное всасывание в почках, что приводит к увеличению их содержания в моче.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот: цистинурия, триптофанурия, болезнь Гартнепа и др. К этой группе относятся энзимопатии, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике.

4. Вторичные гипераминоцидурии: синдром Фанкони, фруктоземия, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При данных состояниях возникает вторичная генерализованная гипераминоацидурия в результате вторичных тубулярных нарушений.

Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпировиноградная имбецильность". Тип наследования - аутосомнорецессивный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожденных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.

К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редуктазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилирование фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилаланина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпировиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.

Схема 1. Варианты нарушений метаболизма фенилаланина.

Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.

Различают следующие формы ФКУ:

1. Классическая

2. Скрытая.

3. Атипичная.

Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недостаточностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.

У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микроцефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение диетотерапии во время беременности.

Клинические симптомы у больных ФКУ

При рождении ребенок с фенилкетонурией выглядит здоровым. Заболевание у этих детей проявляется на первом году жизни.

1. Интеллектуальный дефект. Нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу 1-го года жизни. У больных не выявляется зависимости между уровнем ФА и степенью интеллектуального дефекта.

2. Судорожный синдром (4 50%), экзема, гипопигментация.

3. Нарушение координации движения.

4. Задержка развития статических и двигательных функций.

5. Поражение пирамидных путей и стриопаллидарной системы. Клинические проявления классической ФКУ редко встречаются в странах, в которых действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

У детей с фенилкетонурией наблюдается повышенный уровень в моче метаболитов ФА. Увеличение в физиологических жидкостях содержания ФА и недоокисленных продуктов его метаболизма приводит к поражению нервной системы. Определенная роль в этих нарушениях принадлежит дисбалансу аминокислот (дефицит тирозина, который в норме активно участвует в построении белкового компонента миелина). Демиелинизация является характерным патоморфологическим признаком фенилкетонурии. Нарушение соотношения аминокислот в

крови приводит к нарушению уровня свободных аминокислот в головном мозге, что вызывает слабоумие, гиперкинезы и другие неврологические симптомы.

Пирамидные симптомы обусловлены нарушением процессов миелинизации. Избирательный характер поражения нервной системы объясняется особенностями миелинизации- поражаются наиболее молодые в филогенетическом отношении отделы, выполняющие сложные и дифференцированные функции. С недостаточным образованием меланина из тирозина связывают голубой цвет глаз, светлую кожу. Запах "плесени" ("мышиный", "волчий") объясняется наличием фенилуксусной кислоты в моче. Кожные проявления (экссудативный диатез, экземы) связаны с выделением аномальных метаболитов. Недостаточность образования адренергических гормонов из тирозина приводит к артериальной гипотонии.

Необходимо отметить, что при ФКУ в патологический процесс вовлекается печень, но характер морфологических расстройств не является специфичным: выявляются признаки тканевой гипоксии, нарушения окислительной и белоксинтезирующей функции, перегрузка липидами. Наряду с этим наблюдаются компенсаторно-приспособительные изменения: высокое содержание гликогена, гиперплазия митохондрий. Генерализованную гипераминоацидемию при ФКУ можно объяснить вторичным нарушением метаболизма аминокислот в связи с повреждением гепатоцитов, т.к. многие ферменты, участвующие в аминокислотном обмене, локализуются в печени.

У нелеченых больных с классической ФКУ наблюдается значительное снижение концентрации катехоламинов, серотонина и их производных в моче, крови, ликворе. Поэтому в комплексном лечении ФКУ необходима промедиаторная коррекция, так как парциальный интеллектуальный дефект может быть связан с нейромедиаторными нарушениями.

Критерии диагностики классической формы фенилкетонурии:

1. Уровень ФА в плазме выше 240 ммоль/л.

2. Вторичный дефицит тирозина.

3. Повышенный уровень в моче метаболитов ФА.

4. Сниженная толерантность к полученному внутрь ФА.

Методы диагностики фенилкетонурии:

1. Проба Феллинга с FeCl 3 - при положительном анализе появляется сине-зеленое окрашивание мочи.

2. В крови выявление избытка фенилаланина возможно с помощью бактериального экспресс- теста Гольдфарба или теста Гатри (т.к. в течение первых дней жизни фенилпировиноградная кислота в моче может отсутствовать).

При ФКУ проводится лечение диетой с ограниченным содержанием ФА (главным образом назначают овощные блюда, мед, фрукты). Такие продукты, как молоко, молочные изделия, яйца, рыба, должны быть полностью исключены в период пребывания больных с ФКУ на острой диете. Назначаются специальные препараты (цимогран, лофеналак) и витамины.

Оптимальные сроки обследования новорожденных- 6-14 день жизни, начало терапии - не позднее 21 дня жизни. Необходимо помнить, что проведение исследования в первые сутки не исключает ложноположительных или ложноотрицательных результатов (повторное исследование проводят до 21 дня жизни). Эффективность лечения оценивается по интеллектуальному уровню развития пациента. Необходимо отметить, что лечение, начатое после года не нормализует интеллект полностью (возможно, это связано с развитием необратимых изменений в мозге).

