Что относится к анальгетикам центрального действия. Неопиоидные анальгетики центрального действия (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Истинные опиаты , морфин и его аналоги – производные опиума, назначают, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1986) при усилении болевого синдрома от слабого до умеренного и сильного. Вначале назначается слабыйопиат (кодеин) , затем – сильный(морфин) .

Морфин - центральный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов, вызывает торможение полисинаптических рефлексов ноцицептивной системы. Депрессивное действие морфина на стволовые структуры мозга при повышении дозы вызывает развитие сонливости и, затем – наркоза. Морфин угнетает дыхание, кашель, симпатические рефлексы. Наиболее серьезным побочным действием морфина является угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. В результате передозировки препарата развивается угнетение дыхания вплоть до апноэ, брадикардия, гипотензия, что может привести к смерти больного во сне на фоне нарастающей гипоксии. Комитет ВОЗ по обезболиванию признает, что при произвольном увеличении дозы морфин может способствовать укорочению жизни больного.

При первичном назначении морфина в результате активации рвотного центра возможны тошнота и рвота, в подобных случаях целесообразно назначение антиэметиков. Морфин оказывает, также, выраженное действие на периферические органы, в результате спазма гладкой мускулатуры полых органов развиваются: спазм привратника, сегментарные спазмы тонкой кишки, сокращение мочеточников, спазм мочевого пузыря и его сфинктера, спазм сфинктера Одди. Клинически это проявляется запорами, нарушениями мочеиспускания, дискинезиями желчных путей. Поэтому больным, получающим морфин, показано назначение слабительных, противорвотных и спазмолитических препаратов.

Показания к применению морфина: боль, интенсивная хроническая, не купируемая другими анальгетиками: при онкологических заболеваниях; премедикация; бессонница, обусловленная сильными болями; выраженный кашель; одышка при острой сердечной недостаточности; рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря (повышает тонус желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом).

Противопоказания: дыхательная недостаточность, абдоминальная боль неясной этиологии, тяжелая печеночная недостаточность, травма головного мозга или внутричерепная гипертензия, эпилептический статус, острая алкогольная интоксикация, делирий.

При применении морфина погут наблюдаться такие побочные действия: тошнота, рвота, запор, диарея, холестаз, задержка мочи, угнетение дыхания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, физическая и психическая зависимость (после 1-2 нед регулярного приема), синдром "отмены": зевота, мидриаз, слезотечение, выделения из носа, чихание, мышечные подергивания, головная боль, астения, потливость, беспокойство, раздражительность, бессонница, анорексия, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях, абдоминальные и мышечные спазмы, тахикардия, неровное дыхание, гипертермия, гипертензия.

Передозировка характеризуется выраженными побочными проявлениями. Лечение при передозировке: поддержание жизненно важных функций, введение специфических антагонистов (налоксон, налорфин, левалорфан).

При длительном назначении морфина и других опиатов появляется привыкание, требующее постоянного увеличения дозы препарата, возможно также развитие психической и физической зависимости. Однако это обстоятельство не должно препятствовать назначению препарата неизлечимому больному с распространенным опухолевым процессом. Кроме того, развитие пристрастия к наркотику ни в коем случае не может быть причиной отмены препарата у больного с хроническим болевым синдромом. Инъекции морфина гидрохлорида назначают в дозировке 10 – 20 мг с интервалом 4 – 6 часов. Оптимальная доза препарата может быть определена только в стационарных условиях.В настоящее время монотерапия большими дозами морфина не может считаться современным методом борьбы с болью, необходима комбинированная фармакотерапия с использованием всего спектра симптоматических средств. Омнопон и промедол назначают по 20 мг через 3 – 4 часа.

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и т.д.) , синтетический опиоидный анальгетик центрального действия, эффективный при купировании умеренного или сильного болевого синдрома (анальгетический потенциал, по сравнению с морфином, составляет 10 – 20%), оказывает также противокашлевое действие, не вызывает угнетения дыхания и не угнетает моторику кишечника. Трамадол не вызывает психической и физической зависимости и, поэтому, не внесен в Конвенцию о наркотиках и не подлежит специальному учету. Начальная разовая доза трамала – 50 – 100 мг, суточная – 200 – 400 мг Действие препарата начинается через 25 – 45 минут после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 часов, максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. Продолжительность действия таблеток трамал – ретард в два раза больше, 6 – 12 часов.

