Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей. Общие принципы антимикробной терапии Особенности противомикробной терапии

Целью антимикробной терапии является достижение эффективной концентрации соответствующего лекарственного вещества в очаге (у ворот) инфекции и в то же время исключение возможности накапливания препарата в токсических дозах. При проведении курса противомикробной терапии врач должен принять несколько решений (табл. 1),

учитывающих различные особенности микроорганизмов, лекарственных веществ и организма пациента (табл. 2).

 Будьте осторожны при назначении курса антимикробной терапии
Характерной ошибкой является использование антимикробных средств при отсутствии инфекции. Необоснованное использование противомикробных препаратов не рекомендуется по нескольким причинам, в том числе из-за опасности суперинфекции, развития резистентных микроорганизмов, стоимости, неудобства и увеличения опасности накапливания препарата в токсических дозах в организме реципиента. Для обнаружения источника инфекции необходимо провести тщательное обследование пациента. Несмотря на то, что инфекции полости рта, дыхательных, мочевыводящих путей и кожи можно легко установить, инфекции, вызывающие бактериемию и желудочно-кишечные заболевания, могут развиваться менее заметно. Высокая температура, воспаление, клинические симптомы или патологии, характерные для нарушения функций внутренних органов, или структурные изменения, выявленные рентгенографией или другими методами получения изображения (визуализации), могут служить лишь косвенными доказательствами наличия инфекции. Для подтверждения присутствия бактерий можно использовать методы цитологии, анализа культуры микроорганизмов, а также анализ на грамотрицательные или грамположителные микроорганизмы, однако для точной диагностики инфекции в большинстве случаев необходима дополнительная информация.

 Необходимость воздействия на конкретный организм
Выбор антимикробных лекарственных веществ даже для простых инфекций необходимо производить на основе предполагаемых или известных данных о виде инфицирующего микроорганизма. Безусловно, лекарственное средство широкого спектра действия можно выбрать эмпирическим путем. Однако при выборе препарата необходимо руководствоваться ожидаемой эффективностью его воздействия на предполагаемый инфекционный микроорганизм. Необходимость более точной идентификации бактерий возрастает в случае хронической или рецидивирующей инфекции, а также в том случае, если инфекция связана с высокой опасностью заболеваемости или летального исхода. Часто выбор метода антимикробной терапии легко сделать эмпирическим путем на основании источника инфекции, поскольку некоторые бактерии чаще находятся в определенных системах органов тела. Например, мочеполовые пути часто инфицируются грамотрицательными аэробными микроорганизмами, а инфекционные заболевания органов брюшной полости, как правило, на первом этапе вызывают грамотрицательные аэробы, а затем анаэробные микроорганизмы. У пациентов с гранулоцитопенией или сниженным иммунитетом более высока вероятность инфицирования аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы часто являются отражением нормальной бактериальной флоры очагов заражения, например Escheria coli , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus aureus. На организм пациентов, находящихся в особенно критическом состоянии, МОГУТ оказыватьТюздСйств имикроорганизмы из пищеварительного тракта или нозокомиальные организмы, часто обладающие резистентностью, для эффективного воздействия на которые требуются более дорогие и потенциальные токсичные лекарственные вещества.

Правильно произведенный сбор тканей, подвергшихся анализу на грамотрицательные или грамположительные микроорганизмы, часто имеет значение для выбора метода антимикробной терапии. Анализ одного вида бактерий часто свидетельствует о необходимости проведения антибиотикотерапии. В то же время изоляция нескольких видов бактерий может означать заражение пробы, образующей колонии микрофлоры, или полимикробную инфекцию. Важную роль играет различие между грамположительными и грамотрицательными бактериями. Липополисахаридная оболочка (LPS) грамотрицательных бактерий может защищать их от воздействия защитных сил организма, препятствовать прохождению лекарственных веществ в организме, а также являться источником эндотоксинов, от которых зависит заболеваемость и смертность, связанные с заражениями, вызванными грамотрицательными организмами. Если вид патогенного микроорганизма точно не установлен, для проведения эмпирической терапии следует использовать антимикробные средства широкого спектра или комбинированные средства с незначительной вероятностью проявления резистентности и токсичности. Важную также установить различие между аэробными и анаэробными бактериями, поскольку анаэробы обладают присущей им резистентностью ко многим противомикробным средствам. Кроме тот, янаяррбцяя среда может оказать отрицательное влияние на антимикробную эффективность и воздействие защитных сил организма, в особенности в случае применения бактериостатических лекарственных препаратов.

Не забывайте о данных исследования бактериальной культуры и противомикробной чувствительности при сложных инфекциях
Бактериальное культивирование и определение чувствительности к антибиотикам имеет особое значение в случае, если инфицирующий микроорганизм обладает резистентностью по отношению к используемым противомикробным средствам, когда требуется изменение дозировки лекарственного вещества или в случае доступности менее дорогого препарата, обладающего такой же эффективностью. Особо важное значение бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам имеет для животных, недавно прошедших курс лечения антимикробными средствами. Даже при немедленном начале курса противомикробной терапии бактериальное культивирование и определение чувствительности может иметь решающее значение для успеха лечения. Например, в 35% случаев после культивирования и определения чувствительности вносятся соответствующие изменения в предварительно определенный курс противомикробной терапии критически больных животных.

Бактериальное куливирование и чувствительность к антибиотикам не только позволяют идентифицировать инфицирующие организмы, но и предоставляют конкретные данные относительно эффективности лекарственных препаратов. Обычно используются два метода бактериального культивирования: дисковая диффузия и разведение в пробирке. Каждый метод исследования дает различную информацию. Дисковая диффузия является полуколичественным методом определения особенностей чувствителыгости Концентрация лекарственного вещества в агаре вокруг диска примерно пропорциональна концентрации препарата в сыворотке пациента при введении лекарства в рекомендованный (указанной на этикетке) лозе. Однако относительную чувствительность бактерий к воздействию лекарственных веществ невозможно определйть при помощи этого метода. В то женремя метод разведения в пробирке позволяет получить количественные данные об объеме лекарственного вещества, необходимого для угнетения роста бактерий.

Анализ способности бактерий размножаться и расти на средах, содержащих уменьшающуюся концентрацию лекарственного вещества, позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика (МИК), угнетающую роль бактерий in vitro (таблица 3). Величина этой дозы определяет выбор лекарственного вещества, способного достигнуть аналогичных значений концентрации in vivo, и является основой для сравнения относительной чувствительности организма по отношению к другим лекарственным средствам. Считается, что для обеспечения эффективности воздействия концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции должна быть по меньшей мере равной значению минимальной ингибирующей концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация лекарственного вещества в плазме обычно должна быть более высокой для обеспечения адекватной его концентрации в тканях. Однако неоправданное увеличение доз противомикробных препаратов с целью достижения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий определенного вида in vitro, может привести к накопленйю препарата в организме реципиента в токсичных дозах.

«Критической МИК» для конкретного лекарственного вещества является наибольшая достаточно безопасная концентрация препарата, которую можно достигнуть при помощи клинически приемлемой дозы и способа применения препарата (см. таблицу 3). МИК зависит от конкретного вида бактериальной культуры и конкретного вида лекарственного вещества. В тоже время критическая МИК является специфической для конкретного реципиента и конкретного лекарственного вещества. Таким образом, критическая МИК будет одинаковой для любого организма (см. таблицу 3). Критическое значение концентрации для конкретного организма может отличаться в зависимости от вида животного (из-за различий в чувствительности или в характере распределения лекарственного средства) и конкретной лаборатории. Необходимо обратиться в лабораторию, предоставляющую данные относительно методов культивирования и чувствительности к антибиотикам, с целью получения критических значений, используемых в ходе проводимых там исследований.

На основании данных о разведении в пробирке бактерии относят к чувствительным (S) к конкретному лекарственному веществу, если МИК значительно ниже критического значения этого показателя. Рост патогенных микроорганизмов со средним (MS) или промежуточным (IS)значением чувствительности угнетается при концентрации препарата, приближающейся к критическому значению МИК. Такие бактерии могут вызывать отрицательные реакции организма пациента или никак не воздействовать на него. МИК для резистентных (R) бактерий превышает критическое значение минимальной дозы. Эффективное значение концентрации в организме пациента такого препарата, воздействующего на определенный микроорганизм, вряд ли будет достигнуто. В таких случаях опасность кумуляции лекарственного вещества в токсических дозах может также перевесить потенциальную выгоду от применения терапии. Критическое значение минимальной дозы антибиотиков нового поколения, угнетающих рост бактерий, в некоторых случаях труднее определить в связи с переходом на профессиональную гибкую маркировку диапазонов дозировки.Лекарственные вещества необходимо выбирать таким образом, чтобы при их применении в соответствии со схемой, препятствующей накоплению вещества в токсических дозах, можно было достигнуть предельной концентрации лекарственного вещества в плазме, существенно превышающей МИК. Многие бактерии будут чувствительны к воздействию определенного лекарственного вещества при концентрациях намного ниже критического значения минимальной дозы. Разницу между критическим значением и собственным значением МИК можно использовать для сравнения относительной эффективности различных антимикробных препаратов. Например, для амикацина критическое значение составляет 32 мкг/мл, поэтому Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл имеет относительно большую чувствительность к амикацину, чем Е. coli со значением МИК 16 мкг/мл. Оба вида должны считаться чувствительными (хотя второй вид можно рассматривать как имеющий среднюю чувствительность), однако рост бактерий первого вида, по-видимому, угнетается в большей степени. Если тот же самый вид Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл по отношению к амоксицилину имеет значение МИК 16 мкг/мл (при критическом значении 32 мкг/мл), то, по-видимому, росту этого микроорганизма будет легче воспрепятствовать путем применения амикацина, а не амоксицилина, поскольку значение МИК амикацина дальше отстоит от своего критического значения МИК, чем значение МИК амоксициллина. Несмотря на то, что различия между значениями МИК для конкретного вида бактерий и конкретного лекарственного вещества (16 или 32) могут казаться достаточно большими (в особенности в контексте предельной концентрации лекарственного вещества в плазме), такое отличие соответствует только одному раствору в пробирке. Это является примером опасности переоценки данных о чувствительности. Если значение МИК определенного организма находится достаточно близко к критическому значению, то в силу возможных расхождений в интерпретации данному микроорганизму может в одной лаборатории быть присвоена степень чувствительности «S» или «MS», а в другой - «R». Такие возможные расхождения в оценке являются одной из причин, по которой следует избегать использования лекарственных веществ, в отношении которых определенный организм обладает чувствительностью «MS» (или если значение МИК близко к критическому), за исключением случаев, если концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции может намного превышать значение МИК, определенное при анализе in vitro. Наглядным примером может быть использование лекарственных веществ, выводимых почками, для лечения инфекции мочевыводящих путей или использование лекарственных веществ, выводимых с желчью, для лечения инфекции желчных путей. Накопление определенных лекарственных веществ лейкоцитами (фторхинолоны, макролиды) может также привести к концентрации препарата в тканях, значительной превышающей МИК (или критическое значение МИК), несмотря на более низкую концентрацию в плазме.