Так как азотистый обмен объединяет преимущественно обмен белков, структурными единицами которых являются аминокислоты. Нарушение этого обмена называется протеинопатиями, т.е. болезнями «специфических белков». Для таких нарушений Полингом в 1049 году было введено понятие «молекулярных болезней» или «молекулярных патологий».

Протеинопатии бывают:

1. Ферментные (ферментопатии или энзимопатии);

2. Неферментные (связанны с дефектами неферментативных белков, выполняющих другие функции: транспортную, иммунологическую, рецепторную);

3. Смешанные, когда белок совмещает каталитическую и какую-то другую функцию.

Важнейший признак протеинопатий – блокирование цепи и превращение веществ, вызванное недостаточностью фермента. Например превращение субстратов А,В,С катализируется ферментами Е1, Е2, Е3

Ферментопатии аминокислотного обмена

Основные метаболические превращения фенилаланина и тирозина.

Цифры в кружках - участки блокирования реакций при фенилкетонурии (Блок 1), тирозинозе (Блок 2), альбинизме (Блок 3) и алкаптонурии (Блок 4).

Е блока 1 – фенилаланилгидроксилаза

Е блока 2 – тирозиназа

Е блока 3 – n-гидроксифенилпируватоксидаза

Е блока 4 – гомогентизатоксидаза

Фенилаланил – незаминимая АК, при нарушении ее обмена, а также при нарушении обмена тирозина , встречаются наиболее часто 4 вида молекулярных болезней:

Ферментные нарушения

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) связанна с дефектом Е фенилаланингидроксилазы (Блок 1), катализирующей превращение фенилаланина в тирозин. При этом в крови и моче повышается содержание фенилаланила и продуктов его распада – фенилпирувата, фениллактата и фенилацетата.

Биохимический диагностический признак – повышение содержания фенилаланина в крови, а фенилпирувата в моче.

Фенилпируват является токсичным веществом для клеток мозга с одной стороны, а с другой стороны, накапливаясь влияет на обмен веществ важных для ЦНС (например снижает содержание серотонина).

При фенилкетонурии содержание фенилаланила в крови может достигать 600 мг/л (в норме 15 мг/л), в цереброспинальной жидкости – 80 мг/л (в норме 1,5 мг/л). Характерные особенности болезни – резкое замедление умственного развития ребенка, судороги. Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить прием фенилаланина с пищей с самого рождения ребенка.

Альбинизм – врожденное отсутствие пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окислениетирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) и диоксифенилаланинхинон (ДОФАХ), являющихся предшественниками меланина.

Характерные признаки – слабая пигментация кожы, светлые волосы, красноватый цвет радужки глаз (из-за просвечивающихся капилляров). Серьезных нарушений при этом не возникает, лишь приходится избегать прямых солнечных лучей.

Тирозинемия – блок 3. При дефиците Е парагидроксифенилпируватгидроксиоксидазы не образуется гомогентизиновая кислота, т.е. повышается содержание тирозина и n-гидроксифенилпировиноградной кислоты в крови и моче. Убольных детей наблюдается отставание в развитии.

Алкаптонурия – блок 4, дефект Е гомогентизитоксидазы. Характеризуется экскрецией с мочой больших количеств (до 0,5 г/сут) гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородом воздуха придает моче темную окраску (в результате полимериза-ции гомогентизиновой кислоты с образованием черного пигмента – алкаптона ). В далеко зашедших случаях развиваются охроноз, наблюдаются отложение пигмента алкаптона в тканях, сухожилиях, хрящах, суставах и потемнение носа, ушей и склеры. При значительном отложении алкаптона в суставах нарушается их подвижность.

Болезнь Хартнупа метаболический дефект связан врожденным нарушением всасывания триптофанав кишечнике и реабсорбции триптофана и триптофана и продуктов его обмена в почечных канальцах.

Основным проявлением болезни , помимо пеллагроподобных кожных поражений, психических расстройств и атаксии (нарушение координации движения), служит гипераминоацидурия (повышение концентрации индолилацетата и индикана (ФАФС+индол) в моче). По химическому составу индолилпроизводных в моче и крови можно судить о природе болезни (карциноидная опухоль, фенилкетонурия и др.) и о механизме нарушения обмена триптофана, что важно для постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения

Неферментные нарушения

Аминоацидурия – дефект белков одной из транспортных систем АК в почках, где происходит их реабсорбция, сопровождается потерей АК с мочой в 3-5 раз больше нормы. Различают повышенную и пониженную экскрецию аминокислот.

Гипераминоацидурия делится на почечную , связанную с приобретенными или врожденными дефектами реабсорбции аминокислот в почках, и внепочечную , обусловленную увеличением концентрации всех или отдельных аминокислот в крови.

