Disturbi ereditari del metabolismo lipidico, diagnosi differenziale e principi di trattamento. Malattie genetiche associate a disturbi del metabolismo lipidico Enzimopatie ereditarie causate da disturbi del metabolismo lipidico

M. Damyanova, Em. Simeonov, Zdr. Stanchev

MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO DEI LIPIDI

I lipidi rappresentano un ampio gruppo di composti con strutture chimiche altamente diverse e importanti funzioni biologiche nel corpo umano. Questo gruppo comprende gliceridi, colesterolo e suoi esteri, acidi grassi non esterificati (NEFA) e grassi complessi: fosfolipidi (fosfogliceridi, sfingofosfolipidi) e glicolipidi (ceramide, cerebrosidi, gangliosidi). I lipidi hanno funzioni plastiche ed energetiche versatili nel corpo. Sono un componente importante delle membrane cellulari e si accumulano principalmente nel sistema nervoso e nel grasso sottocutaneo. I lipidi svolgono un ruolo importante nel metabolismo degli steroidi, degli acidi biliari e di alcune vitamine. Nel corpo, i NEFA svolgono il ruolo di seconda fonte di energia principale (dopo il glucosio) e facilmente accessibile.

A causa della scarsa solubilità, i grassi che entrano nel sangue dai tessuti o dopo il loro riassorbimento dalla mucosa intestinale vengono trasportati come complessi lipoproteici.

Il metabolismo dei lipidi (disgregazione intestinale, trasporto, disgregazione intracellulare e sintesi) è sotto controllo genetico.

Sono noti numerosi disturbi ereditari del metabolismo lipidico, che possono essere inclusi in due gruppi principali: disturbi del metabolismo lipidico plasmatico e cellulare.

MALATTIE DEL METABOLISMO LIPIDICO PLASMATICO

Tutti i lipidi plasmatici hanno trasportatori proteici. Gli acidi grassi liberi (FFA) sono associati all'albumina, mentre i restanti lipidi formano complessi con altre proteine ​​(apolipoproteine ​​A, B, C, ecc.), chiamate lipoproteine ​​(LP) e rappresentano formazioni sferiche macromolecolari. Gli LP trasportano i lipidi e, a seconda della dimensione e del peso delle particelle, della loro composizione lipidica e proteica, della mobilità elettroforetica e di altre proprietà fisiche, chimiche e immunologiche, possono essere classificati in quattro tipi principali: alfa-LP (ad alta densità), beta -LP (a bassa densità), prebeta-LP (a densità molto bassa), chilomicroni. Le designazioni tra parentesi indicano il peso specifico del mezzo diviso in frazioni separate.

Analfalinoproteinemia (malattia di Tangeri)

La malattia fu descritta da Fredrickson (1961) in tre famiglie dell'isola di Tangeri. Si trasmette con modalità autosomica recessiva e si manifesta clinicamente con linfoadenopatia generalizzata, epatosplenomegalia e tonsille ingrossate del palato, che presentano un caratteristico colore giallo-arancio. Nel sangue si rileva l'assenza di alfa-LP e una moderata diminuzione del colesterolo e dei fosfolipidi. Durante l'esame istopatologico si osserva un aumento della deposizione di esteri del colesterolo nel sistema reticoloendoteliale. I portatori eterozigoti della malattia non presentano sintomi clinici, nonostante una diminuzione di circa il 50% del livello di alfa-LP nel sangue.

Abetalipoproteinemia

La malattia, descritta da Bassen e Kornzweig (1950), è causata dall'incapacità di sintetizzare betalipoproteine ​​e chilomicroni. La malattia esordisce nei primi due anni di vita del bambino con un ritardo nello sviluppo fisico e diarrea cronica. Successivamente, all'età di cinque anni, si verificano disturbi neurologici: atassia, tremore intenzionale, movimenti atetoidi, nistagmo. A causa della significativa ipotonia muscolare, possono svilupparsi deformità scheletriche. Alcuni pazienti soffrono di retinite pigmentosa. I test di laboratorio rivelano una marcata diminuzione del colesterolo, dei fosfolipidi e dei trigliceridi nel plasma sanguigno. L'esame patomorfologico rivela processi di demielinizzazione nel sistema nervoso e formazioni contenenti lipidi nelle cellule della mucosa intestinale.

La restrizione alimentare dei grassi migliora la steatorrea, ma non dovrebbe essere prolungata, poiché in questo caso si potrebbe sviluppare un deficit calorico. I migliori risultati si sono ottenuti quando sono stati introdotti con gli alimenti speciali preparati contenenti trigliceridi, per il cui trasferimento non è necessaria la formazione di chilomicroni.

Iperlipoproteinemia primaria

Le iperlipoproteinemie sono malattie la cui caratteristica più importante è l'aumento delle lipoproteine ​​sieriche. Sono causati da difetti metabolici ereditari primari o si sviluppano secondariamente nel corso di una serie di malattie: diabete mellito, sindrome nefrosica, ipotiroidismo, pancreatite, disglobulinemia. Lo sviluppo delle lipoproteine ​​primarie e secondarie è favorito da una dieta scorretta, dal consumo di alcol e da alcuni farmaci: estrogeni, ormoni steroidei. L'OMS (1970) distingue 6 tipi di iperlipoproteinemia primaria. Gli studi più recenti dimostrano che l’iperlipoproteinemia è strettamente associata all’aterosclerosi e alle malattie cardiovascolari.

Iperlipoproteinemia Tun I (ipertrigliceridemia, sindrome di Buerger-Grütz). La malattia è causata da una carenza di lipasi, un fattore che pulisce il plasma dopo l'ingestione di chilomicroni. Si manifesta prima dei 10 anni con un leggero ingrossamento del fegato e della milza, attacchi di dolore addominale e vomito, che possono essere accompagnati da febbre e leucocitosi. Si osserva xantomatosi, soprattutto alle estremità e, meno comunemente, pancreatite. Questo è caratterizzato da una lenta eliminazione dei chilomicroni dal plasma, grazie alla quale acquisisce un colore bianco lattiginoso. L'esame paraclinico del sangue rivela un leggero aumento del colesterolo e un aumento significativo, a volte fino a 1000-4000 mg%, dei trigliceridi.

La limitazione dei grassi alimentari di solito ha un buon effetto sulle manifestazioni cliniche della malattia, ma non dovrebbe essere utilizzata per un lungo periodo, soprattutto durante l'infanzia. Tra l'altro questo trattamento non riduce la tendenza a sviluppare complicanze cardiovascolari precoci. Il trattamento con farmaci speciali a base di trigliceridi ha un buon effetto, poiché questi entrano nel fegato direttamente attraverso la vena porta, senza passare nella circolazione sanguigna come i chilomicroni.

La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

L'iperlipoproteinemia di tipo 2 (iperbetalipoproteinemia, xantomatosi familiare) è la malattia più comune in questo gruppo. Si manifesta con xantomatosi cutanea e tendinea e complicanze cardiache ad esordio precoce sotto forma di aterosclerosi, malattia coronarica, infarto del miocardio, soprattutto nei maschi. Negli eterozigoti (forma lieve), la malattia si manifesta dopo 20 anni e negli omozigoti (forma grave) nei primi anni di vita. Nelle forme gravi, l'ateromatosi dei vasi coronarici si sviluppa in utero e l'ipercolesterolemia viene spesso diagnosticata alla nascita. I pazienti raramente vivono oltre i 20 anni. La causa più comune di morte sono le complicanze vascolari.

Iperlipoproteinemia di tipo IV (ipertrigliceridemia endogena, iperlipemia indotta da carboidrati). Questa forma della malattia si verifica più spesso negli adulti. Di solito si verificano xantomatosi cutanea ed epatosplenomegalia minore, aumento della frequenza e sviluppo precoce (all'età di 30-40 anni) di lesioni vascolari, ridotta tolleranza ai carboidrati e alti livelli di trigliceridi nel siero del sangue. Una storia familiare di diabete mellito è comune.

Un livello elevato di trigliceridi nel sangue è importante per la diagnosi. I livelli di trigliceridi sierici aumentano sotto l’influenza dell’alcol, del carico di carboidrati e dello stress emotivo. La quantità di colesterolo nel siero del sangue non è sempre elevata. Si osserva spesso iperuricemia.

Le ragioni per lo sviluppo di questa malattia non sono chiare. Si presume che esista un difetto primario nel metabolismo dei lipidi.

Trattamento. Si consiglia di effettuare un trattamento dietetico con restrizioni dietetiche sui grassi animali. La riduzione del peso corporeo e il miglioramento della tolleranza ai carboidrati hanno un effetto benefico sul decorso della malattia. Inoltre si consiglia il trattamento con acido nicotinico.

