Uszkodzenie komórek powoduje uszkodzenie komórek. Przyczyny, ogólne mechanizmy i przejawy uszkodzeń komórek

USZKODZENIE KOMÓREK- takie zmiany w jego strukturze, metabolizmie, właściwościach fizykochemicznych i funkcji, które prowadzą do zakłócenia życia.

Przyczyny uszkodzeń.

Uszkodzenia komórek są wynikiem narażenia na wiele czynników chorobotwórczych. Przyczyny uszkodzeń komórek klasyfikuje się w zależności od charakteru czynników chorobotwórczych, ich pochodzenia i skutków.

Czynnik szkodliwy może mieć charakter fizyczny, chemiczny i biologiczny.

CZYNNIKI USZKODZEŃ FIZYCZNYCH

Najczęstszymi przyczynami fizycznych uszkodzeń komórek są uszkodzenia mechaniczne, temperaturowe, osmotyczne i wolne rodniki (nadmiar wolnych rodników i produkty aktywacji procesów nadtlenku lipidów uszkadzają błony i denaturują białka). Promieniowanie jonizujące, czynniki elektromagnetyczne i inne czynniki natury fizycznej również mogą mieć patogenny wpływ na komórkę.

Na czynniki niszczące mechanicznie

zalicza się wstrząsy, skręcenia (np. przy nadmiernym rozciągnięciu tkanki mięśniowej lub narządów), uciski (w szczególności guz, krwiak, blizna, wysięk), przeciążenia grawitacyjne itp.

Wahania temperatury .

Wzrost temperatury otoczenia komórki do 40-50°C i więcej może prowadzić do denaturacji białek, kwasów nukleinowych, rozkładu leków, zwiększonej przepuszczalności błon komórkowych i innych zmian.

Znaczący spadek temperatury znacznie spowalnia lub zatrzymuje wewnątrzkomórkowe procesy metaboliczne i może prowadzić do krystalizacji płynu wewnątrzkomórkowego i pęknięcia błon, co oznacza śmierć komórki.

Zmiany ciśnienia osmotycznego .

Hiperosmia może rozwinąć się w wyniku gromadzenia się w komórce produktów niepełnego utleniania substratów organicznych lub nadmiaru jonów. Temu ostatniemu z reguły towarzyszy wejście wody do komórki zgodnie z gradientem ciśnienia osmotycznego, pęcznienie komórek i rozciąganie (aż do pęknięcia) błon plazmalemmy i organelli.

Spadek wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmotycznego lub jego wzrost w środowisku pozakomórkowym prowadzi do utraty płynu komórkowego, powstawania zmarszczek (piknozy), a często do śmierci komórki.

CZYNNIKI USZKODZEŃ CHEMICZNYCH

Należą do nich organiczne i nieorganiczne kwasy i zasady, sole metali ciężkich, związki cytotoksyczne i leki. Uszkodzenie komórek może nastąpić w wyniku nadmiaru lub niedoboru tego samego środka. Związki cytotoksyczne . Klasycznymi przykładami związków cytotoksycznych są inhibitory enzymów. Zatem cyjanki hamują aktywność oksydazy cytochromowej; etanol i jego metabolity hamują wiele enzymów komórkowych; substancje zawierające sole arsenu hamują oksydazę pirogronianową.

Leki . Niewłaściwe stosowanie leków (zwykle w postaci przedawkowania) może prowadzić do uszkodzenia komórek.

BIOLOGICZNE CZYNNIKI SZKODLIWOŚCI

Należą do nich głównie czynniki zakaźne i czynniki cytotoksyczne układu IBN.

Czynniki zakaźne (wirusy, riketsje, drobnoustroje, robaki, grzyby, priony), zarówno same, jak i w postaci produktów ich życiowej aktywności lub degradacji, powodują zaburzenia funkcji komórki, zaburzają w niej przebieg reakcji metabolicznych, przepuszczalność, a nawet integralność błon, hamują aktywność enzymów komórkowych.

Na czynniki cytotoksyczne Układy IBN obejmują endo- i egzotoksyny, autoagresywne limfocyty T, a w niektórych przypadkach - AT (na przykład podczas zjawisk mimikry molekularnej).

GENEZA CZYNNIKÓW NISZCZĄCYCH

Przyczyny uszkodzeń komórek dzieli się w zależności od ich pochodzenia na egzogenne i endogenne, zakaźne i niezakaźne.

Czynniki egzogenne uszkodzenia to czynniki fizyczne (urazy mechaniczne, prąd elektryczny, ciepło, zimno), czynniki chemiczne (kwasy, zasady, etanol, silne utleniacze) i czynniki biologiczne (wirusy, riketsje, bakterie, robaki itp.).

W stronę czynników endogennych uszkodzenie obejmuje czynniki o charakterze fizycznym, czynniki chemiczne i czynniki o charakterze biologicznym.

Do czynników o genezie niezakaźnej obejmują czynniki o charakterze fizycznym, chemicznym lub biologicznym (ale niezakaźnym).

SKUTKI CZYNNIKÓW NISZCZĄCYCH

Działanie czynników uszkadzających na komórki odbywa się bezpośrednio (pierwotne czynniki uszkadzające) lub pośrednio. W tym drugim przypadku mówimy o powstaniu łańcucha reakcji wtórnych, które uświadamiają szkodliwy wpływ tzw. pierwotnych czynników chorobotwórczych.

Typowe mechanizmy uszkodzeń.

Zaburzenia zaopatrzenia w energię komórkową: Zmniejszona intensywność i/lub wydajność resyntezy ATP, upośledzony transport energii ATP , Upośledzone wykorzystanie energii ATP.

Uszkodzenie błon komórkowych i enzymów : Nadmierne nasilenie reakcji wolnorodnikowych i SPOL, Znacząca aktywacja hydrolaz, Wprowadzenie związków amfifilowych do fazy lipidowej membran i ich działanie detergentowe, Zahamowanie resyntezy uszkodzonych składników błon i/lub ich syntezy de nowe, Naruszenie konformacji makrocząsteczek białek, leków, fosfolipidów, Nadmierne rozciągnięcie i pęknięcie błon spuchniętych komórek i/lub ich organelli.

Brak równowagi jonów i wody w komórce : Zmiany proporcji poszczególnych jonów w cytozolu, Naruszenie stosunku transbłonowego jonów, Przewodnienie komórek, Niedowodnienie komórek, Zaburzenia elektrogenezy.

Zaburzenia w mechanizmach genomu i/lub ekspresji genów : Mutacje, Derepresja genów chorobotwórczych, Represja ważnych genów, Transfekcja (wprowadzenie obcego DNA do genomu), Defekty w transkrypcji, przetwarzaniu, translacji, modyfikacji potranslacyjnej, Defekty replikacji i naprawy, Zaburzenie mitozy i mejozy

Zaburzenia regulacji funkcji komórkowych: Odbiór czynników regulacyjnych, Tworzenie wtórnych przekaźników, Regulacja procesów metabolicznych w komórce

TEMAT: Uszkodzenia komórek

PRZYCZYNY I RODZAJE USZKODZEŃ KOMÓREK

Uszkodzenie komórek– typowy proces patologiczny, którego podstawą są zaburzenia homeostazy wewnątrzkomórkowej, prowadzące do naruszenia integralności strukturalnej komórki i jej zdolności funkcjonalnych.

Uszkodzenie komórek– są to zmiany w jego strukturze, metabolizmie, właściwościach fizykochemicznych i funkcji, które prowadzą do zakłócenia aktywności komórki.

Przyczyny uszkodzeń komórek.

Przez naturę czynnik szkodliwy: fizyczne, chemiczne, biologiczne(ryc. 1).

Według pochodzenia czynniki szkodliwe dzielą się na egzogenny I endogenny.

Czynniki egzogenne(działaj na komórkę od zewnątrz):

wpływy fizyczne(mechaniczne, termiczne, radiacyjne itp.),

środki chemiczne(kwasy, zasady, etanol itp.),

czynniki zakaźne(wirusy, riketsje, bakterie, robaki itp.).

Czynniki endogenne(powstają i działają wewnątrz komórki):

charakter fizyczny(np. nadmiar wolnych rodników, wahania ciśnienia osmotycznego),

czynniki chemiczne(na przykład nagromadzenie lub niedobór jonów H+, K+, Ca2+ itp., dwutlenku węgla, metabolitów itp.),

czynniki biologiczne(na przykład enzymy lizosomalne, immunoglobuliny, niedobór lub nadmiar hormonów, enzymów itp.).

Ryż. 1. Przyczyny uszkodzeń komórek

Rodzaje uszkodzeń komórek. W zależności od szybkości rozwoju głównych objawów może nastąpić uszkodzenie komórek ostry I chroniczny. Uszkodzenia ostre rozwijają się szybko, zwykle w wyniku pojedynczego, ale intensywnego szkodliwego oddziaływania, natomiast uszkodzenia przewlekłe powstają powoli i są wynikiem powtarzających się, ale mniej intensywnych wpływów chorobotwórczych.

Wyróżnić natychmiastowy (główny) I szkody pośrednie (wtórne).. Ta ostatnia powstaje w wyniku pierwotnych naruszeń stałości środowiska wewnętrznego organizmu (niedotlenienie, kwasica, hiper- i hipoosmia, hipoglikemia itp.)

W zależności od stopnia zakłócenia homeostazy wewnątrzkomórkowej dochodzi do uszkodzeń odwracalny I nieodwracalny. Na przykład uszkodzenie kardiomiocytów może być odwracalne podczas krótkotrwałego (odruchowego) niedokrwienia mięśnia sercowego (nie dłużej niż 10-15 minut). Jeżeli czynniki uszkadzające powodują trwałe zmiany w homeostazie wewnątrzkomórkowej, których nie można wyeliminować, gdy zaangażowane są zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe mechanizmy obronno-kompensacyjne, nieodwracalne szkody komórek, co z reguły prowadzi do ich śmierci lub znacznego skrócenia długości życia. Przykładami mogą być uszkodzenia miokardiocytów podczas długotrwałego niedokrwienia mięśnia sercowego i komórek skóry w wyniku narażenia na duże dawki promieni ultrafioletowych.

W zależności od okresu cyklu życiowego, w którym występuje czynnik uszkadzający, może nastąpić uszkodzenie komórek mitotyczny I interfaza.

Atrakcja dwa patogenetyczne warianty uszkodzenia komórek:

1. Brutalny. Rozwija się, gdy komórka jest narażona na działanie czynników chorobotwórczych, których intensywność przekracza zakłócające wpływy, do których komórka jest przystosowana. Najbardziej wrażliwe na tego typu uszkodzenia są komórki mało aktywne funkcjonalnie, posiadające małą moc własnych mechanizmów homeostatycznych.

2. Cytopatyczny. Występuje w wyniku pierwotnego naruszenia ochronno-kompensacyjnych mechanizmów homeostatycznych komórki. Czynnikiem uruchamiającym mechanizmy uszkodzeń są w tym przypadku naturalne dla danej komórki bodźce zakłócające, które w tych warunkach stają się szkodliwe. Wariant cytopatyczny obejmuje wszystkie rodzaje uszkodzeń komórek, które powstają z powodu braku niezbędnych składników (niedotlenienie, neurotroficzne, podczas głodu, hipowitaminoza, niedobór układu antyoksydacyjnego, defekty genetyczne itp.). Najbardziej wrażliwe na uszkodzenia cytopatyczne są komórki aktywne funkcjonalnie (neurony, kardiomiocyty).