Обратное всасывание аминокислот (реабсорбция) в почках происходит против градиента концентрации. При хронических нефритах с мочой выделяется больше лизина, аргинина, пролина и цитруллина, хотя их уровень в крови может оставаться в пределах нормы. При нефрозах почти всегда выделяется больше этаноламина, таурина и β-аминомасляной кислоты, и эта гипераминоацидурия считается неблагоприятным прогностическим признаком. Такая патология встречается у детей раннего возраста в плохо обеспеченных семьях, когда в пищу употребляют пищу бедную белком (бананы, рис).

Чаще встречаются наследственныедефекты всасывания АК в почках.

Основной метаболический дефект связан с врожденным нарушением реабсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в канальцах почек; следствием этого являются увеличение в 5–10 раз экскреции аминокислот, в 20–30 раз – цистина и цистеина и избирательное отложение цистина в ретикулярных клетках костного мозга, селезенке, печени и клетках роговицы глаза.

Цистинурия – довольно распространенное наследственное заболевание. Метаболии-ческий дефект выражается в выделении с мочой в 50 раз больше нормы количества 4 аминокислот: цистина, лизина, аргинина и орнитина.

Уровень цистина в крови обычно не выше нормальных величин. Люди, страдающие цистинурией, вполне здоровы, за исключением тенденции к образованию в организме камней. Эта врожденная аномалия обмена обусловлена полным блокированием реабсорбции цистина и частичным нарушением всасывания трех других аминокислот в почках; нарушений в промежуточном обмене этих аминокислот при этом не выявлено.

Гепатоцеребралъная дистрофия (болезнь Вильсона). Помимо генерализованной (общей) гипераминоацидурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени, почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина . Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацидурия наблюдается при галактоземии , синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях. Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре .

Общее представление о нарушении белкового обмена можно получить при изучении азотистого равновесия организма и окружающей среды.

Нарушения азотистого равновесия

Нарушение азотистого равновесия проявляется в виде положительного или отрицательного азотистого баланса.

Положительный азотистый баланс - такое состояние, когда из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей. Наблюдается оно во время роста организма, при беременности, а также после голодания, при избыточной секреции анаболических гормонов (соматотропный гормон, андрогены и др.) и при назначении их с лечебной целью.

Анаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов синтеза белка по сравнению с его распадом. Таким действием обладают следующие" гормоны.

Соматотропный гормон усиливает окисление жира и мобилизацию нейтрального жира и ведет, таким образом, к достаточному освобождению энергии, необходимой для процессов синтеза белка.

Половые гормоны усиливают процессы синтеза белка.

Инсулин облегчает переход аминокислот через клеточные мембраны внутрь клеток и, таким образом, способствует синтезу белка и ослабляет глюконеогенез. Недостаток инсулина ведет к снижению синтеза белка и к увеличению глюконеогенеза.

Отрицательный азотистый баланс - состояние, когда из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей. Отрицательный азотистый баланс развивается при голодании, протеинурии, инфекционных заболеваниях, травмах, термических ожогах, хирургических операциях, при избыточной секреции или назначении катаболических гормонов (кортизол, тироксин и др.).

Катаболическое действие гормонов заключается в усилении процессов распада белков по сравнению с процессами синтеза. Таким действием обладают следующие гормоны.

Тироксин увеличивает количество активных сульфгидрильных групп в структуре некоторых ферментов - активируются тканевые катепсины и усиливается их протеолитическое действие. Тироксин повышает активность аминооксидаз - увеличивается дезаминирование некоторых аминокислот. При гипертиреозе у больных развивается отрицательный азотистый баланс и креатинурия.

При дефиците гормонов щитовидной железы, например при гипотиреозе, недостаточность катаболического действия гормона проявляется в виде положительного азотистого баланса и накопления креатина.

Глюкокортикоидные гормоны (кортизол и др.) усиливают распад белков. Расход белков увеличивается на нужды глюконеогенеза; при этом также замедляется синтез белка.

Обмен белков может быть нарушен на разных этапах превращений принятых с пищей белковых веществ. Можно выделить следующие нарушения:

1) при поступлении, переваривании и всасывании белков в желудочно-кишечном тракте;
2) при синтезе и распаде белков в клетках и тканях организма;
3) при межуточном обмене аминокислот;
4) на конечных этапах белкового обмена;
5) в белковом составе плазмы крови.

Нарушения поступления, переваривания и всасывания белков в желудочно-кишечном тракте

Расстройства секреции отдельных протеолитических ферментов желудочного тракта, как правило, не вызывают серьезных нарушений белкового обмена. Так, полное прекращение секреции пепсина с желудочным соком не отражается на степени расщепления белков в кишечнике, но существенно влияет на скорость его расщепления и появления отдельных свободных аминокислот.