Iperlipoproteinemia di tipo V (iperlipoproteinemia di tipo misto). Con questa forma della malattia si osservano dolore addominale, ascite chilosa, xantomatosi cutanea, epatosplenomegalia, obesità e diabete mellito. Vengono spesso stabiliti dati che indicano la pancreatite. La malattia appare nell'adolescenza o negli adulti.

L'esame paraclinico rivela una combinazione di cambiamenti caratteristici del tipo I e del tipo VI: torbidità plasmatica, alti livelli di colesterolo e trigliceridi (fino a 5000 mg%), con elettroforesi - un aumento dei chilomicroni e delle prebetalipoproteine.

Trattamento. Il trattamento dietetico e farmacologico (limitazione dei grassi negli alimenti, perdita di peso, normalizzazione della tolleranza ai carboidrati) ha un buon effetto sui fenomeni clinici e sul livello di colesterolo e trigliceridi nel sangue.

MALATTIE DEL METABOLISMO DEI LIPIDI CELLULARI (LIPOIDOSI)

Questo gruppo di malattie comprende varie condizioni patologiche, la cui caratteristica principale è la presenza di cellule in cui le sostanze lipidiche complesse si accumulano in quantità maggiori nel sistema nervoso centrale e negli organi interni. La maggior parte di queste malattie sono enzimopatie ereditarie con evidente polimorfismo genetico e clinico, che si esprime in presenza di due o più forme della malattia chiaramente distinte dal punto di vista clinico e biochimico, causate da una carenza di vari enzimi o da diversi gradi di interruzione del sistema attività specifica dello stesso enzima.

Fino a poco tempo fa la patogenesi di queste malattie era sconosciuta. Si presumeva che vi fosse un aumento della sintesi di lipidi strutturalmente anormali, un aumento patologico del legame tissutale dei lipidi normalmente sintetizzati o una violazione della loro degradazione. Recentemente è diventato chiaro che in una serie di malattie di questo gruppo vi è una violazione della degradazione dei lipidi intracellulari.

I sintomi clinici delle lipidosi variano ampiamente a seconda della localizzazione del processo patologico e della natura del difetto enzimatico. Una caratteristica clinica comune della maggior parte di queste condizioni è il danno al sistema nervoso e reticoloendoteliale. Salvo poche eccezioni, si tratta di malattie gravi che si manifestano nei primi anni di vita del bambino, manifestandosi con ritardo mentale, sintomi neurologici, deficit visivo, visceromegalia, manifestazioni polmonari e alterazioni ossee. La maggior parte di queste malattie sono fatali nella prima infanzia; in altri casi portano a grave ritardo mentale e disabilità a lungo termine. A causa della mancanza di cure efficaci, i bambini malati rappresentano un pesante fardello per le famiglie e la società.

Lipogranulomatosi di Farber

La malattia fu descritta da Farb:r nel 1952. Clinica. Si manifesta nei primi mesi di vita con difficoltà ad alimentarsi, voce rauca, stridore laringeo, ritardo dello sviluppo fisico e neuropsichico e sintomi articolari progressivi, espressi da dolore e gonfiore delle piccole e grandi articolazioni, limitata mobilità articolare, sublussazioni, contratture e comparsa di nodi sottocutanei vicino alle articolazioni, sulla schiena, sulla testa e sul viso. Alcuni pazienti presentano febbre lieve, aumento dell'eccitabilità, macchie marroni sulla pelle, linfonodi ingrossati ed epatomegalia. I raggi X rivelano osteoporosi generalizzata, alterazioni distruttive nelle articolazioni e calcificazioni nei tessuti periarticolari.

I pazienti di solito muoiono nei primi anni di vita a causa di ripetute infezioni respiratorie.

Recentemente è stato scoperto che la lipogranulomatosi è una lipidosi ereditaria causata da un deficit dell'enzima lisosomiale ceramidasi. A questo proposito, nel sistema nervoso, negli organi interni e nei granulomi cutanei si accumulano maggiori quantità di glicolipidi, principalmente ceramide. Il difetto enzimatico può essere stabilito in colture di fibroblasti cutanei e cellule amniotiche, il che rende possibile stabilire la condizione di portatore eterozigote e fare una diagnosi prenatale (Moser, 1978).

Trattamento. Il trattamento efficace non è noto. Un certo miglioramento dei fenomeni articolari può essere ottenuto utilizzando il clorambucile.

Malattia di Niemann-Pick

Si tratta di una rara malattia ereditaria autosomica recessiva. Presenta diverse forme di condizioni patologiche, la cui caratteristica comune è la presenza di disturbi nel metabolismo dei fosfofosfingolipidi con accumulo principalmente di sfingomielina e colesterolo negli organi interni e nel sistema nervoso. Diversi autori hanno finora descritto 6 forme della malattia.

Clinica. La forma infantile acuta di tipo A è la più comune e si manifesta nell'infanzia con ritardo della crescita e dello sviluppo mentale, ipotonia muscolare generalizzata, epatosplenomegalia, frequenti infezioni respiratorie e cecità. La malattia diventa fatale all'età di tre o quattro anni.

La forma cronica e viscerale di tipo B inizia nella prima infanzia e si manifesta come danno agli organi interni senza segni di disturbi mentali, sintomi neurologici o disturbi visivi.

La forma subacuta di tipo C si manifesta tra 1 e 6 anni con epatosplenomegalia, ritardo mentale e disturbi neurologici (atassia, alterazioni del tono muscolare, convulsioni).

La forma di tipo D della malattia è stata descritta in pazienti che hanno sviluppato ittero ed epatosplenomegalia significativa subito dopo la nascita e successivamente hanno sviluppato ritardo mentale e convulsioni. La forma di tipo E della malattia è stata osservata negli adulti affetti da visceromegalia senza ritardo mentale o sintomi neurologici.

La diagnosi delle forme di malattia di tipo A e B può essere confermata dall'identificazione delle cellule di Niemann-Pick nel midollo osseo e del deficit di sfingomielasi nei leucociti del sangue periferico, nei fibroblasti cutanei o nel materiale bioptico degli organi interni. La diagnosi di altre forme è confermata dallo studio degli isoenzimi della sfingomielinasi o dallo studio citochimico del materiale bioptico. Dal punto di vista della pratica clinica quotidiana, è necessario tenere conto del fatto che in tutti i tipi di lipidosi da sfingomielina, l'epatosplenomegalia è di grado variabile e nel midollo osseo si possono trovare caratteristiche cellule schiumose di "accumulo". stabiliti nei linfonodi, nelle ghiandole surrenali e nei polmoni.

Il trattamento è sintomatico. Per i tipi A e B è possibile la diagnosi prenatale e l'accertamento della condizione di portatore eterozigote. Donnai et al. (1981) riuscirono a fare una diagnosi prenatale nella gravidanza dizigotica con lo studio del liquido amniotico di entrambi i sacchi amniotici.

Malattia di Gaucher

La malattia, descritta da Gaucher nel 1882, è una delle lipidosi più comuni. Esistono tre forme conosciute di questa malattia: infantile (forma neuropatica progressiva), giovanile (forma neuropatica subacuta) e adulta (forma viscerale cronica), che differiscono principalmente per il momento della loro comparsa e per il grado di danno al sistema nervoso.

Clinica. La forma infantile si manifesta nei primi mesi di vita di un bambino con ritardo della crescita e dello sviluppo neuropsichico, splenoepatomegalia, frequenti infezioni respiratorie e sintomi neurologici - strabismo, disfagia, trisma, stridore laringeo, alterazioni del tono muscolare, opistotono e meno spesso convulsioni. La malattia progredisce rapidamente e termina con la morte prima della fine del primo anno di vita.

La forma giovanile si manifesta solitamente nel secondo anno di vita con ritardo mentale, epatosplenomegalia, ipersplenismo, sintomi neurologici (strabismo, ipotonia muscolare, iperreflessia, coreoatetosi, convulsioni), malattie ossee (alterazioni distruttive, fratture patologiche). La maggior parte dei pazienti con questa forma si osserva nei paesi scandinavi. I pazienti di solito muoiono tra i 6 e i 12 anni.

La forma viscerale cronica della malattia di tipo I varia significativamente in relazione all'età dei pazienti all'esordio e al quadro clinico. Le manifestazioni di depositi predominano negli organi interni e nelle ossa. Il ritardo mentale e i sintomi neurologici sono estremamente rari.