Manifestacje uszkodzenia komórek mogłoby być jak konkretny, tj. charakterystyczne tylko dla określonego czynnika chorobotwórczego, oraz niespecyficzny.

Konkretne zmiany. Przykładami specyficznych objawów uszkodzeń są hemoliza immunologiczna erytrocytów w obecności specyficznych przeciwciał przeciwko erytrocytom w organizmie, powstawanie radiotoksyn podczas uszkodzeń popromiennych, selektywne hamowanie poszczególnych enzymów komórkowych podczas uszkodzeń chemicznych, na przykład tłumienie aktywności oksydazy cytochromowej podczas zatrucia cyjankami, hamowanie cholinesterazy przez związki fosforoorganiczne.

Zmiany niespecyficzne. Jednocześnie w uszkodzonych komórkach obserwuje się stereotypowe, niespecyficzne zmiany w ich aktywności życiowej, wspólne dla działania różnych czynników uszkadzających. Przykładami nieswoistych przejawów uszkodzenia komórek są: hamowanie enzymów błonowych, „pomp” komórkowych, zaburzenia metabolizmu energetycznego, gospodarki wodno-elektrolitowej, rozwój kwasicy, zmiany w budowie i funkcjonowaniu organelli wewnątrzkomórkowych: mitochondriów, lizosomów, retikulum endoplazmatycznego, itp.

MECHANIZMY uszkodzenia komórek

Do najważniejszych mechanizmów uszkodzenia komórek zalicza się:

Zaburzenia zaopatrzenia w energię komórkową;

Uszkodzenie błon i enzymów;

Brak równowagi jonów i cieczy;

Zakłócenie w genomie lub ekspresji genów;

Rozregulowanie procesów wewnątrzkomórkowych.

1. Zaburzenia zaopatrzenia komórek w energię. Dopływ energii do komórki może zostać zakłócony na etapach resyntezy, transportu i wykorzystania energii ATP.

Resynteza ATP zostaje zakłócona na skutek niedoboru tlenu i substratów metabolicznych, spadku aktywności enzymów oddychania tkankowego i glikolizy, a także uszkodzenia i zniszczenia mitochondriów (w których zachodzą reakcje cyklu Krebsa i przeniesienie elektronów do tlen cząsteczkowy związany z fosforylacją ADP).

Transport energii. ATP jest zwykle dostarczany z miejsc resyntezy (mitochondria) do struktur efektorowych (miofibryle, pompy jonowe itp.) za pomocą Translokaza ADP-ATP I fosfokinaza kreatynowa (KFC). Kiedy te enzymy ulegną uszkodzeniu, funkcja struktur efektorowych zostaje zakłócona.

Odzyskiwanie energii może zostać zakłócony z powodu zmniejszenia aktywności ATPaz (ATPazy miozyny, Na+, K+-ATPazy plazmalemy, ATPazy protonowej i potasowej, Ca2+-ATPazy itp.), CPK, transferazy nukleotydów adeninowych.

Zatem zaburzenie funkcjonowania komórki może rozwinąć się nawet w warunkach normalnej lub zwiększonej zawartości ATP w komórce.

Ryż. 2. Mechanizmy zakłócania dostaw energii w uszkodzonej komórce

2. Uszkodzenie błon komórkowych i enzymów. Błony biologiczne pełnią wiele funkcji, naruszenie którejkolwiek z nich może prowadzić do zmian w funkcjonowaniu komórki jako całości, a nawet do jej śmierci.

Uszkodzenie błon komórkowych następuje w wyniku następujących mechanizmów.

Aktywacja hydrolaz. Pod wpływem czynników chorobotwórczych może znacząco wzrosnąć aktywność związanych z błoną, wolnych (rozpuszczonych) i lizosomalnych lipaz, fosfolipaz i proteaz (np. podczas niedotlenienia i kwasicy). W rezultacie fosfolipidy i białka błonowe ulegają hydrolizie. Towarzyszy temu znaczny wzrost przepuszczalności błony i spadek aktywności enzymu.

Zaburzenia naprawy błon. Pod wpływem czynników szkodliwych synteza naprawcza uszkodzonych lub utraconych makrocząsteczek błonowych zostaje zahamowana, co prowadzi do niewystarczającej odbudowy błon.

Naruszenie konformacji makrocząsteczek(ich struktura przestrzenna) prowadzi do zmiany stanu fizykochemicznego błon komórkowych i ich receptorów, co prowadzi do utraty ich funkcji.

Pęknięcie membrany. Nadmierne rozciągnięcie i pęknięcie błon spuchniętych komórek i organelli na skutek ich nadmiernego nawodnienia (na skutek znacznego wzrostu ciśnienia osmotycznego i onkotycznego), co wynika z nadmiaru w nich zawartych hydrofilowych cząsteczek związków organicznych (kwasu mlekowego i pirogronowego, albuminy, glukoza itp.), a także nagromadzone jony na skutek zaburzeń metabolizmu komórkowego.

Reakcje wolnorodnikowe i nadtlenkowe. Zwykle reakcje wolnorodnikowe i nadtlenkowe są niezbędną częścią transportu elektronów, syntezy prostaglandyn i leukotrienów, fagocytozy, metabolizmu katecholamin itp. Jednocześnie wolne rodniki są wysoce aktywnymi cząsteczkami, które mogą niszczyć struktury komórkowe.

Głównym źródłem wolnych rodników w organizmie jest tlen cząsteczkowy. DO rodniki tlenowe obejmują: NO* (tlenek azotu), RO* (rodnik alkoksylowy), RO* 2 (rodnik nadtlenkowy), O* 2 - (rodnik ponadtlenkowy), HO* 2 (rodnik wodoronadtlenkowy), HO* (rodnik hydroksylowy).

W normalnych warunkach rodniki tlenowe nie kumulują się w komórkach. Stan komórek charakteryzujący się nadmierną zawartością w nich rodników tlenowych nazywa się stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny występuje, gdy homeostaza redoks w komórce zostaje zakłócona. Ta nierównowaga może wynikać z nadprodukcji reaktywnych form tlenu lub niedoboru systemu obrony antyoksydacyjnej.

Jest kilka głównych grupy przeciwutleniające:

1. enzymatyczny– dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, enzymy cyklu glutationowego (peroksydaza glutationowa, reduktaza glutationowa, S-transferaza glutationowa);

2. nieenzymatyczny– witamina E, koenzym Q, flawonoidy (kwercetyna, rutyna, hesperetyna itp.), karotenoidy, kwas askorbinowy, związki zawierające SH (glutation itp.).

Ryż. 3. Ogólne mechanizmy uszkodzenia błony komórkowej

W reakcjach wolnorodnikowych biorą udział białka, kwasy nukleinowe, a zwłaszcza lipidy (peroksydacja lipidów wolnorodnikowych – FROL).

Etapy SPOL: powstawanie reaktywnych form tlenu → wytwarzanie wolnych rodników substancji organicznych i nieorganicznych → wytwarzanie nadtlenków i wodoronadtlenków lipidów. Pod wpływem czynników chorobotwórczych znacznie wzrasta wytwarzanie wolnych rodników i SPOL, co zwiększa uszkodzenie komórek.

Detergentowe działanie amfifilów. W wyniku aktywacji reakcji nadtlenków lipidów i hydrolaz, w komórce gromadzą się wodoronadtlenki lipidów, wolne kwasy tłuszczowe i fosfolipidy - amfifile (substancje, które można wiązać zarówno w strefie hydrofobowej, jak i hydrofilowej membran). Prowadzi to do powstawania rozległych skupisk amfifilowych (najprostszych kanałów transbłonowych), mikropęknięć i zniszczenia błon.

3. Brak równowagi jonów i wody. Zaburzenie równowagi jonów i wody w komórce rozwija się jednocześnie z zaburzeniami w dostawie energii oraz uszkodzeniem błon i enzymów. W rezultacie transport przezbłonowy wielu jonów ulega znaczącym zmianom. Dotyczy to w największym stopniu K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–, tj. jony biorące udział w takich procesach życiowych, jak wzbudzenie, przewodzenie potencjałów czynnościowych (AP) itp.

Objawy braku równowagi jonowej i wodnej obejmują: zmiany w stosunku poszczególnych jonów w cytozolu; naruszenie stosunku jonów przezbłonowych; nadmierne nawodnienie komórek; niedowodnienie komórek; zakłócenie elektrogenezy.

Zmiana składu jonowego(dysionia) jest spowodowana uszkodzeniem ATPaz błonowych i defektami błony. Tak więc, w wyniku rozerwania Na+, K+-ATPazy, nadmiar Na+ gromadzi się w cytozolu, a komórka traci K+. Na skutek zakłócenia mechanizmu wymiany jonowej Na+-Ca2+ (wymiana dwóch jonów Na+ wchodzących do komórki na jeden jon Ca2+ wychodzący z niej) oraz ATPaz Ca2+ następuje wzrost zawartości Ca2+ w cytozolu. Wzrost stężenia jonów Ca2+ w cytoplazmie powoduje przykurcz struktur włóknistych komórki (miofibryli), aktywację fosfolipazy A2, rozłączenie utleniania i fosforylacji.

Przewodnienie. Główną przyczyną przewodnienia uszkodzonych komórek jest wzrost zawartości jonów Na+, a także substancji organicznych, czemu towarzyszy wzrost ciśnienia osmotycznego i obrzęk komórek. Łączy się to z rozciąganiem i mikropęknięciami błon (na przykład podczas hemolizy osmotycznej czerwonych krwinek).

Hipohydratacja komórek obserwuje się na przykład przy gorączce, hipertermii, wielomoczu, infekcji (cholera, dur brzuszny, czerwonka). Warunki te prowadzą do utraty wody przez organizm, czemu towarzyszy uwolnienie z komórek płynów oraz organicznych i nieorganicznych związków rozpuszczalnych w wodzie.

Zaburzenia elektrogenezy(zmiany charakterystyki potencjału błonowego - MP i potencjałów czynnościowych - AP) są znaczące, ponieważ często są jedną z ważnych oznak uszkodzenia komórki. Przykładami są zmiany w EKG spowodowane uszkodzeniem komórek mięśnia sercowego, elektroencefalogramy spowodowane patologią neuronów mózgu, elektromiogramy spowodowane zmianami w komórkach mięśniowych.

Ryż. 5. Brak równowagi jonów i płynu w komórce, gdy jest ona uszkodzona

4. Zaburzenia w ekspresji genomu lub genu. Do takich naruszeń zaliczają się:

mutacje(na przykład mutacja w genie insuliny prowadzi do rozwoju cukrzycy);

derepresja genu chorobotwórczego(na przykład derepresji onkogenu towarzyszy transformacja normalnej komórki w komórkę nowotworową);

represja istotnego genu(na przykład tłumienie ekspresji genu fenyloalanino-4-monooksygenazy powoduje hiperfenyloalaninemię i rozwój upośledzenia umysłowego);

transfekcja(wprowadzenie obcego DNA do genomu). Na przykład transfekcja DNA wirusa niedoboru odporności prowadzi do rozwoju AIDS;

zaburzenia mitotyczne(na przykład podział jąder erytrokariocytów bez podziału cytoplazmy obserwuje się w niedokrwistości megaloblastycznej) i mejoza(upośledzona rozbieżność chromosomów płciowych prowadzi do powstawania chorób chromosomalnych).