МИК бактерий может изменяться при последующих инфекциях, вызванных бактерией того же самого вида, а также способна изменяться в самом процессе инфекционного заболевания. Увеличение значения МИК может просто отражать различный подход к оценке результатов анализа (в особенности если различия выявляются только при разведении в пробирке), однако может также считаться следствием выработки резистентности по отношению к определенному лекарственному веществу. В таких случаях курс антимикробной терапии может быть изменен за счет использования дополнительного препарата или перехода на новый, более эффективный препарат. При полимикробных инфекциях значение МИК определенного лекарственного вещества, вероятно, будет разным для каждой инфицирующей бактерии. Считается, что легче воспрепятствовать росту бактерий с низким значением МИК по отношению к определенному лекарственному веществу, чем росту микроорганизма с более высоким значением МИК по отношению к тому же самому лекарственному веществу.

 Необходимость локализации очага инфекции
Период полувыведения многих антимикробных средств намного короче, чем интервал между их введением (например, 2-часовой период полувыведения для аминогликозидов, вводимых с интервалом в 12-24 часа). В результате концентрация лекарственного вещества в плазме или в очаге инфекции может быть намного ниже значения МИК и его нельзя будет обнаружить в течение определенного времени между приемами препарата. К счастью, этот самый низкий уровень концентрации лекарственного вещества может и не снизить эффективность его воздействия на микроорганизмы. Продолжение воздействия на микроорганизмы определенного антибактериального средства после непродолжительной экспозиции (или отсутствия заметной концентрации препарата) называется постантибиоттеским действием (ПАД). Постантибиотическое действие имеет терапевтически важное значение для некоторых антибиотиков, применяемых против определенных организмов. Различные лекарственные вещества имеют разную продолжительность ПАД на бактерии. Для некоторых бактерий продолжительность ПАД зависит от отношения между предельной концентрацией лекарственного вещества в плазме и минимальной дозой антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro. Например, ПАД аминогликозидов максимально увеличивается при большом коэффициенте угнетения (по-видимому, наилучшим способом определения коэффициента является соотношение концентрации лекарственного вещества в плазме и МИК), а также за счет значительного интервала между приемами лекарственного средства. С другой стороны, эффективность многих антимикробных бета-лактамных препаратов увеличивается при постоянном их применении или сокращении интервалов между введением доз, что приводит к превышению значения концентрации лекарственного вещества в плазме над значением МИК в течение большей части интервала между приемами лекарственного средства. ПАД может изменять интервал между приемами некоторых антибиотиков. По-видимому, интервал между приемами лекарственного средства должен быть равен времени, в течение которого значение концентрации лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК, к которому следует прибавить продолжительность постантибиотического действия. ПАД может не наблюдаться при использовании некоторых лекарственных препаратов, присутствии определенных видов бактерий или, например, при лечении некоторых пациентов с пониженным иммунитетом.

Отношение между концентрацией лекарственного вещества в плазме, МИК и терапевтической эффективностью (а также постантибиотическим действием) зависит от свойств лекарственного вещества. Это видно на примере сравнения бета-лактамных антимикробных препаратов и аминогликозидов. Эффективнрсть аминогликозидов зависит от дозы (то есть увеличивается при максимизации коэффициента угнетения), а эффективность бета-лактамных антимикробных препаратов зависит от времени (то есть увеличивается, если концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК в течение большей части интерваламежду приемами препарата). Таким образом.применение слишком малой дозы особенно вредно при использовании аминогликозидов. В тоже время, при использовании бета-лактамных антимикробных препаратов следует избегать увеличения интервала между приемами лекарственного средства. Оптимальное соотношение концентрации лёкарственного вещества в плазме, МИК, а также параметра, позволяющего с наибольшей точностью предсказывать эффективность противомикробного воздействия (например, пиковое значение концентрации лекарственного вещества в плазме; значения, не выходящие за пределы кривой зависимости концентрации препарата от времени; продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК) окончательно не определено для всех антибиотиков. Эффективность фторированных хинолонов (фторхинолонов), по-видимому, зависит от дозы, хотя может также зависеть от времени (см. следующую статью).

Соотношение между МИК и концентрацией лекарственного вещества в плазме может также служить критерием для понимания различия между бактериостатическими и бактерицидными лекарственными веществами. Микроорганизмы, рост которых только угнетается бактериостатическими лекарственными веществами, должны уничтожаться иммунной системой организма. В отличие от них, микроорганизмы, подвергаемые воздействию бактерицидныхпрепаратов, уничтожаются этими препаратами. Для ликвидации очагов инфекции в организме пациентов с иммунодефицитом, а также, в особенности, с гранулоцитопенией, требуются бактерицидные лекарственные вещества. Эффективность терапии инфекционных заболеваний пациентов с ослабленным иммунитетом также зависит от бактерицидной активности антибиотика. Это относится к септицемии, менингиту, эндокардиту клапанов и остеомиелиту. МИК очень близка к концентрации, необходимой для уничтожения микроорганизма. Однако различия между бактерицидными и бактериостатическими лекарственными веществами зависят от концентрации, воздействующей на бактерии. Бактерицидное лекарственное средство может легко утратить свою эффективность воздействия на микроорганизмы, если в очаге инфекции не будет обеспечена концентрация, достаточная для уничтожения бактерий. В то же время, если лекарственные вещества сконцентрированы в тканях (например, мочевыводящих путях и предстательной железе), в некоторых случаях даже статическое лекарственное средствоможет стать бактерицидным.

Необходимо учитывать факторы, уменьшающие концентрацию активного лекарственного вещества в очаге инфекции. В большинстве случаев намеченная концентрация лекарственного вещества в плазме равна значению МИК этого вещества, умноженному на «терапевтический коэффициент», составляющий от 4 до 10. Более высокое значение коэффициента следует использовать при лечении пациентов со сниженным иммунитетом, воздействии на особенно вирулентные микроорганизмы, при серьезных инфекциях или инфекциях, связанных с особенностями организма пациента, снижающих проницаемость инфекции или эффективность воздействия на нее у ворот инфекции. Более высокие значения коэффициента следует также использовать при воздействии на инфекции в тканях, проникновение в которые обычно затруднено (то есть отношение концентрации лекарственного вещества в тканях к его концентрации в плазме не превышает 0,75). В большинстве случаев при умножении значения МИК на величину терапевтического коэффициента концентрация лекарственного вещества в плазме должна быть ниже критического значения МИК для данной бактерии, чтобы избежать накопления лекарственного вещества в токсических дозах

Таким образом, чем ближе значение МИК для определенной бактерии к критическому значению МИК для лекарственного вещества, тем меньше вероятность ошибки. При приближении значения МИК к критическому для сохранения величины терапевтического коэффициента необходимо увеличивать рекомендованную дозу лекарственного вещества. К счастью, большинство антибиотиков достаточно безопасны, и при воздействии на инфекции, вызванные микроорганизмами с высоким значением МИК, дозу можно увеличивать выше критического значения (то есть выходить за пределы указанной на этикетке дозы).

Несмотря на достижение намеченной концентрации лекарственного вещества в плазме курс лечения может не дать желаемого результата в случае, если состояние организма пациента уменьшает концентрацию активного лекарственного вещества у ворот инфекции. Изменение состояния пациента может повлиять на распределение лекарственного вещества в организме, в результате чего концентрация препарата в плазме будет меньше предполагаемого значения. Степень распределения лекарственного вещества зависит от состояния полостей, заполненных жидкостью, которое изменяется в соотаетствйи с возрастом, видом животного и состоянием водного баланса. Поступление лекарственного вещества в намеченные органы может сильно изменяться в зависимости от реакций сердечно-сосудистой системы, в особенности вследствие шока или отеков.

При лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, необходимо учитывать факторы, воздействующие на процесс выведения антибиотиков. Изменения клубочковой фильтрации приводят к параллельным изменениям процесса вывода лекарственных веществ через почки. При дисфункции почек для уменьшения дозировки или увеличения интервалов между приемами потенциально токсических лекарственных препаратов необходимо использовать определенные концентрации креатинина в сыворотке. Точно так же при серьезных изменениях функции печени может быть показан выбор антибиотиков, активизация или выведение которых не зависит от функции печени.

На эффективность действия лекарственных средств у ворот инфекции могут воздействовать также и другие факторы, находящиеся в зависимости от состояния пациента. Отложение волокнистой ткани в инфицированном месте уменьшает возможность проникновения лекарственного средства. Микросреда может значительно снизить активность антимикробного средства (таблица 4). Например, гнойный экссудат, типичными свойствами которого является кислотность, гиперосмотичностьи кислородная недостаточность, снижает эффективность многих антибиотиков. I йпоксйческая среда может также ослабить фагоцитарную защиту организма. Гемоглобин и продукты воспаления могут вступать с антибиотиками в реакцию связывания. Некоторые антибактериальные средства угнетают нейтрофильную функцию. Эффективность антибиотиков может также снижаться вследствие особенностей организма пациента, изменяющих механизм действия лекарственного вещества. Например, бета-лактамные антибиотики становятся менее эффективными в гипертонической среде (среде с повышенным осмотическим давлением). Их можно обнаружить в медуллярной интерстициальной ткани или продуктах воспалительного процесса.

Не все факторы, зависящие от состояния организма пациента, оказывают отрицательное воздействие на эффективность антибиотиков. Например, вочаге воспаления лейкоциты могут концентрировать некоторые антибиотики (включая макролиды, линкозамиды и фторхинолоны) более чем в 20 раз активнее, чемплазмайли окружающие жидкости.

Таким образом, лекарственные вещества, достигающие только бактериостической концентрации в плазме, могут стать бактерицидными внутри клеток и, в особенности, в отношении некоторых внутриклеточных патогенных микроорганизмов, за исключением случаев, когда лекарственное вещество изолировано в субклеточных органеллах.

