Клиническая фармакология бета лактамные антибиотики пенициллины. Бета-лактамные антибиотики

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца, относятся , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы , обладающие бактерицидным действием. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. Родоначальник всех пенициллинов, бензилпенициллин, был получен в начале 40-х годов XX столетия. В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп (табл. 1).

Таблица 1. Классификация пенициллинов

Общие свойства:

• Бактерицидное действие.
• Низкая токсичность.
• Выведение в основном через почки.
• Широкий диапазон дозировок.
• Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

ПРИРОДНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

К природным пенициллинам относится, по существу, только бензилпенициллин. Однако, исходя из спектра активности, пролонгированные (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) и пероральные (феноксиметилпенициллин, бензатин феноксиметилпенициллин) производные также можно отнести к этой группе. Все они разрушаются β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для терапии стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают β-лактамазы.

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (ПЕНИЦИЛЛИН)

Является первым природным антибиотиком. Несмотря на то, что почти за 60 лет, прошедших с начала его применения, внедрены многие другие антибиотики, пенициллин продолжает оставаться одним из важных препаратов.

Достоинства

• Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.).
• Низкая токсичность.
• Низкая стоимость.

Недостатки

• Приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов.
• Высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенициллинами.

Спектр активности

Фармакокинетика

Разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ и ГОБ, в предстательную железу. Выводится почками. Т 1/2 - 0,5 ч.

Нежелательные реакции

• Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок, дающий до 10% летальности.
  Меры профилактики
  Тщательный сбор анамнеза, использование свежеприготовленных растворов пенициллина, наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения пенициллина, выявление гиперчувствительности методом кожных проб (см. раздел VI).
• Местнораздражающее действие, особенно при внутримышечном введении калиевой соли.
• Нейротоксичность: судороги (чаще у детей), при применении высоких доз пенициллина, особенно при почечной недостаточности, при эндолюмбальном введении более 10 тыс ЕД натриевой соли пенициллина или калиевой соли.
• Нарушения электролитного баланса - гиперкалиемия при использовании высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн ЕД содержит 1,7 ммоль калия). У пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли возможно усиление отеков (1 млн ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с аминогликозидами, но их нельзя смешивать в одном шприце , так как при этом отмечается инактивация аминогликозидов. Используются комбинации с другими антибиотиками, например, с макролидами при пневмонии, с хлорамфениколом при менингите.

Следует избегать комбинации с сульфаниламидами.

Показания

• Инфекции, вызванные БГСА: тонзиллофарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка.
• Внебольничная пневмококковая пневмония.
• Менингит у детей старше 2 лет и у взрослых.
• Бактериальный эндокардит - обязательно в сочетании с гентамицином или стрептомицином.
• Сифилис.
• Лептоспироз.
• Боррелиоз (болезнь Лайма).
• Сибирская язва
• Анаэробные инфекции: клостридиальные - газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы.
• Актиномикоз.

Дозировка

Взрослые

При инфекциях средней тяжести и высокой чувствительности микрофлоры - 2-4 млн ЕД/сут в 4 введения внутримышечно. При тонзиллофарингите - 500 тыс ЕД каждые 8-12 ч в течение 10 дней. При тяжелых инфекциях - 6-12 млн ЕД/сут, внутримышечно или внутривенно каждые 4-6 ч.

При локализации инфекции в труднодоступном для пенициллина месте (менингит, эндокардит) - 18-24 млн ЕД/сут, в 6 введений внутривенно или/и внутримышечно.

Дети

Внутривенно или внутримышечно - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 4 введения, при тонзиллофарингите по 500 тыс ЕД каждые 12 ч в течение 10 дней. При менингите - 300-400 тыс ЕД/кг/сут в 6 введений внутривенно и/или внутримышечно.

Формы выпуска

Флаконы по 125, 250, 500 тыс и 1 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций в виде натриевой или калиевой соли.

ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН

Мегациллин

По спектру активности не отличается от пенициллина, но более стабилен при приеме внутрь. Всасывается в ЖКТ на 60%, причем пища мало влияет на биодоступность. Высоких концентраций препарата в крови не создается; прием 0,5 г феноксиметилпенициллина внутрь примерно соответствует введению 300 тыс ЕД пенициллина. Т 1/2 - около 1 ч.

Нежелательные реакции

Показания

• тонзиллофарингит;
• Круглогодичная профилактика ревматической лихорадки.
• Профилактика пневмококковых инфекций у лиц после спленэктомии.

Дозировка

Взрослые

По 0,25-0,5 г каждые 6 ч. При стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8 ч или по 0,5 г каждые 12 ч, обязательно в течение 10 дней. Для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Принимать внутрь за 1 ч до еды.

Дети

Внутрь - 30-50 мг/кг/сут в 3-4 приёма. При стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 12 ч, обязательно в течение 10 дней.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,25 г, 0,5 г и 1,0 г; сироп; гранулы для приготовления суспензии.

БЕНЗАТИН ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН

Оспен

Является производным феноксиметилпенициллина. По сравнению с ним более стабилен в ЖКТ, быстрее всасывается. Биодоступность не зависит от пищи.

Показания

• Стрептококковые (БГСА) инфекции легкой и средней степени тяжести:
• тонзиллофарингит;
• инфекции кожи и мягких тканей.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - 3 млн ЕД/сут в 3-4 приёма, независимо от еды.

Дети до 10 лет

Внутрь - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 3-4 приёма.

Дети старше 10 лет

Внутрь - 3 млн ЕД/сут в 3-4 приёма.