Отщепление отдельных аминокислот в желудочно-кишечном тракте происходит неравномерно. Так, тирозин и триптофан в норме отщепляются от белков уже в желудке, а другие аминокислоты - лишь под действием протеолитических ферментов кишечного сока. Состав аминокислот в содержимом кишечника в начале и конце кишечного переваривания различен.

Аминокислоты могут поступать в систему воротной вены в различном соотношении. Относительный дефицит даже одной незаменимой аминокислоты затрудняет весь процесс биосинтеза белков и создает относительный избыток других аминокислот с накоплением в организме промежуточных продуктов обмена этих аминокислот.

Подобные нарушения обмена, связанные с запаздыванием отщепления тирозина и триптофана, возникают при ахилии и субтотальной резекции желудка.

Нарушение всасывания аминокислот может возникнуть при патологических изменениях стенки тонкого кишечника, например при воспалении, отеке.

Нарушения синтеза и распада белка

Синтез белка происходит внутри клеток. Характер синтеза зависит от генетического набора на хромосомах в ядре клетки. Под воздействием генов, специфических для каждого вида белка в каждом организме, активируются ферменты, и в ядре клетки происходит синтез информационной рибонуклеиновой кислоты (и-РНК). и-РНК является зеркальной копией дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящейся в ядре клетки.

Синтез белка происходит в цитоплазме клетки на рибосомах. Под воздействием и-РНК на рибосомах синтезируется матричная РНК (м-РНК), которая является копией и-РНК и содержит закодированную информацию о виде и последовательности расположения аминокислот в молекуле синтезируемого белка.

Для включения аминокислот в молекулу белка в соответствии с матрицей (м-РНК) необходима их активация. Функция активации аминокислот выполняет фракция РНК, называемая растворимой, или транспортной (т-РНК). Активация аминокислот сопровождается их фосфорилированием. Присоединение аминокислот посредством т-РНК к определенным группировкам нуклеотидов м-РНК осуществляется при дефосфорилировании их за счет энергии гуанизинтрифосфата. Синтезированный белок выполняет специфическую функцию в клетке или транспортируется из клетки и выполняет свою функцию как белок крови, антитело, гормон, фермент.

Регуляция синтеза белка в клетке генетически обусловлена наличием не только структурных генов, ведающих последовательностью расположения оснований нуклеотидов при синтезе и-РНК, но и дополнительных регулирующих генов. В регуляции синтеза белка в клетке принимают участие еще по крайней мере два гена - ген-оператор и регулирующий ген.

Регулирующий ген ведает синтезом репрессора, который является ферментом и тормозит в конечном итоге деятельность структурных генов и образование и-РНК.

Ген-оператор, или оперирующий ген, непосредственно подчиняется действию репрессора, вызывающего в одном случае репрессию, а в другом - дерепрессию: появление синтеза ряда ферментов, синтезирующих и-РНК. Оперирующий ген составляет единое целое со структурными генами, образуя так называемый оперон.

Репрессивное вещество может находиться в двух состояниях: активном и неактивном. В активном состоянии репрессор действует на оперирующий ген, прекращает его воздействия на структурные гены и в конечном итоге прекращает синтез и-РНК и синтез белка.

Активаторы репрессора носят название корепрессоров. Ими могут быть как определенная концентрация регулируемого белка, так и факторы, образовавшиеся в результате действия этого белка.

Регуляция синтеза белка осуществляется следующим образом. При недостатке белка в клетке прекращается действие репрессора на оперон. Увеличивается синтез и-РНК и м-РНК. и на рибосомах начинается синтез белковых молекул. Концентрация белка увеличивается. Если синтезированный белок недостаточно быстро метаболизируется, его количество продолжает нарастать. Определенная концентрация этого белка, или факторов, образовавшихся под его действием, может служить корепрессором синтеза, активируя репрессор. Прекращается влияние оперирующего гена на структурные гены и прекращается в конечном итоге синтез белка. Его концентрация снижается и т. д.

При нарушении регуляции синтеза белка могут возникать патологические состояния, связанные как с избыточным синтезом, так и с недостаточным синтезом белка.

Синтез белка может быть нарушен под действием различных внешних и внутренних болезнетворных факторов:

а) при неполноценности аминокислотного состава белков;
б) при патологических мутациях генов, связанных как с появлением патогенных структурных генов, так и с отсутствием нормальных регулирующих и структурных генов;
в) при блокировании гуморальными факторами ферментов, ведающих процессами репрессии и дерепрессии синтеза белка в клетках;
г) при нарушении соотношения анаболических и катаболических факторов, регулирующих синтез белка.

Отсутствие в клетках даже одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка.

Биосинтез белка может нарушаться не только при отсутствии отдельных незаменимых аминокислот, но и при нарушении соотношения между количеством незаменимых аминокислот, поступающих в организм. Потребность в отдельных незаменимых аминокислотах связана с их участием в синтезе гормонов, медиаторов, биологически активных веществ.

Недостаточное поступление в организм незаменимых аминокислот вызывает не только общие Нарушения синтеза белка, но и избирательно нарушает синтез отдельных белков. Недостаток незаменимой аминокислоты может сопровождаться характерными для нее нарушениями.