La natura dei disturbi metabolici nella malattia di Gaucher è stata chiarita da Brady et al. nel 1965. Si tratta di un deficit dell'enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi, che contiene 4 unità cataliticamente attive, ciascuna delle quali ha un peso molecolare di 60.000 (Pentchev et al., 1973) (Fig. 20). Il difetto enzimatico porta ad una diminuzione della capacità di scomporre il glucocerebroside in ceramide e glucosio e al suo accumulo negli organi interni, nel tessuto nervoso, nelle RES e nelle ossa.

La diagnosi viene effettuata sulla base dei dati clinici, della presenza di cellule di Gaucher nel midollo osseo, dell'aumento del livello di fosfatasi acida nel siero del sangue e dell'instaurazione di un deficit di p-glucocerebrosidasi nei leucociti circolanti, nei fibroblasti cutanei, nel fegato, e milza. Il grado dei disturbi enzimatici varia significativamente nei diversi pazienti e non è correlato al quadro clinico della malattia. Non è stato ancora stabilito quali siano le differenze tra i difetti enzimatici nelle diverse varianti della malattia.

La diagnosi prenatale ha successo in tutte e tre le forme della malattia. Nonostante alcune difficoltà, è possibile stabilire la condizione di portatore eterozigote (Wenger et al., 1978).

Il trattamento è sintomatico. Nelle forme infantili e giovanili è mirato soprattutto a contrastare le infezioni e le difficoltà di alimentazione. Furono tentati i trapianti di milza e di rene, ma senza molto successo. Come per altre malattie caratterizzate dalla deposizione di sostanze corrispondenti, vengono sperimentati anche i trattamenti enzimatici sostitutivi.

Leucodistrofia a cellule globoidi (malattia di Krabbe)

La malattia è stata descritta dal pediatra danese Krabbe nel 1916. È causata da un deficit ereditario di galattocerebroside-3-galattosidasi (Suzuki e Suzuki, 1970), che provoca un aumento dell'accumulo di galattocerebroside nella sostanza bianca del cervello. Particolarmente caratteristica è la presenza nel tessuto cerebrale di numerose cellule globoidi, che sono istiociti pieni di galattocerebroside.

Clinica. La malattia esordisce nella prima metà della vita del bambino con ritardo dello sviluppo neuropsichico, aumento dell'eccitabilità, ipotonia muscolare e disturbi della termoregolazione; successivamente compaiono opistotono, rigidità decerebrata, convulsioni, cecità e spesso sordità. La morte avviene nel secondo anno di vita.

Sono stati descritti casi con esordio tardivo e progressione più lenta della malattia, con ritardo mentale, convulsioni e cecità (Young et al., 1972).

La maggior parte dei pazienti presenta proteinorachia.

La diagnosi è confermata dalla ricerca biochimica. Un difetto enzimatico può essere dimostrato nei leucociti circolanti, nei fibroblasti della pelle, nel cervello, nel fegato, nella milza e nei reni.

La diagnosi prenatale può essere effettuata con successo, mentre non è sempre possibile stabilire lo status di portatore eterozigote (Suzuki, 1977).

Malattia di Fabry

Descritta da Fabry nel 1898, la malattia, nota in passato come angiokeratoma corporis diffusum, è causata da un difetto ereditario del metabolismo dei glicolipidi con deficit dell'enzima lisosomiale a-galattosidasi. I fenomeni clinici sono causati principalmente dall'accumulo di ceramide trihexoside e galattosil ceramide nelle pareti dei vasi sanguigni, nel muscolo cardiaco, nei tubuli renali e nei glomeruli, nel sistema nervoso e nei muscoli scheletrici. È stato accertato che nella malattia di Fabry è presente una mutazione strutturale di un gene localizzato sul cromosoma X.

Clinica. La malattia inizia tra i 5 e i 15 anni. È caratterizzata da dolore e parestesie delle estremità e alterazioni cutanee - angiocheratomi maculopapulari rosso-viola, teleangectasie e noduli, principalmente lungo i genitali esterni, nelle aree inguinale, ombelicale e akenulare, sugli arti e in altre parti del corpo. Spesso i cambiamenti sono simmetrici. Insieme ad alterazioni della pelle, temperatura elevata, lesioni degli occhi (ectasia dei vasi congiuntivali, gonfiore delle palpebre, annebbiamento della cornea), reni (ematuria, proteinuria, cilindridruria), cuore (cardiomegalia, infarto miocardico, ipertensione arteriosa), disturbi digestivi sistema nervoso (dolore addominale, diarrea), sistema nervoso (emorragie cerebrali con emiparesi o emiplegia).

La malattia è cronica e può durare decenni. La prognosi è determinata dall'insorgenza di complicanze cardiovascolari, renali o neurologiche.

La malattia di Fabry è ereditaria legata al cromosoma X. Sono colpiti i maschi, ma anche le femmine portatrici eterozigoti manifestano fenomeni clinici: lesioni cutanee, alterazioni oculari, dolore, parestesie, artralgia, ipertensione e insufficienza cardiaca (Desnick et al., 1078).

Nei pazienti, il difetto biochimico è dimostrato dallo studio dei leucociti o dalla presenza di fibroblasti cutanei e nei portatori eterozigoti - da uno studio combinato di plasma, leucociti e follicoli piliferi (Spcnce et al., 1977).

La diagnosi prenatale è stata effettuata con successo in diverse famiglie.

Il trattamento è sintomatico. Per il dolore alle estremità, che colpisce quasi tutti i pazienti, la difenilidantoina viene utilizzata con vari gradi di successo. Sono in fase di sviluppo esperimenti con l'uso della terapia enzimatica.

Lipidosi solfatidica

La malattia, descritta da Scholz nel 1925, è causata da una carenza dell'enzima lisosomiale erilosolfatasi A, a seguito della quale i solfatidi si accumulano in quantità maggiori nella sostanza bianca del cervello, nei nervi periferici, nell'epitelio tubulare dei reni, nella cistifellea e alcuni altri tessuti.

Clinica. La più comune è la forma tardo infantile, che esordisce nel secondo anno di vita con un ritardo nello sviluppo neuropsichico, accompagnato da ipotonia muscolare, riflessi tendinei indeboliti o assenti. La condizione peggiora progressivamente, compaiono nistagmo, atassia, convulsioni, cecità per atrofia dei nervi ottici e fenomeni decerebrati.

La forma giovanile si sviluppa tra i 5 e i 10 anni di età con sintomi simili ma progredisce molto più lentamente. Inizialmente predominano disturbi comportamentali, del linguaggio o visivi e la morte avviene nella tarda adolescenza.

Per la diagnosi sono importanti la conduzione nervosa lenta e la presenza di sostanze metacromatiche nel sedimento urinario. L'esame biochimico rivela una massiccia escrezione urinaria di solfatidi e un difetto enzimatico può essere dimostrato nelle urine, nel siero, nei fibroblasti cutanei, nonché nel tessuto cerebrale, epatico e renale. La diagnosi prenatale è stata effettuata molte volte con successo, nonostante in alcuni casi siano sorte difficoltà dovute alla presenza di una bassa attività enzimatica nei portatori eterozigoti.

Deficit multiplo di solfatasi (mucosulfatidosi)

La malattia fu descritta da Austin nel 1963. Caratteristica è la combinazione dei segni clinici della forma tardo infantile della leucodistrofia metacromatica e della mucopolisaccaridosi. La malattia è causata da una carenza di tutti e tre gli isoenzimi dell'arilsolfatasi - A, B e C, che possono essere trovati nelle urine, nei leucociti e nei fibroblasti della pelle, nonché nel cervello, nel fegato e nei reni.

Clinica. La malattia inizia nell'infanzia con un ritardo nello sviluppo psicomotorio. Successivamente compaiono nistagmo, atassia, quadriplegia, convulsioni e disturbi dell'udito e della vista dovuti all'atrofia dei nervi ottici. Inoltre, vengono spesso rilevati moderati epatosplenomegalia e alterazioni ossee: osteoporosi, displasia delle falangi, vertebre e ossa pelviche. Nel cervello, nel fegato, nella milza e nei reni si riscontra l'accumulo di sostanze metacromatiche (solfatidi) e di mucopolisaccaridi (eparan solfato). Oltre ai granuli metacromatici, si riscontra una maggiore escrezione di mucopolisaccaridi nelle urine e nella sostanza bianca del midollo osseo e del sangue periferico, il cosiddetto. Corpi di Alder-Reilly. L'effetto metabolico può essere dimostrato nei leucociti e nei fibroblasti cutanei. In linea di principio è possibile la diagnosi prenatale e la determinazione del portatore.