При выборе антибиотика обращайте внимание на особенности его распределения в организме
Большинство противомикробных препаратов хорошо распределяются во внеклеточных жидкостях. Заметным исключением являются головной мозг, предстательная железа й глаза. Растворимые в воде лекарственные вещества (c объемом распределения, как правило, менее 0,3 л/кг) обычно распределяются только во внеклеточной жидкости. В то же время жирорастворимые лекарственные вещества (с объемом распределения, как правило, равным или превышающим 0,6 л/кг) проникают сквозь липидные мембраны и таким образомcf большей вероятностью могут распределиться по всей жидкости тела. Для мочеполовых путей самцов в этом отношении характерны две диаметрально противоположных особенности. Если лекарственное вещество выводится в активной форме вместе с мочой, это не порождает никаких проблем. Однако проникнуть в почки и предстательную железу более трудно. Для воздействия на инфекщшдщражающие ткани, а также на инфекции, связанные с выраженной реакцией ткани или вызванные внутриклеточными микроорганизмами, следует использовать жирорастворимые антибиотики.

Распределение аминогликозидов и большинства бета-лактамных антибактериальных средств ограничено внеклеточной жидкостью. В отличие от этих веществ, фторхинолоны и комбинации триметоприма - сульфонамида распределяются по всем тканям тела, включая предстательную железу и глаза. Одним из наиболее труднопреодолимых препятствий в процессе распределения лекарственного вещества является гематоэнцефалический барьёр, поскольку он предотвращает проникновение антибиотиков в центральную нервную систему и также активно или разрушает некоторые лекарственные вещества(некоторые цефалоспорины). Имипенем, сочетание триметопримасульфонамида, а также фторхинолоны могут образовывать бактерицидные концентрации в отношений некоторых инфекций центральной нервной системы, а хлорамфеникол способен достигать бактериостатической концентрации в отношении других инфекнйй.

Необходимо также принимать во внимание особенности проникновения лекарственного вещества в бактерии. Грамотрицательные микроорганизмы скрыты в стенках клеток под несколькими слоями различных структур. Белки, скрытые во внешней мембране и известные под названием поринов или протеинов внешней мембраны, образуют каналы, по которым могут проникать небольшие молекулы (включая лекарственные вещества). В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные вещества могут в различной степени пассивно диффундировать сквозь стенки клеток, а водорастворимые лекарственные вещества (например, бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды) попадают в эти микроорганизмы главным образом через порины. Различный размер поринов оказывает влияние на резистентность микроорганизмов воздействию антибиотиков. Например, Pseudomonas spp. имеют очень маленькие порины, что делает их недоступными для проникновения многих видов лекарственных веществ.

И, наконец, определенное значение может иметь степень связывания лекарственного вещества с белками. Лекарственные вещества, связанные с белками, не распределяются в тканях, а у ворот инфекции они могут вновь вступить в реакцию связывания с белками очага воспаления.

 Не допускайте формирования устойчивости к воздействию антибиотиков
Из-за устойчивости бактерий к воздействию противомикробных препаратов терапия часто не дает положительного результата. Способность бактерий к выработке резистентности по отношению к противомикробным средствам зависит от вида и штамма. Резистентность может быть врожденной или приобретенной. Аминогликозиды неэффективны по отношению к анаэробным организмам, потому что лекарственное вещество должно активно транспортироваться внутрь клетки (этот процесс зависит от кислорода). Приобретенная устойчивость часто формируется в течение курса терапии. Причиной может быть случайная мутация или перенос генетического материала между микроорганизмами - обычно через плазмиды. Вызванная мутацией устойчивость, как правило, вырабатывается медленно и часто сопровождается другими изменениями, вследствие которых организм становится менее жизнеспособным, то есть увеличивается вероятность его уничтожения другими лекарственными веществами. С другой стороны, устойчивость, выработанная посредством плазмидов, имеет большое клиническое значение. Выработанная посредством плазмидов устойчивость грамотрицательных бактерий является обычным явлением, может развиваться быстро и передаваться от вида к виду. Разовый перенос плазмидами генетического материала может вызвать устойчивость к нескольким антибиотикам (до 7 антибиотиков).

Механизм бактериальной резистентности имеет различную природу и может включать:

1. изменение в структуре стен клеток, в белках (белки, связывающие пенициллин) или в ферментах;
2. формирование ферментов, уничтожающих антибиотики (бета-лактамазы уничтожают пенициллин)
3. изменения во внутриклеточных транспортных белках (тетрациклины), метаболических путях (сульфонамиды) или местах связывания антибиотиков (для аминогликозидов - на рибосомах).

Бактерии часто реагируют на противомикробное средство при помощи одного или нескольких из этих механизмов. Был установлен факт уменьшения эффективности антибиотиков, которые традиционно считались очень действенными при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами. Это подчеркивает значение устойчивости по отношению к противомикробным препаратам. Особенно важную роль играет устойчивость выработанная посредством плазмидов, поскольку она быстро формируется и может передаваться другим видам микроорганизмов.

В интересах пациента, врача и общества следовать соответствующим методикам с целью уменьшения устойчивости к антибиотикам. Даже если вызванная плазмидами устойчивость к определенному антибиотику (например, энрофлоксацин) наблюдалась нечасто, она может сформироваться в течение нескольких десятков лет. Необходимо выяснить, использовались ли в последнее время антибиотики для лечения пациента. Развитие инфекционных болезней, несмотря на применявшуюся или применяемую противомикробную терапию, позволяет сделать вывод о том, что инфицирующий микроорганизм обладает устойчивостью к использованию антибиотиков. Предшествовавшая антимикробная терапия может изменить особенности резистентности группы микроорганизмов к ряду лекарственных веществ, даже если они до этого не применялись. По-видимому, наиболее эффективным способом уменьшения опасности формирования резистентности является выбор лекарственного вещества на основании информации о бактериальной культуре и чувствительности к антибиотикам. Однако в течение курса антимикробной терапии может развиться и вторичная устойчивость. Последующие анализы бактериальной культуры и чувствительности к антибиотикам во многих случаях позволяют обнаружить устойчивость микроорганизмов, если пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками. При сложных инфекциях клиницист должен воспользоваться методами, разработанными фармацевтическими фирмами для уменьшения резистентности.

Например, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам удавалось снижать за счет:

1. синтеза более мелких молекул, способных проникать в небольшие порины (например, пенициллины расширенного спектра действия, тикарциллин и пиперациллин);
2. «защиты» антибиотика от бета-лактамазы (например, добавление клавулановой кислоты);
3. изменения химического соединения с целью замедления процесса его разрушения бактериальными ферментами (например, амикацин, имеющий более крупную структуру, чем гентамицин);
4. создания растворимых в липидах соединений, более способных к образованию эффективных концентраций в различных тканях (например, доксициклин по сравнению с другими тетрациклинами).

Судя по всему, наиболее важное значение для уменьшения возможности формирования устойчивости к антибиотикам имеет обеспечение адекватной концентрации лекарственного вещества у ворот инфекции. В критической стадии болезни^или при хронических заболеваниях устойчивость микроорганизмов к антибиотикам можно свести к минимуму, если подвергнуть их воздействию максимальной концентрации лекарственных веществ в течение достаточно длительного периода времени. Следовательно, внутривенное введение антибиотика следует использовать в ситуациях, угрожающих жизни пациента, а также в качестве меры профилактики или для воздействия на ткани, трудно доступные для проникновения лекарственных веществ. Дозы необходимо по возможности увеличивать в соответствии со значением МИК и на основании данных систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Также необходимо соблюдать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. При разработке схемы приема препарата необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на состояние пациента. Необходимо выбирать лекарственные вещества, обладающие большей устойчивостью к инактивации микроорганизмами (то есть амикацин, а не гентамицин). Кроме того, в снижении резистентности микроорганизмов к антибиотикам может сыграть определенную роль комбинированное лечение антибиотиками (например, комбинация антибиотиков, защищенных бета-лактамазой; комбинация бета-лактамов с аминогликозидами).

 Не навреди!
Поскольку клетки «хозяина» являются эукариотическими, а большинство антибиотиков, как правило, воздействуют на прокариотические клетки бактерий, токсичность антибиотиков часто не связана с механизмом противомикробного действия. В большинстве случаев антибиотики вполне безопасны и надежны, однако заметные проблемы возникают при использовании комбинаций триметоприма-сульфонамида для лечения болезней, связанных с иммунной системой. При лечении щенков крупных пород энрофлоксацином наблюдаются дефекты хрящевой ткани. Аминогликозиды вызывают нефротоксичность (как правило, ее можно избежать в случае применения лекарственного вещества 1 раз в день). Кроме того, лекарственные вещества, воздействующие на мембраны клеток (колистин, полимиксин BV очень ирфрптоксичны и поэтому их можно использовать только для местного применения. Выделения эндотоксина после применения антибиотиков может привести к повышению токсичности. Секреция эндотоксина может оказать влияние на выбор антибиотика для лечения животного, инфицированного большим количеством грамотрицательных микроорганизмов. Эндотоксины инициируют выделение цитокинов и других медиаторов септического шока. Многолетний опыт применения лекарственных веществ для лечения септицемии показывает, что при использовании аминогликозидов выделяется наименьшее количество эндотоксина, а при использовании бета-лактамных антибиотиков (за исключением имипенема) эндотоксин выделяется в наибольшем объёме. При использовании хинолонов эндотоксин выделяется в различных объемах.

 Изменяйте схему приема, дозу и способ применения препарата только при наличии показаний
Очевидно, что для успешного лечения болезни необходимо обеспечить адекватную концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции. Рекомендации относительно дозировки, напечатанные на упаковке лекарственного средства, основаны на опыте изучения состояния здоровых представителей конкретного вида животных. Если не руководствоваться научно обоснованными рекомендациями относительно дозировки определенного лекарственного вещества, одобренного для применения с целью лечения животных одного вида, для терапии представителя другого вида, это может не дать желаемых результатов или привести к формированию резистентности, а также к накоплению препарата в организме в токсических дозах. Прежде чем применять для лечения инфицированных животных лекарственные вещества, предназначенные для лечения людей, необходимо тщательно изучить их свойства.