Формы выпуска

Таблетки по 250 тыс и 500 тыс ЕД; суспензия 750 тыс ЕД/5 мл.

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕНИЦИЛЛИНА

К пролонгированным препаратам пенициллина (депо-пенициллинам) относятся (новокаиновая соль бензилпенициллина), который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч), , обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты.

Эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.

Нежелательные реакции

Показания

• Инфекции, вызванные высокочувствительными к пенициллину микроорганизмами:
• стрептококковый (БГСА) тонзиллофарингит;
• сифилис.
• Профилактика сибирской язвы после контакта со спорами (бензилпенициллин прокаин)
• Круглогодичная профилактика ревматической лихорадки, рецидивирующей рожи.

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ПРОКАИН

При внутримышечном введении терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 12-24 ч, однако концентрации ниже, чем при введении эквивалентной дозы бензилпенициллина натриевой или калиевой соли. Т 1/2 - 24 ч.

Применяется при нетяжелой пневмококковой пневмонии, стрептококковом тонзиллофарингите (альтернатива бензилпенициллину при невозможности выполнения частых инъекций). Обладает местноанестезирующим действием, противопоказан при аллергии на прокаин (новокаин).

Дозировка

Взрослые

Внутримышечно - 600 тыс-1,2 млн ЕД/сут в 1-2 введения.
Для профилактики сибирской язвы - по 1,2 млн ЕД каждые 12 ч в течение 2 мес.

Дети

Внутримышечно - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 1-2 введения.
Для профилактики сибирской язвы - по 25 тыс ЕД/кг каждые 12 ч в течение 2 мес.

Формы выпуска

Флаконы по 300 тыс, 600 тыс и 1,2 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

БЕНЗАТИН БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН

Бициллин-1, Экстенциллин, Ретарпен

Действует более длительно, чем бензилпенициллин прокаин, до 3-4 недель. После внутримышечного введения пиковая концентрация отмечается через 24 ч у детей и через 48 ч у взрослых. Т 1/2 - несколько дней.

В последние годы были проведены фармакокинетические исследования отечественных препаратов, содержащих бензатин бензилпенициллин (,). Показано, что при их применении терапевтическая концентрация в сыворотке крови сохраняется не более 14 дней, что требует их более частого введения, чем, например, экстенциллина.

Дозировка

Взрослые

По 1,2-2,4 млн ЕД однократно; при сифилисе - 2,4 млн ЕД/сут каждые 5-7 дней (2-3 введения); для профилактики ревматической лихорадки и рецидивирующей рожи - 1,2-2,4 млн ЕД 1 раз в месяц. Препарат вводится строго внутримышечно.

Дети

Внутримышечно - 1,2 млн ЕД однократно; для профилактики ревматической лихорадки - 600 тыс-1 млн ЕД 1 раз в месяц.

Формы выпуска

Флаконы по 300 тыс, 600 тыс, 1,2 млн и 2,4 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

Бициллин-3

Состав: бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин в равных количествах. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.

Дозировка

Взрослые и дети

Внутримышечно - 1,2 млн ЕД однократно.

Формы выпуска

Флаконы по 300 тыс, 600 тыс, 900 тыс и 1,2 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы ) эффективны в отношении практически всех важнейших возбудителей инфекционных заболеваний, причем эффект наступает в первые сутки. Поэтому они чаще используются при тяжелых внутрибольничных инфекциях и инфекциях с еще неизвестными возбудителями, сепсисе.

Таблица 2.
Классификация пенициллинов

Таблица 3.
Классификация цефалоспоринов

Бактерицидность β-лактамов зависит от времени действия препарата, и, как было сказано выше, следует стремиться к поддержанию постоянных концентраций, превышающих минимальную подавляющую концентрацию в 2-5 раз . Для этого оптимальны дозирующие инфузионные устройства. При прерывистом введении (внутрь, внутримышечно или внутривенно) следует четко соблюдать необходимую кратность назначения , в противном случае следует ожидать снижения эффективности терапии. Именно с позиций фармакодинамики β-лактамов во многих клинических ситуациях не стоит применять их максимальные дозы . Так, появились доказательные исследования, демонстрирующие одинаковую клиническую эффективность средних (1,5-2 г/сут) и максимальных (3-4 г/сут) доз имипенема при тяжелых инфекциях. Исключение должно быть сделано при терапии антисинегнойными пенициллинами (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин ) из-за более высоких минимальных подавляющих концентраций для P. aeruginosa .

Применение β-лактамов при беременности разрешено в II-III триместрах .

_________________
Вы читаете тему: Антибиотикотерапия в акушерстве и гинекологии (Шостак В. А., Малевич Ю. К., Колгушкина Т. Н., Корсак Е. Н. 5-я клиническая больница г. Минска, РНПЦ «Мать и дитя». "Медицинская панорама" № 4, апрель 2006)

1. Классификация антибиотиков, применяемых в акушерстве и гинекологии .
2. Бета-лактамные антибиотики. Классификация пенициллинов и цефалоспоринов.

Дорогие друзья, здравствуйте!

Сегодня мы продолжим разговор об антибиотиках, начатый в раз.

Мы с вами уже обсудили, какие средства относятся к антибиотикам, как они действуют, какие они бывают, почему возникает резистентность микробов к ним, и какой должна быть рациональная антибиотикотерапия.

Сегодня мы поговорим о двух популярных группах антибиотиков, рассмотрим их общие характеристики, показания к применению, противопоказания и наиболее частые побочные эффекты.

Тогда поехали!