5. Rozregulowanie procesów wewnątrzkomórkowych. Mechanizmy rozregulowania procesów wewnątrzkomórkowych w przypadku ich uszkodzenia obejmują:

zmiana liczby receptorów komórki na substancje biologicznie czynne (BAS),

zmiana wrażliwości receptora komórki do BAS.

dysfunkcja przekaźników wewnątrzkomórkowych(„posłańcy”) wpływów regulacyjnych.

Receptory komórkowe dla substancji biologicznie aktywnych (materialne substraty wrażliwości i reaktywności komórki) to genetycznie zdeterminowane, labilne struktury białkowe, które rozpoznają czynnik aktywny i następnie przekształcają ten sygnał w odpowiednią odpowiedź komórkową.

W patogenezie wielu chorób, w tym sercowo-naczyniowych i onkologicznych, istotne jest zaburzenie związku pomiędzy substancjami biologicznie czynnymi, aparatem receptorowym i reakcjami komórkowymi na ich oddziaływanie. Na przykład podczas niedokrwienia mięśnia sercowego następuje spadek aktywności fosfodiesterazy, które niszczą cAMP (przekaźnik wewnątrzkomórkowy), co prowadzi do zakłócenia tworzenia potencjałów czynnościowych w kardiomiocytach i jest jedną z możliwych przyczyn rozwoju zaburzeń rytmu serca .

Rodzaje śmierci komórkowej. martwica i apoptoza

Komórki umierają zarówno normalnie, jak i w warunkach patologicznych. Istnieją dwie zasadniczo różne opcje śmierci komórki: martwica(śmierć komórki na skutek jej znacznego – śmiertelnego – uszkodzenia) oraz apoptoza(śmierć komórki w wyniku aktywacji specjalnego programu śmierci).

Martwica(Grecki martwica– martwe) jest patologiczną formą śmierci komórki na skutek jej nieodwracalnego uszkodzenia.

Martwica jest konsekwencją bezpośredniego lub pośredniego działania czynników uszkadzających o znacznej sile niszczącej na komórkę.

Główne ogniwa w patogenezie martwicy są takie same jak uszkodzenia komórek, ale wraz z rozwojem martwicy ulegają maksymalnemu nasileniu i rozwijają się na tle niewydolności mechanizmów ochronnych i kompensacyjnych. Głównym mechanizmem martwicy jest nieodwracalne uszkodzenie błony komórkowej, któremu towarzyszy zaburzenie jej funkcji barierowej, pomp jonowych, równowagi elektrolitowej, metabolizmu energetycznego i funkcji jądrowej. Fragmentacja błon cytoplazmatycznych i wewnątrzkomórkowych, chaotyczne pęknięcia DNA, uwolnienie i aktywacja enzymów lizosomalnych prowadzą do całkowitego rozpadu komórki.

Zawartość komórki przedostaje się do otaczającej przestrzeni tkankowej i ulega fagocytozie. Martwica rozprzestrzenia się na wiele komórek, co prowadzi do powstania strefy martwiczej i rozwoju reakcji zapalnej.

Martwicę mogą poprzedzać okresy paranekroza I obumarcie tkanek.

Paranekroza– odwracalne uszkodzenie komórek (w komórce: zmętnienie cytoplazmy, wakuolizacja, pojawienie się gruboziarnistych osadów, zwiększone przenikanie różnych barwników do wnętrza komórki).

Obumarcie tkanek(z martwica- Martwy i bios- żywy) – stan „między życiem a śmiercią”; zmiany w komórce poprzedzające jej śmierć. W przypadku martwicy, w przeciwieństwie do martwicy, komórka może powrócić do swojego pierwotnego stanu po wyeliminowaniu przyczyny, która spowodowała martwicę.

Apoptoza(Grecki apo- działy wypadnięcie- opadanie, „opadanie liści”) jest genetycznie kontrolowaną, fizjologiczną formą śmierci komórki. Apoptoza jest programowaną śmiercią komórki.

Jest to podstawowa różnica między apoptozą a martwicą. Apoptoza jest składnikiem wielu procesów fizjologicznych. Biologiczną rolą apoptozy jest utrzymanie równowagi pomiędzy procesami proliferacji i śmierci komórki (czyli utrzymanie wewnętrznej homeostazy organizmu na poziomie komórkowym, tkankowym i ustrojowym). Apoptoza jest procesem zależnym od energii. Zakłócenie lub blokada apoptozy może powodować patologię (guzy, niedobory odporności, reakcje autoagresji immunologicznej itp.).

Apoptoza to aktywny proces samozniszczenia komórek, który pod względem morfologicznym i innymi cechami znacznie różni się od martwicy (patrz tabela).

Mechanizm apoptozy. Podczas apoptozy wyróżnia się cztery etapy: inicjacja, programowanie, realizacja programu i usuwanie martwej komórki.

1. Etap inicjacji. Na tym etapie sygnały informacyjne są odbierane przez receptory komórkowe i sygnały są przekazywane do komórki.

Czynnikami wyzwalającymi apoptozę mogą być zarówno czynniki zewnętrzne (pozakomórkowe), jak i sygnały wewnątrzkomórkowe. Sygnał jest odbierany przez komórkę, następnie przekazywany sekwencyjnie do cząsteczek pośrednich (posłańców) różnych rzędów i dociera do jądra, gdzie aktywowany jest komórkowy program „samobójstwa”.

Cewki indukcyjne egzogenna apoptoza są hormony steroidowe (płeć, tarczyca, mineralokortykoidy itp.), antygeny, przeciwciała, cytokiny. Ich działanie odbywa się poprzez receptory jądrowe, wyspecjalizowane błonowe „receptory śmierci” (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3 itp.) oraz receptory pełniące inne funkcje, np. funkcję aktywacji komórek (komórki T receptor (TCR), receptory cytokin), czemu towarzyszy rozwój apoptozy aktywacyjnej.

Endogenna inicjacja programu apoptozy komórkowej możliwe, gdy jest pozbawiony czynników wzrostu (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, czynników stymulujących tworzenie kolonii - granulocytów-makrofagów (GM-CSF), granulocytów (G-CSF), erytropoetyny itp. ), przerwanie kontaktów z macierzą zewnątrzkomórkową i innymi komórkami, nagromadzenie nienaprawionych pęknięć DNA (na przykład w przypadku uszkodzenia komórek przez wirusy, promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe itp.).

Tabela. Różnicowe oznaki martwicy i apoptozy

2. Etap programowania W wyniku aktywacji genów induktorów apoptozy (P53, BAX, PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3, itp.) poprzez sygnał apoptogenny i/lub hamowanie genów hamujących apoptozę (geny z rodziny BCL-2 ) w komórce są syntetyzowane I aktywowane są enzymy, zdolny niszczyć białka komórkowe (proteazy – kaspazy, katepsyny, kalpainy, granzymy) i kwasy nukleinowe (nukleazy – Endonukleaza zależna od Ca 2+ /Mg 2+ itp.). Głównym przejawem destrukcyjnych zmian w komórkach podczas apoptozy jest degradacja chromatyny, która polega na rozszczepieniu DNA.

3. Etap realizacji programu(wykonawczy, efektorowy) polega na śmierci komórki, przeprowadzanej poprzez aktywację proteaz i nukleaz.

Bezpośrednimi wykonawcami „zabicia” komórki są Endonukleazy zależne od Ca2+,Mg2+ (katalizują rozkład kwasów nukleinowych) i efektory kaspazy (rozkładają białka). Jednocześnie w komórce powstają fragmenty zawierające pozostałości organelli, cytoplazmy, chromatyny i cytolemmy i z niej pączkują - ciała apoptotyczne.

4. Etap usuwania martwych komórek. Na powierzchni ciał apoptotycznych znajdują się ligandy, z którymi oddziałują receptory komórek fagocytarnych. Fagocyty wykrywają, pochłaniają i niszczą ciała apoptotyczne. Dzięki temu zawartość zniszczonej komórki nie przedostaje się do przestrzeni międzykomórkowej i podczas apoptozy nie ma reakcji zapalnej.

W różnych procesach patologicznych w organizmie można zaobserwować zarówno przyspieszenie, jak i spowolnienie apoptozy.

Choroby związane z hamowaniem apoptozy: choroby nowotworowe (rak piersi, rak prostaty itp.), choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.), infekcje wirusowe (opryszczka, adenowirusy).

Choroby związane ze zwiększoną apoptozą: choroby neurodegeneracyjne (choroba Alzheimera, parkinsonizm, stwardnienie zanikowe boczne), toksyczne choroby wątroby, niedokrwistość hipo- i aplastyczna.

Uszkodzenia i śmierć komórek i tkanek: przyczyny, mechanizmy, rodzaje nieodwracalnych uszkodzeń. Martwica. Apoptoza.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ

Uszkodzenia narządów rozpoczynają się na poziomie molekularnym lub komórkowym, dlatego badanie patologii rozpoczyna się od poznania przyczyn i mechanizmów molekularnych zmian strukturalnych zachodzących w komórkach, gdy są one uszkodzone.

W odpowiedzi na wpływ różnych czynników w komórkach rozwija się proces adaptacji. Jeżeli wyczerpane zostaną granice odpowiedzi adaptacyjnej komórki, adaptacja staje się niemożliwa, wówczas następuje uszkodzenie komórki, które jest w pewnym stopniu odwracalne. Jeśli niekorzystny czynnik działa stale, dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia lub śmierci komórki.

Śmierć komórki jest końcowym rezultatem jej uszkodzenia, konsekwencją niedokrwienia, infekcji, zatrucia i reakcji immunologicznych.

Istnieją dwa rodzaje śmierci komórek - martwica i apoptoza.

PRZYCZYNY USZKODZEŃ KOMÓREK

Niedotlenienie.

Zmniejszony przepływ krwi (niedokrwienie), który pojawia się, gdy w tętnicach pojawiają się niedrożności (miażdżyca, zakrzepica).

Niedostateczne utlenowanie krwi w niewydolności sercowo-naczyniowej.

Zmniejszona zdolność krwi do transportu tlenu, np. przy anemii, zatruciu CO2.

Agenci fizyczni. Należą do nich urazy mechaniczne, nadmierny spadek lub wzrost temperatury otoczenia, nagłe wahania ciśnienia atmosferycznego, promieniowanie i porażenie prądem.

Środki chemiczne i leki. Glukoza i sól kuchenna w podwyższonych stężeniach mogą powodować uszkodzenie komórek bezpośrednio lub zakłócając ich homeostazę elektrolitową. Tlen w wysokich stężeniach jest bardzo toksyczny. Nawet ślady znanych trucizn (arsen, cyjanek, sole rtęci) mogą zniszczyć dość dużą liczbę komórek w ciągu minut i godzin.