Лечение антибиотиками должно быть своевременным. Доза антибиотика, введенная при первом появлении клинической инфекции, будет иметь намного больший терапевтический эффект. Необходимо соблюдать рекомендации относительно дозировки, указанные на упаковке лекарственного вещества, однако из этого правила существуют исключения. В рекомендациях, приведенных на упаковке продукта, могут быть не учтены новые данные относительно эффективности антибиотиков. Изменения дозировки по сравнению с указанной на упаковке должны быть основаны на последних данных, приведенных в научной литературе, а также продиктованы логикой. Для определения дозы лекарственного вещества или интервала между приемами поддерживающих доз для конкретного пациента можно использовать метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, который позволяет оптимальным образом определить новую дозу для пациентов, находящихся в критическом состоянии. К сожалению, свойства лишь немногих лекарственных веществ можно определить быстро, точно и с небольшими затратами. При наличии достаточных данных о свойствах антибиотика дозу можно рассчитать на основании значения МИК (требуемая доза равна значению минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, умноженному на терапевтический коэффициент, составляющий от 4 до 10, а затем на величину объема распределения). Если объем распределения лекарственного вещества в организме неизвестен, дозу антибиотика можно увеличить по сравнению с указанной на упаковке в зависимости от того, насколько МИК отличается от критического значения МИК, а также от того, насколько вероятно проникновение этого лекарственного вещества к входным воротам инфекции. Увеличение дозы вдвое показано для лекарственных веществ, эффективность которых определяется главным образом на основании соотношения МИК и концентрации лекарственного вещества в плазме (например, фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол). Уменьшение интервала между приемами лекарственного средства показано для антибиотиков, эффективность которых проявляется в случае превышения концентрации лекарственного вещества в плазме значения МИК в течение большей части этого интервала (например, бета-лактамные и «бактериостатические» антибиотики). Парентеральный и в особенности внутривенный способы применения показаны для борьбы с инфекциями, угрожающими жизни пациента. Их также можно использовать при необходимости максимизации концентрации лекарственного вещества в тканях.

 Избегайте необоснованного сочетания антибиотиков
Показаниями для комбинированной терапии являются:

1. достижение широкого спектра противомикробцого действия для эмпирической терапии;
2. воздействие на полимикробную инфекцию, включающую микроорганизмы, не чувствительные к одним и тем же лекарственным веществам;
3. уменьшение вероятности формирования устойчивости к антибиотикам
4. уменьшение опасности неблагоприятных реакций при снижении дозы потенциально токсинных антибиотиков.

Часто рациональное использование сочетания различных антибиотиков является эффективным методом повышения эффективности противомикробного действия препаратов, применяемых для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии. Основными причинами отказа от комбинированной терапии является повышенная опасность суперинфекции, вероятность накопления лекарственных веществ в организме в токсических дозах, если оба препарата потенциально токсичны, высокая стоимость этого метода и связанные с ним неудобства. Сочетания противомикробных препаратов следует выбирать в зависимости от вида микроорганизма, на который они должны воздействовать, а также механизма действия препаратов (рис. 1).

Сочетание антибиотиков может привести кантагонистическому, аддитивному или синергическому противомикробному действию. Антагонистического действия необходимо избегать, в особенности при ослабление защитных сил организма пациента. В большинстве случаев не следует использовать лекарственные средства, угнетающие рибосомы и, тем самым, рост микроорганизмов (например, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин) с препаратами, механизм действия которых зависит от синтеза белка и роста микроогрганизмов (бета-лактамы) или формирования белка, на который препарат должен воздействовать (то есть фторхинолоны). Имеется достаточно подтверждений антагонизма между бета-лактамами и бактериостатическими средствами, угнетающими рибосомы. Антагонизм между ингибиторами рибосом и фторированными хинолонами менее явно выражен, хотя имеются документальные подтверждения антагонизма хлорамфеникола и ципрофлоксацина. Возможен также химйческий антагонизм между двумя и более антибиотиками. Аминогликозиды инактивируются химическим путем при достаточной концентрации пенициллинов. Однако химический антагонизм между этими вёщёствам маловероятен в большинстве клинических ситуаций. Исключением может быть одновременное внутривенное введение обоих препаротов в болших дозах.

В большинстве случаев лекарственные вещества, вызывают аддитивный эффект . Вероятность аддитивного действия также высока в том случае, если активные метаболиты Вырабатываются из активного исходного соединения, например, при лреобрячппяним янрпфлокса)гинав ципрофлоксацин в ходе обмена веществ. Однако антагонистическое действие может быть следствиемконкуренции лекарственных веществ за ограниченное число объектов воздействия (хлорамфеникол и эритромицин).

 Синергизм (взаимное усиление действия лекарственных веществ) в большинстве случаев может наблюдаться, если два противомикробных средства уничтожают бактерии при помощи независимых механизмов действия или при последовательном воздействии на метаболические пути и угнетении их. Примером синергизма, вызванного последовательным угнетением метаболических путем, являются комбинации тринитоприма и сульфаномида или амоксицилина и клавулановой кислоты. Примером синергизма, вызванного уничтожением микроорганизмов через независимые метаболические пути, является синергизм между бета-лактамами и аминогликозидами. Их механизм действия дополняет друг друга.
Кроме того, их зфективность увеличивается вследствие того, что аминогликозиды легче проникают в бактерии из-за вызванного воздействием бета-лактама увеличения проницаемости стенки клетки. Кроме того, к синергическим сочетаниям относятся комбинация бета-лактамов с фторхинолонами. Такая комбинация может воздействовать на Pseudomonas sp. , который нечуствителен к фторхинолонам. Амйнбгликозиды действуют синергически совместно потенцированными комбинациями сульфаномида на Nocardia и Actinomyces sp. Бета-лактамы и, в частности, пеницйллины также воздействуют синергически на Nocardia и Actinomyces sp.

Выбор е пользу комбинированного лечения антибиотиками иногда бывает обусловлен полимикробной инфекцией. Аминогликозиды или фторхинолоны часто используют в сочетании с бета-лактамами, метронидазолом или клиндамицином для воздействия на аэробные грамположительные и грамотрицательные инфекции или инфекции, вызванные как аэробными, так и анаэробными микроорганизмами.

 Профилактика предпочтительнее лечения
Существуют различия между использованием антибиотиков для лечения и их использованием в целях профилактики. При инфекции или предполагаемой инфекции, вызванной бактериями, вследствие инфицирования (открытый перелом; заражение содержимого брюшной полости с кишечной жидкостью) существуют показания для противомикробной терапии, а не противомикробной профилактики. При необходимости проведения противомикробной профилактики в сочетании с инвазивной манипуляцией (хирургическая операция) при принятии решения следует учитывать следующее:

1. антибиотик должен воздействовать на наиболее вероятный патогенный микроорганизм (Staphylococcus или грамотрицательные бактерии кишечной группы при большинстве хирургических вмешательств, а также анаэробные микроорганизмы в стоматологии);
2. до момента потенциального заражения у входных ворот инфекции должна быть достигнута адекватная концентрация лекарственного вещества;
3. выбранный антибиотик должен иметь продолжительный период полувыведения или при длительных процедурах необходимо вводить повторные дозы;
4. необходимо выбирать наименее токсичное лекарственное вещество;
5. применять антибиотики следует в течение как можно более короткого периода времени.

В большинстве случаев необходимо вводить разовую дозу лекарственного средства, чтобы в момент воздействия на бактерии достигалось пиковое значение концентрации препарата в тканях. При хирургических вмешательствах, во время операции или в послеоперационный период можно ввести вторую дозу. В стоматологии до начала лечения с целью уменьшения количества бактерий в ротовой полости можно ввести несколько доз антибиотика.

 Не выбирайте неподходящие методы терапии только из-за низкой цены или большего удобства
Соблюдение хозяином животного рекомендаций врача может оказать значительное влияние на эффективность лекарственного средства. Лекарство, которое можно применять два раза в день, по-видимому, будет более эффективным, чем препарат, вводимый через каждые 8 часов. Стоимость антибиотиков, безусловно, оказывает влияние на их выбор, однако цену следует принимать во внимание только после учета всех остальных факторов. Несколько дешевых, но менее эффективных антибиотиков могут стоить дороже, чем сильнодействующее, но дорогостоящее противомикробное средство.

Улучшение клинического состояния пациента можно ожидать через 48-72 часа после начала применения антибиотиков. Симптомами, свидетельствующими о необходимости антибактериальной терапии, являются повышенная температура и лейкоцитоз, однако существуют и другие причины воспалительного процесса и лихорадки, не связанные с инфекцией. Кроме того, лейкоцитоз может не наблюдаться у пациента со сниженным иммунитетом. Отсутствие положительных результатов лечения может быть связано с неправильным выбором или применением антибиотика, неправильной дозой или интервалом между приемами поддерживающей дозы, а также некоторыми факторами, обусловленными состоянием организма пациента. Первые две причины неудачи лечения можно определить путем систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, а также посредством бактериального культивирования и определения чувствительности.

При назначении других антибиотиков в случае, если выбранный курс лечения не дал положительных результатов, необходимо выбирать самый дешевый и наименее токсичный антибиотик, эффективность которого подтверждается бактериальным культивированием и определением чувствительности in vitro при условии, что активное лекарственное вещество может достичь очага инфекции. Необходимо также использовать антибиотик с наиболее узким спектром действия с целью минимизации угнетения нормальной микрофлоры и опасности выработки устойчивости к антибиотикам. Неоднозначная реакция на антибиотики может свидетельствовать о необходимости использования дополнительных противомикробных препаратов для уничтожения потенциально устойчивых микроорганизмов. Применять антибиотики следует в течение достаточно длительного периода времени для полного разрешения воспалительного процесса. В то же время курс лечения антибиотиками должен быть достаточно коротким для того, чтобы исключить возможность их накопления в организме в токсических дозах, а также формирования устойчивости и возникновения суперинфекции. Продолжительность противомикробной терапии во многих случаях зависит от степени тяжести заболевания. При гранулоцитопении, септицемии или других серьезных заболеваниях курс лечения антибиотиками, как правило, должен составлять 10-14 дней. В тоже время, при менее серьезных инфекционных болезнях может быть достаточным применение антибиотиков в течение 7-10 дней. При высокой температуре пациента следует лечить антибиотиками, пока температура не будет нормальной в течение 4-5 дней.

Клиническая фармакология противомикробных лекарственных средств

Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.

К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.

Классификация

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

1. Сульфаниламиды

2. Хинолоны и фторхинолоны

3. Нитрофураны

4. Нитроимидазолы

3. Противогрибковые средства

4. Противовирусные средства

5. Противотуберкулезные средства

Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.

«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.

Принципы противомикробной терапии

1. Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .

Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.

2. Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме

относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и

другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не

готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по

предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:

1. Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму

2. Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.

3. Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.

4. Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»

5. Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору

3. Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.

Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования

во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и

экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление

всегда наступает раньше бактериологического.

4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны

Похожая информация:

1. Бихевиорально - социальные цели. Бихевиорально-социальные аспекты терапии орального характера являются прямым следствием эмоциональных и когнитивных целей и в определенной степени требуют

Принципы антибактериальной терапии

Основными препаратами в терапии больных бактериальными инфекциями являются антибиотики, которые позволяют проводить этиотропную терапию путем воздействия на причину заболевания. Сегодня термин “антибиотики” объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибки и простейшие. Данный класс препаратов включает вещества: а) природные – продуцируемые микроорганизмами; б) полусинтетические – получаемые в результате модификации структуры природных; в) синтетические (сульфаниламиды, хинолоны и др.). В настоящее время создано очень большое число новых противобактериальных средств, что связано с постоянно меняющимися свойствами давно известных микрорганизмов, появлением новых возбудителей и их лекарственной устойчивостью к антибиотикам.