Сначала разберем, что такое…

Бета-лактамы

Бета-лактамы — это группы антибиотиков, в химической формуле которых имеется бета-лактамное кольцо.

Оно выглядит вот так:

Бета-лактамным кольцом антибиотик соединяется с ферментом микроба, необходимым для синтеза клеточной стенки.

После образования этого союза ее синтез становится невозможным. В результате границы бактериального дома разрушаются, в клетку начинает проникать жидкость из окружающей среды, и бактерия гибнет, даже не успевая вызвать нотариуса. 🙂

Но в прошлый раз мы с вами уже говорили, что бактерии – довольно креативные ребята, которые очень любят жизнь. Их совсем не греет перспектива лопнуть как мыльный пузырь от отека себя, любимого, когда клеточная стенка будет разрушена антибиотиком.

Чтобы не допустить этого, они придумывают различные штучки-дрючки. Одна из них – выработка ферментов (бета-лактамаз, или пенициллиназ), которые соединяются с бета-лактамным кольцом антибиотика и делают его неактивным. В результате антибиотик не может совершить свой террористический акт.

Но в микробном мире происходит все как у людей: есть бактерии более креативные и менее креативные, т.е. у одних способность к выработке бета-лактамаз выше, у других ниже. Поэтому на одни бактерии антибиотик действует, а на другие нет.

Теперь, когда я вам объяснила эти чрезвычайно важные вещи, можно переходить непосредственно к разбору групп антибиотиков.

Чаще всего из бета-лактамов врачи назначают пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины

Пенициллины делятся на природные и полусинтетические.

К природным относятся бензилпенициллин, бициллин, феноксиметилпенициллин.

Действуют они на очень ограниченный круг бактерий: стрептококков, вызывающих , скарлатину, рожистое воспаление кожи; возбудителей гонореи, менингита, сифилиса, дифтерии.

Бензилпенициллин разрушается соляной кислотой желудка, поэтому принимать его через рот бессмысленно. Он вводится только парентерально, причем для поддержания нужной концентрации в крови его вводят каждые 4 часа.

Понимая все минусы бензилпенициллина, ученые мужи продолжали работать над совершенствованием этой группы, и на фарм. рынок вышел Бициллин . Он тоже применяется только парентерально, но зато создает депо антибиотика в мышечной ткани, поэтому обладает длительным действием. Он вводится 1-2 раза в неделю, а Бициллин-5 и того реже: 1 раз в 4 недели.

Ну, а потом появился феноксиметилпенициллин — пенициллин для перорального применения.

Он хоть тоже не особо кислотоустойчивый, но побольше, чем бензилпенициллин.

Но на стафилококк, который является причиной многих инфекций, он по-прежнему не действует.

А все потому, что стафилококк вырабатывает те самые ферменты бета-лактамазы, которые делают антибиотик неактивным. Поэтому все природные пенициллины на него практически не влияют.

Нужно было создавать что-то, уничтожающее и этого «зверя».

Поэтому был разработан полусинтетический пенициллин – Оксациллин , который устойчив к бета-лактамазам большинства стафилококков.

Но опять возникла проблема: его активность в отношении других бактерий оказалась чисто символической. А учитывая, что идентификацию возбудителя, вызвавшего то или иное заболевание, у нас проводят редко (по крайней мере, в амбулаторных условиях), применение оксациллина вообще не оправдано.

Шли годы. Работы над пенициллинами продолжались. Каждый следующий препарат в чем-то превосходил предыдущие, но проблемы оставались.

И вот, наконец, в аптеках появился Ампициллин , до сих пор нежно любимый многими пациентами, а возможно, и врачами. Это уже был пенициллин широкого спектра действия: он действовал на стрептококки и некоторые стафилококки, кишечную палочку, возбудителей , менингита и гонореи.

В комбинации с оксациллином (препарат Ампиокс ) его эффективность повысилась.

А вслед за ним на рынок вышел Амоксициллин . По сравнению с ампициллином он в 2 раза лучше всасывается в кишечнике, а его биодоступность не зависит от приема пищи. Плюс к этому он лучше проникает в бронхо-легочную систему.

Только проблема формирования резистентности бактерий к этим средствам по-прежнему сохранялась.

И тогда появились «защищенные» пенициллины, сводящие стратегию микробов на нет. Входящие в их состав дополнительные вещества связываются с бета-лактамазами бактерий, обезвреживая их.

Наиболее популярными в группе «защищенных» пенициллинов являются препараты амоксициллина с клавулановой кислотой (Аугментин, Амоксиклав, Панклав, Флемоклав и др.).

Они работают так.

Клавулановая кислота предлагает бета-лактамазам «руку и сердце», т.е. соединяется с ними. Те становятся «мягкими и пушистыми» и напрочь забывают о своей великой миссии сделать антибиотик неактивным.

Пока клавулановая кислота «охмуряет» бета-лактамазы, амоксициллин тем временем без шума и пыли связывает фермент микроба, участвующий в синтезе клеточной стенки. Клеточная стенка разрушается. Через нее в клетку устремляется жидкость из окружающей среды, и... вуаля... бактерия помирает во цвете лет от асцита отека самой себя.

Показания к применению пенициллинов

Друзья, чтобы не валить все в кучу, я здесь называю те показания, при которых данная группа применяется чаще всего.

Итак, вот показания к применению пенициллинов:

• Инфекции дыхательных путей и Лор-органов: ангина, бронхит, пневмония.
• Инфекции мочевыводящих путей: , пиелонефрит.
• Состояние после удаления зуба.
• Язвенная болезнь желудка, так как амоксициллин включен в схемы эрадикации Helicobacter Pylori.