Wiele czynników środowiskowych ma destrukcyjny wpływ: kurz, środki owadobójcze, herbicydy; czynniki przemysłowe i naturalne (węgiel, azbest); czynniki społeczne: alkohol, palenie, narkotyki; duże dawki leków.

Reakcje immunologiczne. Rozwój niektórych reakcji immunologicznych leży u podstaw chorób autoimmunologicznych.

Zaburzenia genetyczne. Wiele wrodzonych wad metabolizmu jest związanych z enzymopatiami (brakiem enzymu).

Brak równowagi żywieniowej. Niedobory produktów białkowych i witamin są nadal powszechne.

MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK

Istnieją cztery systemy wewnątrzkomórkowe utrzymujące homeostazę komórkową:

Utrzymanie integralności błon komórkowych, od których zależy homeostaza jonowa i osmotyczna komórki i jej organelli; Oddychanie tlenowe związane z fosforylacją oksydacyjną i tworzeniem adenozynotrójfosforanu (ATP); Synteza enzymów i białek strukturalnych; Zachowanie jedności aparatu genetycznego komórki.

Na przykład zakłócenie oddychania tlenowego uszkadza membranową pompę sodową, która utrzymuje równowagę jonowo-cieczową komórki, co prowadzi do zakłócenia wewnątrzkomórkowej zawartości jonów i wody.

Reakcja komórek na uszkodzenie zależy od rodzaju, czasu działania i nasilenia czynnika uszkadzającego. Na przykład małe dawki toksyn lub krótkie niedokrwienie mogą powodować odwracalne zmiany, podczas gdy duże dawki tej samej toksyny i długotrwałe niedokrwienie mogą prowadzić do natychmiastowej śmierci komórki (śmierci komórki).

Mechanizmy uszkodzenia i śmierci komórek

1. Powstawanie wolnych rodników (przy niewystarczającym dopływie tlenu do tkanek) następuje wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LRLP).

2. Zaburzenie homeostazy wapnia. Wolny wapń w cytoplazmie komórek występuje w bardzo niskich stężeniach w porównaniu z wapniem zewnątrzkomórkowym. Stan ten jest utrzymywany przez Ca2+, Mg2+-ATPazy. Niedokrwienie i zatrucie powodują wzrost stężenia wapnia w cytoplazmie, co prowadzi do aktywacji enzymów uszkadzających komórkę: fosfolipaz (uszkodzenie błony komórkowej), proteaz (zniszczenie błony i białek cytoszkieletowych), ATPaz (wyczerpanie rezerw ATP) i endonukleazy (fragmentacja chromatyny).

3. Niedobór ATP prowadzi do utraty integralności błony komórkowej, a w konsekwencji do śmierci komórki.

4. Wczesna utrata selektywnej przepuszczalności błony komórkowej. Występuje przy niedoborze ATP i aktywacji fosfolipaz. Błona plazmatyczna może zostać uszkodzona w wyniku bezpośredniego narażenia na toksyny bakteryjne, białka wirusowe, dopełniacz oraz czynniki fizyczne i chemiczne.

FORMY USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

Tam są:

Uszkodzenia niedokrwienne i niedotlenienia; Uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki, w tym aktywowany tlen; Toksyczne uszkodzenie.

Uszkodzenia niedokrwienne i niedotlenieniowe. Najczęściej spowodowane okluzją tętnic. Głównymi mechanizmami śmierci komórek podczas niedotlenienia są zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej, prowadzące do niedoboru ATP i uszkodzenia błon komórkowych. Najważniejszym mediatorem nieodwracalnych zmian biochemicznych i morfologicznych jest wapń.

Uszkodzenia komórek spowodowane przez wolne rodniki. Zachodzi pod wpływem środków chemicznych, promieniowania, tlenu, starzenia się komórek i niszczenia nowotworów przez makrofagi. Wolne rodniki reagują ze związkami nieorganicznymi i organicznymi - białkami, lipidami i węglowodanami.

Największe znaczenie dla uszkodzenia komórek mają trzy reakcje z udziałem wolnych rodników.

Wolnorodnikowa peroksydacja lipidów (LPPO) błon, prowadząca do uszkodzenia błon, organelli i samych komórek. Transformacja oksydacyjna białek. Wolne rodniki powodują sieciowanie aminokwasów (metionina, histydyna, cystyna, lizyna). Niszczy enzymy poprzez obojętne proteazy. Uszkodzenie DNA. Wolne rodniki reagują z tyminą, która jest częścią DNA, co prowadzi do śmierci komórki lub jej złośliwej transformacji. Toksyczne uszkodzenie. Substancje chemiczne (w postaci związków rozpuszczalnych w wodzie) mogą działać bezpośrednio, wiążąc się z cząsteczkami lub organellami komórki. Przykładowo rtęć wiąże grupy sulfhydrylowe błony komórkowej i powoduje wzrost przepuszczalności błony komórkowej oraz hamowanie transportu zależnego od ATPazy. Kiedy chlorek rtęci dostanie się do organizmu, najbardziej dotknięte są komórki przewodu żołądkowo-jelitowego i nerek. Cyjanek wpływa na enzymy mitochondrialne. Leki stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej (w tym antybiotyki) powodują uszkodzenie komórek poprzez działanie cytotoksyczne.

Związki chemiczne (rozpuszczalne w tłuszczach) najpierw ulegają przemianie w toksyczne metabolity, które następnie działają na komórki docelowe. W tym przypadku powstają wolne rodniki.

MORFOLOGIA USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

W klasycznej morfologii nieśmiercionośne uszkodzenie komórek nazywa się dystrofią. W większości przypadków odnosi się to do uszkodzeń odwracalnych.

Nekroza, obok apoptozy, jest jednym z dwóch morfologicznych przejawów śmierci komórki.

Apoptoza to genetycznie zaprogramowana śmierć komórki.

Apoptoza to rodzaj śmierci komórki charakteryzujący się kondensacją i fragmentacją DNA.

Główną biologiczną rolą apoptozy w normalnych warunkach jest ustalenie niezbędnej równowagi pomiędzy procesami proliferacji i śmierci komórek, co w niektórych sytuacjach zapewnia stabilny stan organizmu, w innych - wzrost, w innych - zanik tkanek i narządów.

Zwykle apoptoza występuje, gdy:

Embriogeneza na etapach przedimplantacyjnych, implantacja zapłodnionego jaja i organogeneza. Zanikanie komórek w wyniku apoptozy jest dobrze udokumentowane podczas inwolucji przewodów Müllera i Wolffa, błon międzypalcowych i tworzenia się światła w narządach jamistych (w sercu).

Zanik dojrzałych tkanek pod wpływem narządów wydzielania wewnętrznego w okresie wzrostu i starzenia się organizmu (zanik grasicy związany z wiekiem, inwolucja endometrium, prostaty, gruczołów sutkowych po ustaniu laktacji, apoptoza limfocytów B i T po ustaniu stymulującego działania odpowiednich cytokin na nie po zakończeniu reakcji immunologicznych .

Komórki w populacjach komórek proliferujących (nabłonek krypt jelita cienkiego) ulegają zniszczeniu.

Znaczenie apoptozy w patologii.

Apoptozę komórek nacieku zapalnego obserwuje się w ogniskach zapalenia immunologicznego (limfocyty) i ropnego (leukocyty wielojądrzaste).

Rozwija się w komórkach korowych grasicy pod wpływem hormonów kortykosteroidowych i powstawania tolerancji immunologicznej.

Śmierć komórek występuje w nowotworach, zarówno tych ulegających regresji, jak i tych z aktywnym wzrostem komórek.

Następuje śmierć komórek odpornościowych (limfocytów B, T).

Występuje patologiczny zanik tkanek hormonozależnych (zanik prostaty po kastracji).

Po zablokowaniu przewodu (trzustka, ślinianka przyuszna, moczowód) rozwija się patologiczny zanik narządów miąższowych.

Śmierć komórek spowodowana przez cytotoksyczne komórki T, na przykład odrzucenie przeszczepu.

Śmierć komórek w chorobach wirusowych (wirusowe zapalenie wątroby typu Councilmana).

Śmierć komórek spowodowana różnymi czynnikami (promieniowanie, wysokie i niskie temperatury, cytotoksyczne leki przeciwnowotworowe, niedotlenienie).

Mechanizmy apoptozy.

1. Kondensacja chromatyny. Spowodowane rozpadem jądrowego DNA. Tworzy to wzór jądrowy charakterystyczny dla apoptozy. Fragmentacja DNA rozwija się przy udziale endonukleazy wrażliwej na wapń.

2. Naruszenia objętości i kształtu komórki. Są one związane z aktywnością transglutaminazy.

3. Fagocytoza ciał apoptotycznych przez makrofagi i inne komórki. Dostarczają jej receptory tych komórek, które wiążą i pochłaniają komórki apoptotyczne (na makrofagu jest to receptor witronektyny d3-integryna, który zapewnia fagocytozę apoptotycznych neutrofili).

4. Jedną z jej ważnych cech jest zależność apoptozy od aktywacji genów. Zapewniają to protoonkogeny. Zidentyfikowano geny specyficzne dla apoptozy, które stymulują lub hamują śmierć komórek.

5. Onkogeny i geny supresorowe odgrywają regulacyjną rolę w indukcji apoptozy (onkogen p53 zwykle stymuluje apoptozę; p53 jest niezbędny do rozwoju apoptozy po uszkodzeniu DNA przez promieniowanie).

MARTWICA

Martwica (z greckiego nekros – martwy) to śmierć komórek i tkanek w żywym organizmie. Pojęcie „martwicy” jest specyficzne w stosunku do bardziej ogólnego pojęcia „śmierci”. Wręcz przeciwnie, termin „śmierć” używany jest do określenia ustania funkcji życiowych całego organizmu jako całości.

Jak zauważył prof. (1923) martwica może obejmować pojedyncze obszary ciała, całe narządy, tkanki, grupy komórek i komórki. Obecnie istnieje koncepcja martwicy ogniskowej, gdy mówimy o śmierci części komórki.

W stanach patologicznych martwica może mieć samodzielne znaczenie lub być włączana jako jeden z najważniejszych elementów niemal wszystkich znanych procesów patologicznych lub uzupełniać te procesy (dystrofie, stany zapalne, zaburzenia krążenia, wzrost nowotworu itp.).

Morfogeneza martwicy

Etapy morfogenetyczne:

Paranekroza – podobna do zmian martwiczych, ale odwracalna;

Nekrobioza - nieodwracalne zmiany dystroficzne, charakteryzujące się przewagą reakcji katabolicznych nad anabolicznymi;

śmierć komórki, której czas jest trudny do określenia;

Autoliza to rozkład martwego substratu pod wpływem enzymów hydrolitycznych.

Ustalenie momentu śmierci komórki ma istotne znaczenie teoretyczne i kliniczne przy decydowaniu o żywotności tkanek poddawanych zabiegowi usunięcia chirurgicznego, a także w transplantologii.