Трамадол используют при болевом синдроме средней интенсивности при злокачественных новообразованиях, остром инфаркте миокарда, травмах, диагностических и терапевтических процедурах, невралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность, острое алкогольное отравление и интоксикация депримирующими средствами и препаратами, угнетающими ЦНС, эпилепсия, нарушение функций печени и почек, беременность, кормление грудью (на время лечения приостанавливают), детский ранний возраст (до 2 лет).

Назначают: внутрь взрослым и детям старше 14 лет – 0,05; (повторно - не раньше, чем через 30-60 минут). Парентерально – 0,05-0,1; ректально – 0,1 (повторное введение свечей возможно через 3-5 часов). Максимальная суточная доза – 0,4.

Возможные побочные действия: зависимость, синдром "отмены", привыкание, головокружение, заторможенность, угнетение дыхания, дисфория, эйфория, снижение когнитивных способностей, судороги, рвота, тахикардия, сердцебиение, гипотония, коллапс, тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, запоры, затрудненное мочеиспускание, аллергические реакции. Побочных явлений можно избежать прибегая к кратковременному (на 40 – 60 мин.) постельному режиму после приема первых доз препарата.

При передозировке наблюдаются: угнетение дыхания, вплоть до апноэ, судороги, сужение зрачка, анурия, кома. С целью лечения передозировки проводят введение налоксона (специфический антагонист) внутривенно, промывание желудка, поддержание жизненно важных функций.

1. Ненаркотические анальгетики цент­рального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.

Парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)

Азота закись (средство для наркоза)

Карбамазепин (блокатор Na + -каналов)

Амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)

Клофелин

2. Раз­нообразные лекарственные средства , у которых наряду с основным эффек­том (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и до­статочно выраженная анальгетическая активность.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальге­тиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Ме­ханизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназа 3 типа (ЦОГ 3), что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС.

Применение : при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кож­ные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не ока­зывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая те­рапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев­тические всего в 2-3 раза.

Клофелин - представитель группы неопиоидных веществ, обладающий аналитической активностью, а2-адреномиметик, применяемый в качестве антигипертензив-ного средства. Анальгетический эф­фект клофелина связан с его влиянием на сегментарном уровнях и проявляется в основном при участии а2,-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угне­тает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Болеутоляющая эф­фективность - при инфаркте миокарда, в послеоперационном перио­де, при болях, связанных с опухолями. Применение клофелина лимитиру­ется его седативным и гипотензивным свойствами.

Амитриптилин и имизин : механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и НА в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях.

Закись азота – болеутоляющее, для ингаляцяционного наркоза.

Кетамин – для общего обезболивания. Является неконкурентным антаго­нистом глутаматных NMDA-рецепторов.

Группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы – болеутоляющая активность: карбамазепин, дифенин.

Антипсихотические средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Для цитирования: Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия «Залдиар» в онкологии // РМЖ. 2004. №19. С. 1097