Наиболее частые побочные эффекты пенициллинов:

• Аллергические реакции.
• Кандидоз, дисбиоз кишечника.
• Нарушение функции (амоксициллин + клавулановая кислота).
• Тошнота, рвота, (чаще всего при приеме амоксициллина с клавулановой кислотой).

При продаже препарата амоксициллина с клавулановой кислотой рекомендуйте принимать его во время еды.

Основные противопоказания к применению пенициллинов

Назову только одно абсолютное противопоказание:

Повышенная чувствительность к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам.

Беременные, кормящие, дети (только по назначению врача!)

• Детям – в возрастных дозировках.
• Беременным – можно.
• Кормящим – осторожно: у ребенка могут появиться сыпь, кандидоз.

Цефалоспорины

Они тоже относятся к бета-лактамным антибиотикам и тоже оказывают бактерицидное действие. По сравнению с пенициллинами они более устойчивы к бета-лактамазам, поэтому многие врачи в своих назначениях отдают предпочтение именно этой группе.

Помимо этого, они действуют на те бактерии, которые не чувствительны или слабо чувствительны к пенициллинам. В частности, они справляются со стафилококком, клебсиеллой, протеем, синегнойной палочкой и др.

Цефалоспорины были выделены из грибка Cephalosporium acremonium в середине 20-го века и тоже, как и пенициллины, случайно.

Сейчас известно уже 5 поколений цефалоспоринов. Зачем их столько наоткрывали, спросите вы?

Да все затем же: чтобы получить идеальный цефалоспорин, который бы отвечал всем потребностям врачей и пациентов.

Но нет предела совершенству, и мне думается, что эта работа никогда не закончится.

Посмотрите примеры цефалоспоринов разных поколений:

Друг от друга поколения отличаются спектром действия и уровнем антимикробной активности.

Например, первые поколения хорошо действуют на грамположительные бактерии и слабоваты для грамотрицательных.

А последние представители цефалоспоринов активны в отношении широкого спектра и грамположительных бактерий, и грамотрицательных.

Кстати вы помните, что такое грамположительные и грамотрицательные бактерии?

Тогда добавлю в наш разговор капельку микробиологии.

Что такое грамположительные и грамотрицательные бактерии?

Давным-давно, в 19 веке в Дании жил да был биолог по фамилии Грам. И вот однажды, в один прекрасный для всей медицинской науки день, он провел некий эксперимент, особым образом окрасив группу бактерий.

До него многие ученые пытались как-то систематизировать эту недружественную человеку компанию микроорганизмов, но из этого ничего путного не выходило.

А тут… Свершилось! В результате одна часть бактерий окрасилась в ярко-фиолетовый цвет (их назвали по автору грамположительными), а другие остались бесцветными (грамотрицательные), и для окрашивания последних понадобился дополнительный краситель. На картинках грам-положительные бактерии изображают фиолетовыми или синими, а грам-отрицательные – розовыми:

Оказалось, что грамположительные микробы имеют более толстую клеточную стенку, которая хорошо впитывает краситель.

У грамотрицательных бактерий клеточная стенка более тонкая, но зато в ней содержатся липополисахариды, которые придают ей особую прочность и защищают от проникновения в нее антибиотиков, слюны, желудочного сока, лизоцима. Поэтому грамотрицательные бактерии более устойчивы к действию антибиотиков.

Посмотрите на представителей тех и других:

Но вернемся к разговору о препаратах цефалоспоринового ряда.

Отличаются они и биодоступностью. Например, у цефиксима (Супракс) она составляет 40-50%, а у цефалексина достигает 95%.

Различно и их поведение в организме. К примеру, препараты 1 поколения плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их не используют при менингитах, а препараты 3 поколения в этом деле преуспели больше своих собратьев по фарм. группе.

Так что выбор цефалоспорина напрямую зависит от возбудителя, клинической ситуации и тяжести заболевания.

Показания к применению цефалоспоринов

Цефалоспорины 1 поколения применяются чаще всего в следующих случаях:

• Инфекции, вызванные стафилококками или стрептококками (при неэффективности пенициллинов).
• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Цефалоспорины 2 поколения :

• Инфекции дыхательных путей и Лор-органов – при неэффективности пенициллинов или повышенной чувствительности к ним.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Гинекологические инфекции.
• Неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Цефалоспорины 3 поколения :

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.
• Тяжелые инфекции мочевыводящих путей.
• Инфекции, вызванные синегнойной палочкой.
• Внутрибольничные инфекции.
• Менингит, сепсис.

Цефалоспорины 4 поколения :

• Внутрибольничные инфекции.
• Тяжелые инфекции дыхательных путей.
• Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и
• Сепсис.

Цефалоспорины 5 поколения :

• Осложненные инфекции кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу.

Общие противопоказания к назначению цефалоспоринов

• на цефалоспорины в анамнезе.
• При назначении цефалоспоринов 1 поколения – аллергия на пенициллины, поскольку при этом в ряде случаев отмечается перекрестная аллергия: т.е. человек с аллергической реакцией на пенициллины может дать ее и на цефалоспорины 1 поколения.

Наиболее частые побочные эффекты

• Аллергические реакции. Но частота их меньше, чем при использовании пенициллинов.
• Тошнота, рвота, диарея (для пероральных препаратов).
• Нефротоксичность.
• Повышенная кровоточивость.
• Кандидоз полости рта и влагалища.

ВНИМАНИЕ!