Aby określić śmierć komórki, często stosuje się kryteria morfologiczne nieodwracalnego uszkodzenia komórek. Najbardziej niezawodne jest niszczenie błon wewnętrznych i odkładanie się w mitochondriach gęstych elektronowo osadów zawierających białka i sole wapnia, co wykrywa się za pomocą mikroskopii elektronowej. Jednak na poziomie świetlno-optycznym zmiany w strukturze komórki stają się widoczne dopiero na etapie autolizy. Zatem mówiąc o mikroskopijnych objawach martwicy, tak naprawdę mówimy o zmianach morfologicznych na etapie autolizy, które są efektem działania enzymów hydrolitycznych pochodzenia lizosomalnego. Obecnie ustalono, że większość organelli komórkowych (jądra, mitochondria, rybosomy) również posiada własne enzymy hydrolityczne, które biorą czynny udział w procesach autolizy.

Makroskopowe objawy martwicy

Wspólne dla wszystkich form martwicy są zmiany koloru, konsystencji, a w niektórych przypadkach zapachu tkanki martwiczej. Tkanka martwicza może mieć gęstą i suchą konsystencję, co obserwuje się w przypadku martwicy koagulacyjnej. Tkanka ulega mumifikacji.

W innych przypadkach martwa tkanka jest zwiotczała, zawiera dużą ilość płynu i ulega miomalacji (od greckiego malakia – miękkość). Ten typ martwicy nazywany jest martwicą kolokacyjną. Kolor mas martwiczych zależy od obecności zanieczyszczeń krwi i różnych pigmentów. Martwa tkanka jest biała lub żółtawa, często otoczona czerwono-brązową koroną. Kiedy masy martwicze nasiąkną krwią, mogą przybrać kolor od czerwonego do brązowego, żółtego i zielonego, w zależności od przewagi w nich pewnych barwników hemoglobinogennych. Kiedy gnilny topi się, martwa tkanka wydziela charakterystyczny nieprzyjemny zapach.

Mikroskopijne oznaki martwicy

Polegają na zmianach w jądrze i cytoplazmie komórek. Jądra ulegają kolejno skurczowi (kariopiknozie), rozpadowi na grudki (kariorrheksja) i lizie (karyoliza). Zmiany jądrowe związane są z aktywacją hydrolaz – rybonukleaz i deoksyrybonukleaz. W cytoplazmie następuje denaturacja i koagulacja białek, po której następuje kolokacja. Koagulacja cytoplazmy zostaje zastąpiona jej rozpadem na grudki (plazmoreksja) i lizą organelli (plazmoliza). Przy zmianach ogniskowych mówią o ogniskowej martwicy koagulacyjnej i ogniskowej martwicy upłynniającej.

Martwica rozwija się nie tylko w miąższowych elementach tkanek i narządów, ale także w ich zrębie. W tym przypadku komórki zrębowe, zakończenia nerwowe i składniki macierzy zewnątrzkomórkowej ulegają zniszczeniu. Rozpad włókien siatkowych, kolagenowych i elastycznych następuje przy udziale obojętnych proteaz (kolagenazy, elastazy), glikoprotein – proteaz, lipidów – lipaz. W badaniu mikroskopowym stwierdza się zanik, fragmentację i lizę włókien siatkowych, kolagenowych i elastycznych (elastoliza), a w tkance martwiczej często odkłada się fibryna. Opisane zmiany są charakterystyczne dla martwicy włóknikowatej. W tkance tłuszczowej martwica ma swoje specyficzne cechy ze względu na gromadzenie się kwasów tłuszczowych i mydeł w masach martwiczych, co prowadzi do powstawania lipogranuloma.

Ultrastrukturalne objawy martwicy. Odzwierciedla zmiany w organellach komórkowych:

W jądrze: agregacja chromatyny, fragmentacja włókienek, całkowite zniszczenie; W mitochondriach: obrzęk, zmniejszenie gęstości ziarnistości macierzy, powstawanie w niej agregatów o nieregularnym kształcie, odkładanie się soli wapnia; W siateczce cytoplazmatycznej: obrzęk, fragmentacja i rozpad struktur błonowych; W polisomach i rybosomach: rozpad polisomów, oddzielenie rybosomów od powierzchni zbiorników, zmniejszenie przejrzystości konturów i rozmiarów, a także liczby rybosomów; W lizosomach: agregacja małych, gęstych granulek macierzy i ich oczyszczanie, pęknięcie błony; W macierzy cytoplazmatycznej: zanik ziaren glikogenu, obniżona aktywność enzymów.

Etiologia martwicy

Według czynników etiologicznych wyróżnia się pięć rodzajów martwicy:

Urazowe, toksyczne, trophoneurotyczne, alergiczne, naczyniowe.

Czynniki etiologiczne mogą oddziaływać bezpośrednio na tkankę lub pośrednio – poprzez układ naczyniowy, nerwowy i odpornościowy.

Zgodnie z mechanizmem działania czynnika etiologicznego martwica występuje:

Bezpośrednie pośrednie.

Martwica bezpośrednia może być traumatyczna i toksyczna. Martwica pośrednia - trophoneurotyczna, alergiczna, naczyniowa.

Martwica pourazowa powstaje w wyniku bezpośredniego działania na tkankę czynników fizycznych (mechanicznych, temperaturowych, wibracyjnych, radiacyjnych itp.), chemicznych (kwasów, zasad).

Toksyczna martwica rozwija się, gdy tkanka jest narażona na działanie toksycznych czynników o charakterze bakteryjnym lub innym.

Martwica trophoneurotyczna jest spowodowana zaburzeniami krążenia i unerwienia tkanek w chorobach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (na przykład odleżyny).

Martwica alergiczna powstaje w wyniku cytolizy immunologicznej tkanek podczas natychmiastowych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości. Klasycznym przykładem jest martwica włóknikowata spowodowana zjawiskiem Arthusa.

Martwica naczyń wiąże się z całkowitym lub względnym brakiem krążenia w tętnicach, żyłach i naczyniach limfatycznych. Najczęstszą postacią martwicy naczyń jest zaburzenie krążenia w tętnicach spowodowane zakrzepicą, zatorowością lub długotrwałym skurczem.

Patogeneza martwicy

Spośród różnorodnych patogenetycznych szlaków martwicy można zidentyfikować pięć najważniejszych:

Wiązanie białek komórkowych z ubichinonem; Niedobór ATP; Wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS); Zaburzenie homeostazy wapnia; Utrata selektywnej przepuszczalności błon komórkowych.

Ubichinon składa się z 76 zasad aminokwasowych i jest szeroko rozpowszechniony we wszystkich komórkach eukariotycznych. Syntezę ubichinonu inicjują różnego rodzaju uszkodzenia. Wiążąc się z białkami, ubichinon skraca ich żywotność poprzez częściową denaturację. W przypadku martwicy komórek ośrodkowego układu nerwowego (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), w hepatocytach z alkoholowym uszkodzeniem wątroby (ciała Mallory'ego) znajdują się ciała cytoplazmatyczne zbudowane z kompleksu białek z ubichinonem.

W umierających komórkach stale stwierdza się niedobór ATP. Jednak sam niedobór ATP nie wystarczy do rozwoju martwicy.

Wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) zachodzi w żywych komórkach stale podczas procesu glikolizy. W tym przypadku powstają różne RFT - tlen singletowy, anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru itp. ROS zwiększają przepuszczalność błony, potęgują niedobór ATP i nadmiar wapnia wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do rozwoju uszkodzeń komórek i tkanek.

Zaburzenia homeostazy wapnia charakteryzują się gromadzeniem wewnątrzkomórkowego wapnia w umierających komórkach. W żywych komórkach stężenie wapnia wewnątrz komórek jest tysiąc razy mniejsze niż na zewnątrz komórek. W tym przypadku wapń gromadzi się przede wszystkim w mitochondriach. Następuje aktywacja proteaz i fosfolipaz zależnych od Ca2+, co prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia błon, jeszcze większych zaburzeń ich przepuszczalności i śmierci komórek.

Utrata selektywnej przepuszczalności błon cytoplazmatycznych jest jednym z charakterystycznych objawów martwicy pod wpływem dopełniacza, infekcji wirusowych i uszkodzeń spowodowanych niedotlenieniem. Uszkodzeniu ulegają białka transbłonowe, receptory i układy enzymatyczne regulujące przenikanie pewnych substancji do komórki.

Odpowiedź na martwicę

Może mieć charakter lokalny i systemowy.

Rozwojowi martwicy z reguły towarzyszy wystąpienie lokalnej reakcji - rozgraniczenie ostrego stanu zapalnego. Odpowiedź zapalna na martwicę może powodować dodatkowe uszkodzenia zachowanych komórek i tkanek w obszarze zapalenia demarkacyjnego. Należy o tym szczególnie pamiętać w przypadku zawału mięśnia sercowego, gdy martwica kardiomiocytów występuje nie tylko w strefie niedokrwiennej, ale także w strefie okołoogniskowego zapalenia, co znacznie zwiększa obszar uszkodzenia.

Ustrojowa odpowiedź na martwicę jest związana z syntezą przez komórki wątroby dwóch białek ostrej fazy zapalenia – białka C-reaktywnego (CRP) i białka związanego z amyloidem osocza (AAP).

Kliniczne i morfologiczne formy martwicy. Formy te wyróżnia się w zależności od cech morfologicznych i klinicznych objawów martwicy, biorąc pod uwagę etiologię, patogenezę oraz cechy strukturalne i funkcjonalne narządu, w którym rozwija się martwica.

Wyróżnia się następujące formy martwicy:

Koagulacja;

potoczny; Zgorzel; Sekwestr; Zawał serca.

Martwica liquacyjna rozwija się w tkankach bogatych w płyn o dużej aktywności enzymów hydrolitycznych. Klasycznym przykładem jest skupienie się na szarym zmiękczaniu mózgu.

Zgorzel (z greckiego gangrania – ogień) to martwica tkanek w kontakcie ze środowiskiem zewnętrznym. Tkanki mają czarny kolor w wyniku tworzenia się siarczku żelaza z hemoglobiny żelaza i siarkowodoru w powietrzu. Zgorzel może rozwijać się w różnych częściach ciała, płucach, jelitach i macicy.

Rodzaje gangreny:

Sucha, mokra odleżyna

W przypadku suchej gangreny tkanki mumifikują się, a strefa rozgraniczenia stanu zapalnego jest wyraźnie określona na granicy z nienaruszoną żywą tkanką. Występuje w kończynach i na ciele przy miażdżycy, odmrożeniach, oparzeniach, chorobie Raynauda i chorobie wibracyjnej.

Zgorzel mokra występuje w tkankach pod wpływem gnilnych mikroorganizmów. Tkanka puchnie, staje się obrzęknięta, wydziela nieprzyjemny zapach, a strefa demarkacyjna nie jest określona. Zgorzel mokra występuje w płucach, jelitach i macicy. U dzieci osłabionych odrą na skórze policzków i krocza może rozwinąć się zgorzel mokra, nazywana noma (gr. nom – rak wody).

Odleżyna to rodzaj gangreny pochodzenia trophoneurotycznego. Występuje w miejscach największego ucisku u pacjentów osłabionych, cierpiących na choroby układu krążenia, infekcyjne, onkologiczne i nerwowe. Odleżyny lokalizują się zwykle w miejscach ciała, które u pacjentów obłożnie narażonych na największe uciski (łopatki, kość krzyżowa, tył głowy, łokcie itp.).