Триптофан . При длительном исключении из пищевого рациона у крыс развивается васкуляризация роговицы и катаракта. У детей ограничение триптофана в пище сопровождается снижением концентрации плазменных белков.

Лизин . Отсутствие в пище сопровождается у людей появлением тошноты, головокружения, головной боли и повышенной чувствительности к шуму.

Аргинин . Отсутствие в пище может привести к угнетению сперматогенеза.

Лейцин . Относительный избыток его по сравнению с другими незаменимыми аминокислотами у крыс угнетает рост из-за соответствующего нарушения усвоения изолейцина.

Гистидин . Недостаток его сопровождается снижением концентрации гемоглобина.

Метионин . Исключение его из пищи сопровождается жировым перерождением печени, обусловленным недостатком лабильных метильных групп для синтеза лецитина.

Валин . Недостаток его ведет к задержке роста, похуданию, развитию кератозов.

Заменимые аминокислоты существенно влияют на потребность в незаменимых аминокислотах. Например, потребность в метионине определяется содержанием цистина в диете. Чем больше в пище цистина, тем меньше расходуется метионина для биологического синтеза цистина. Если в организме скорость синтеза заменимой аминокислоты становится недостаточной, появляется повышенная потребность в ней.

Некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, так как организм не справляется с быстрым их синтезом. Так, недостаток цистина ведет к торможению роста клеток даже при наличии всех остальных аминокислот в среде.

Нарушения регуляции синтеза белка - антител - может наблюдаться при некоторых аллергических заболеваниях. Так, в иммунокомпетентных клетках (клетки лимфоидного ряда), продуцирующих антитела, обычно репрессирована выработка аутоантител. В процессе эмбрионального развития при смене фаз (стадия нервной трубки, листков мезенхимы) происходит дерепрессия синтеза аутоантител. В тканях определяются аутоантитела, которые участвуют в рассасывании тканей прежних фаз развития эмбриона. Такая смена активности репрессоров происходит несколько раз. Во взрослом организме синтез аутоантител репрессирован. Так, например, репрессирован синтез аутоантител к антигенам собственных эритроцитов. Если, в зависимости от группы крови в эритроцитах находится агглютининоген А, то в плазме крови отсутствуют α-агглютинины, выработка которых надежно репрессирована. На этой основе возможна трансплантация крови и кроветворной ткани (костного мозга).

К некоторым тканям (хрусталик глаза, нервная ткань, тестикулы) выработка аутоантител не репрессирована, но эти ткани в силу своих анатомических и функциональных особенностей изолированы от иммунокомпетентных клеток и в норме выработки аутоантител не происходит. При нарушении анатомической изоляции (повреждение) начинается выработка аутоантител и возникают аутоаллергические заболевания.

Нарушения обмена аминокислот

Нарушения дезаминирования . Окислительное дезаминирование осуществляется в результате последовательных превращений аминокислот в реакциях переаминирования и дезаминирования:

Аминокислоты при участии специфических трансаминаз вначале переаминируются с α-кетоглютаровой кислотой. Образуется кетокислота и глютамат. Глютамат под действием дегидрогеназы подвергается окислительному дезаминированию с освобождением аммиака и образованием α-кетоглютарата. Реакции обратимы. Таким образом образуются новые аминокислоты. Включение а-кетоглютаровой кислоты в цикл Кребса обеспечивает включение аминокислот в энергетический обмен. Окислительное дезаминирование определяет и образование конечных продуктов белкового обмена.

С переаминированием связано образование аминосахаров, порфиринов, креатина и дезаминирование аминокислот. Нарушение переаминирования возникает при недостатке витамина В6, так как его форма - фосфопиридоксаль - является активной группой трансаминаз.

Соотношение субстратов переаминирования определяет направление реакции. При нарушении мочевинообразования происходит ускорение переаминирования.

Ослабление дезаминирования возникает при снижении активности ферментов - аминооксидаз и при нарушении окислительных процессов (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2).

При нарушении дезаминирования аминокислот увеличивается выделение аминокислот с мочой (аминоацидурия), уменьшается мочевинообразование.

Нарушения декарбоксилирования . Декарбоксилирование аминокислот сопровождается выделением СО 2 и образованием биогенных аминов:

В животном организме декарбоксилированию подвергаются лишь некоторые аминокислоты с образованием биогенных аминов: гистидин (гистамин), тирозин (тирамин), 5-гидрокситриптофан (серотонин), глютаминовая кислота (γ-аминомасляная кислота) и продукты дальнейших превращений тирозина и цистина: 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА, окситирамин) и цистеиновая кислота (таурин) (рис. 47).

Биогенные амины проявляют свое действие уже при малых концентрациях. Накопление аминов в больших концентрациях представляет серьезную опасность для организма. В нормальных условиях амины быстро устраняются под действием аминоксидазы, которая окисляет их в альдегиды:

При этой реакции образуется свободный аммиак. Инактивация аминов достигается также путем их связывания с белками.