Борьба с болями онкологического генеза является одной из приоритетных задач программы ВОЗ. К сожалению, число больных раком растет во всем мире - ежегодно диагностируется около 9 млн. новых случаев рака. Из них примерно 4 млн. больных в настоящее время ежегодно страдают от боли разной интенсивности (40% пациентов с промежуточными стадиями процесса, 60-80% с генерализованной формой заболевания). Нелеченные и неправильно леченные боли отмечаются в 25% случаев в этой группе больных, которые умирают без адекватной помощи. Боль - одно из страшных последствий для онкологического больного. Для клиницистов - одна из самых трудных проблем диагностики и лечения в онкологии. Боль по своей природе может быть классифицирована, как острая и хроническая. Сам факт существования боли может трансформироваться из простого симптома (боль - сигнал тревоги) в сложный синдром (боль - болезнь). Феномен боли реализуется через специализированную систему и представляет собой многогранный процесс, в котором задействовано множество нейротрансмиттеров и рецепторов как периферической, так и центральной нервной системы. Патофизиологические механизмы боли разделяются на 2 типа: ноцицептивный, вследствие повреждения тканей (кожи, костей, суставов, мышц и др.) и невропатический, обусловленный поражением или вовлечением нервных структур на различных уровнях нервной системы (корешки сплетения, стволы и др.). Острая боль является нормальной реакцией на повреждение ткани и имеет огромное значение, как острый симптом, сигнал тревоги. Она требует всего комплекса диагностических процедур для определения своей причины. Хроническая боль обусловлена постоянным раздражением ноцицепторов в области имеющегося повреждения тканей, не менее очевидна ее защитная роль. Боль, оказывающая патогенное воздействие, вызывающая дезадаптацию, называется патологической болью [Г.Н. Крыжановский, 1997]. Термин «хроническая боль» применяется в двух отличающихся друг от друга случаях: раковые боли и хронические боли неонкологического происхождения. Онкологическая боль больше похожа на персистирующую «острую» боль. Интенсивностьонкологической боли не зависит напрямую ни от типа, ни от распространенности тканевого поражения, а зависит от механизма поддержания болевого симптома. В случае онкологического заболевания следует говорить о настоящем болевом синдроме, в котором симптомы есть результат суммы эпизодов острых болей, превратившихся в хронические. Боль почти всегда сопутствует далекозашедшим стадиям заболевания, а также является результатом противораковой терапии, следствием продолжения роста опухоли, прорастания ее в окружающие ткани, метастазирования, присоединения инфекции, применения диагностических и лечебных процедур. Боли, обусловленные прогрессированием основного заболевания, воздействуют на весь организм, но необходимо выделить несколько важных симптомов в зависимости от преимущественного поражения. Боль может быть постоянной или усиливаться, исчезать или появляться с течением времени, менять локализацию. Учитывая многогранность проявлений хронической боли, причину возникновения и механизм развития, необходимо использовать комплексный подход в каждом конкретном случае для выбора адекватного обезболивания. Наиболее простым и доступным и для больных, и для врачей является метод фармакотерапии. Знание фармакологии анальгетиков может сделать эффективной терапию раковой боли. В настоящее время в терапии боли применяют ненаркотические и наркотические анальгетики по трехступенчатой схеме, состоящей из последовательного применения анальгетиков с возрастающей силой действия в сочетании с адъювантной терапией по мере увеличения интенсивности боли. Существенный прогресс в лечении боли, который наблюдается в последнее десятилетие, с одной стороны, является результатом безусловных достижений фармацевтической промышленности, а с другой - изучения механизмов возникновения боли и подбора лекарственных средств определенного профиля действия. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, наиболее часто в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немалоклинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиодов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом, таких как кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Один из способов улучшения лечения боли и приверженности к лечению является применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению боли является обеспечение более сильной анальгезирующей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасных используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. В России таких лекарственных средств практически нет. Недавно список комбинированных анальгетиков пополнился новым лекарственным средством, представляющим собой комбинацию трамадола и парацетамола под названием « Залдиар » (Zaldiar). Одна его таблетка содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Выбор соотношения доз (1:8,67) был сделан на основании анализа фармакологических свойств и доказан в ряде исследований in vitro . В таком соотношении препараты оказывают адекватную аналгезию. Компоненты Залдиара - трамадол и парацетамол - два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Трамадол является признанным центрально действующим синтетическим болеутоляющим средством. Известны два взаимодополняющих механизма его действия: - связывание исходного соединения и его метаболита М1 с µ -опиатными противоболевыми рецепторами, что приводит к их активации; - ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в нервных синапсах (за счет этого происходит блокирование ноцицептивных импульсов на спинальном уровне). Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а многократное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1 метаболита к µ -рецепторам значительно слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому хотя трамадол и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости. Обладая слабым наркогенным потенциалом, трамадол показал очень низкий процент «злоупотребления» в самых разных клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени. Второй компонент Залдиара - парацетамол относится к хорошо известным центрально действующим анальгетикам и антипиретикам. Механизм его действия точно не установлен. Полагают, что аналгезия вызвана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстации P). Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2-3 часа, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 часов) свидетельствовали о перспективности комбинации его с анальгетиком, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект. Парацетамол хорошо подходил на роль такого второго добавочного средства. Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 часа и пик активности - через 30-36 минут), но продолжительность его действия относительно коротка (около 2-х часов). Сравнение фармакокинетических параметров трамадола и парацетамола подтверждает удовлетворительные качества их комбинации. Существенно, что оба средства метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется своим способом. Парацетамол через цитохром Р450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N - acetyl - benzoquinone - imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени метаболизировать и связывать конъюгаты с глутатионом. Аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-о-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Среднее время полувыведения для метаболита трамадола составило 4,7-5,1 часа, для парацетамола - 2-3 часа. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет? 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. Связывание с белками плазмы? 20%. Объем распределение около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть? 20% парацетамола связывается с белками плазмы. Трамадол и его метаболиты выводятся из организма преимущественно через почки. Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени, и выделяются его метаболиты почками. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств, имеющих давнее клиническое обоснование. Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект благодаря комбинации трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли у больных с хроническими заболеваниями, характеризующимися периодическими обострениями боли. В «лестнице анальгетиков» ВОЗ Залдиар можно определить как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства первой ступени (один парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), но еще не требуются более сильные опиаты. Такие пациенты часто имеют хронические боли, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, ЦНС или в виде психических расстройств и заключались в тошноте, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др. Симптоматическая терапия болевого синдрома сохраняет свое значение в комплексной фармакотерапии в тех случаях, когда не удается адекватно контролировать болевой синдром, использованный в уже разработанных схемах лечения. Применение комбинированных анальгетических препаратов дополнит круг симптоматических лекарственных средств в комплексной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных. Учитывая показания, препарат Залдиар может облегчить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни. Исходя из данных литературы, подтверждающих высокую эффективность Залдиара, в амбулаторных условиях нами использован препарат у 16 больных в возрасте от 32 до 70 лет с различной локализацией опухолевого процесса (9 женщин и 7 мужчин). По локализации заболевания больные распределялись следующим образом: молочная железа - 6, грудная клетка - 4, плекситы - 3, прямая кишка - 2, голова и шея - 1. У всех пациентов источником боли послужили рецидивы заболевания, метастазы в кости скелета, вовлечение нервных структур в опухолевый процесс. В основном это были больные после оперативных вмешательств, неоднократных курсов химио-лучевого лечения. Длительность болевого синдрома сохранялась в пределах 2-х недель - 1 месяца. Интенсивность боли определялась по шкале вербальных оценок и колебалась в пределах от 2,6 до 3,0 баллов. С целью купирования боли до назначения нового препарата Залдиара все пациенты принимали орально НПВП, а также слабые опиоиды. Оценка эффективности проводилась субъективно по шкале баллов (0 - нет боли, 1 - умеренная, 2 - слабая, 3 - сильная, 4 - очень сильная). Хороший анальгезирующий эффект отмечен в основном у больных умеренной и слабой интенсивности боли - 9 человек, удовлетворительный - у 4, страдающих сильной болью, когда требовалось увеличение дозы препарата до 10 таблеток в сутки, а также у 2 больных, леченных трамадолом (инъекции на ночь 200 мг). Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 больных, прекративших прием препарата после 3-х дней его назначения в связи с развитием побочных реакций, которые проявлялись в виде сонливости, головокружения, головной боли, сухости во рту. Таким образом, комбинированный препарат Залдиар по своему анальгетическому потенциалу может быть отнесен к слабым опиоидам схемы ВОЗ, что расширяет возможность фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.