Pediatria clinica.A cura del prof.Fratello Bratanova

Caratteristiche generali dei lipidi e loro significato fisiologico

I lipidi sono una componente importante del corpo. In natura, i lipidi sono rappresentati da un gruppo eterogeneo di composti organici diversi per struttura chimica, proprietà fisico-chimiche e funzioni.

I grassi che entrano nel corpo con il cibo e sono sintetizzati nel fegato e nel tessuto adiposo vengono trasportati nel corpo nel plasma sanguigno. La parte principale dei lipidi nel sangue sono trigliceridi e colesterolo. Inoltre, i lipidi nel plasma sono rappresentati da acidi grassi e fosfolipidi

I trigliceridi sono costituiti da glicerolo esterificato con tre acidi grassi a catena lunga di carbonio.I trigliceridi sono presenti nei grassi alimentari e possono essere sintetizzati nel fegato e nel tessuto adiposo per fornire energia al corpo.

Il colesterolo è un elemento importante della struttura della membrana, precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. È presente nei grassi alimentari e può essere sintetizzato da molti tessuti, compreso il fegato. Il colesterolo viene escreto con la bile sia immodificato che sotto forma di prodotti del suo metabolismo - acidi biliari.

I fosfolipidi sono composti simili ai trigliceridi, con la differenza che uno dei residui di acidi grassi è sostituito da fosfato e una base azotata. I fosfolipidi fanno parte delle membrane cellulari, partecipano al trasporto dei grassi, formano lo strato esterno delle lipoproteine, riducono il colesterolo nel sangue livelli e prevengono i depositi nelle pareti dei vasi sanguigni

Le principali fasi del metabolismo delle lipoproteine

Poiché i lipidi sono insolubili in acqua, il loro trasporto nell'ambiente acquatico avviene mediante la formazione di complessi con le proteine.Il principale trasportatore degli acidi grassi liberi è l'albumina, mentre altri lipidi circolano come parte delle lipoproteine ​​- complessi di lipidi con proteine ​​specifiche - apoproteine. Le lipoproteine ​​contengono un nucleo non polare di trigliceridi ed esteri del colesterolo, circondato da uno strato superficiale di composti polari: fosfolipidi, colesterolo e apolipoproteine. Queste ultime svolgono un ruolo importante sia nella struttura che nel metabolismo delle lipoproteine. Le loro funzioni sono presentate in Tabella 4 13 1

Esistono quattro classi principali di lipoproteine, classificate in base alla loro densità, rilevata mediante ultracentrifugazione

1) chilomicroni (CM),

2) lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL),

3) lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL),

4) lipoproteine ​​ad alta densità (HDL)

La composizione delle lipoproteine ​​circolanti non è statica e tra le loro particelle avviene un intenso scambio di componenti: lipidi e proteine

La classificazione delle lipoproteine ​​e la loro composizione sono presentate nella Tabella 4 13 2

I chilomicroni (CM) e le lipoproteine ​​a densità molto bassa si formano nell'apparato del Golgi degli enterociti e degli epatociti e sono lipoproteine ​​ricche di trigliceridi.I chilomicroni sono formati da grassi alimentari esogeni (90% da trigliceridi, ma anche da colesterolo), assorbiti nell'intestino e fungono da principale forma di trasporto Sebbene la funzione principale dei CM sia il trasporto di trigger alimentari

liceridi, forniscono anche colesterolo alimentare e vitamine liposolubili al fegato.

Normalmente i chilomicroni non possono essere rilevati nel plasma durante il digiuno superiore alle 12 ore, ma vengono sintetizzati in grandi quantità dopo i pasti, entrano nel sistema linfatico e raggiungono la circolazione sistemica attraverso il dotto toracico.

Le lipoproteine ​​a densità molto bassa si formano nel fegato a partire dai trigliceridi sintetizzati dalle proteine ​​o dalla riesterificazione degli acidi grassi liberi. Le VLDL sono la principale forma di trasporto dei trigliceridi endogeni che riforniscono i tessuti periferici.

ApoC-I è un cofattore dell'enzima lipoproteina lipasi, situato sulla superficie interna dell'endotelio capillare, svolge un ruolo importante nella distruzione dei chilomicroni e delle VLDL. La lipoproteina lipasi scompone i trigliceridi in glicerolo e acidi grassi liberi, che vengono utilizzati dai tessuti come substrati energetici o, dopo la loro riesterificazione in trigliceridi, depositati come riserve energetiche. I resti dei chilomicroni entrano nel fegato con l'aiuto dei recettori ApoE e vengono metabolizzati. Le VLDL vengono convertite in lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL), che
Alcuni sono presenti nel sangue solo in piccole concentrazioni perché vengono rapidamente eliminati o convertiti in lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL) ricche di colesterolo. Se questi ultimi non vengono utilizzati dai tessuti periferici, vengono captati dalle cellule epatiche che utilizzano i recettori per le LDL

Le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) sono i principali trasportatori degli esteri del colesterolo sotto forma di particelle dense. Le LDL possono attraversare le giunzioni tra le cellule endoteliali capillari e legarsi ai recettori delle LDL sulle membrane cellulari tramite ApoB-100. Quindi entrano nella cellula e vengono distrutti dalla lipasi acida nei lisosomi, rilasciando colesterolo libero. Le LDL possono essere assorbite nel sangue dai macrofagi attraverso i recettori esca. Questo processo è potenziato dall’aumento delle concentrazioni di LDL o dalla loro modifica, ad esempio l’ossidazione. L'assorbimento delle LDL da parte dei macrofagi nella parete arteriosa è un anello importante nella patogenesi dell'aterosclerosi. Quando i macrofagi sono sovraccarichi di esteri del colesterolo, si trasformano in "cellule schiumose", un componente classico delle placche ateromatose.

La lipoproteina ad alta densità (HDL) è sintetizzata nel fegato e, in misura minore, nelle cellule dell'intestino tenue sotto forma di precursore a forma di disco. Una volta in circolazione, il disco acquisisce una forma sferica. Con l'aiuto di Apo A-1 e Apo A-1\/ HDL si attiva l'enzima lecitincolina acil transferasi (LCAT), che catalizza la formazione di esteri del colesterolo. Le HDL svolgono due importanti funzioni: sono fonte di apoproteine ​​per il colesterolo e le VLDL e mediano il trasporto inverso del colesterolo, catturando il colesterolo dalle cellule senescenti e da altre lipoproteine ​​e trasferendolo alle particelle residue assorbite dal fegato. Il colesterolo viene escreto dal fegato come parte della bile, sia sotto forma di colesterolo libero che sotto forma di acidi biliari.

Le caratteristiche principali del metabolismo delle lipoproteine ​​sono le seguenti:

I trigliceridi forniti con il cibo vengono trasportati come parte dei chilomicroni nei tessuti, dove fungono da fonte di energia o vengono depositati;

I trigliceridi endogeni sintetizzati nel fegato vengono trasportati ai tessuti sotto forma di VLDL e vengono anche utilizzati come fonte energetica o immagazzinati;

Il colesterolo sintetizzato nel fegato viene trasportato ai tessuti come parte delle LDL, che hanno origine dalle VLDL; Il colesterolo contenuto negli alimenti entra nel fegato come parte dei residui di CM;

L'HDL riceve il colesterolo dalle cellule periferiche e da altre lipoproteine; il colesterolo viene poi esterificato dall'enzima LCAT (lecitincolina aciltransferasi); Gli esteri del colesterolo vengono trasportati come parte delle particelle residue al fegato, da dove viene escreto il colesterolo.

Disturbi del metabolismo lipidico

Le iperlipidemie sono tra i disturbi più comuni del metabolismo lipidico.