Накопление биогенных аминов в тканях и крови и проявление их токсического действия возникает; при усилении активности декарбоксилаз, торможении активности оксидаз и нарушении связывания их с белками.

При патологических процессах, сопровождающихся угнетением окислительного дезаминирования, превращение аминокислот в большей степени происходит путем декарбоксилирования с накоплением биогенных аминов.

Нарушения обмена отдельных аминокислот . Существует ряд наследственных заболеваний человека, связанных с врожденными дефектами обмена отдельных аминокислот. Эти нарушения обмена аминокислот связаны с генетически обусловленным нарушением синтеза белковых групп ферментов, осуществляющих превращения аминокислот (табл. 24).

Нарушения обмена фенилаланина (фенилкетонурия) . Причиной заболевания является недостаток фермента - фенилаланингидроксилазы в печени, вследствие чего блокировано превращение фенилаланина в тирозин (рис. 48). Концентрация фенилаланина в крови достигает 20-60 мг% (в норме около 1,5 мг%). Продукты его, метаболизма, в частности кетокислота - фенилпируват, оказывают токсическое воздействие на нервную систему. Нервные клетки коры головного мозга разрушаются и замещаются разрастанием микроглиальных элементов. Развивается фенилпировиноградная олигофрения. Фенилпируват появляется в моче и дает зеленую окраску с трихлорным железом. Эта реакция проводится у новорожденных и служит для ранней диагностики фенилкетонурии.

При развитии заболевания уже в 6-месячном возрасте у ребенка отмечаются признаки недостаточного умственного развития, просветление цвета кожи и волос, общее возбуждение, усиление рефлексов, повышение тонуса мышц и основного обмена, эпилепсия, микроцефалия и др.

Просветление цвета кожи и волос развивается из-за недостаточной выработки меланина, так как в результате накопления фенилаланина блокируется метаболизм тирозина.

Развивается недостаточность синтеза катехоламинов, снижается уровень других свободных аминокислот в плазме крови. Увеличивается выделение кетоновых тел с мочой.

Исключение фенилаланина из диеты ведет к снижению содержания фенилаланина и его производных в крови и препятствует развитию фенил-кетонурии.

Нарушение обмена гомогентизиновой кислоты (продукта метаболизма тирозина) - алкаптонурия - возникает при недостатке фермента - оксидазы гомогентизиновой кислоты (рис. 49).

При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде.

Отложение производных гомогентизиновой кислоты в тканях вызывает пигментацию соединительной ткани - охроноз. Пигмент откладывается в суставных хрящах, в хрящах носа, ушных раковинах, в эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких, в эпидермисе. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь.

Нарушение обмена тирозина - альбинизм . Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах - клетках, синтезирующих пигмент меланин (рис. 50).

При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвете белесым оволосением (альбинизм), наблюдаются светобоязнь, нистагм, просвечивание радужной оболочки, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает воспалительные изменения кожи - эритему.

Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой, эпилепсией, полидактилией и олигофренией. Интеллект таких больных чаще нормальный.

Нарушения обмена гистидина . Мастоцитоз - наследственная болезнь, сопровождаемая усиленной пролиферацией тучных клеток. Причиной заболевания считают повышение активности гистидинде-карбоксилазы - фермента, катализирующего синтез гистамина. Гистамин накапливается в печени, селезенке и других органах. Болезнь характеризуется поражениями кожи, Нарушениями сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта. Отмечается повышенная экскреция с мочой гистамина.

Гипераминацидурии . Возникают при нарушении реабсорбции аминокислот в почечных канальцах (почечная гипераминоацидурия, например цистиноз, цистинурия) или при увеличении концентрации аминокислот в крови (внепочечная гипераминоацидурия, например фенилкетонурия, цистатионурия).

Цистиноз . Наблюдается при врожденном дефекте реабсорбции в канальцах почек цистина, цистеина и других нециклических аминокислот. Экскреция аминокислот с мочой может увеличиваться при этом в 10 раз. Экскреция цистина и цистеина возрастает в 20-30 раз. Цистин откладывается в почках, селезенке, коже, печени. Цистиноз сопровождается глюкозурией, гиперкалиурией, протеинурией и полиурией.

При цистинурии экскреция цистина может увеличиваться до 50 раз по сравнению с нормой, сопровождаясь угнетением реабсорбции лизина, аргинина и орнитина в почечных канальца^. Уровень цистина в крови не превышает нормы. Не обнаружено нарушений в межуточном обмене этих аминокислот. Повышенная экскреция аминокислот может привести к нарушениям синтеза белка и белковой недостаточности.