Основное место в лечении хронического болевого синдрома онкологического генеза занимают анальгетики центрального действия, поскольку только в редких случаях боль после своего появления не нарастает и сохраняется на уровне слабой, поддающейся терапии ненаркотическими анальгетиками.

У подавляющего числа пациентов прогрессирование заболевания сопровождается усилением боли до умеренной, сильной или очень сильной, что требует последовательного применения анальгетиков централь-ного действия с возрастающим анальгетическим потенциалом.

Истинные опиаты. Классическим представителем истинных опиатов (агонистов опиоидных μ-рецепторов) является морфин, именуемый специалистами "золотым стандартом".

В традиционном варианте, согласно рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке, при усилении боли от слабой до умеренной (2-я ступень терапии хронического болевого синдрома) переходят к назначению слабого опиата - кодеина, а при сильной боли (3-я ступень) назначают мощный опиат морфин.

Морфин и его аналоги представляют собой истинные наркотики - производные опиума.

Мощное анальгетическое действие опиатов является их главным свойством и достоинством, широко используемым в медицине, в том числе при лечении хронической онкологической боли. Опиаты не отличаются селективностью действия. Помимо аналгезии, они оказывают многочисленные тормозящие и возбуждающие эффекты на ЦНС и периферические органы, с чем приходится сталкиваться при использовании их для лечения боли.

Основными представителями опиатных анальгетиков средней и высокой потенции являются кодеин и морфин. Наиболее опасным побочным действием морфина является депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга, степень которой пропорциональна дозе наркотика. При передозировке развивается брадипноэ с последующим апноэ, брадикардия, гипотензия. Специалисты, применяющие препараты морфина в специализированных отделениях паллиативной терапии и хосписах, считают, что при тщательно подобранной начальной дозе и дальнейшем внимательном балансе доз можно получить желаемую аналгезию без депрессии дыхания и других побочных эффектов.

В домашних условиях, где находится большая часть таких пациентов, тщательный баланс доз наркотика невозможен, и опасность относительной передозировки опиата вполне вероятна.

Известно, что боль является антагонистом центрального депрессивного действия опиатов, и пока она сохраняется, больному не грозит депрессия дыхания, кровообра-щения и психической активности, но при полной аналгезии медикаментозная депрессия центральной нервной системы может проявиться сонливостью и угнетением дыхания, которое при введении повторных доз наркотика может достичь опасного уровня и привести к постепенно нарастающей гипоксии и смерти больного "во сне".

Среди побочных активирующих центральных эффектов морфина клиническое значение имеет активация рвотного центра. Тошнота и рвота часто появляются при первичном назначении пациентам опиатов, поэтому принято профилактически назначать противорвотные препараты: метоклопрамид и при необходимости - галоперидол, которые по мере развития толерантности к эметическому действию наркотика можно отменить спустя 1-2 нед. Морфин оказывает также ряд стимулирующих и тормозящих влияний на периферические органы. Г лавное место принадлежит спастическим нарушениям моторики полых гладкомышечных органов, результатом чего являются спастический запор, задержка мочи, дискинезия желчевыводящих путей. С наибольшим постоянством при обезболивании морфином наблюдается запор, требующий обязательного назначения слабительных средств. Для профилактики и устранения спастических нарушений моче- и желчевыделения применяют спазмолитики, в отдельных случаях требуется катетеризация мочевого пузыря.

Поэтому терапия морфином и его аналогами требует одновременного применения дополнительных корригирующих (слабительных, противорвотных, спазмолитических) средств.

Специфическими свойствами опиатов являются толерантность, а также физическая и психическая зависимость (пристрастие).

Толерантность (привыкание) развивается при длительной терапии морфином или его аналогами и касается его центральных (преимущественно тормозных) эффектов, прежде всего аналгезии, что проявляется снижением качества и продолжительности аналгезии и обусловливает необходимость постепенного увеличения первоначально назначенной эффективной анальгетической дозы.

У онкологических больных с хроническим болевым синдромом потребность в увеличении первоначально эффективной дозы морфина появляется спустя 2-3 нед. При длительной терапии морфином его доза может возрастать в десятки раз по сравнению с начальной и достигать 1 - 2 г в сутки. При этом необходимо дифференцировать причину увеличения анальгетической дозы: толерантность или нарастание болевого синдрома за счет прогрессирования опухолевого процесса. Толерантность к морфину развивается независимо от способа введения. Толерантность развивается также к седативному и рвотному действию морфина, которые уменьшаются после 1-2 нед терапии, но при увеличении анальгетической дозы могут вновь усилиться. Наиболее устойчивым, не подверженным толерантности, является спастическое действие опиатов на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, приводящее к стойкому нарушению перистальтики и упорным запорам. Таким образом, опиатная толерантность проявляется селективно в отношении разных свойств наркотиков.

Толерантность следует рассматривать как одно из проявлений физической зависимости организма к действию опиатов, причем выраженность этих явлений зависит не столько от дозы соответствующего препарата, сколько от длительности его применения.