Classificazione. A seconda del tipo di particelle lipoproteiche in eccesso, l'iperlipidemia è divisa in sei fenotipi (Tabella 4.1.3 3). Questa classificazione dell'OMS non corrisponde a forme specifiche di patologia vascolare (Tabella 4.1.3.4). Pazienti con la stessa nosologia possono avere diversi tipi di iperlipidemia (secondo la classificazione dell'OMS). Allo stesso tempo, la stessa variante di eccesso di lipoproteine ​​​​può essere osservata in varie forme di patologia ereditaria. Questa classificazione presenta un altro svantaggio: il tipo di iperlipidemia di un paziente può cambiare a seguito della dieta o del trattamento farmacologico

Tipo di iperlipoproteinemia

1o - iperchilomicronemia

I-esimo - ipercolesterolemia familiare Sottotipo Na

1U - iperprebeta-lipoproteinemia

\Iperprebeta-lipoproteinemia e iperchilomicronemia

Criteri biochimici

1. Il plasma a stomaco vuoto contiene CM, dopo essere rimasto in frigorifero per 16-24 ore forma uno strato cremoso

2 Le VLDL sono normali o leggermente aumentate. 3. L'attività della lipoproteina lipasi è ridotta

Il livello di FFA è basso Livelli aumentati di LDL, colesterolo Concentrazione normale di VLDL, HDL

Aumento delle VLDL, livello normale di LDL, assenza di CM

Sintomi clinici

I sintomi principali sono: splenomegalia, coliche addominali, spesso pancreatite

Aterosclerosi delle arterie coronarie, dolori articolari reumatoidi

Eccesso di peso corporeo, fegato grasso, diabete mellito, aterosclerosi Manifestazione della malattia nella prima infanzia, comparsa di xantomi sui palmi delle mani, in luoghi di pressione degli indumenti, fegato grasso Appare nella giovane e mezza età Gli xantomi sono rari Epatomegalia, diabete mellito, obesità Aterosclerosi vascolare, obesità, pancreatite

Anatomia patologica

Sono possibili xantomi eruttivi.

I punti punteggiati di fegato, milza e midollo osseo contengono cellule schiumose

Le alterazioni aterosclerotiche nei vasi sanguigni vengono rilevate precocemente Xantomi dei tendini, dei palmi e dei piedi Le alterazioni aterosclerotiche più gravi nei vasi sanguigni

Cambiamenti aterosclerotici nelle arterie coronarie

Massicce lesioni obliteranti dei vasi coronarici, dell'aorta, delle arterie carotidi Xantomi eruttivi, alterazioni degenerative dei vasi sanguigni

L'iperlipidemia può essere primaria, cioè geneticamente determinata, o secondaria, derivante da una serie di altre condizioni o dall'azione di alcuni farmaci. Se si escludono queste condizioni e in presenza di un'anamnesi familiare, si può ipotizzare una diagnosi di iperlipidemia primaria.

Le malattie ereditarie del metabolismo lipidico sono un ampio gruppo di malattie che insorgono a seguito dell'interruzione di uno degli stadi di sintesi, trasporto e degradazione delle lipoproteine, che comprendono tutti i principali lipidi plasmatici: trigliceridi (TG), fosfolipidi, colesterolo (C ) e acidi grassi liberi. I lipidi plasmatici si trovano spesso in combinazione con varie apoproteine, formando lipoproteine. Ad oggi, le 8 principali apoproteine ​​sono state meglio studiate: Apo-A 1,2,4, Apo-B, Apo-C 1,2,3 e Apo-E. Alcune apoproteine ​​sono parte integrante di alcune lipoproteine, mentre altre possono migrare da una lipoproteina all'altra.

Esistono quattro classi principali di lipoproteine ​​plasmatiche:

1) chilomicroni (CM) - si formano nelle cellule della mucosa intestinale e sono portatori di TG alimentari;

2) lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) – si formano nel fegato e vengono utilizzate per esportare i TG verso altri tessuti;

3) lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL) - sono i prodotti finali del catabolismo delle VLDL e trasportano il colesterolo nelle cellule;

4) lipoproteine ​​ad alta densità (HDL): metabolizzano il colesterolo e le VLDL e trasportano il colesterolo dalle membrane cellulari al fegato.

Una tipica lipoproteina è costituita da un nucleo lipidico formato da trigliceridi ed esteri del colesterolo e da uno strato esterno composto da fosfolipidi, colesterolo e apoproteine.

Il normale metabolismo dei lipidi avviene come segue. Le VLDL sintetizzate nell'intestino e nel fegato entrano nel flusso sanguigno e trasportano i TG (trigliceridi) alle cellule adipose e ad altri tessuti. Dopo la separazione dei TG nelle cellule adipose, il colesterolo rientra nel fegato e le VLDL vengono convertite in LDL, arricchite di colesterolo e contenenti Apo-B e Apo-E. L'LDL rimane nel flusso sanguigno per 2,5 giorni e funge da trasportatore del colesterolo verso varie cellule. L'ingresso del colesterolo nelle cellule viene effettuato utilizzando i recettori LDL, il cui numero e funzioni sono sotto controllo genetico. I recettori cellulari sono raggruppati in aree particolari della membrana cellulare, immerse come un cratere nel citoplasma. Dopo che il recettore ha interagito con le LDL, la porzione della membrana contenente i recettori viene attirata nella cellula e forma una vescicola delimitata. Nel citoplasma, l'LDL viene separato dal recettore ed entra nei lisosomi e i recettori vengono restituiti alla membrana cellulare. Il rilascio di colesterolo da LDL avviene sotto l'azione di diversi enzimi. Il ritorno del colesterolo alle cellule del fegato e dell'intestino tenue viene effettuato dalle HDL utilizzando anche il meccanismo dell'endocitosi recettoriale.

Ad oggi sono state descritte più di 420 mutazioni diverse che, a seconda dell'impatto, possono essere raggruppate in 5 classi:

1) portando alla cessazione della sintesi del recettore;

2) interrompere la migrazione del recettore dal reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi;

3) modificando il processo di legame del recettore alle LDL;

4) interrompendo il raggruppamento dei recettori sulle membrane cellulari;

5) interrompendo il processo di scissione delle LDL nella cellula e il trasporto del recettore alla membrana cellulare.

Le fasi principali del metabolismo del colesterolo nel corpo sono sotto un complesso controllo genetico. L'interruzione di varie fasi di questa via metabolica a seguito di mutazioni può portare a un ritardo nella rimozione del colesterolo dal corpo e alla comparsa di vari tipi di iperlipidemia, allo sviluppo di aterosclerosi dei vasi sanguigni del cuore e del cervello. Negli ultimi anni è stato possibile decifrare i meccanismi genetici molecolari di alcune malattie monogeniche causate da disturbi del metabolismo lipidico.

Le lipoidosi sono un ampio gruppo di anomalie ereditarie del metabolismo lipidico, la cui caratteristica comune è un elevato livello di lipidi nel plasma sanguigno (lipidosi plasmatiche) o l'accumulo di metaboliti del metabolismo lipidico all'interno delle cellule (lipidosi intracellulari). La lipoidosi comprende malattie del metabolismo delle lipoproteine. Le forme più comuni di lipoidosi sono le malattie di Gaucher, Niemann-Pick e Tay-Sachs, classificate come le cosiddette "malattie da accumulo", la cui differenziazione clinica è estremamente difficile.

Malattia di Gaucher si riferisce alle sfingolipidosi - malattie da accumulo di lipidi; è causata da un difetto nel gene responsabile della sintesi dell'enzima idrolitico lisosomiale beta-glucocerebrosidasi (beta-glicosidasi).

La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

Il difetto e la carenza di questo enzima portano ad un ridotto utilizzo dei lipidi - glucocerebrosidi e al loro accumulo nei macrofagi, principalmente nel midollo osseo, nella milza e nel fegato. La diagnosi viene stabilita mediante il rilevamento di specifiche cellule di Gaucher (nucleo linfocitario, situato eccentricamente e citoplasma chiaro molto ampio con striature circolari leggermente evidenti) nella puntura della milza (la puntura può essere eseguita solo in ospedale) o nel midollo osseo.

Esistono tre tipi di malattia di Gaucher. Tipo 1 (benigno) – tipo adulto. È 30 volte più comune tra gli ebrei (gruppo Ashkenazi dell'Europa occidentale). Non sono presenti disturbi neurologici, i cambiamenti viscerali sono associati principalmente agli organi ematopoietici, all'ingrossamento della milza, all'ipersplenismo e alla distruzione del tessuto osseo.

Tipo 2 – infantile. È una forma maligna del processo con gravi disturbi neurologici che si manifestano nei neonati e portano alla morte nei primi 2 anni di vita.

Tipo 3 – giovanile. Differisce nella variabilità dei disturbi viscerali e neurologici; nel suo decorso è meno maligno del tipo 2. La varietà delle forme della malattia di Gaucher è dovuta all'eterogeneità delle mutazioni nel gene della beta glicosidasi.

Bolzano Nieman - Pika(sfingomielinosi). Appartiene al gruppo delle thesaurismosi (malattie da accumulo) ed è caratterizzata da gravi danni al sistema nervoso e da un ritardo nello sviluppo complessivo del bambino.

L'ereditarietà della malattia avviene con modalità autosomica recessiva. I ragazzi e le ragazze si ammalano altrettanto spesso. Spesso esiste una consanguineità tra i genitori e vi sono casi familiari di malattia di Niemann-Pick.