В прошлом у врача часто была ограничена возможность выбора препарата. Сегодня в связи с открытием новых препаратов и модификацией уже известных компонентов лекарственных соединений значительно расширились возможности, но в то же время осложнился выбор этиотропного препарата.

Лечение инфекционных больных всегда должно быть комплексным и направлено в первую очередь на возбудителя болезни. Назначение препаратов обосновывается этиологией заболевания, а также патогенезом с учетом физиологических особенностей организма, тяжестью и периодом болезни.

При проведении этиотропной терапии прогнозирование ее эффективности обычно основывается на данных бактериологического или вирусологического исследований (идентификация вида микроорганизма – возбудителя инфекционного процесса, определение его чувствительности). В то же время, предсказать клинический эффект этиотропного препарата у конкретного больного бывает достаточно сложно, так как имеется много факторов, которые в конечном итоге влияют на возможные исходы терапии.

В отношении антибактериальной терапии факторы влияющие на ее эффективность можно распределить по четырем группам.

1. Чувствительность микроорганизма, вызвавшего заболевание, к назначенному антибактериальному препарату.
2. Факторы макроорганизма – иммунная система человека и ее взаимодействие с возбудителем и антибиотиком.
3. Фармакодинамические факторы взаимодействия антибиотиков и микроорганизмов в условиях макроорганизма – бактерицидное действие, активность субингибирующих концентраций, постантибиотический эффект.
4. Фармакокинетические факторы.

Сегодня число естественных, полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов измеряется тысячами. Однако на практике могут быть использованы лишь десятки антибиотиков, которые мало токсичны и имеют достаточный антибактериальный эффект.

Устойчивость бактериальных агентов инфекционных заболеваний к антибиотикам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии. Необходимо указать, что устойчивость возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков практически мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы). Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов приобрела по отношению к стафилококкам, шигеллам, эшерихиям, протею, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

У других, реже встречающихся микроорганизмов, таких как Citrobacter, Providenciae, Moraxella и Acinetobacter, также развивается резистентность к широкому ряду антибиотиков.

В настоящее время антибиотикоустойчивость является проблемой не только при госпитальных, но и при внебольничных инфекциях. Принципиально важным для практики моментом является то, что при амбулаторных инфекциях уровень антибиотикорезистентности в пределах обширного географического региона может быть предсказан на основании данных периодических скрининговых исследований. Для стационаров имеет значение только мониторинг микробиологической ситуации в конкретном учреждении. При госпитальных инфекциях существует ряд патогенов, в отношении которых антибиотики практически неэффективны. Такими сегодня являются метициллинорезистентные стафилококки, множественно резистентные энтерококки, псевдомонады и некоторые энтеробактерии.

Более важным показателем, определяющим развитие устойчивости к антибиотикам, является не столько объем используемых антибиотиков, сколько их тип (или типы). Применение некоторых антибиотиков, даже в небольших количествах, приводит к возникновению проблем резистентности. Лечебные учреждения, в которых существуют проблемы резистентности, должны не только проводить анализ общего количества используемых антибиотиков, но и обратить внимание на важнейший фактор – какие именно антибиотики применяются для лечения больных. Своевременная и правильная политика по замене применяемых антибиотиков на другие имеет принципиальное значение не только в эффективности антибактериальной терапии, но и в борьбе с резистентностью микроорганизмов к этим лекарственным препаратам.

Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что проводится лечение без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначаемому препарату, не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии.

Бактериологические лаборатории играют важную роль в борьбе с инфекцией, осуществляя надзор за использованием антибиотиков и проводя оценку эффективности работы в больницах по борьбе с инфекциями. Следует, однако, иметь в виду, что лаборатории, пользующиеся ускоренными полуавтоматизированными или автоматизированными экспресс-методами определения чувствительности микробов, нередко получают заниженные показатели уровней резистентности, что затрудняет распознавание проблемы и оценку мероприятий по борьбе с устойчивостью. Тщательное осуществление мер по борьбе с инфекциями является важнейшим фактором, ограничивающим распространение резистентных микроорганизмов в лечебном учреждении.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар (метод дисков, насыщенных антибиотиками) и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ.

Микробиологическое исследование играет важную роль в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Оно представляет собой многоступенчатый процесс (забор проб клинического материала и транспортировку его в лабораторию, проведение первичного посева и получение чистой культуры, дифференциацию и идентификацию выделенных культур, определение чувствительности их к антибактериальным препаратам). При заборе проб необходимо в каждом конкретном случае учитывать особенности предполагаемого инфекционного процесса. Исследуемый материал собирается в стерильную посуду, соблюдая правила асептики.

В инфекционной практике наиболее часто производится забор для микробиологического исследования ликвора, мочи, кала, крови, материала из зева.

Ликвор целесообразно забирать шприцом при спиномозговой пункции после тщательной дезинфекции кожи и немедленно доставлять в теплом виде в лабораторию или сохранять до посева при температуре 35-37°С.

Для микробиологического исследования мочи необходимо использовать среднюю порцию утренней мочи при естественном мочеиспускании после тщательного туалета наружных половых органов. При этом мочу собирают в стерильные флаконы с широким горлом или баночки с крышками.

Кровь для исследования берут на высоте температуры и озноба шприцом из вены после тщательной дезинфекции кожи. Посев крови необходимо делать у постели больного над спиртовкой.

Из зева забор материала производят тампоном с миндалин, дужек, язычка, задней стенки глотки. В случаях проведения исследований на менингококк забор материала производят изогнутым тампоном из носоглотки. Материал со слизистой носа забирают одним ватным тампоном из обеих ноздрей. Мокроту собирают утром после туалета полости рта в стерильную банку.

В качестве транспортных сред лучше использовать среды Стюарта и Амиеса, которые позволяют увеличить срок доставки сред в бактериологическую лабораторию до 48 часов.

Полученный исследуемый материал, как правило, микроскопируют в нативном состоянии и засевают на плотные питательные среды общего назначения (кровяной, шоколадный и сывороточный агар), а также селективноингибирующие среды: агар Эндо – для грамотрицательных бактерий, кровяной агар с налидиксовой кислотой или с колистином – для грамположительных бактерий, желточно-солевой или маннит-солевой агар – для стафилококков, среда Калины – для энтерококков, ТМ (Thayer-Martin) – для патогенных нейссерий, неселективные и селективные среды для выращивания анаэробов. Важным условием является получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшего определения чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда в биоматериале содержится небольшое количество микроорганизмов важным моментом является параллельный засев испытуемого материала в жидкие и полужидкие среды обогащения (сахарный бульон, сывороточный бульон, тиогликолевая среда). Наиболее трудоемким и ответственным этапом микробиологического исследования является дифференциация и идентификация возбудителей (определение родовой, видовой и типовой принадлежности микроорганизмов). Данный этап осуществляется при изучении целого комплекса свойств микроорганизмов: морфологических, тинкториальных, культуральных, ферментативных, антигенных. При идентификации микроорганизмов нужно работать только с чистой культурой, поскольку присутствие посторонних микроорганизмов может исказить результаты исследования и послужить поводом для ошибочного заключения.

В результате внедрения в клиническую практику большого количества антибактериальных препаратов существенно повысилась эффективность лечения инфекционных больных, однако у микроорганизмов появились новые механизмы резистентности. В свою очередь это повлекло ужесточения требований к стандартизации существующих методов оценки антибиотикорезистентности и разработки новых подходов к интерпретации результатов. Наиболее принципиальными изменениями в методологии оценки антибиотикорезистентности и интерпретации результатов являются следующие:

1. Концепция групповых препаратов, позволяющая максимально эффективно выявлять случаи приобретенной резистентности микроорганизма.
2. Концепция интерпритационного учета результатов оценки антибиотикочувствительности, основанная на моделировании генотипа исследуемого микроорганизма с последующей корректировкой данных, получаемых in vitro, и выдачей клинических рекомендаций по лечению.
3. Система контроля качества оценки антибиотикочувствительности.
4. Существенная корректировка критериев чувствительности микроорганизмов к известным антибактериальным препаратам и критериев чувствительности к новым.
5. Корректировка требований по составу питательных сред и содержания препаратов в дисках при постановке диско-диффузионного метода.
6. Эпсилометрический метод оценки антибиотикочувствительности.

Сегодня без учета перечисленных фактов невозможно получение достоверных результатов оценки антибиотикочувствительности, а соответственно и квалифицированное применение антибактериальных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что основной целью исследований на антибиотикорезистентность является выявление приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам у возбудителей инфекционных болезней. Подтверждение наличия у микроорганизма природной чувствительности или устойчивости к антибиотикам не может являться целью практических исследований. При проведении исследований на антибиотикорезистентность, как правило, решаются две основные задачи. Обосновывается назначение оптимальной индивидуальной антибиотикотерапии у конкретного больного. Проводится обоснование эмпирической антибиотикотерапии, основываясь на данных эпидемиологического мониторинга за уровнем антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в конкретных регионах или учреждениях. Прежде, чем приступать к проведению исследования антибиотикорезистентности необходимо оценить целесообразность данного исследования, выбрать антибактериальные препараты, подлежащие включению в исследование, а также выбрать метод проведения исследований и контроль качества.

Исследования антибиотикорезистентности целесообразно проводить, если уровень устойчивости выделенного от больного этиологического агента к антибактериальным препаратам не может быть предсказан исходя из его идентификации или вероятной таксономической принадлежности. Необходимо помнить, что проведение исследований для практических целей по определению антибиотикорезистентности микроорганизмов при отсутствии стандартизованных методик для конкретного антибактериального препарата или возбудителя заболевания не рекомендуется из-за отсутствия обоснованных критериев оценки результатов и высокой вероятности получения недостоверных результатов. В таких случаях результаты исследований не могут служить основанием для назначения антимикробного препарата. Очень осторожно необходимо оценивать факты выявления резистентности у микроорганизмов, для которых этот феномен не был ранее описан в научной литературе.

Исследованию на антибиотикорезистентность подлежат все микроорганизмы, выделенные из первично стерильных жидкостей органов и тканей человека. Особое внимание целесообразно уделять изучению антибиотикорезистентности микроорганизмов, относящихся к таксономическим группам, у которых характерна высокая частота распространения приобретенной устойчивости.

Нет необходимости исследовать антибиотикорезистентность представителей нормальной микрофлоры человека при их выделении из естественных мест обитания.