Sekwestrum to obszar martwej tkanki, który nie ulega autolizie, nie jest zastępowany tkanką łączną i swobodnie znajduje się wśród żywych tkanek. Sekwestry zwykle powodują rozwój ropnego stanu zapalnego i można je usunąć przez przetoki. Tkanka kostna najczęściej podlega sekwestracji, natomiast sekwestrację rzadko można zaobserwować w tkankach miękkich.

Zawał serca (z łac. infarcire - zaczynać, wypełniać) to martwica naczyń (niedokrwienna). Przyczynami zawału serca są zakrzepica, zatorowość, długotrwały skurcz tętnic, przeciążenie funkcjonalne narządu w warunkach niedotlenienia (niewydolność krążenia obocznego).

Zawały serca wyróżniają się kształtem i kolorem. Kształt zawału zależy od angioarchitektury narządu, rozwoju krążenia obocznego i może mieć kształt klina i nieregularny. Klinowaty - dla narządów z głównym rodzajem rozgałęzień naczyń i słabo rozwiniętymi zabezpieczeniami (śledziona, nerki, płuca).

Nieregularną postać zawału obserwuje się w narządach z rozproszonym lub mieszanym rodzajem rozgałęzień tętnic (mięsień sercowy, mózg).

Kolor zawału serca może być biały (śledziona, mózg), biały z krwotoczną obwódką (serce, nerki), czerwony (krwotoczny) - mózg, płuca, wątroba. Korona krwotoczna powstaje w wyniku strefy zapalenia demarkacyjnego, które naturalnie występuje na granicy martwych i żywych tkanek. Czerwony kolor zawału wynika z nasycenia tkanek martwiczych krwią, jak to ma miejsce w przypadku zawałów płuc na tle przewlekłego zastoju żylnego.

Skutki martwicy. Często martwica tkanki lub narządu ma niekorzystny przebieg i prowadzi do śmierci pacjenta. Są to np. zawały mięśnia sercowego i mózgu, martwica kory nerkowej, martwica nadnerczy, postępująca martwica wątroby, martwica trzustki.Do niekorzystnych następstw martwicy zalicza się także roztopy ropne, które mogą powodować postęp ropnego zapalenia aż do uogólnienia proces zakaźny i rozwój sepsy.

Korzystne następstwa martwicy związane są z procesami demarkacji i naprawy, które rozpoczynają się i rozprzestrzeniają od strefy zapalenia demarkacyjnego. Należą do nich organizacja (bliznowacenie - zastąpienie mas martwiczych tkanką łączną), encapsulacja (odgraniczenie obszaru martwiczego torebką tkanki łącznej); w tym przypadku masy martwicze ulegają skamieniałości (odkładaniu się z solami wapnia) i kostnieniu (powstają kości). W miejscu upłynnienia martwicy mózgu powstaje blizna glejowa (z małymi rozmiarami martwicy) lub torbiel.

CHARAKTERYSTYKA PORÓWNAWCZA martwicy i apoptozy

Apoptoza to genetycznie zaprogramowana śmierć komórek żywego organizmu. Martwica i apoptoza to rodzaje śmierci komórek w żywym organizmie. Co te procesy mają ze sobą wspólnego i jakie są między nimi różnice?

Najczęstsze to:

Obydwa procesy wiążą się z ustaniem aktywności komórek w żywym organizmie.

Występują zarówno normalnie, jak i w patologii, ale w różnych sytuacjach.

Różnice między apoptozą a martwicą są związane z różnicami w ich częstości występowania, objawach genetycznych, biochemicznych, morfologicznych i klinicznych.

Martwica może obejmować obszar od części komórki po cały narząd. Apoptoza zawsze dotyczy tylko pojedynczych komórek lub ich grup.

Apoptoza zachodzi w komórkach w wyniku pewnych rearanżacji genetycznych.

Podczas apoptozy wzrasta ekspresja genów kontrolujących proliferację i różnicowanie komórek z grupy onkogenów komórkowych (c-fos, c-myc, c-bcl-2) i antyononkogenów (p53). Aktywacja onkogenów komórkowych powinna prowadzić do wzmożonej proliferacji komórek, ale przy jednoczesnej aktywacji antykogenu p53 następuje apoptoza. Opisane powiązania genowe wskazują na możliwość koordynacji procesów proliferacji i śmierci komórek właściwych aparatowi genetycznemu komórki.

Biochemiczne różnice w apoptozie. W przeciwieństwie do martwicy, zniszczenie jądra podczas apoptozy następuje przy udziale specjalnych endonukleaz zależnych od Ca2+, Mg2+, które rozcinają cząsteczki DNA, co prowadzi do powstania fragmentów DNA o tej samej wielkości. Masa tych fragmentów jest wielokrotnością masy jednego nukleosomu, a każdy fragment zawiera od jednego do kilku nukleosomów. Specyficzne rozszczepienie DNA podczas apoptozy ma również swój morfologiczny wyraz w postaci specjalnej struktury chromatyny.

W cytoplazmie komórki, która uległa apoptozie, nigdy nie obserwuje się aktywacji enzymów hydrolitycznych, jak ma to miejsce w przypadku martwicy. Wręcz przeciwnie, wszystkie organelle przez długi czas pozostają nienaruszone i ulegają kondensacji, co wiąże się z procesami sieciowania cząsteczek białek z transglutaminazami, a także odwodnieniem komórek na skutek działania specjalnych selektywnych enzymatycznych systemów transportowych regulujących wymianę jonów potasu, sodu, chloru i wody.

Różnice morfologiczne między apoptozą a martwicą. Różnice te dotyczą głównie przegrupowań ultrastrukturalnych. Jednak w mikroskopii świetlnej komórki w stanie apoptozy i ich fragmenty (ciała apoptotyczne) wyróżniają się niewielkimi rozmiarami, porównywalnymi z wielkością limfocytów, wysokim stosunkiem jądrowo-cytoplazmatycznym, zaokrąglonymi konturami oraz skondensowaną chromatyną i cytoplazmą. Istotną różnicą jest brak odpowiedzi zapalnej na apoptozę.

Ultrastrukturalne różnice między apoptozą a martwicą

Utrata mikrokosmków i kontaktów międzykomórkowych. Komórka nabiera zaokrąglonego kształtu i traci połączenie z sąsiednimi komórkami. W przeciwieństwie do martwicy, zawsze mówimy o zmianach w poszczególnych komórkach.

Rozmiary komórek zmniejszają się w wyniku kondensacji organelli cytoplazmatycznych; zmienia się kształt komórki. Komórka jest podzielona na ciała apoptotyczne, z których każde ma swój własny fragment jądra, ograniczony dwukonturową błoną jądrową, oraz indywidualny zestaw organelli.

W przeciwieństwie do martwicy, apoptoza zachowuje integralność organelli. Mitochondria nie puchną, nie dochodzi do pęknięcia błony wewnętrznej. Apoptoza charakteryzuje się agregacją rybosomów w struktury półkrystaliczne i pojawieniem się wiązek mikrofilamentów pod cytolemą. Następuje krótkotrwałe rozszerzenie ziarnistej siateczki śródplazmatycznej z utworzeniem pęcherzyków wypełnionych płynem, które są usuwane z komórki. Powierzchnia komórki nabiera wypukłości przypominających krater.

Podczas apoptozy, w przeciwieństwie do martwicy, chromatyna jądrowa kondensuje pod kariolemą w postaci półkul i grudek. W jądrze znajdują się ciała osmiofilne.Jądro zmienia swój kształt, staje się nierówne, fragmentaryczne, pory jądrowe skupiają się tylko w obszarach, gdzie nie ma marginesu chromatyny.

Komórka będąca w stanie apoptozy ulega fagocytozie przez makrofagi. Fagocytoza zachodzi tak szybko, że komórki apoptotyczne in vivo utrzymują się zaledwie przez kilka minut, co utrudnia ich obserwację.

Komórka jest strukturalną i funkcjonalną jednostką tkanek i narządów. Zachodzą w nim procesy leżące u podstaw energetycznego i plastycznego wsparcia struktur i funkcji tkanek.

Mogą powodować różne czynniki chorobotwórcze działające na komórkę szkoda. Przez uszkodzenie komórki rozumie się zmiany w jej strukturze, metabolizmie, właściwościach fizykochemicznych i funkcjach, które prowadzą do zakłócenia funkcji życiowych.

Często proces niszczenia określa się terminem zmiana, co nie jest do końca trafne, gdyż alteratio tłumaczone jest jako zmiana, odchylenie i dlatego jest pojęciem szerszym. Jednak w literaturze medycznej terminy te są zwykle używane jako synonimy.

1. 
   PRZYCZYNY USZKODZEŃ KOMÓREK

Uszkodzenie komórki może być wynikiem działania na nią wielu czynników chorobotwórczych. Umownie dzieli się je na trzy główne grupy: fizyczne, chemiczne i biologiczne.

Wśród czynników charakter fizyczny Najczęstsze przyczyny uszkodzeń komórek to:

• 
  wpływy mechaniczne. Powodują zaburzenie struktury plazmalemy i błon formacji subkomórkowych;
• 
  wahania temperatury. Podwyższona temperatura otoczenia, w którym znajduje się komórka, do 45-50°C i więcej, może prowadzić do denaturacji białek, kwasów nukleinowych, rozkładu kompleksów lipoproteinowych, zwiększonej przepuszczalności błon komórkowych i innych zmian. Znaczący spadek temperatury może spowodować znaczne spowolnienie lub nieodwracalne ustanie procesów metabolicznych w komórce, krystalizację płynu wewnątrzkomórkowego i pęknięcie błon;
• 
  zmiany ciśnienia osmotycznego w komórce, w szczególności na skutek gromadzenia się w niej produktów niepełnego utleniania substratów organicznych, a także nadmiaru jonów. Temu ostatniemu z reguły towarzyszy przepływ płynu do komórki zgodnie z gradientem ciśnienia osmotycznego, jej pęcznienie i rozciąganie (aż do pęknięcia) błon plazmalemmy i organelli. Spadek wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmotycznego lub jego wzrost w środowisku zewnątrzkomórkowym prowadzi do utraty płynu przez komórkę, jej marszczenia (piknozy), a często do śmierci;
• 
  narażenie na promieniowanie jonizujące, które powoduje powstawanie wolnych rodników i aktywację procesów wolnorodnikowych nadtlenkowych, których produkty uszkadzają błony i denaturują enzymy komórkowe. Czynniki grawitacyjne, elektromagnetyczne i inne czynniki fizyczne mogą również mieć patogenny wpływ na komórkę.

Ważne jest, aby uszkodzenie komórek mogło być spowodowane zarówno nadmiarem, jak i niedoborem tego samego czynnika. Przykładowo nadmiar tlenu w tkankach aktywuje proces utleniania wolnych rodników nadtlenku lipidów (LPRO), którego produkty uszkadzają enzymy i błony komórkowe. Z drugiej strony spadek zawartości tlenu powoduje zaburzenie procesów oksydacyjnych, zmniejszenie powstawania ATP i w konsekwencji załamanie funkcji komórkowych.

Uszkodzenia komórek są często spowodowane czynnikami procesów immunologicznych i alergicznych. Mogą być spowodowane w szczególności podobieństwem antygenów, na przykład między drobnoustrojami i komórkami organizmu.