Нарушения конечных этапов белкового обмена

Нарушения мочевинообразования. Конечными продуктами распада аминокислот являются аммиак, мочевина, СО 2 и Н 2 О. Аммиак образуется во всех тканях в результате дезаминирования аминокислот. Аммиак токсичен, при его накоплении повреждается протоплазма клеток. Для связывания аммиака и его обезвреживания существуют два механизма: в печени образуется мочевина, а в других тканях аммиак присоединяется к глютаминовой кислоте (амидирование) - образуется глютамин. В дальнейшем глютамин отдает аммиак для синтеза новых аминокислот, превращения которых завершаются образованием мочевины, выделяемой с мочой. Из всего азота мочи на долю мочевины приходится 90% (аммиака около 6%).

Синтез мочевины происходит в печени в цитруллинаргининорнитиновым цикле (рис. 51). Существуют заболевания, связанные с наследственным дефектом ферментов мочевинообразования.

Аргининсукцинатурия . Заключается в гипераминоацидурии (аргининоянтарная кислота) и в олигофрении. Причина - дефект фермента аргининосукцинатлиазы.

Аммонийемия . В крови увеличена концентрация аммиака. Повышена экскреция глютамина с мочой. Причина заболевания - блокирование карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы, катализирующих связывание аммиака и образование орнитина в цикле мочевинообразования.

Цитруллинурия . Концентрация цитруллина в крови может увеличиваться сверх нормы в 50 раз. С мочой экскретируется до 15 г цитруллина в сутки. Причина - наследственный дефект аргининсукцинат-синтетазы.

Активность ферментов синтеза мочевины нарушается и при заболеваниях печени (гепатиты, застойный цирроз), гипопротеинемиях, угнетении окислительного фосфорилирования. В крови и тканях накапливается аммиак - развивается аммонийная интоксикация.

Наиболее чувствительны к избытку аммиака клетки нервной системы. Кроме непосредственного повреждающего действия аммиака на нервные клетки, аммиак связывается глютаматом, в результате чего он выключается из обмена. При ускорении переаминирования аминокислот с α-кето-глютаровой кислотой, она не включается в цикл Кребса, ограничивается окисление пировиноградной и уксусной кислот и они превращаются в кетоновые тела. Снижается потребление кислорода. Развивается коматозное состояние.

Нарушения обмена мочевой кислоты . Подагра. Мочевая кислота - конечный продукт обмена аминопуринов (аденин и гуанин) у человека. У рептилий и птиц мочевая кислота является конечным продуктом обмена всех азотистых соединений. В крови у человека обычно содержится 4 мг% мочевой кислоты. При избыточном потреблении продуктов, богатых пуриновыми нуклеотидами и аминокислотами, из которых в организме синтезируются пуриновые основания (печень, почки), в организме увеличивается количество мочевой кислоты. Концентрация ее возрастает также при нефритах, лейкемиях. Возникает гиперурекемия.

Иногда гиперурекемия сопровождается отложением солей мочевой кислоты в хрящах, сухожильных влагалищах, ночках, коже и мышцах, так как мочевая кислота плохо растворима. Вокруг отложений кристаллических уратов возникает воспаление - создается грануляционный вал, окружающий омертвевшие ткани, образуются подагрические узлы. Урекемия может сопровождаться выпадением солей мочевой кислоты в мочевых путях с образованием конкрементов.

Патогенез подагры не ясен. Предполагают, что заболевание носит наследственный характер и связано с нарушением факторов, поддерживающих мочевую кислоту в растворимом состоянии. Эти факторы связаны с обменом мукополисахаридов и мукопротеидов, которые образуют центр кристаллизации. При нарушении функции печени (интоксикация) увеличивается отложение уратов в тканях и выделение уратов с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Гипопротеинемия - уменьшение общего количества белка в крови, возникающее главным образом за счет уменьшения альбуминов.

В механизме возникновения гипопротеинемии основными патогенетическими факторами являются приобретенные ими наследственно обусловленные нарушения синтеза белков крови, выход сывороточных белков из кровеносного русла без последующего возврата в сосуды и разжижение крови.

Нарушения синтеза белков крови зависят от ослабления синтетических процессов в организме (голодание, нарушение усвоения пищевых белков, авитаминозы, истощение организма вследствие длительной инфекционной интоксикации или злокачественных новообразований и пр.).

Синтез белков крови может снижаться и при нарушении функции органов и тканей, продуцирующих эти белки. При заболеваниях печени (гепатиты, цирроз) снижается содержание в плазме крови альбумина, фибриногена, протромбина. Встречаются наследственные дефекты синтеза тех или иных белковых фракций крови, например наследственные формы: афибриногенемия и агаммаглобулинемия. Выраженная недостаточность синтеза гамма-глобулина связана с полным отсутствием у таких больных плазматических клеток во всех тканях и значительным уменьшением количества лимфоцитов в лимфатических узлах.

Выход белков из кровеносного русла наблюдается при:

а) кровопотерях, ранениях, больших кровоизлияниях;
б) плазмо-потерях, в частности ожогах;
в) повышении проницаемости стенки капилляров, например при воспалении и венозном застое.