При выборе антибиотиков, подлежащих к включению в исследование главными ориентирами являются сведения о природной устойчивости или чувствительности отдельных микроорганизмов или их групп и клиническая эффективность антибактериальных препаратов. Естественно, в исследование включаются антибактериальные препараты, обладающие природной активностью в отношении выделенных микроорганизмов с хорошей клинической эффективностью при соответствующих заболеваниях. Антибиотики, как правило, разделяются на две группы: подлежащие изучению в обязательном порядке и дополнительные. Причем, в каждой из указанных групп, препараты можно разбивать на подгруппы в соответствии с механизмом действия и микробиологическими свойствами. Такое деление позволяет в каждой подгруппе характеризовать препараты общими микробиологическими свойствами и наличием перекрестной резистентности. Кроме того, при подобном делении полученные сведения по антибиотикорезистентности к каждому из препаратов подгруппы могут быть с высокой степенью вероятности перенесены на всю подгруппу.

Таким образом, проблема резистентности бактерий к антибиотикам с каждым годом становится все более актуальной. В решении этой проблемы могут существенно помочь хорошие знания врачей антибиотикотерапии, правильная стратегия лечебного учреждения в выборе антибиотиков в соответствии с существующей ситуацией.

Несомненно, спектр микробиологической активности препарата является определяющим в выборе, однако, всегда необходимо учитывать фармакокинетические, фармакодинамические и экономические параметры.

В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, т.е. отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Не вызывает сомнений, что одним из важнейших факторов, определяющих исход инфекции, наряду с этиотропностью антибактериальной терапии, является иммунная система человека. Известно, что у больных с приобретенным или врожденным иммунодефицитом инфекции могут развиваться молниеносно, характеризоваться быстропрогрессирующим течением, при этом существенно снижена эффективность антибактериальных препаратов. При ряде иммунодефицитных состояний характерно развитие определенных инфекций: например, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее обозначались как Pneumocystis carinii), у больных СПИДом, пневмококковый сепсис после спленэктомии и др. Несмотря на то, что в последние годы активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику методы стимуляции и коррекции нарушенного иммунитета, следует отметить, что наши знания об иммунной системе человека и возможности ее стимуляции недостаточны для проведения дифференциальной иммунокорригирующей терапии.

Крайне недостаточны наши знания о взаимодействии антибактериальных средств и иммунной системы человека, а между тем, воздействие антибиотиков на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. В настоящее время выраженные иммуностимулирующие свойства установлены только у одного цефалоспоринового антибиотика третьего поколения – цефодизима и у ряда представителей группы макролидов. Они заключаются в прямом стимулирующем воздействии цефодизима на функциональное состояние нейтрофилов.

Некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин, спирамицин, азитромицин) в терапевтических дозах имеют основные функции нейтрофилов – адгезию и хемотаксис, благодаря чему они проникают в очаг воспаления. Кроме того, они могут усиливать антибактериальные действия нейтрофилов. Возможно, именно с этим свойством связан положительный эффект макролидов при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у больных муковисцидозом, а также воздействие на внутриклеточных бактериальных агентов.

В последние годы было установлено, что макролидные антибиотики (в частности, рокситромицин, в меньшей степени кларитромицин и азитромицин), а также фторхинолоны уменьшают продукцию макрофагами цитокинов (интерлейкина-1) и фактора некроза опухоли, что снижает нежелательные последствия высвобождения эндотоксина (эндотоксический шок) при взаимодействии антибиотика и бактериальной клетки.

Антибиотики часто не оказывают достаточного эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения кортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.

Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами – “мишенями”. Неудачи лечения нередко могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методом введения препарата, поздним началом лечения, применением антибактериальных препаратов в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса.

Не всегда учитывается возможность инактивации препаратов ферментативными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при чувствительности возбудителя к антибиотику неудовлетворительные результаты лечения могут быть из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции, связанного с недостаточностью кровоснабжения, образованием биологического барьера (наличие фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, с неблагоприятными условиями всасывания при гинерализованном капиляротоксикозе и др.

Всасывание, распределение, метаболизм и выделение лекарства или его продуктов обмена во времени составляют сущность фармакокинетики. Величина фармакологического ответа на введенное лекарственное вещество определяется как фармакодинамика. Среди фармакодинамических факторов при лечении бактериальной инфекции имеют важное значение следующие: постантибиотический эффект и проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций.

Постантибиотический эффект это продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Применительно к клинике он может иметь значение в объяснении того факта, что некоторые антибиотики проявляют эффективность при более длительных интервалах дозирования по сравнению с рассчитанными на основании значений их периода полувыведения. Постантибиотический эффект установлен у различных антибактериальных средств, причем наиболее длителен он у аминогликозидов и макролидов, менее выражен у фторхинолонов и практически отсутствует у беталактамных антибиотиков. Необходимо отметить, что в период постантибиотического эффекта микроорганизмы in vitro более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов. Данные эффекты показаны на примере действия спирамицина на стрептококки и стафилококки в фазу постантибиотического эффекта.

Проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций обусловлен тем, что в концентрациях, не достигающих значений минимальных подавляющих (МПК), антибиотики, не оказывая бактерицидного или бактериостатического действия, способны влиять на структуру и функциональную активность бактериальной клетки. В эксперименте было показано, что некоторые антибактериальные средства в субингибирующих концентрациях изменяют морфологию бактериальной клетки, снижают вирулентность бактерий и делают их более подверженными фагоцитозу макрофагами и нейтрофилами. Самым важным эффектом субингибирующих концентраций антибактериальных препаратов является нарушение внешней мембраны микробной клетки, а также снижение продукции факторов вирулентности (адгезинов, токсинов и др.).

При концентрациях, превышающих МПК, некоторые бактериостатические антибактериальные препараты могут проявлять бактерицидное действие. Необходимо понимать, что характер действия антибиотика на микробные клетки (бактерицидный или бактериостатический) зависит от таких факторов, как вид микроорганизма, рН среды, концентрация антибиотика и др. Например, макролидные антибиотики характеризуются бактериостатическим действием, однако, в отношении некоторых микроорганизмов (стрептококки группы А, пневмококки) при концентрации, в 2-4 раза превышающей МПК, отмечается бактерицидный эффект. Наличие у антибиотика бактерицидной активности принципиально важно при лечении больных с иммунодефицитом или при локализации инфекций в месте, где ограничены возможности собственных защитных сил организма (например, инфекции центральной нервной системы). Зависимость бактерицидности действия антибиотика от его концентрации является важным фактором, которым определяется оптимальный режим дозирования.

Из фармакокинетических параметров антибактериального препарата наиболее важным, имеющим практическое значение, является биодоступность – доля препарата, попавшего в кровь, от введённой дозы. В ряде ситуаций фармакокинетические причины могут объяснять неудачи антибактериальной терапии. Вариабельность фармакокинетики антибиотиков обуславливает необходимость периодического контроля концентрации их в крови. Концентрация антибиотика, достигаемая в очаге поражения, должна превышать уровень чувствительности возбудителя к антибиотику и обеспечивать бактерицидный или бактериостатический эффекты. Фармакокинетика антибиотика может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.п. Речь идет о необходимости всестороннего учета свойств возбудителей инфекций.

Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови/тканях и выраженностью клинического эффекта. На этом основано предсказание клинической эффективности конкретного препарата. При этом необходимо отметить, что эта зависимость имеет различные характеристики для разных классов антимикробных средств.

В частности, для беталактамных антибиотиков превышение определённых концентраций препарата в крови не сопровождается дальнейшим усилением его бактерицидного действия. Общее количество убитых микроорганизмов находится в прямой зависимости от времени, в течение которого концентрации антибиотиков в крови превышают значение МПК. Учитывая отсутствие у беталактамов значимого постантибиотического эффекта, наиболее важным для достижения клинического эффекта является поддержание сывороточных концентраций, превышающих МПК, между введениями антибиотика. Экспериментальными исследованиями in vivo было установлено, что при применении карбапенемов, пенициллинов, цефалоспоринов для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие МПК, должны поддерживаться в течение не менее 1/2 интервала между дозами. Особенно важно соблюдение интервалов между введениями беталактамных антибиотиков при лечении больных тяжёлыми инфекциями.

Для определения оптимального режима дозирования антибиотика необходимо сопоставлять уровень концентраций препарата перед очередным введением (можно использовать данные справочной литературы) со значением МПК для выделенного возбудителя. При получении значений концентрации антибиотика превышающей или равной известному значению МПК, можно считать, что режим дозирования препарата выбран правильно. В случаях, если концентрация антибиотика меньше значения МПК, то интервалы между введением должны быть уменьшены.

В противоположность беталактамным антибиотикам, при применении аминогликозидов, выраженность бактерицидного действия прямо пропорциональна сывороточной концентрации. Наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, позволяет получать хорошие клинические результаты путем увеличения разовой дозы, при этом интервалы между дозами не являются определяющими. Это позволяет рекомендовать однократное введение суточной дозы аминогликозидов. Однако при такой форме введения целесообразно использовать не усредненные суточные дозы, а проводить расчет с учетом веса пациента.

При применении фторхинолонов их клиническая эффективность определяется как величиной С макс, так и временем, в течение которого концентрация антибиотиков в крови превышает МПК. Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что одним из параметров, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение величины площади под кривой «концентрация – время» к значению МПК (AUC/ МПК), в частности адекватный клинический эффект при применении ципрофлоксацина может быть достигнут при значении AUC/ МПК, превышающих 100.

Необходимо отметить, что результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований являются хорошей основой для проведения рациональной антибактериальной терапии. Однако не только они, в конечном итоге, определяют исходы антибактериальной терапии больного. Сложные взаимодействия между антибиотиком, микроорганизмом и макроорганизмом достаточно часто не поддаются точному количественному анализу или качественному описанию. Однако исследования в этом направлении помогают в понимании механизмов действия антибактериальных препаратов и, в конечном итоге, способствуют повышению эффективности лечения больных бактериальными инфекциями.

С точки зрения возможности применения антибактериальных препаратов, больных в инфекционных стационарах можно разделить на две группы. Первая – больные с инфекционными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата полностью основывается на клиническом диагнозе, поскольку микроорганизм, вызывающий заболевание, всегда один и тот же. Вторая – больные с бактериальными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата должен быть по возможности обоснован данными бактериологических исследований. Главным образом, это лица, заболевания у которых вызваны условно патогенными микроорганизмами (ангины, бронхиты, пневмонии и др.) В этих случаях желательно проведение проб на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам.