La patogenesi della malattia è associata a una violazione della sintesi della sfingomielina, che contiene una quantità eccessiva di alcuni acidi grassi e una carenza di altri. Forse una certa importanza hanno disturbi nei processi di degradazione della sfingomielina, che portano al suo eccessivo accumulo nelle cellule reticoloendoteliali di vari organi e tessuti. Microscopicamente, le cellule Pick si trovano nella milza, nel fegato, nei reni, nelle ghiandole surrenali, nei linfonodi, nel midollo osseo e in alcuni altri organi. Si tratta di cellule piuttosto grandi, di dimensioni variabili da 20 a 50 micron e contenenti uno o più nuclei. Il protoplasma delle cellule contiene vacuoli, che conferiscono alle cellule il loro caratteristico aspetto schiumoso. La schiuma cellulare si forma a causa della dissoluzione delle sostanze lipidiche durante la fissazione del farmaco. Cambiamenti istologici si trovano nelle cellule gangliari del cervello e della retina. La quantità di sfingomielina in vari organi aumenta notevolmente. Nel 1961 fu proposta la seguente classificazione della malattia:

Malattia di Niemann-Pick, tipo A: classica infantile;

Malattia di Niemann-Pick, tipo B: viscerale;

Malattia di Niemann-Pick di tipo C: adolescente non acuta

Malattia di Niemann-Pick, tipo D: Nuova Scozia;

Tuttavia, oggi, una volta compresa la natura genetica della malattia, il disturbo viene classificato come segue:

Malattia di Niemann-Pick associata al gene SMPD1, che comprende i tipi A e B;

Malattia di Niemann-Pick, tipo C, che comprende i tipi C1 e C2. (Il tipo D deriva da una mutazione nello stesso gene del tipo C1).

Clinicamente, la malattia di Niemann-Pick si manifesta solitamente durante l'infanzia, spesso nei primi sei mesi. Esistono descrizioni isolate della comparsa di segni clinici della malattia nei bambini più grandi e persino nei giovani adulti. I sintomi iniziali della malattia sono perdita di appetito, perdita improvvisa di peso del bambino e ritardo nello sviluppo psicofisico. L'addome del paziente aumenta in modo significativo a causa dell'epatosplenomegalia (milza e fegato ingrossati). Spesso si verifica una broncopolmonite. Nella maggior parte dei casi le ghiandole linfatiche risultano ingrossate. La pelle appare cerosa, lucida e si riscontrano aree di pigmentazione. Neurologicamente, nelle fasi iniziali della malattia, si rilevano disturbi motori di natura centrale: paresi degli arti, aumento del tono muscolare e dei riflessi tendinei, segni piramidali. Negli stadi successivi sono caratteristici l'ipotonia muscolare e l'assenza di riflessi tendinei. Si sviluppano idiozia, cecità e sordità. Nel fondo di molti pazienti si può riscontrare l'atrofia dei capezzoli del nervo ottico e una macchia rosso ciliegia di forma ovale nell'area maculare. La malattia di Niemann-Pick ha un decorso maligno. La maggior parte dei bambini muore nei primi 2 anni di vita per insufficienza cardiaca polmonare e infezioni intercorrenti.

malattia di Tay-Sachsè una malattia neurometabolica ereditaria associata all'accumulo di ganglioside GM2 nel cervello. I gangliosidi contengono uno o più residui di acido sialico.

Tipo di eredità autosomica recessiva. La malattia di Tay-Sachs è causata da lesioni mutazionali del gene dell'esosaminidasi (HEXA), che controlla la sintesi della subunità alfa dell'esosaminidasi A. L'esosaminidasi A è un enzima lisosomiale che catalizza il catabolismo del ganglioside GM2.

Esistono tre forme di malattia di Tay-Sachs:

Forma infantile: sei mesi dopo la nascita, i bambini sperimentano un progressivo deterioramento delle capacità fisiche e delle capacità mentali: si osservano cecità, sordità e perdita della capacità di deglutire. Come risultato dell'atrofia muscolare, si sviluppa la paralisi. La morte avviene prima dei 3-4 anni.

Forma adolescenziale: si sviluppano problemi motori e cognitivi, disfagia (difficoltà di deglutizione), disartria (disturbi del linguaggio), atassia (andatura instabile), spasticità (contratture e paralisi). La morte avviene prima dei 15-16 anni.

Forma adulta: si verifica tra i 25 ei 30 anni. È caratterizzato da sintomi di progressivo deterioramento delle funzioni neurologiche: andatura compromessa e instabile, disturbi della deglutizione e del linguaggio, diminuzione delle capacità cognitive, spasticità e sviluppo della schizofrenia sotto forma di psicosi.

Malattia di Fabryè una rara malattia ereditaria da accumulo lisosomiale recessiva legata al cromosoma X. La carenza dell'enzima alfa-galattosidasi A, che si verifica a causa di una mutazione, provoca l'accumulo di un glicolipide noto come globotriaosilceramide (abbreviato GB3, GL-3) nei vasi sanguigni e in altri tessuti e organi. Questo accumulo porta all’interruzione del loro normale funzionamento.

Il dolore generalizzato o localizzato alle estremità (noto come acroparestesia) o al tratto gastrointestinale (GI) è comune nei pazienti affetti dalla malattia di Fabry. Si ritiene che l'acroparestesia nella malattia sia associata a un danno alle fibre nervose periferiche che trasmettono il dolore. Il dolore nel tratto gastrointestinale è probabilmente dovuto all'accumulo di lipidi nei suoi piccoli vasi, che a sua volta interferisce con la circolazione sanguigna (ischemia intestinale), causando dolore. Le complicazioni legate ai reni sono una conseguenza comune e grave della malattia. L’insufficienza renale (uremia) può peggiorare nel tempo. La proteinuria (che può causare urina schiumosa) è spesso il primo segno di danno renale. L’insufficienza renale allo stadio terminale negli uomini di solito si verifica tra i 30 e i 40 anni di età ed è una causa comune di morte. Anche gli angiocheratomi (piccole papule indolori che possono comparire su qualsiasi parte del corpo, ma di solito compaiono sulle cosce, intorno all'ombelico, sui glutei, sul basso addome e sull'inguine) sono un sintomo comune. L’anidrosi (mancanza di sudorazione) è un sintomo comune, a differenza dell’iperidrosi (sudorazione eccessiva), che è molto meno comune. La malattia provoca anche danni agli occhi, ovvero opacità della cornea (nota come cheratopatia).

Deficit ereditario della lipasi epatica, o iper-a-trigliceridemia, è caratterizzata dall'accumulo di TG nella frazione a-LP. Come risultato dell'inibizione delle reazioni catalizzate dalla lipasi epatica nel sangue. Manifestazioni: arco lipidico della cornea, xantomi, strie palmari, cardiopatia ischemica.

Iperlipidemia- aumento dei livelli di lipidi nel sangue o nei tessuti dovuto a disturbi metabolici congeniti o acquisiti.

I fattori genetici interagiscono con i fattori ambientali, tra cui la dieta e i farmaci. Le componenti ereditarie sono spesso poligeniche e difficili da definire, ma sono stati descritti tre disturbi puramente ereditari: ipercolesterolemia familiare (FH), iperlipoproteinemia familiare di tipo III e iperlipidemia familiare combinata.

Esistono cinque tipi di iperlipoproteinemia con sintomi specifici caratteristici di ciascun tipo:

Il tipo I è caratterizzato da attacchi di mal di stomaco, solitamente dopo aver mangiato cibi grassi, nonché da un generale peggioramento della salute, perdita di appetito e febbre.

Il tipo II è caratterizzato dalla comparsa di formazioni dense sui tendini di Achille e sui tendini delle mani e dei piedi

Il tipo III può causare la comparsa di piaghe morbide e infiammate sui gomiti e sulle ginocchia. Il tipo IV è causato da eccesso di cibo, obesità e diabete.

Il tipo V è caratterizzato da dolore addominale (il sintomo più comune), noduli gialli sulla pelle e vasi sanguigni rossastri-biancastri sulla retina degli occhi

Ipercolesterolemia ereditaria– una malattia autosomica dominante, monogenica, il cui sviluppo è causato da una violazione della struttura o della funzione dei recettori per le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) sulle cellule somatiche (fegato e altre) e/o il loro numero (forma classica di NHHS ), o un disturbo nella struttura della molecola dell'apolipoproteina B -100 e C (apo B-100 e C, componenti proteici delle lipoproteine).