Физическая зависимость от опиатов характеризуется развитием комплекса физических расстройств при прекращении введения наркотика - так называемый абстинентный синдром. Наиболее патогномоничными признаками морфинного абстинентного синдрома являются "гусиная кожа", озноб, гиперсаливация, тошнота (рвота), мышечные боли, спастические боли в животе.

Уловить черты зависимости на фоне регулярного приема поддерживающих аналгезию доз препарата практически невозможно. Необходимо исходить из того, что зависимость от опиатов (по крайней мере физическая) развивается неизбежно - такова природа наркотиков, особенно при приеме больших доз свыше 2-4 нед.

В случае устранения хронического болевого синдрома после курса противоопухолевой - лучевой или химиотерапии) его нельзя отменять сразу, а снижать дозу постепенно во избежание синдрома отмены. Следует также соблюдать осторожность при необходимости замены опиата другим препаратом опиоидного ряда, учитывая антагонистические свойства некоторых из них, что подробнее будет рассмотрено ниже.

Психическая зависимость, или пристрастие -состояние организма, которое характеризуется патологической потребностью в приеме опиата для избежания нарушений психики и дискомфорта, возникающих при прекращении приема вещества, вызвавшего зависимость. Психическая зависимость может развиваться параллельно с физической или преимущественно проявляется один из этих типов зависимости. Источником развития психической зависимости является эмоционально-позитивное (эйфоризирующее) действие наркотика, что особенно детально изучено в отношении морфина. Эйфорическое действие морфина некоторые авторы расценивают как достоинство при лечении хронического болевого синдрома у инкурабельных пациентов. Однако опиатная эйфория у этих пациентов практически не встречается. Более обычным является состояние седации, сонливости.

Следует подчеркнуть, что возможность развития пристрастия к наркотику не может быть причиной отказа в его назначении инкурабельному больному, если в этом есть необходимость для облегчения его страданий.

Отдельную этическую и психологическую проблему представляют ситуации, когда даже обреченные пациенты с сильным хроническим болевым синдромом опасаются стать зависимыми от наркотика и психологически не приемлют этого.

В таких случаях можно пойти по пути назначения им сильнодействующего опиоида с наименьшим потенциалом зависимости (например, бупренорфина), а при необходимости назначения морфина найти индивидуальные для каждого конкретного пациента убедительные аргументы. Как показывает практика, подобные пациенты встречаются преимущественно среди высокоинтеллектуальных людей.

Таким образом, при применении опиатов следует учитывать весь спектр их фармакологических эффектов.

Таблица: опиаты средней и высокой потенции.

Анализ данных литературы и собственный опыт применения различных препаратов морфина указывают на необходимость соблюдения определенной тактики назначения препаратов морфина для облегчения подбора оптимальной дозы, лучшей оценки качества аналгезии и побочных реакций пациента на морфин. Лечение начинают с применения препаратов морфина гидрохлорида, действие которого хорошо известно, более управляемо и легко прогнозируемо. После этого переходят на морфина сульфат пролонгированного действия.

Морфина сульфат продленного действия (МСТ-континус) выпускается в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для удобства дозирования. Действие анальгетической дозы МСТ континус в 2-3 раза продолжительнее морфина гидрохлорида (10-12 ч против 4).

Наряду с таблетками МСТ-континус разработана также более выгодная в фармакокинетическом аспекте лекарственная форма морфина продленного действия - капсулы с микрогранулами анальгетика в полимерной оболочке (например, препараты капанол, скенан).

В редких случаях, при невозможности перорального приема препаратов (дисфагия, стоматит, фарингит, частичная кишечная непроходимость), возникают показания к парентеральной терапии морфином гидрохлоридом или другими морфиноподобными препаратами. Наркотик вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно путем медленной инфузии, в том числе способом, контролируемым пациентом с помощью дозатора. Соотношение доз морфина при пероральной и парентеральной терапии обычно соответствует 2-3:1. В отечественной практике наряду с морфином часто используют промедол или омнопон (комплекс алкалоидов опия), анальгетический потенциал которых ниже, чем у морфина (1/6 и 1/2 соответственно).