Антациды уменьшают всасывание пероральных цефалоспоринов в желудочно-кишечном тракте, поэтому между приемом антацида и цефалоспорина должно пройти не менее 2 часов.

Беременные, кормящие, дети (строго по назначению врача!)

• Беременным можно.
• Кормящим осторожно.
• В педиатрической практике эта группа тоже широко используется.

На сегодня мы, пожалуй, наш разговор закончим.

Непростое это дело – разбирать антибиотики.

В следующий раз мы эту тему продолжим.

Если хотите что-то добавить, прокомментировать, спросить – пишите в окошечке комментариев внизу.

А я с вами прощаюсь.

До следующей встречи на блоге « !».

С любовью к вам, Марина Кузнецова

А если Вы еще не подписаны на новые статьи блога, то Вы можете сделать это прямо сейчас. Это займет не более 3 минут.

Форма подписки имеется в конце каждой статьи и в верхней части страницы. Введите свои имя и e-mail в форму и следуйте инструкциям.

Если что-то не понятно, то посмотрите , как это сделать.

После подписки к Вам на почту придет письмо со ссылкой на скачивание полезных для работы . Если вдруг Вы его не получили, проверьте папку «спам» или напишите мне, разберемся.

b-Лактамы были первыми антибиотиками, которые стали применяться в медицине, и по-существу они дали начало эпохе современной антибактериальной химиотерапии. Первым антибиотиком является бензилпенициллин, который стал использоваться в клинической практике в 1941 г. В конце 50-х годов были синтезированы первые полусинтетические пенициллины, в начале 60-х - цефалоспорины, в середине 80-х - карбапенемы.

За эти годы синтезировано более 70 антибиотиков этого класса, однако в настоящее время в медицине реально применяется около 30 препаратов. За более чем полувековую историю многие b-лактамы были исключены из практического применения, но оставшиеся сохраняют ведущие позиции во многих областях антимикробной химиотерапии, хотя их позиционирование при некоторых инфекционных заболеваниях изменилось. Однако до настоящего времени антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре. В настоящем обзоре представлен современный взгляд на место b-лактамных антибиотиков в антимикробной химиотерапии с акцентированием на особенности антимикробной активности и резистентности отдельных препаратов и указанием их преимущественного позиционирования в схемах лечения (средства выбора или 1-го ряда). Предпринята также попытка представить взвешенную сравнительную характеристику отдельных препаратов, сходных по спектру антимикробной активности.

b-Лактамы (b-лактамные антибиотики) включают большую группу лекарственных средств, имеющих b-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из b-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора b-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название "ингибиторозащищенные b-лактамы".

Антимикробная активность

b-Лактамы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Природной устойчивостью к b-лактамам обладают микоплазмы. b-Лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток, в которые препараты плохо проникают (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы и др.). Большинство b-лактамов не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем b-лактамам метициллин-резистентные стафилококки.

Данные о природной активности b-лактамов в отношении клинически значимых микроорганизмов и ориентировочные сведения об их приобретенной устойчивости к отдельным антибиотикам приведены в таблице.

Механизм действия и резистентность

Индивидуальные свойства отдельных b-лактамов определяются:

• аффинностью (сродством) к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ);
• способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов;
• устойчивостью к гидролизу b-лактамазами.

Мишенью действия b-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ПСБ, ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание b-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

b-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. b-Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.

Доступ b-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - b-лактамазы, инактивирующие антибиотики. Созданы специальные вещества, предохраняющие b-лактамные антибиотики от разрушающего действия b-лактамаз (ингибиторы b-лактамаз). Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы b-лактамаз, получили название "ингибиторозащищенные b-лактамы".

Кроме природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность b-лактамов определяет приобретенная устойчивость, механизмами которой могут быть:

• снижение аффинности ПСБ к b-лактамам;
• снижение проницаемости внешних структур микроорганизма для b-лактамов;
• появление новых b-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся.

Противопоказания и предостережения

Аллергические реакции

Противопоказаны b-лактамы только в случае документированной к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже - других b-лактамов (1-2% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической реакции между b-лактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам около 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других b-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно осторожное назначение цефалоспоринов и карбапенемов под прикрытием блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов.

Беременность

При необходимости b-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств.

Нарушение функции почек

Большинство b-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются.

Гепатотоксичность

Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых b-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены лекарственного средства (ЛС).

Реакции желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех b-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.

Гематологические реакции

Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли.

Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов.

Нарушение толерантности к алкоголю

Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.

Природные пенициллины

Бензилпенициллин

Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I-II поколения.

Приобретенная резистентность

В настоящее время большинство штаммов стафилококков (как внебольничных, так и госпитальных) продуцирует пенициллиназу и устойчивы к бензилпенициллину. Устойчивость пиогенного стрептококка к бензилпенициллину не документирована. Устойчивость пневмококков к бензилпенициллину в РФ составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%.

Основные показания

В неинфекционной клинике применение бензилпенициллина оправдано при стрептококковых и менингококковых инфекциях, а также газовой гангрене. При лечении бронхолегочных инфекций преимущество имеют полусинтетические пенициллины.

• Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожа)
• Инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит)
• Инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином)
• Лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора)
• Менингококковая инфекция (средство выбора)
• Сифилис (средство выбора)
• Лептоспироз
• Актиномикоз
• В качестве средства эмпирической терапии:
  • инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином)
  • абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом)

Дозирование

Применяется внутривенно и внутримышечно в суточной дозе от 6 млн ЕД (стрептококковые инфекции) до 24-30 млн ЕД (инфекции ЦНС).