Uszkodzenie może również wynikać z powstania przeciwciał lub limfocytów T działających przeciwko niezmienionym komórkom organizmu na skutek mutacji w hemonie limfocytów B lub T układu odpornościowego.

Ważną rolę w utrzymaniu procesów metabolicznych w komórce odgrywają substancje dostające się do niej z zakończeń neuronów, w szczególności neuroprzekaźniki, trogeny i neuropeptydy. Ograniczenie lub zaprzestanie ich transportu powoduje zaburzenia metaboliczne w komórkach, zaburzenie ich funkcji życiowych i rozwój stanów patologicznych zwanych neurodystrofiami.

Oprócz tych czynników uszkodzenie komórek jest często spowodowane znacznie zwiększoną funkcją narządów i tkanek. Na przykład przy długotrwałej nadmiernej aktywności fizycznej może rozwinąć się niewydolność serca w wyniku zakłócenia funkcjonowania kardiomiocytów.

Uszkodzenia komórek mogą być skutkiem nie tylko czynników chorobotwórczych, ale także konsekwencji procesów zaprogramowanych genetycznie. Przykładem jest obumieranie naskórka, nabłonka jelitowego, czerwonych krwinek i innych komórek w wyniku ich starzenia. Do mechanizmów starzenia i śmierci komórek zaliczają się stopniowe, nieodwracalne zmiany w strukturze błon, enzymów, kwasów nukleinowych, wyczerpywanie się substratów reakcji metabolicznych i spadek odporności komórek na wpływy patogenne.

Ze względu na pochodzenie wszystkie czynniki powodujące uszkodzenie komórek dzielą się na: 1) egzogenne i endogenne; 2) pochodzenie zakaźne i niezakaźne.

Następuje działanie czynników uszkadzających komórkę bezpośrednio Lub pośrednio. W tym drugim przypadku mówimy o tworzeniu łańcucha reakcji wtórnych, tworzeniu substancji - pośredników, które powodują szkodliwy efekt. Działanie środka uszkadzającego może odbywać się za pośrednictwem: - zmian w działaniu nerwowym lub hormonalnym na komórki (na przykład podczas stresu, szoku); - układowe zaburzenia krążenia (z niewydolnością serca); - odchylenie parametrów fizykochemicznych (w stanach, którym towarzyszy kwasica, zasadowica, powstawanie wolnych rodników, produkty PSOL, brak równowagi jonów i cieczy); - reakcje immunologiczne w chorobach autoalergicznych; - powstawanie nadmiaru lub niedoboru substancji biologicznie czynnych (histaminy, kinin, prostalandyn). Wiele z tych i innych związków biorących udział w rozwoju procesów patologicznych nazywa się mediatorami (na przykład mediatorami stanu zapalnego, alergii, karcynogenezy itp.).

• 
  zaburzenie procesów dostarczania energii do komórek;
• 
  uszkodzenie błon i układów enzymatycznych;
• 
  brak równowagi jonów i cieczy;
• 
  naruszenie programu genetycznego i/lub jego realizacji;
• 
  zaburzenie mechanizmów regulujących funkcjonowanie komórki.

Synteza ATP może zostać upośledzona w wyniku niedoboru tlenu i/lub substratów metabolicznych, spadku aktywności enzymów oddychania tkankowego i glikolizy, uszkodzenia i zniszczenia mitochondriów, w których zachodzą reakcje cyklu Krebsa i transfer elektronów do przeprowadza się tlen cząsteczkowy związany z fosforylacją ADP.

Wiadomo, że dostarczanie energii ATP z miejsc jej syntezy - z mitochondriów i hialoplazmy - do struktur efektorowych (miofibryle, „pompy jonowe” błony itp.) odbywa się za pomocą układów enzymatycznych: ADP - ATP - translokaza (adenina transferaza nukleotydowa) i fosfokinaza kreatynowa (CPK). Transferaza nukleotydów adeninowych zapewnia transport energii z makroergicznego wiązania fosforanowego ATP z matrix mitochondriów przez ich wewnętrzną błonę, a CPK przekazuje ją dalej do kreatyny z utworzeniem fosforanu kreatyny, który przedostaje się do cytozolu. Fosfokinaza kreatynowa efektorowych struktur komórkowych transportuje grupę fosforanową fosforanu kreatyny do ADP z utworzeniem ATP, który jest wykorzystywany w procesie życia komórki. Enzymatyczne systemy transportu energii mogą zostać uszkodzone przez różne czynniki chorobotwórcze, dlatego nawet na tle dużej całkowitej zawartości ATP w komórce może rozwinąć się jego niedobór w strukturach energochłonnych.

Zaburzenia w zaopatrzeniu komórek w energię i zaburzenia w ich funkcjach życiowych mogą rozwinąć się nawet w warunkach wystarczającej produkcji i prawidłowego transportu energii ATP. Może to wynikać z uszkodzenia enzymatycznych mechanizmów wykorzystania energii, głównie na skutek spadku aktywności ATPazy (ATPazy aktomiozyny, ATPazy K+ - Na+ - zależnej plazmalemy, ATPazy zależnej od Mg 2+ "pompy wapniowej ” siateczki sarkoplazmatycznej itp.).

Zakłócenie procesów zaopatrzenia w energię może z kolei stać się jednym z czynników wpływających na funkcjonowanie aparatu błonowego komórek, ich układów enzymatycznych, równowagę jonowo-płynową, a także komórkowych mechanizmów regulacyjnych.

2. Uszkodzenie błon i enzymów odgrywa znaczącą rolę w zakłóceniu funkcjonowania komórki, a także przejściu zachodzących w niej zmian odwracalnych do nieodwracalnych. Wynika to z faktu, że podstawowe właściwości komórki w dużej mierze zależą od stanu jej błon i związanych z nią lub wolnych enzymów.

A). Jednym z najważniejszych mechanizmów uszkodzenia błon i enzymów jest nasilenie reakcji wolnorodnikowych (FRR) i PSOL. Reakcje te normalnie zachodzą w komórkach, będąc niezbędnym ogniwem w takich procesach życiowych, jak transport elektronów w łańcuchu enzymów oddechowych, synteza prostaglandyn i leukotrienów, proliferacja i dojrzewanie komórek, fagocytoza, metabolizm katecholamin itp. PSOL bierze udział w tych procesach regulacji składu lipidowego biomembran i aktywności enzymów. To ostatnie wynika zarówno z bezpośredniego działania produktów reakcji nadtlenku lipidów na enzymy, jak i pośredniego – poprzez zmianę stanu błon, z którymi wiąże się wiele enzymów.

Intensywność PSOL jest regulowana stosunkiem czynników aktywujących (prooksydanty) i hamujących (przeciwutleniacze) ten proces. Do najbardziej aktywnych prooksydantów zaliczają się łatwo utlenione związki indukujące wolne rodniki, w szczególności naftochinony, witaminy A i D, środki redukujące – NADPH 2, NADH 2, kwas liponowy, produkty przemiany materii prostaglandyn i katecholamin.

Proces PSOL warunkowo można podzielić na trzy etapy: 1) inicjacja tlenu („etap „tlenowy”), 2) powstawanie wolnych rodników czynników organicznych i nieorganicznych (etap „wolnorodnikowy”), 3) wytwarzanie nadtlenków lipidów („nadtlenkowy”) " scena). Początkowym ogniwem w reakcjach nadtlenkowych wolnych rodników w przypadku uszkodzenia komórek jest z reguły powstawanie w procesie reakcji oksygenazowych tak zwanych reaktywnych form tlenu: rodnika nadtlenkowego tlenu (O 2 -.), rodnika hydroksylowego (OH. ), nadtlenek wodoru (H 2 O 2), które oddziałują ze składnikami struktur komórkowych, głównie z lipidami, białkami i kwasami nukleinowymi. W rezultacie powstają aktywne rodniki, w szczególności lipidy, a także ich nadtlenki. W tym przypadku może nabrać charakteru łańcuchowego „lawinowego”.

Jednak nie zawsze tak się dzieje. W komórkach zachodzą procesy i działają czynniki ograniczające lub nawet wstrzymujące reakcje wolnorodnikowe i nadtlenkowe, tj. mają działanie przeciwutleniające. Jednym z tych procesów jest wzajemne oddziaływanie rodników i wodoronadtlenków lipidów, w wyniku którego powstają związki „nierodnikowe”. W systemie ochrony antyoksydacyjnej komórek wiodącą rolę odgrywają mechanizmy o charakterze enzymatycznym i nieenzymatycznym.

niektóre czynniki:

Badania ostatnich lat wykazały, że nadmierna aktywacja reakcji wolnych rodników i nadtlenków jest jednym z głównych czynników uszkodzeń błon komórkowych i enzymów. Wiodące znaczenie mają następujące procesy: 1) zmiany właściwości fizykochemicznych lipidów błonowych, co powoduje naruszenie konformacji ich kompleksów lipoproteinowych i w związku z tym zmniejszenie aktywności białek i układów enzymatycznych zapewniających odbiór efektów humoralnych, przezbłonowy transport jonów i cząsteczek, integralność strukturalna błon; 2) zmiany właściwości fizykochemicznych miceli białkowych pełniących w komórce funkcje strukturalne i enzymatyczne; 3) powstawanie defektów strukturalnych w membranie – tzw. najprostszych kanałów (klastrów) ze względu na wprowadzenie do nich produktów PSOL. Procesy te z kolei powodują zaburzenie procesów ważnych dla życia komórek - pobudliwości, wytwarzania i przewodzenia nierównych impulsów, metabolizmu, percepcji i realizacji wpływów regulacyjnych, interakcji międzykomórkowych itp.

B). Aktywacja hydrolaz (lizosomalnych, związanych z błoną i wolnych).

Zwykle skład i stan błon i enzymów modyfikowany jest nie tylko przez procesy wolnorodnikowe i nadtlenkowe lipidów, ale także przez związane z błoną enzymy wolne (solubilizowane) i lizosomalne: lipazy, fosfolipazy, proteazy. Pod wpływem czynników chorobotwórczych może wzrosnąć ich aktywność lub zawartość w hialoplazmie komórki (w szczególności z powodu rozwoju kwasicy, która zwiększa uwalnianie enzymów z lizosomów i ich późniejszą aktywację). Pod tym względem glicerofosfolipidy i białka błonowe, a także enzymy komórkowe ulegają intensywnej hydrolizie. Towarzyszy temu znaczny wzrost przepuszczalności błony i spadek właściwości kinetycznych enzymów.

V). Wprowadzenie związków amfifilowych do fazy lipidowej błon.

W wyniku działania hydrolaz (głównie lipaz i fosfolipaz) w komórce gromadzą się wolne kwasy tłuszczowe i lizofosfolipidy, w szczególności glicerofosfolipidy: fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloseryny. Nazywa się je związkami amfifilowymi ze względu na ich zdolność do penetracji i wiązania zarówno w hydrofobowym, jak i hydrofilowym środowisku błon komórkowych (amphi oznacza „oba”, „dwa”). Przy stosunkowo niewielkim poziomie związków amfifilowych w komórce, przenikając do biomembran, zmieniają normalną sekwencję glicerofosfolipidów, zakłócają strukturę kompleksów lipoproteinowych, zwiększają przepuszczalność, a także zmieniają konfigurację błon ze względu na „klinowatość” „kształt miceli lipidowych. Nagromadzeniu amfifilów w dużych ilościach towarzyszy ich masowa penetracja w głąb błon, co podobnie jak nadmiar wodoronadtlenków lipidów prowadzi do powstawania w nich skupisk i mikropęknięć. Uszkodzenia błon komórkowych i enzymów są jedną z głównych przyczyn znacznych zakłóceń w funkcjonowaniu komórek i często prowadzą do ich śmierci.