Ряд зарубежных авторов считают, что наиболее целесообразно начинать терапию с перорального приема раствора морфина гидрохлорида. Этот раствор готовят из расчета 1200 мг морфина гидрохлорида на 240 мл дистиллированной воды (1 мл раствора содержит 5 мг морфина) и назначают в начальной дозе 2-4 мл (10-20 мг) каждые 4 ч. Срок хранения такого раствора составляет 28 дней. Дозу постепенно ступенчато увеличивают при недостаточной аналгезии или снижают при выраженных побочных эффектах. Начальная разовая доза морфина гидрохлорида обычно составляет 30-50 мг и вводят ее каждые 4 ч. При достижении оптимального эффекта морфина гидрохлорида можно переходить на терапию таблетками - ретард морфина сульфата. Суточная доза последнего при этом остается прежней, а интервалы между введениями возрастают в 2-3 раза. Например, при дозе морфина гидрохлорида 40 мг каждые 4 ч, МСТ-континус назначают по 120 мг каждые 12 ч. По мере увеличения продолжительности терапии и развития толерантности к морфину его доза нарастает и может превышать 2 г в сутки. Известны упоминания и о значительно более высоких дозах - более 7 г в сутки. В ряде наблюдений суточную дозу МСТ-континус уже через 2 нед терапии повышали почти в 2 раза при уменьшении продолжительности действий каждой дозы также примерно вдвое.

Использование монотерапии морфином в массивных дозах на современном уровне знаний нельзя признать допустимым. Стремление во что бы то ни стало добиться обезболивания наращиванием дозы морфина неоправданно, поскольку не дает желаемого эффекта. В подобных случаях необходима комбинация морфина со специальными неопиоидными средствами устранения боли, которые нередко более эффективны, чем сами опиаты (блокаторы кальциевых каналов, агонисты аг-адренергических рецепторов, антагонисты возбуждающих аминокислот и др.).

С целью снятия опиоидной зависимости назначается специальна схема терапии с последовательным использованием в течение 2 дней внутривенной инфузии НПВС аспизола (3 г/сут) и антикининогена трасилола (500 000 МЕ/сут), а затем орального приема верапамила, сирдалуда, амитриптилина в терапевтических дозах позволяет уже в течение 1 -й недели уменьшить дозу опиатов вдвое, а спустя 2 нед снизить ее до минимума и затем полностью отменить.

Следует отметить, что при интенсивном соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме онкологического генеза также почти всегда требуется сочетанная фармакотерапия, включающая, кроме опиоида, те или иные адъювантные средства по показаниям.

Ананьева Л.П.

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс заболеваний) - наиболее распространенная причина болей и физической нетрудоспособности, поражающей все слои общества. По величине временной нетрудоспособности XIII класс заболеваний занимает 2-3 место среди всех других болезней. Например, боли в спине - вторая причина нарушения трудоспособности среди всех причин, связанных с болезнями. В течении ревматических болезней наблюдаются разнообразные острые и хронические болевые синдромы, для многих характерно волнообразное течение с чередованием обострений и периодов стабилизации или ремиссии.

Иногда боль носит характер острого приступа (артрит при ревматической лихорадке, острый подагрический артрит, инфекционные артриты), но чаще (при ревматоидном артрите, остеоартрозе, спондилитах) она имеет хронический характер и требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии. Жалобы на боли предъявляют 98% пациентов, болевые ощущения не оставляют их большую часть суток, и у половины больных они не купированы в достаточной степени. Хорошо известно, что функциональное состояние опорно-двигательного аппарата прямо пропорционально зависит от степени обезболивания. В этой связи пациенты, испытывающие боли, имеют существенные ограничения в профессиональной, социальной и психоэмоциональной сфере, качество их жизни заметно снижается. Поэтому совершенно правы специалисты по боли, занимающие активную врачебную позицию в отношении страдающих от нее людей. “Заповедью каждого врача должна быть идея непременного и своевременного снятия боли, для чего он должен определить природу, провести необходимые исследования, выбрав адекватную терапию, облегчить состояние пациента” (Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А. М. Вейн. М.,2001).