Бензатинбензилпенициллин

Пролонгированная лекарственная форма бензилпенициллина.Антимикробная активность и резистентность - см. Бензилпенициллин

Особенности фармакокинетики

N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина - пролонгированная форма бензилпенициллина. При внутримышечном введении образует депо, из которого медленно (Тмакс достигается через 12-24 ч) высвобождается действующее начало - бензилпенициллин, который в низких концентрациях определяется в крови в течение длительного времени (до 3 нед). После внутримышечного введения в дозе 1,2 млн ЕД средние концентрации в крови через 1 нед составляют 0,1 мг/л, через 2 нед - 0,02 мг/л, через 3 нед - 0,01 мг/л.

Связь с белками плазы 40-60%.Выводится преимущественно почками.

Основные показания

• Сифилис
• Скарлатина (лечение и профилактика)
• Профилактика ревматизма

Феноксиметилпенициллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Преимущественная активность в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, Treponema spp., H. influenzae, Cory-nebacterium spp.

Приобретенная резистентность - см. Бензилпенициллин

Основные показания

• Стрептококковый тонзиллит у детей
• Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах
• Скарлатина
• Инфекции полости рта и десен

Пенициллиназостабильные пенициллины

Оксациллин

Особенности антимикробной активности

Активен главным образом в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против грамположительных кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении грамотрицательных бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым b-лактамазам.

Приобретенная резистентность

Уровень устойчивости внебольничных штаммов S. aureus менее 5%, частота оксациллин-резистентных штаммов в стационарах варьирует между отделениями и в отделениях интенсивной терапии может достигать 50% и выше.

Основные показания

В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при стафилококковых инфекциях (в основном внебольничных).

• Стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора)
• Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии:
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
  • мастит
  • инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов (средство выбора)
  • острый гнойный артрит (средство выбора)
  • катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция

Дозирование

Внутривенно, внутримышечно и внутрь; суточная доза 4-12 г (с интервалом 4-6 ч). Препарат предпочтительно назначать парентерально, так как биодоступность при приеме внутрь не очень высокая. Для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин. При тяжелых инфекциях суточная доза составляет 8-12 г (в 4-6 введений).

Клоксациллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности близок оксациллину (см.). Стабилен к стафилококковым b-лактамазам.

Приобретенная резистентность - см. Оксациллин

Основные показания

• Стафилококковые инфекции различной локализации, легкие и средней тяжести
• Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии:
  • неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
  • острый мастит

Дозирование

Внутрь по 500 мг 4 раза в сутки

Аминопенициллины

Амоксициллин

Полусинтетический пенициллин широкого спектра для перорального применения.

Особенности антимикробной активности

Обладает широким спектром антмикробного действия. Наиболее активен в отношении грамположительных кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, чувствительных к пенициллину стафилококков), грамотрицательных кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, H. influenzae, грамположительных анаэробов, в меньшей степени - энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Приобретенная резистентность

Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков и гемофильной палочки к амоксициллину в РФ незначительная, устойчивость E. faecalis составляет 10-15%. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10-30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы.

Основные показания

В настоящее время рассматривается как средство выбора при неосложненных внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей в амбулаторной практике; при этих заболеваниях не уступает по эффективности ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Входит в основные схемы эрадикационной терапии при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.

• Нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
  • пневмония (средство выбора)
  • острый средний отит (средство выбора)
  • острый синусит (средство выбора)
  • стрептококковый тонзиллит - ангина (средство выбора)
• Кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез)
• В схемах эрадикации H. pylori
• Профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах

Дозирование

Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения - 3 раза в сутки. Рекомендованная суточная доза у взрослых составляет 1,5 г. Профилактика эндокардита - 3 г однократно.

Особенности лекарственной формы: диспергированная лекарственная форма антибиотика (солютаб) характеризуется более полным всасыванием в ЖКТ по сравнению с обычными лекарственными формами в виде таблеток и капсул, что сопровождается созданием в крови более высоких сывороточных концентраций, а также меньшим влиянием препарата на кишечную микрофлору.

Ампициллин

Полусинтетический пенициллин широкого спектра для парентерального и перорального применения.

Особенности антимикробной активности

Спектр природной активности сходен с амоксициллином. Приобретенная резистентность - см. Амоксициллин

Основные показания

• Инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора)
• Менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами)
• Инфекции нижних дыхательных путей:
  • внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора)
  • обострение хронического бронхита
• Вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения)
• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
• Инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином) (средство выбора)

Дозирование

Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому для перорального применения целесообразно использовать амоксициллин, за исключением кишечных инфекций.

Суточная доза при внутримышечном и внутривенном введении 4-12 г (с интервалом 4-6 ч): при респираторных инфекциях - 4 г/сут, при инфекциях ЦНС и эндокардите - 8-12 г/сут; внутрь (только при кишечных инфекциях) - по 0,5-1 г 4 раза в сутки.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра.

Особенности антимикробной активности

Проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, включая стрептококки, пневмококки, нейссерии, листерии, грамположительные анаэробы (клостридии, пептострептококки), в меньшей степени - некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам).

Приобретенная резистентность

Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки, в связи с чем применение ограничено случаями инфекций с документированной чувствительностью возбудителей к антибиотику.

Основные показания

Инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами).

Дозирование

Применяется в виде внутривенной инфузии в больших дозах (по 5 г 5-6 раз в сутки).