Однако, как в первом, так и во втором случаях, необходимо придерживаться общих правил назначения антибактериальных препаратов. Необходимо наиболее точно установить диагноз с определением очага инфекции, возбудителя заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Последнего легче достичь, если материал для определения возбудителя взят у больного до назначения этиотропной терапии. Возможно и эмпирическое назначение антибиотика, но в этих случаях необходимо использовать имеющиеся научные данные о чувствительности микроорганизма к антибиотикам и провести выбор конкретного препарата с учетом фармакокинетики, фармакодинамики, побочных действий, сопутствующей патологии и стоимости. Не следует назначать антибактериальные препараты до уточнения диагноза, за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибактериальная терапия может назначаться даже при подозрении на бактериальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных препаратов является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Наряду с антибактериальной терапией должны проводиться мероприятия, способствующие санации очага инфекции (дренирование абсцесса, удаление препятствия в мочевыводящих и дыхательных путях и др.).

При решении вопроса о целесообразности назначения антибактериальных средств следует учитывать, что в лечении больных хроническими инфекционными заболеваниями и в некоторых случаях острыми (гастроэнтерит и др.) далеко не всегда требуется назначение антибиотиков. Врач всегда должен проводить выбор оптимальных доз препаратов, кратности и способов введения, при этом необходимо определить длительность курса проводимой антибактериальной терапии.

Желательно проведение микробиологического контроля за излечением. Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов для лечения бактерионосителей. В этих случаях более рациональным является проведение мероприятий с целью нормализации естественной флоры (исключением является брюшной тиф).

Лечебный эффект антибактериального препарата связан с его воздействием на микроорганизм – возбудитель заболевания, в связи с чем результативность антибиотикотерапии зависит от точности установления этиологического агента инфекционного процесса с последующим выбором оптимального антибиотика. Антимикробный спектр антибиотика определяет основные показания к его применению или указывает на целесообразность комбинированной терапии. Представленные в таблицах 1-11 данные могут служить определенным ориентиром, позволяющим выбрать антибиотик при известной этиологии заболевания.

Иногда возникает необходимость сочетанного применения антибиотиков. Назначать два и более антибактериальных препарата целесообразно в следующих случаях: при имеющей место тяжелой или генерализованной инфекции с неустановленным возбудителем; больным с агранулоцитозом, иммунодефицитом также с неустановленным возбудителем заболевания. При проведении комбинированной антибактериальной терапии необходимо учитывать сочетаемость антибиотиков, которая основывается на перечисленных ниже моментах. Не следует комбинировать бактерицидное и бактериостатическое антибактериальное средство, так как имеется вероятность ослабления действия первого препарата. При комбинации антибиотиков необходимо учитывать механизм их воздействия на бактерии. Нежелательно назначать препараты, имеющие один механизм действия, так как конкуренция за “рецептор” будет ослаблять активность каждого.

Таблица 1

Антибактериальные препараты эффективные против

грамположительных кокков

Окончание таблицы 1

Во время вспышки инфекции применение антибиотиков в целом должно быть ограничено. Это ограничение должно носить избирательный характер, оно должно относиться только к тем антибиотикам, к которым устойчивы микробы, вызвавшие вспышку. Что касается других антибиотиков, не связанных с проблемами резистентности в данном учреждении, то их, как правило, следует применять достаточно широко как в профилактических, так и в лечебных целях.

Врач, выписывающий антибиотик, должен самостоятельно решать, какой антибиотик наиболее пригоден в том или ином случае, при этом необходимо учитывать, что информация, содержащаяся в инструкциях, прилагаемых к упаковкам антибиотиков носит только ориентировочный характер. Еще более серьезной проблемой является необоснованное применение антибиотиков исключительно на эмпирической основе, т.е. несмотря на отсутствие точного микробиологического диагноза и клинико-лабораторных параметров, на которые можно было бы ориентироваться. Чаще всего назначают аминогликозиды, цефалоспорины из-за их широкого спектра действия, хотя при бактериологически подтвержденных инфекциях применение данных препаратов не совсем бывает оправдано.

И.К. Гиссенс, Отдел медицинской микробиологии и инфекционных болезней, Медицинский центр университета Эразма, Роттердам, Нидерланды

Применение антимикробных препаратов является определяющим фактором формирования резистентности микроорганизмов. К настоящему времени выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антимикробной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционных болезней. С точки зрения эффективности терапии, многие рекомендации по применению антибиотиков нуждаются в критической оценке. Нерациональное использование антимикробных препаратов не должно приветствоваться. Предотвращение развития антибиотикорезистентности является одним из показателей качества лечения, требующим повышенного внимания. Данная статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приводятся доказательные данные последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и обзор исследований, оценивавших различные факторы, влияющие на качество антибактериальной терапии. Обсуждаются критерии, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

1. Введение

Антимикробная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекарственного препарата, но также и на характеристике инфекции. Наилучшим образом сложная система взаимоотношений между макроорганизмом, микроорганизмами и антимикробными препаратами отражена в пирамиде инфекционных болезней (см.рисунок). В ней наглядно показаны множественные взаимодействия между пациентом, лекарством, патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой.

Пирамида инфекционных болезней

Как видно из рисунка, активности антимикробных препаратов противостоят механизмы формирования патогенными микроорганизмами антибиотикорезистентности, а также воздействия комменсальной микрофлоры.

Применение антимикробных препаратов – главный фактор развития резистентности микроорганизмов. Несмотря на то что в некоторых странах состояние антибиотикорезистентности несколько улучшилось благодаря реализации национальных программ, совершенствования тактики назначения лекарственных средств [ 1, 2], в большинстве стран уровень устойчивости по-прежнему неуклонно растет. Подобные данные зарегистрированы в отношении пневмококков [ 3, 4], стафилококков , энтерококков , Neisseria gonorrhoeae , уропатогенных бактерий , анаэробов, таких, как Bacteroidesspp. и даже Pneumocystis carinii .

Клинические последствия антибиотикорезистентности могут быть весьма серьезными. Давно известно и уже неоднократно подтверждено [ 11, 12], что при бактериемии летальность намного выше у пациентов, получающих неадекватную антимикробную терапию, то есть препараты, к которым нечувствительны возбудители. Так, недавно было обнаружено, что высокий уровень резистентности к пенициллину представляет объективный предиктор летальности от пневмококковой бактериемии у ВИЧ-инфицированных больных .

В последние 40 лет выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антибактериальной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Как следует из пирамиды инфекционных болезней, представленной на рисунке, качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционной патологии. При назначении антибиотиков должно учитываться влияние таких факторов, как свойства макроорганизма, его вирулентность, фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов.

Пожалуй, решающее значение имеет наличие в микробиологических лабораториях современного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам (особенно при тяжелых инфекциях), а также всего необходимого для проведения лекарственного мониторинга. Профилактика антибиотикорезистентности – один из показателей качества лечения, который требует повышенного внимания.

Настоящая статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приведены доказательства последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и представлен обзор исследований, оценивавших влияние различных факторов на качество антибактериальной терапии.

Целью статьи не ставилось описание мероприятий по повышению качества антимикробной терапии, так как в настоящее время имеется множество публикаций, информирующих читателя о современной стратегии рационального применения антибиотиков в стационарах [ 14, 15], у различных групп населения , в развивающихся странах и т. д.

В данном обзоре обсуждаются критерии качества, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

2. Как оценить качество антибактериальной терапии?

Традиционно качество лечения оценивается путем тщательного изучения медицинских документов или проведением аудиторских проверок. Аудит антимикробной химиотерапии определяют как всесторонний анализ адекватности лекарственной терапии, назначенной в конкретном клиническом случае . Несмотря на то что подобный подход весьма трудоемкий, он остается пока наиболее полноценным методом, позволяющим обсудить все аспекты лечения. Более того, сам процесс оценки (см. ниже) может быть использован в качестве образовательного мероприятия . С другой стороны, результаты аудита могут явиться основой дальнейших мероприятий по оптимизации применения антимикробных препаратов .

В последнее время в практике появились компьютерные программы, объединяющие клиническую информацию с фармакологическими и лабораторными данными и использующиеся для оценки ограниченного числа компонентов качества лечения, например сроков профилактического назначения антибиотиков и чувствительности выделенных возбудителей к препаратам, назначаемым в качестве эмпирической терапии в отделениях интенсивной терапии .

3. Критерии оценки качества применения антибиотиков

Долгое время для оценки качества антимикробной терапии при проведении аудитов широко использовались критерии, предложенные Kunin и соавт. . В тот период определение адекватности терапии основывалось главным образом на мнении "компетентных" специалистов по инфекционным болезням, проводивших оценку. Лечение расценивалось как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное в зависимости от того, были ли выбранные препараты менее токсичными или менее дорогими, требовалась ли коррекция дозы или назначенное антибактериальное лечение было абсолютно неоправданным.

В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы они неоднократно модифицировались многими исследователями, проводившими аудиты. Они адаптировали и расширяли их для того, чтобы судить о качестве лечения по специфическим аспектам, дозах , кратности приема , путях введения , достижении необходимой концентрации препаратов в плазме [ 27, 30], продолжительности лечения или антибиотикопрофилактики [ 27–29], частоте аллергических реакций [ 27, 29], стоимости лечения без учета токсичности [ 27, 30], широте спектра антимикробной активности препаратов , ошибках, выявленных после получения результатов бактериологического исследования и вынуждавших изменить лечение , данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества .

Мы используем модифицированный список критериев, в который включены большинство перечисленных показателей (табл.1). Он дает возможность оценить каждый параметр, связанный с применением антимикробных препаратов .

Таблица 1. Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии

4. Кто может влиять на качество назначения антимикробных препаратов? Каково значение качества?

В исследованиях качества антимикробной химиотерапии в стационарах участвуют микробиологи, клинические фармакологи и особенно работающие в них инфекционисты [ 26–29, 31, 32]. Обычно главным параметром лучшего использования антибиотиков после проведения соответствующих мероприятий считают снижение стоимости лечения [ 26–29, 33].

Некоторые авторы пытаются для оценки качества использовать такие показатели, как стабильный уровень летальности и/или длительность пребывания больного в стационаре [ 20, 30]. Соблюдение требования о получении предварительного разрешения на назначение антибиотиков, включенных в список препаратов для ограниченного использования, сопровождалось повышением чувствительности выделенных возбудителей, в то время как показатель выживаемости оставался прежним .

В нескольких недавних исследованиях на первый план было выдвинуто изучение роли консультаций, проводимых инфекционистами, и их влиянием на качество лечения. Так, в университетских клиниках США всем пациентам с выделенной гемокультурой S.aureus проводились консультации инфекционистов . Исходы лечения в группе пациентов, которые последовали совету указанных специалистов, были значительно лучше, чем в группе пациентов, которые полностью или частично проигнорировали рекомендации.