A seconda della natura del difetto genetico, la malattia viene classificata in forme recettoriali negative, difettose o internalizzanti i recettori.

I principali disturbi sono l'alterato catabolismo delle LDL da parte del fegato e di altri tessuti attraverso i recettori LDL che si legano all'Apo B. Nella patologia dei recettori LDL, ciò provoca un aumento del livello di LDL nel sangue e un aumento del tempo di circolazione di questo tipo di lipoproteine, che alla fine porta alla formazione di forme alterate e modificate di LDL, altamente aterogene. Le forme omozigoti di NHCS differiscono da quelle eterozigoti per la completa assenza di recettori LDL sulla superficie delle cellule e la rimozione delle LDL dal flusso sanguigno in questo modo, e per una circolazione più lunga nel flusso sanguigno periferico come risultato di questi cambiamenti (cattura delle LDL da parte delle cellule avviene in maniera non recettoriale), mentre nelle forme eterozigoti il ​​numero di recettori è ridotto di circa la metà.

Sulla pelle dei pazienti con NHHS si osservano segni patognomatici di disturbi del metabolismo lipidico: xantomi e xantelasmi (deposizione di esteri del colesterolo nello spessore della pelle).

I lipidi includono colesterolo (colesterolo), trigliceridi, esteri del colesterolo, fosfolipidi, sfingolipidi, ecc.

Le malattie ereditarie del metabolismo lipidico (lipidosi) sono divise in due tipi principali: 1) intracellulari, in cui i lipidi si accumulano nelle cellule di vari tessuti e 2) malattie con metabolismo alterato delle lipoproteine ​​contenute nel sangue.

Le malattie ereditarie del metabolismo lipidico del primo tipo più studiate comprendono la malattia di Gaucher, la malattia di Niemann-Pick e l'idiozia amaurotica (malattia di Tay-Sachs).

Malattia di Niemann-Pick causato da una diminuzione dell'attività dell'enzima sfingomielinasi. Di conseguenza, la sfingomielina si accumula nelle cellule del fegato, nella milza, nel cervello e nel sistema reticoloendoteliale. A causa della degenerazione delle cellule nervose, l'attività del sistema nervoso viene interrotta.

Esistono diverse forme della malattia che differiscono clinicamente (momento di insorgenza, decorso e gravità delle manifestazioni neurologiche). Tuttavia, ci sono anche sintomi comuni a tutte le forme.

La malattia spesso si manifesta in tenera età. I linfonodi, l'addome, il fegato e la milza del bambino sono ingrossati; Si notano vomito, rifiuto di mangiare, debolezza muscolare, diminuzione dell'udito e della vista. Nel 20-30% dei bambini si riscontra una macchia color ciliegia sulla retina dell'occhio (sintomo del “nocciolo di ciliegia”). I danni al sistema nervoso portano a un ritardo dello sviluppo neuropsichico, alla sordità e alla cecità. La resistenza alle malattie infettive diminuisce drasticamente. I bambini muoiono in tenera età.

L'ereditarietà della malattia è autosomica recessiva. Il gene della sfingomielinasi è mappato sul cromosoma 11.

La diagnosi della malattia di Niemann-Pick si basa sul rilevamento di un aumento dei livelli di sfingomielina nel plasma sanguigno e nel liquido cerebrospinale. Nel sangue periferico vengono rilevate grandi cellule schiumose granulari di Pick. Il trattamento è sintomatico.

Idiozia amaurotica (malattia di Tay-Sachs) si riferisce anche a malattie associate a disturbi del metabolismo lipidico. È caratterizzato dalla deposizione di lipidi gangliosidici nelle cellule del cervello, del fegato, della milza e di altri organi. Il motivo è una diminuzione dell'attività dell'enzima esosaminidasi A nel corpo. Di conseguenza, gli assoni delle cellule nervose vengono distrutti.

La malattia si manifesta nei primi mesi di vita. Il bambino diventa letargico, inattivo e indifferente agli altri. Lo sviluppo mentale ritardato porta a una diminuzione dell'intelligenza fino all'idiozia. Sono presenti ipotonia muscolare, crampi e il caratteristico sintomo del "nocciolo di ciliegia" sulla retina. Entro la fine del primo anno di vita si verifica la cecità. La causa è l'atrofia dei nervi ottici. Successivamente si sviluppa la completa immobilità. La morte avviene a 3-4 anni.

Il tipo di trasmissione della malattia è autosomico recessivo. Il gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 15.

volti con labbra e lingua grandi, ernie ombelicali e inguinali, difetti cardiaci, disturbi dello sviluppo mentale con un ritardo rispetto alla norma.

Il tipo di trasmissione della malattia è autosomico recessivo. Il gene è mappato sul braccio corto del cromosoma 4k.

In totale, esistono 8 tipi principali di mucopolisaccaridosi, a seconda della diminuzione dell'attività di vari enzimi e delle caratteristiche dei segni clinici. Per determinare il tipo di malattia, vengono esaminati i parametri biochimici dei glicosaminoglucani acidi nel sangue e nelle urine dei pazienti.

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introduzione

I disturbi ereditari del metabolismo lipidico o lipoidosi (lipidosi) sono caratterizzati da un disturbo geneticamente determinato del metabolismo lipidico, in cui si verifica il loro accumulo intracellulare, che porta alla degenerazione grassa dei tessuti e degli organi. Queste includono: la malattia di Gaucher, la malattia di Niemann-Pick, l'idiozia amaurotica, la malattia di Gand-Schüller-Christian.Le lipidosi intracellulari colpiscono varie parti e sistemi del cervello e dei nervi periferici. Pertanto, è difficile attribuirli a malattie di qualsiasi sistema. Insieme a sintomi neurologici organici pronunciati, i pazienti sperimentano disturbi mentali significativi. Costituiscono quindi un gruppo di condizioni borderline tra le cliniche neurologiche e quelle psichiatriche. Le lipidosi intracellulari sono causate da difetti negli enzimi lisosomiali coinvolti nella scomposizione di composti cellulari ad alto peso molecolare, a causa dei quali alcune sostanze si accumulano all'interno dei lisosomi, il che alla fine porta alla morte cellulare. Nonostante la rarità di queste malattie e la breve aspettativa di vita dei pazienti, le lipidosi intracellulari sono state studiate più dettagliatamente dal punto di vista biochimico rispetto ad altre malattie ereditarie del sistema nervoso, grazie allo studio delle colture tissutali e del materiale bioptico. La composizione del tessuto cerebrale comprende sfingolipidi - derivati ​​​​dell'amminoalcol insaturo sfingosina, acidi grassi e carboidrati. Il lipide più semplice è la ceramide, un composto di sfingosina con un acido grasso. Con la successiva combinazione di ceramide con glucosio, galattosio e altre sostanze, si formano lipidi più complessi: sfingomielina, galattocerebroside, glucocerebroside, ganglioside, ecc. La conversione di un lipide in un altro e nei prodotti successivi avviene con l'aiuto di enzimi appropriati. Un difetto nell'uno o nell'altro enzima porta all'accumulo del lipide corrispondente all'interno delle cellule, fenomeno chiamato lipidosi o sfingolipidosi.

1. Malattia di Gaucher

Si riferisce alle sfingolipidosi - malattie da accumulo di lipidi; è causata da un difetto nel gene responsabile della sintesi dell'enzima idrolitico lisosomiale beta-glucocerebrosidasi (beta-glicosidasi). Il difetto e la carenza di questo enzima portano ad un ridotto utilizzo dei lipidi - glucocerebrosidi e al loro accumulo nei macrofagi, principalmente nel midollo osseo, nella milza e nel fegato. Esistono tre tipi di malattia di Gaucher. Tipo 1 (benigno): non sono presenti disturbi neurologici, i cambiamenti viscerali sono associati principalmente ad organi emopoietici, ingrossamento della milza, ipersplenismo e distruzione del tessuto osseo. Negli altri due tipi non si è notata alcuna predominanza etnica. Il tipo 2 è una forma maligna del processo con gravi disturbi neurologici che si manifestano nei neonati e portano alla morte nei primi 2 anni di vita. Il tipo 3 è caratterizzato da variabilità nel danno viscerale e neurologico; nel suo decorso è meno maligno del tipo 2. La varietà delle forme della malattia di Gaucher è dovuta all'eterogeneità delle mutazioni nel gene della beta-glicosidasi.

Eziologia. La malattia di Gaucher è ereditata in modo recessivo; I figli di un genitore malato di solito non si ammalano. Tuttavia, ci sono casi di malattia tra nipoti, zie e zii. La mutazione genetica che porta alla malattia di Gaucher apparentemente ha contribuito alla selezione evolutiva degli individui con questo difetto, che ha determinato la prevalenza di questa mutazione in uno dei gruppi etnici.