С осторожностью назначают при:

• нарушении функции почек
• кровотечениях в анамнезе
• сердечно-сосудистой недостаточности
• артериальной гипертензии

При сердечно-сосудистой или почечной недостаточности применение карбенициллина может вызвать гипернатриемию и гипокалиемию.

Уреидопенициллины

В эту группу входят пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, но только азлоциллин сохраняет значение в медицинской практике.

Азлоциллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности включает грамположительные и грамотрицательные микробы, а также анаэробы. В отношении бактерий семейства Еnterobacteriaceae более активен в отношении E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Высокоактивен в отношении H. influenzae и N. gonorrhoeae. Относится к антисинегнойным пенициллинам, причем его активность превосходит карбенициллин.

Приобретенная резистентность

Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов устойчиво. В настоящее время многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий проявляют устойчивость к азлоциллину.

Основные показания

Инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами)

В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.

Дозирование

Применяется внутривенно (капельно, болюсно), внутримышечно. Стандартная доза для взрослых по 2 г 3 раза в сутки. При тяжелых инфекциях: разовая доза 4-5 г (даже 10 г).

С осторожностью назначают: в I триместре беременности; при кормлении грудью; при одновременном назначении гепатоксических ЛС и антикоагулянтов.

Ингибиторозащищенные пенициллины

Одним из методов борьбы с резистентностью микробов, связанной с выработкой ими b-лактамаз, является применение специальных веществ b-лактамного строения, которые связывают ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на b-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название "ингибиторы b-лактамаз", а их комбинации с b-лактамными антибиотики - "ингибиторозащищенные b-лактамы".

В настоящее время применяются 3 ингибитора b-лактамаз:

• Клавулановая кислота
• Сульбактам
• Тазобактам

Ингибиторы b-лактамаз самостоятельно не применяются, а используются только в комбинации с b-лактамами.

К ингибиторозащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/ сульбактам, амоксициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат.

Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами b-лактамаз, которые необратимо связывают различные b-лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторозащищенных b-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости.

Ингибиторозащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и амоксициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам - при госпитальных.

Амоксициллин/клавуланат

Особенности антимикробной активности

Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии b-лактамаз.

Активен в отношении грамположительных (стрептококки, пневмококки, стафилококки, кроме оксациллин-резистентных) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Приобретенная резистентность

Большинство внебольничных штаммов S. aureus чувствительно. Устойчивость S. pneumoniae, H. influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных уропатогенных штаммов E. coli, составляющий в настоящее время около 30%. Устойчивость грамотрицательных бактерий кишечной группы варьирует - внебольничные штаммы, как правило, чувствительны, а госпитальные - часто устойчивы.

Основные показания

Наиболее хорошо изучен среди ингибиторозащищенных аминопенициллинов в контролируемых клинических исследованиях и поэтому имеет наиболее широкие показания.

• Внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
  • пневмония легкого и среднетяжелого течения
  • пневмония деструктивная и абсцедирующая (средство выбора)
  • обострение хронического бронхита (средство выбора)
  • острый средний отит
  • острый синусит
  • обострение хронического синусита (средство выбора)
  • рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора)
  • эпиглоттит (средство выбора)
• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей
• Внебольничные интраабдоминальные инфекции (средство выбора)
• Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином):
  • эндометрит
  • сальпингоофорит
• Раны после укусов животных (средство выбора)
• Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии (средство выбора)

Дозирование

Внутрь 375-625 мг 3 раза в сутки или 1 г 2 раза в сутки, внутривенно 1,2 г 3 раза в сутки. Профилактика в хирургии: внутривенно 1,2 г за 30-60 мин до операции.

Особенности лекарственной формы: диспергированная лекарственная форма антибиотика (солютаб) характеризуется более равномерным всасыванием в ЖКТ по сравнению с обычными лекарственными формами препарата, что обеспечивает более стабильные терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в крови. В результате увеличения биодоступности клавулановой кислоты снижается частота желудочно-кишечных побочных эффектов.

Ампициллин/сульбактам

Особенности антимикробной активности

Активен в отношении грамположительных (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллин-резистентных) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Приобретенная резистентность - см. Амоксициллин/клавуланат

Основные показания

• Инфекции кожи и мягких тканей
• Внебольничные интраабдоминальные инфекции
• Внебольничные гинекологические инфекции
• Внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония
• Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии

При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат.

Дозирование

Внутривенно 1,5-3 г 4 раза в сутки, внутрь 375-750 мг 2 раза в сутки.Профилактика в хирургии: внутривенно 3 г за 30-60 мин до операции

Амоксициллин/сульбактам

Особенности антимикробной активности и резистентности - см. Ампициллин/сульбактам.

Основные показания

Менее изучен, чем амоксициллин/клавуланат. Назначение возможно при внебольничных респираторных инфекциях и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, абдоминальных инфекциях.

Дозирование

Внутрь по 0,5 г 3 раза в сутки, внутривенно или внутримышечно по 1 г 3 раза в сутки (расчет по амоксициллину).

Тикарциллин/клавуланат

Комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ингибитора b-лактамаз клавуланата.

Особенности антимикробной активности

Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию тикарциллина при действии b-лактамаз. Активен в отношении грамположительных (стрептококки, чувствительные к пенициллину пневмококки, оксациллин-чувствительные стафилококки) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae.

Приобретенная резистентность

Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa.

Основные показания

Внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне отделений интенсивной терапии:

• легочные - абсцесс, эмпиема
• интраабдоминальные, малого таза

Дозирование

Внутривенно (инфузия) взрослым по 3,2 г 3-4 раза в сутки.