При обширных воспалительных процессах падает в крови содержание альбуминов вследствие их выхода из сосудов в интерстициальное пространство (рис. 52). Большое количество альбуминов обнаруживается также в асцитической жидкости при портальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Гипоальбуминемия может возникать при нарушении процессов реабсорбции белка в почках, например при нефрозах.

При гипопротеинемии вследствие уменьшения содержания альбуминов падает онкотическое давление крови, что приводит к возникновению отеков.

При абсолютном понижении количества альбуминов в крови нарушается связывание и транспорт катионов (кальция, магния), гормонов (тироксина), билирубина и других веществ, что сопровождается рядом функциональных расстройств.

При дефиците гаптоглобина, белка из фракции α 2 -глобулинов, нарушается связывание и транспорт гемоглобина, освобождающегося при физиологическом гемолизе эритроцитов, и гемоглобин теряется с мочой.

Падение синтеза антигемофильного глобулина из фракции β 2 -глобулинов приводит к кровоточивости.

При недостатке трансферрина, относящегося к β 1 -глобулинам, нарушается перенос железа.

Основным последствием гипо- или агаммаглобулинемии является снижение иммунитета из-за нарушения выработки антител (γ-глобулинов). В то же время отсутствует реакция на гомологичные трансплантаты (не образуются антитела к чужеродной ткани и возможно ее приживление).

Гиперпротеинемия . Чаще развивается относительная гиперпротеинемия с повышением концентрации белков в крови, хотя абсолютное их количество не увеличивается. Такое состояние возникает при сгущении крови вследствие потери организмом воды.

Абсолютная гиперпротеинемия, как правило, связана с гиперглобулинемией. Например, увеличение содержания γ-глобулинов характерно для инфекционных заболеваний, когда происходит интенсивная продукция антител. Гипергаммаглобулинемия может возникать как компенсаторная реакция на недостаток в крови альбуминов. Например, при хронических заболеваниях печени (цирроз) нарушается синтез альбуминов; количество белков в крови не уменьшается, а возрастает за счет интенсивного синтеза γ-глобулинов. При этом могут образовываться неспецифические γ-глобулины.

Преобладание глобулинов над альбуминами изменяет альбуминово-глобулиновый коэффициент крови в сторону его уменьшения (в норме равен 2-2,5).

При некоторых патологических процессах и заболеваниях изменяется в крови процентное соотношение отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка существенно не изменяется. Например, при воспалении увеличивается концентрация защитного белка пропердина (от лат. perdere - разрушать). Пропердин в сочетании с комплементом обладает бактерицидными свойствами. В его присутствии подвергаются лизису бактерии и некоторые вирусы. Содержание пропердина в крови уменьшается при ионизирующей радиации.

Парапротеинемия . Значительная гиперпротеинемия (до 12- 15% и более белка в крови) отмечается при появлении большого количества аномальных глобулинов. Типичным примером изменения синтеза глобулинов является миелома (плазмоцитома). Миелома - разновидность лейкозов (парапротеинемический ретикулоз).

При γ-миеломе ненормальные глобулины синтезируются опухолевыми клонами плазматических клеток, которые поступают в периферическую кровь, составляя 60% и более от общего числа лейкоцитов. Патологический миеломный белок не обладает свойством антител. Он имеет малый молекулярный вес, проходит через почечный фильтр, откладывается в почках, способствуя в 80% случаев развитию почечной недостаточности. При миеломе резко ускоряется РОЭ (60-80 мм в час) вследствие преобладания глобулинов над альбуминами.

Существует заболевание макроглобулинемия Вальденстрема, характеризующееся опухолевидным разрастанием клеток лимфоидного ряда и повышенной продукцией макроглобулинов с молекулярным весом выше 1 000 000. Макроглобулины приближаются к глобулинам группы М (JqM); в норме их имеется не более 0,12%. При описываемом заболевании содержание их достигает 80% от общего количества белка в плазме, вязкость крови увеличивается в 10-12 раз, что затрудняет работу сердца.

Нарушение обмена при самых различных заболеваниях может сопровождаться появлением в крови совершенно новых белков. Например, в острой фазе ревматизма, при стрептококковой, пневмококковой инфекциях, инфаркте миокарда в сыворотке крови найден С-реактивный белок (С-реактивным он назван потому, что дает реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков). С-реактивный белок при электрофорезе перемещается между α- и β-глобулинами; к антителам не относится. По-видимому, его появление отражает реакцию ретикулоэндотелиальной системы на продукты распада тканей.

К необычному белку крови относится также криоглобулин, который в электрическом поле передвигается с γ-глобулинами. Криоглобулин способен выпадать в осадок при температуре ниже 37°. Он появляется при миеломе, нефрозе, циррозе печени, лейкоцитах и других заболеваниях. Наличие криоглобулина в крови больных опасно, так как при сильном местном охлаждении белок выпадает в осадок, что способствует образованию тромбов и некрозу тканей.