В последнее время появились сообщения о положительном влиянии консультаций инфекционистов на адекватность лечения и его результаты в некоторых европейских странах, где участие подобных специалистов в лечебном процессе является сравнительно новым [ 12, 36, 37]. Пациенты, составившие контрольную группу, либо проходили лечение тогда, когда инфекционисты не участвовали в лечебном процессе , либо им не назначались консультации подобных специалистов .

Важный фактор, определяющий качество антимикробной химиотерапии, – тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией, обеспечивающее полноценный диагностический процесс, начиная от запроса на проведение исследований и заканчивая интерпретацией данных и практическим использованием результатов .

5. Аудит – процесс глобальной оценки качества лечения

Для всесторонней оценки необходимо для каждого назначенного препарата в определенном порядке ответить на вопросы, приведенные в табл.1, при этом ни один показатель не должен быть упущен. Для систематизации и ускорения процесса вопросы могут быть разделены по категориям в зависимости от качества применяемых антимикробных препаратов в виде таблицы . Использование подобной таблицы специалистами, проводящими аудит, позволит классифицировать назначаемые препараты. Если назначения неадекватны одновременно по нескольким причинам, они могут быть отнесены более чем к одной категории.

6. Достаточно ли данных медицинских записей для оценки качества антибактериальной терапии?

Качество не может быть оценено в тех случаях, когда недостаточно данных о лечении больного. По собственным исследованиям автора статьи, из-за отсутствия полноценной информации в медицинских записях оценка оказалась невозможной в 4% случаев профилактического применения антибактериальных препаратов и в 10% случаев назначений антибиотиков с целью лечения [ 20, 22].

Наличие или отсутствие документированного обоснования применения антимикробных препаратов прямо связано с качеством лечения [ 22, 29, 36]. В своих исследованиях Maki удалось установить взаимосвязь между адекватностью терапии и качеством заполнения врачами медицинской документации .

7. Есть ли у пациента критерии инфекции? Показана ли антибиотикотерапия?

При тяжелых инфекциях фактически всегда имеется лихорадка. Определить, нуждается ли лихорадящий пациент в назначении антибиотиков, врачу помогают знания различных аспектов инфекционных болезней и использование современного оборудования микробиологических лабораторий. В то же время выяснение различий между инфекцией и воспалением, между бактериальным сепсисом и ССВО (синдромом системного воспалительного ответа) пока остается предметом дальнейших исследований.

Кроме клинических критериев, в распоряжении имеются такие быстродоступные лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов. Недавно установлено, что низкая продукция CD11b-нейтрофилов представляет собой фактор неблагоприятного прогноза у новорожденных с подозрением на сепсис . Комбинированное повышение содержания IL-8 и С-реактивного белка оказалось надежным тестом, позволяющим ограничиться применением антибиотиков только у действительно инфицированных новорожденных с подозрением на нозокомиальную бактериальную инфекцию .

В последнее время появляется все больше сообщений о том, что в качестве специфического маркера тяжелых бактериальных инфекций в некоторых группах населения как у детей , так и у взрослых может использоваться прокальцитонин. Тщательный отбор пациентов, действительно нуждающихся в антибактериальной терапии, особенно необходим в амбулаторной практике при часто встречающихся инфекциях.

Так, неоправданно широкое применение антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей часто вызвано ошибочным убеждением врачей в том, что слизисто-гнойные выделения из носа являются бесспорным свидетельством наличия бактериальной инфекции .

Группой экспертов были предложены критерии, позволяющие дифференцировать острый гнойный отит от выпотного среднего отита , поскольку в последнем случае антибиотики не должны применяться. Аналогичные критерии были разработаны и для дифференцирования бактериального и вирусного риносинуситов . К сожалению, при лечении детей тактика врача часто изменяется под давлением родителей, требующих назначения антибиотиков даже в тех случаях, когда он убежден в неоправданности их применения .

Доказано, что лечение детей с лихорадкой по протоколам, в которых не предусмотрено назначение антибактериальных препаратов (например, по Филадельфийскому протоколу), достаточно безопасно, если проявления заболевания соответствуют определенным в протоколе критериям . Распространение этой информации среди родителей может уменьшить давление, оказываемое на врачей и приводящее к необоснованному использованию антибиотиков.

Полагают, что благодаря возрастающей осведомленности населения в вопросах антибиотикорезистентности возбудителей в Исландии с 1991г. наблюдается снижение частоты применения антимикробных препаратов . В последних исследованиях, кроме модернизированных критериев специфической диагностики, были тщательно изучены и некоторые спорные вопросы использования антибиотиков. Был проведен новый метаанализ.

В настоящее время многие авторы выступают против назначения антибиотиков с целью профилактики и лечения в случаях, когда нет убедительных доказательств их пользы для пациента и общества. Некоторые последние публикации по данному вопросу представлены в табл.2.

Таблица 2. Примеры последних публикаций, подтверждающих необоснованность применения антимикробных препаратов

Неоправданно широкое использование антимикробных химиопрепаратов традиционно является проблемой антибиотикопрофилактики в хирургии. Так, например, в последние 15 лет в 40–75% случаев в США антибиотики применялись необоснованно . Аудиты, проведенные в Канаде , Великобритании , Италии , Бельгии , Нидерландах , Израиле и Австралии , выявили подобные проблемы.

В Великобритании, например, назначение антибиотиков с терапевтической целью оказалось неоправданным (отсутствовало подтверждение инфекционной природы заболевания) в 9 – 35% случаев, и даже в 4% случаев – у пациентов с бактериемией . В Нидерландах этот показатель составил 16% у пациентов хирургического профиля и 5% – терапевтического. После проведения соответствующих мероприятий частота снизилась до 8 и 3% соответственно [ 20, 22].

8. Адекватен ли выбор антимикробного препарата?

8.1. Эффективность: чувствителен ли предполагаемый возбудитель? Сложность проблемы антимикробной терапии больных с тяжелой инфекцией состоит в том, что она почти всегда начинается тогда, когда возбудитель неизвестен или не

Похожие рефераты:

Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов.

Современные классификации, в зависимости от условий возникновения заболевания, подразделяют пневмонии на две большие группы: внебольничные и нозокомиальные (госпитальные) пневмонии.

Характеристика групп антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций: бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, макролиды и хинолоны. Назначение антибактериальных препаратов при цистите, пиелонефрите и уретрите.

Russian Gastroenterology Association Russian Group - Helicobacter pylori investigation Recommendations to conduct diagnosis and treatment of infection Helicobacter pylori in adults sufferred with gastric and peptic ulcer disease.

Появление множественно-резистентных возбудителей заставляет пересматривать отношение к ряду известных и давно используемых препаратов, в частности к полимиксинам – группе полипептидных антибиотиков.

Инфекционные заболевания ЛОР–органов – весьма обширная группа воспалительных заболеваний, каждое из которых человек переносит несколько раз в жизни. В эту группу входят воспалительные болезни околоносовых пазух (риносинуситы), глотки и миндалин.

Антибиотики – вещества, являющиеся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, подавляющие рост и развитие определенных групп других микроорганизмов.

Основные группы антибиотиков:

1. Пенициллины:

бензилпенициллин (природный антибиотик);

полусинтетические пенициллины: пенициллазоустойчивые - оксациллин, метициллин, ампициллин, амоксициллин;

комбинированные: ампиокс, аугментин, уназин.

2. Цефалоспорины: цефазолин, цефамандол, цефаклор,кефзол, цефуроксим, цефтриаксон, цефпиром.

3. Аминогликозиды: стрептомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетромицин.

4. Тетрациклины: тетрациклин, метациклин, доксициклин.

5. Макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин.

7. Линкосамиды: левомецитин.

8. Рифампицины: рифампицин.

9. Противогрибковые антибиотики : леворин, нистатин.

10. Полимиксин в.

11. Линкозамины: линкомицин, клиндамицин.

12. Фторхинолоны: офлоксацин, ципрофлоксацин и др.

13. Карбапенемы: импенем, меропенем.

14. Гликопептиды: ванкомицин, эремомицин, тейкопланин

15. Монбактамы: азтреноам, карумонам.

16. Хлорамфениколы : левомецитин.

17 . Стрептограмины: синерцид

18 . Оксазолидиноны: линезолидом

Основные принципы антибактериальной терапии

Применение антибиотиков только по строгим показаниям.

Назначать максимальные терапевтические или при тяжелых формах инфекции субтоксические дозы антибиотиков.

Соблюдать кратность введения в течение суток для поддержания постоянной бактерицидной концентрации препарата в плазме крови.

При необходимости длительного лечения антибиотиками их надо менять каждые 5-7 дней, во избежание адаптации микрофлоры к антибиотикам.

Производит смену антибиотика при его неэффективности.

При выборе антибиотика основываться на результатах исследования чувствительности микрофлоры.

Учитывать синэргизм и антагонизм при назначении комбинации антибиотиков, а также антибиотиков и других антибактериальных препаратов.

При назначении антибиотиков обращать внимание на возможность побочных эффектов и токсичность препаратов.

Для профилактики осложнений аллергического ряда тщательно собирать аллергологический анамнез, в ряде случаев обязательным является проведение кожной аллергической пробы (пенициллины), назначение антигистаминных препаратов.

При длительных курсах антибиотикотерапии назначать противогрибковые препараты для профилактики дисбактериоза, а также витамины.

Использовать оптимальный путь введения антибиотиков.

Пути введения антибиотиков:

засыпание раны порошком антибиотика;

введение тампонов с растворами антибиотика;

введение через дренажи (для орошения полостей);

введение антибиотиков через инъекционную иглу после пункции и извлечение гноя из полостей.

эндотрахеальное и эндобронхиальное введение через катетер, проведенный в нос и трахею, через бронхоскоп или путем пункции трахеи;

обкалывание раствором антибиотика воспалительных инфильтратов (введение под инфильтрат);

внутрикостное введение (при остеомиелите).

эндолюмбальное введение (гнойный менингит);

внутривенное введение;

внутримышечное введение;

внутриартериальное введение применяют при тяжелых гнойных конечностей и некоторых внутренних органов - антибиотики вводят в артерию путем пункции, а при необходимости длительной внутриартериальной инфузии через катетер, введенный в соответствующую артериальную ветвь;

прием антибиотиков per os;

эндолимфатическое введение антибиотиков позволяет создавать высокую концентрацию их в органах и тканях, при воспалительном гнойном процессе.

Применяются методики:

а) прямого введения, когда просвет выделенного лимфососуда заполняют через иглу или постоянный катетер;

б) путем введения в крупные лимфоузлы;

в) подкожно в проекции лимфатических коллекторов.

Эндолимфатическое введение антибиотиков создает в 10 раз большую концентрацию его в очаге инфекции по сравнению с традиционными путями введения, что обеспечивает более быстрое купирование воспалительного процесса.