Цефалоспорины

Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу b-лактамазами. Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у парентеральных средств, среди которых наиболее активен цефазолин.

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию b-лактамаз (цефуроксим более стабилен, чем цефамандол). Препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных бактерий.

Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. Один препарат - цефокситин - активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая. Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих микроорганизмов. Цефалоспорины III поколения обладают более высокой стабильностью к b-лактамазам, но разрушаются b-лактамазами расширенного спектра и хромосомными b-лактамазами класса С (AmpC).

Цефалоспорины IV поколения сочетают высокую активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения - в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В настоящее время цефалоспорины IV поколения (цефепим) имеют наиболее широкий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к цефалоспоринам III поколения.

Цефепим полностью устойчив к гидролизу AmpC b-лактамазами и частично противостоит гидролизу плазмидными b-лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом).

Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению; от I к IV поколению увеличивается устойчивость к действию b-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов.

Введение

2. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции и их лечение

Заключение

Список литературы

Введение

Антибиотики (антибиотические вещества) - это продукты обмена микроорганизмов, избирательно подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических грибов, опухолевых клеток. Образование антибиотиков - одна из форм проявления антагонизма.

В научную литературу термин веден в 1942 г. Ваксманом, - "антибиотик - против жизни". По Н.С. Егорову: "Антибиотики - специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, протозоа), вирусам или к злокачественным опухолям, задерживая их рост или полностью подавляя развитие".

Специфичность антибиотиков по сравнению с другими продуктами обмена (спиртами, органическими кислотами), также подавляющими рост отдельных микробных видов, заключается в чрезвычайно высокой биологической активности.

Существует несколько подходов в классификации антибиотиков: по типу продуцента, строению, характеру действия. По химическому строению различают антибиотики ациклического, алициклического строения, хиноны, полипептиды и др. По спектру биологического действия антибиотики можно подразделить на несколько групп:

антибактериальные, обладающие сравнительно узким спектром действия, подавляющие развитие грамположительных микроорганизмов и широкого спектра действия, подавляющие развитие как грамположительных, так и грамотрицительных микроорганизмов;

противогрибковые, группа полиеновых антибиотиков, действующие на микроскопические грибы;

противоопухолевые, действующие на опухолевые клетки человека и животных, а также на микроорганизмы.

В настоящее время описано свыше 6000 антибиотиков, но на практике применяется только около 150, так как многие обладают высокой токсичностью для человека, другие - инактивируются в организме и пр.

Бета-лактамные антибиотики (β-лактамные антибиотики, β-лактамы) - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца.

К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.

С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками.

Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий.

1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики (БЛА) являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (PBPs). Молекулы PBPsжестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с PBPsведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к PBPs. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:

субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени);

локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри - и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;

тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции);

чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).

В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

У некоторых встречающихся в клинике резистентных к беталактамам штаммов бактерий резистентность проявляется на уровне PBPs, то есть мишени уменьшают сродство к "старым" беталактамам. Поэтому новые природные и полусинтетические беталактамы проверяются на степень сродства к PBPs этих штаммов. Высокое сродство означает перспективность новых бета-лактамных структур.

При оценке новых беталактамных структур проверяется их устойчивость к действию разных беталактамаз - ренициллаз и цефалоспориназ плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную структуру, то она признается перспективной для клиники.

Химиками были созданы нечувствительные к распространенным у стафилококков пенициллиназам полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин и нечувствительный к ферменту из синегнойной палочки карбенициллин. Получить эти полусинтетические пенициллины удалось после того, как из бензилпенициллина была выведена 6АПК (6-аминопенициллиновая кислота). Путем ее ацилирования были получены указанные антибиотики.

Многие беталактазы теряют способность к гидролизу беталактамного кольца таких антибиотиков, как у цефамицина С при наличии метоксигруппы или других заместителей в 6ά-положении у пенициллинов и в 7ά-положении у цефалоспоринов.

Эффективность беталактамов против граммоотрицательных бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые пороги. Преимущества имеют компактные молекулы, которые могут проникать через катионоселективные и анионоселективные каналы, такие, как имипенем. К его ценным свойствам относится также и устойчивость к ряду беталактамаз.

Беталактамы, у которых вводимые в ядро молекулы-заместители создают катионный центр, высокоактивны против многих кишечных бактерий по причине катионоселективности пориновых каналов у бактерий, обитающих в кишечном тракте, например, лекарственный препарат цефтазидим.

Часто модификации затрагивают структуру сконденсированного с беталактамом пяти - или шестичленного кольца. Если сера замещена в нем на кислород или углерод, то такие соединения называют "неклассическими" беталактамами (например, имипенем). К "неклассическим" также относятся такие беталактамы, у которых беталактамное кольцо не сконденсировано с другим кольцом. Они получили название "монобактамы". Наиболее известный препарат из "монобактамов" - азтреонам.

Большой интерес представляют природные соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия. При контакте с мишенью их гаммалактамное кольцо расщепляется и происходит ацилирование одного из аминокислотных остатков в активном центре транспептиназ. Беталактамы могут инактивировать и гаммалактамы, но большая стабильность пятичленного гаммалактамного кольца расширяет возможности химического синтеза, то есть получение синтетических гаммалактамов с пространственной защитой гаммалактамного кольца от беталактамаз.

Ряды беталактамных синтетических антибиотиков быстро растут и используются для лечения самых разнообразных инфекций.