Patogenesi. Accumulo di lipidi - glucocerebrosidi nei macrofagi; a causa della loro riproduzione, la milza e il fegato si ingrandiscono e la struttura delle ossa tubolari viene interrotta.

Quadro clinico. Inizialmente, ingrossamento asintomatico della milza, poi del fegato, dolore alle ossa. La citopenia aumenta gradualmente nel sangue. Le cellule di Gaucher sono presenti in abbondanza nel midollo osseo, nel fegato e nella milza.

Diagnosi stabilito mediante il rilevamento di specifiche cellule di Gaucher (nucleo simile a linfociti, situato eccentricamente e citoplasma chiaro molto ampio con striature circolari leggermente evidenti) nella puntura della milza (la puntura può essere eseguita solo in ospedale) o nel midollo osseo.

Trattamento forma maligna, sintomatica; in forma benigna in caso di grave trombocitopenia, emorragie sottocutanee o significativo ingrossamento della milza - resezione della milza, splenectomia, trapianto di midollo osseo.

Previsione la forma maligna è grave: i bambini muoiono entro 1-2 anni; con la forma benigna, la maggior parte dei pazienti vive fino alla vecchiaia.

Prevenzione: in una famiglia in cui un bambino è già malato, è possibile diagnosticare un deficit di glucocerebrosidasi nelle cellule del liquido amniotico e si consiglia di interrompere la gravidanza.

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Gruppo di malattie genetiche caratterizzate dall'accumulo di sfingomielina e colesterolo secondario negli organi interni. Nel 1961 Crocker, sulla base delle manifestazioni cliniche e biochimiche, identificò 4 tipi di BNP:

tipo A - BNP classico (manifesta in tenera età; tipiche sono le lesioni degli organi interni e del sistema nervoso centrale);

tipo B - caratterizzato da cambiamenti pronunciati negli organi interni dei neonati; Il sistema nervoso centrale non è coinvolto nel processo;

tipo C: danno lentamente progressivo al sistema nervoso;

tipo D - molto simile al tipo C, ma comune solo in Nuova Scozia (Canada).

Con i BNP di tipo A e B si riscontra un accumulo predominante di sfingomielina (causato dal deficit di sfingomielinasi), con i BNP di tipo C e D di colesterolo.

Il BNP di tipo C è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un'alterata esterificazione del colesterolo intracellulare. Allo stesso tempo, viene compromesso il suo trasporto nelle cellule, il che porta all'accumulo di colesterolo libero in vari tessuti del corpo. Il difetto genetico alla base della malattia è attualmente sconosciuto. Molto probabilmente è localizzato sul cromosoma 18q11.

Il BNP di tipo C è il tipo più comune della malattia; è la seconda causa più comune di malattia epatica geneticamente determinata nei bambini piccoli nel Regno Unito. Questo tipo ha una vasta gamma di manifestazioni cliniche. La malattia può manifestarsi in diversi periodi di età. È caratteristico l'ittero prolungato nei neonati, dopo la risoluzione della quale la malattia entra nello stadio latente. Le prime manifestazioni cliniche sono solitamente disturbi neurologici: distonia, atassia, disturbi del movimento verticale dei bulbi oculari, che compaiono più spesso all'età di 3 anni. Un declino delle capacità cognitive viene rilevato entro i 6 anni e progredisce successivamente. Successivamente, intorno agli 8 anni, si manifestano disturbi della deglutizione che portano a polmonite ab ingestis ricorrente. A poco a poco si sviluppa la completa immobilità dei pazienti. La malattia può manifestarsi inizialmente in età scolare con ridotta capacità di apprendimento o compromissione motoria. In generale, più tardi si manifesta la malattia, più lentamente si sviluppa.

Il principale substrato morfologico del BNP di tipo C sono gli istiociti schiumosi, presenti nel midollo osseo, nel fegato, nella milza e, meno comunemente, nella pelle e nei muscoli scheletrici. Le cellule gangliari del cervello si trasformano in elementi cellulari simili a palloncini notevolmente ingranditi. Il colesterolo libero nelle cellule viene rilevato mediante microscopia elettronica sotto forma di granuli osmiofili simili a membrane.

La diagnosi di LBP di tipo C può essere confermata definitivamente determinando il livello di esterificazione del colesterolo durante la coltura di fibroblasti cutanei con lipoproteine ​​​​a bassa densità. Non esiste una chiara relazione tra il grado di disturbo dell’esterificazione e la gravità delle manifestazioni cliniche della malattia. Test simili che utilizzano la coltura dei villi coriali o le cellule amniotiche consentono la diagnosi prenatale. Esistono prove che indicano una diminuzione dell’accumulo di colesterolo libero durante una dieta ipocolesterolica, ma non sono abbastanza convincenti. Pertanto, questo approccio nei pazienti con LBP di tipo C non può attualmente essere raccomandato.

L'idiozia della malattia di Gaucher Niman

3. Idiozia ambrotica

Le malattie ereditarie del gruppo delle lipoidosi sono caratterizzate da crescente demenza, progressiva perdita della vista e convulsioni. Questo gruppo combina diverse forme di malattie simili nelle manifestazioni cliniche, ma differiscono nel momento di insorgenza della malattia, nella velocità di aumento dei sintomi e nel principale difetto biochimico.

Alcune forme della malattia compaiono durante l'infanzia (forma congenita Norman-Wood, forma Tay-Sachs della prima infanzia, forma Jansky-Bilschowsky della tarda infanzia); le altre sue forme compaiono più tardi (la forma giovanile di Spielmeyer - Vogt e la forma tarda di Kufs).

Il meccanismo principale per lo sviluppo dei disturbi neurologici è un disturbo geneticamente determinato del metabolismo dei lipidi nel tessuto cerebrale. L'idiozia amaurotica di Tay-Sachs è stata studiata nei minimi dettagli. La patologia è ereditata in modo autosomico recessivo, soprattutto spesso manifestata nei matrimoni consanguinei.

L'esame patomorfologico del cervello rivela cambiamenti specifici nelle cellule nervose. I neuroni sono pieni di una sostanza a grana fine simile al grasso. La loro morte si nota con la proliferazione del tessuto connettivo. Nelle fibre nervose si osserva la disintegrazione della sostanza bianca. Cambiamenti simili si riscontrano nella retina dell'occhio, soprattutto nell'area della macula. La sostanza simile al grasso si accumula anche negli organi interni e nei globuli rossi.

I primi segni della malattia compaiono all'età di quattro-sei mesi. Fino a questo periodo, il bambino si sviluppa normalmente: conosce bene i suoi cari, reagisce ai giocattoli, ride, mostra attività motoria. Perde gradualmente interesse per ciò che lo circonda. I bambini diventano letargici, privi di emozioni, smettono di giocare, di sorridere e di riconoscere i propri cari. Si osserva una perdita precoce della vista. Non c'è fissazione dello sguardo o tracciamento del giocattolo. Compaiono crisi convulsive, prevalentemente toniche o lievemente propulsive. Possono verificarsi convulsioni con forti stimoli sonori (convulsioni da iperacusia). La paresi centrale progredisce, di conseguenza il paziente è completamente immobilizzato. Si sviluppano i sintomi della paralisi pseudobulbare. Il decorso della malattia progredisce rapidamente e dopo uno o due anni porta alla morte dei pazienti.

La diagnosi della malattia di Tay-Sachs è confermata da un esame del sangue biochimico e da un'immagine del fondo. La retina presenta una caratteristica macchia rosso ciliegia (“nocciolo di ciliegia”) e atrofia del disco ottico.

Date le limitate opzioni terapeutiche per questa malattia, l’attenzione principale è rivolta alla sua prevenzione. Sono stati sviluppati metodi per identificare i portatori eterozigoti del gene patologico e metodi per diagnosticare l'idiozia amaurotica di Tay-Sachs nel feto.

Letteratura

1. Davydovsky I.V., Patologia umana generale, 2a ed., M., 2004.

2. Giornale medico russo, n. 4, 2007.

3. Anatomia patologica: libro di testo / A.I. Strukov, V.V. Serov. 5a edizione, cancellata. M.: Litterra, 2011. 848 pp.: ill.

4. MA Paltsev, N.M. Anichkov, M. G. Rybakova. Guida alle lezioni pratiche di anatomia patologica. M.: Medicina. 2002.

5. Paltsev M.A., Atlante di anatomia patologica. M.: Medicina. 2005

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