3. Brak równowagi jonów i płynów w komórce. Z reguły naruszenie dystrybucji przezbłonowej, a także wewnątrzkomórkowej zawartości i stosunku różnych jonów rozwija się po lub jednocześnie z zaburzeniami dostaw energii i łączy się z oznakami uszkodzenia błon komórkowych i enzymów. W rezultacie przepuszczalność membrany dla wielu jonów ulega znaczącym zmianom. Dotyczy to w największym stopniu potasu, sodu, wapnia, magnezu, chloru, czyli jonów biorących udział w takich procesach życiowych, jak wzbudzenie, jego przewodzenie, sprzęganie elektromechaniczne itp.

A). Zmiana stosunku jonów transbłonowych. Z reguły brak równowagi jonów objawia się gromadzeniem się sodu w komórce i utratą potasu.

Konsekwencją braku równowagi jest zmiana potencjału błonowego spoczynkowego i czynnościowego oraz zakłócenie przewodzenia impulsu wzbudzenia. Zmiany te są ważne, ponieważ często są jedną z ważnych oznak obecności i charakteru uszkodzeń komórek. Przykładem są zmiany w elektrokardiogramie w przypadku uszkodzenia komórek mięśnia sercowego oraz w elektroencefalogramie w przypadku zakłócenia struktury i funkcji neuronów mózgu.

B). Hiper- i odwodnienie komórek.

Zaburzenia wewnątrzkomórkowej zawartości jonów powodują zmiany objętości komórek na skutek braku równowagi płynów. Objawia się albo nadmiernym nawodnieniem (zmniejszoną zawartością płynów) komórki. Przykładowo wzrostowi zawartości jonów sodu i wapnia w uszkodzonych komórkach towarzyszy wzrost w nich ciśnienia osmotycznego. W efekcie w komórkach gromadzi się woda. Jednocześnie komórki puchną, zwiększa się ich objętość, czemu towarzyszy wzmożone rozciąganie i często mikropęknięcia błon cytolemów i organelli. Przeciwnie, odwodnienie komórek (na przykład w niektórych chorobach zakaźnych powodujących utratę wody) charakteryzuje się uwolnieniem płynu i rozpuszczonych w nim białek (w tym enzymów), a także innych organicznych i nieorganicznych związków rozpuszczalnych w wodzie. Odwodnienie wewnątrzkomórkowe często łączy się ze skurczem jądra komórkowego, rozkładem mitochondriów i innych organelli.

4. Jednym z istotnych mechanizmów dysfunkcji komórek jest uszkodzenie programu genetycznego i/lub mechanizmów jego realizacji. Głównymi procesami prowadzącymi do zmian w informacji genetycznej komórki są mutacje, depresja genów chorobotwórczych (na przykład onkogenów), tłumienie aktywności ważnych genów (na przykład regulujących syntezę enzymów) lub wprowadzenie fragmentu obcego DNA do genomu (na przykład DNA wirusa onkogennego, nieprawidłowego fragmentu DNA innej komórki).

Oprócz zmian w programie genetycznym istotnym mechanizmem dysfunkcji komórek jest naruszenie realizacji tego programu głównie podczas procesu podziału komórek podczas mitozy lub mejozy.

5. Ważnym mechanizmem uszkodzenia komórek jest zaburzenie regulacji procesów wewnątrzkomórkowych. Może to być skutkiem zaburzeń rozwijających się na jednym lub kilku poziomach mechanizmów regulacyjnych:

• 
  na poziomie interakcji substancji biologicznie czynnych (hormonów, neuroprzekaźników itp.) z receptorami komórkowymi;
• 
  na tak zwanym poziomie komórkowym „wtórni posłańcy” (posłańcy) wpływów nerwowych: cykliczne nukleotydy – monofosforan adenozyny (cAMP) i monofosforan guanozyny (cGMP), które powstają w odpowiedzi na działanie „pierwszych przekaźników” – hormonów i neuroprzekaźników. Przykładem jest zaburzenie tworzenia potencjału błonowego w kardiocytach w wyniku gromadzenia się w nich cAMP, co jest w szczególności jedną z możliwych przyczyn rozwoju zaburzeń rytmu serca;
• 
  na poziomie reakcji metabolicznych regulowanych przez cykliczne nukleotydy lub inne czynniki wewnątrzkomórkowe. Zatem zakłócenie procesu aktywacji enzymów komórkowych może znacząco zmienić intensywność reakcji metabolicznych i w efekcie doprowadzić do zakłócenia funkcjonowania komórki.

III. GŁÓWNE OBJAWY USZKODZEŃ KOMÓRKOWYCH

Główne mechanizmy dystrofii to: - synteza nieprawidłowych substancji w komórce, na przykład kompleksu białkowo-polisacharydowego amyloidu; nadmierne przekształcanie niektórych związków w inne, np. tłuszcze i węglowodany w białka, węglowodany w tłuszcze; - rozkład (faneroza), na przykład kompleksów błonowo-białkowych; - naciekanie komórek i substancji międzykomórkowej związkami organicznymi i nieorganicznymi, np. cholesterolem i jego estrami, ścian tętnic w miażdżycy.

Główne dystrofie komórkowe obejmują białka (dyproteinozy), tłuszcze (lipidozy), węglowodany i minerały.

2. Dysplazja(dys - zaburzenie, zaburzenie, plaseoforma) są naruszeniem procesu rozwoju komórek, objawiającym się trwałą zmianą ich struktury i funkcji, co prowadzi do zaburzenia ich funkcji życiowych.

Przyczyną dysplazji jest uszkodzenie genomu komórki. To właśnie powoduje zmiany, które są trwałe i z reguły dziedziczone z komórki na komórkę, w przeciwieństwie do dystrofii, które często są przejściowe, odwracalne i można je wyeliminować, gdy ustanie działanie czynnika sprawczego.

Głównym mechanizmem dysplazji jest zaburzenie procesu różnicowania, które polega na kształtowaniu się strukturalnej i funkcjonalnej specjalizacji komórki. Strukturalne objawy dysplazji to zmiany wielkości i kształtu komórek, ich jąder i innych organelli, liczby i struktury chromosomów. Z reguły komórki są powiększone, mają nieregularny, dziwaczny kształt („komórki potworne”), a stosunek różnych organelli w nich jest nieproporcjonalny. Często w takich komórkach znajdują się różne wtręty i oznaki procesów zwyrodnieniowych. Przykłady dysplazji komórek obejmują tworzenie megaloblastów w szpiku kostnym z niedokrwistością złośliwą, sierpowate erytrocyty z patologią hemoglobiny, duże neurony - „potwory” z uszkodzeniem kory mózgowej (stwardnienie guzowate), wielojądrzaste komórki olbrzymie z dziwacznym układem chromatyna z neurofibromatozą Recklinghausena. Dysplazja komórkowa jest jednym z przejawów atypii komórek nowotworowych.

1. 
   Zmiany w strukturze i funkcjach organelli komórkowych pod wpływem uszkodzenia komórek.

Pod wpływem czynników chorobotwórczych następuje zmiana całkowitej liczby mitochondriów, a także struktury poszczególnych organelli. Zmniejszenie liczby mitochondriów w stosunku do całkowitej masy komórkowej. Zmiany w poszczególnych mitochondriach, które są stereotypowe dla działania większości szkodliwych czynników, to zmniejszenie lub zwiększenie ich wielkości i kształtu. Wielu patogennym wpływom na komórkę (niedotlenienie, endo- i egzogenne czynniki toksyczne, w tym leki w przypadku przedawkowania, promieniowanie jonizujące, zmiany ciśnienia osmotycznego) towarzyszy obrzęk i wakuolizacja mitochondriów, co może prowadzić do pęknięcia ich błony, fragmentacji i homogenizacja cristae. Naruszenie struktury mitochondriów prowadzi do znacznego zahamowania w nich procesu oddychania i powstawania ATP, a także do braku równowagi jonów wewnątrz komórki.

Rdzeń. Uszkodzenie jądra łączy się ze zmianą jego kształtu, kondensacją chromatyny wzdłuż obwodu jądra (marginesem chromatyny), przerwaniem podwójnego obwodu lub pęknięciem otoczki jądrowej, jej stopieniem z paskiem marginesowym chromatyny.

Lizosomy. Pod wpływem patogenów uwolnienie i aktywacja enzymów lizosomalnych może prowadzić do „samotrawienia” (autolizy) komórki. Uwolnienie hydrolaz lizosomalnych do cytoplazmy może być spowodowane mechanicznym pęknięciem ich błony lub znacznym wzrostem jej przepuszczalności. Jest to konsekwencja gromadzenia się jonów wodorowych w komórkach (kwasica wewnątrzkomórkowa), produktów peroksydacji lipidów, toksyn i innych czynników.

Rybosomy. Pod wpływem czynników uszkadzających obserwuje się zniszczenie grup podjednostek rybosomów (polisomów), zwykle składających się z kilku rybosomów - „monomerów”, zmniejszenie liczby rybosomów i oddzielenie organelli od błon wewnątrzkomórkowych. Zmianom tym towarzyszy spadek intensywności procesu syntezy białek w komórce.

Siateczka endoplazmatyczna. W przypadku uszkodzenia następuje ekspansja kanalików sieciowych, aż do powstania dużych wakuoli i cystern w wyniku gromadzenia się w nich płynu, ogniskowego zniszczenia membran kanalików sieciowych i ich fragmentacji.

Aparat Golgiego. Uszkodzeniu aparatu Golgiego towarzyszą zmiany strukturalne podobne do tych w siateczce śródplazmatycznej. W tym przypadku usuwanie produktów przemiany materii z komórki zostaje zakłócone, co powoduje zaburzenie jej funkcji jako całości.

Cytoplazma jest płynnym ośrodkiem o niskiej lepkości, w którym zlokalizowane są organelle i inkluzje komórkowe. Wpływ czynników uszkadzających na komórkę może powodować zmniejszenie lub zwiększenie zawartości płynu w cytoplazmie, proteolizę lub koagulację białka oraz powstawanie „wtrąceń”, które normalnie nie występują. Z kolei zmiana stanu cytoplazmy znacząco wpływa na zachodzące w niej procesy metaboliczne, ze względu na fakt, że wiele enzymów (na przykład glikoliza) znajduje się w macierzy komórkowej, funkcję organelli i procesy postrzeganie regulacyjnych i innych wpływów na komórkę.

1. 
   Nekroza i autoliza.

Głównym mechanizmem autolizy jest hydroliza składników komórkowych i substancji międzykomórkowej pod wpływem enzymów lizosomalnych. Jest to ułatwione przez rozwój kwasicy w uszkodzonych komórkach.