Ревматические болезни различаются многообразием патофизиологических механизмов боли, поэтому для ее подавления применяется широкий спектр терапевтических воздействий (текст в рамке). Принципиальную основу лечения РЗ составляет системная фармакотерапия лекарственными препаратами, модулирующими течение основного заболевания. Такие средства подавляют активность процесса и тормозят его прогрессирование, что сопровождается постепенным подавлением основных проявлений болезни, включая болевой синдром. Все другие виды лечения, особенно применяемые в комплексе, обладают отчетливым аналгетическим действием.

Основная группа средств, применяемых для подавления воспалительной боли - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза циклооксигеназы. Они имеют разное соотношение противовоспалительных, жаропонижающих и аналгетических свойств, что дает широкие возможности к индивидуальному подбору лекарств. Благодаря выраженному обезболивающему эффекту НПВП давно и успешно применяются при лечении болей различного генеза.

В клинической практике нередко возникает необходимость усиления противоболевого эффекта проводимой терапии. С этой целью используют различные подходы.

Следует отметить, что чувствительность пациентов к обезболивающей терапии очень индивидуальна. Аналгезия от одного класса анальгетика не всегда коррелирует с аналгезией от другого класса. Поэтому лечение боли при суставных синдромах остается весьма трудной задачей для ревматолога. Наибольшие трудности возникают при развитии сильной хронической боли, поскольку выбор средств лечения неонкологической боли в настоящее время очень ограничен. Кроме НПВП, которые при сильных болях не всегда дают адекватную аналгезию, применяют анальгетики центрального действия, так как центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Самыми распространенными анальгетиками центрального действия являются опиоиды, однако их используют преимущественно при онкологической боли. Для лечения хронических ревматических болей умеренной и сильной интенсивности опиоидные анальгетики средней силы в малых и средних дозах с определенным успехом используют в развитых странах, где продолжительность жизни высока, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. При длительном приеме такой традиционный опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший аналгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий: тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости. Опиоиды социально опасны, поэтому у врачей существует противодействие применению опиоидов для терапии хронической неонкологической боли, даже значительной интенсивности. В России опиоиды недоступны для больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами, даже в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, а пациент становится по сути инкурабельным.

Трамадола гидрохлорид

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли разного генеза широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения - трамадола гидрохлорид.

Этот препарат зарегистрирован более чем в 100 странах, а опыт его применения составляет более 20 лет. Сегодня он является ведущим анальгетиком центрального действия в мире, и его применяли более 100 млн пациентов для лечения как онкологической, так и неонкологической боли. В настоящее время накоплена большая база данных по его безопасности, анализ которой дает основание привлечь внимание практикующих врачей, имеющих дело с острыми и хроническими болевыми синдромами высокой интенсивности, к основным принципам использования трамадола гидрохлорида в ревматологии. Данное сообщение не имеет своей целью рекомендовать широкое и активное применение трамадола гидрохлорида, а направлено на более детальное знакомство с особенностями его действия, опытом применения для правильного и взвешенного назначения в соответствии с показаниями.

Средства, оказывающие анальгетическое действие при лечении ревматических заболеваний

Системная фармакотерапия средствами, модулирующими течение основного заболевания.

Анальгетическая терапия:

• Системная фармакотерапия НПВП, анальгетиками и средствами

с анальгетическим эффектом

• Топические анальгетики (внутрисуставное введение лекарств,

наружные мази, кремы, гели, пластыри)

• Физиотерапия и реабилитация
• Лечение психологического стресса

(антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики)

Усиление анальгетического действия фармакотерапии:

• Выбор препарата с высоким анальгетическим потенциалом
• Комбинирование различных лекарственных форм
• Синхронизация приема НПВП с ритмом клинических проявлений
• Назначение пролонгированных форм
• Сбалансированная аналгезия на основе сочетанного применения НПВП и анальгетиков центрального действия

Дозирование трамадола

Рис.1. Ретардные формы - система длительного высвобождения Лекарство помещается внутри растворимой оболочки полимера, растворяясь, она образует гель, из которого высвобождается трамадол

Рис.2. Фармакокинетика ретардной формы трамадола. Средняя концентрация трамадола в сыворотке после многократного применения формы ретард 100, 150 и 200 каждые 12 ч (суточная доза 200, 300 и 400 мг трамадола гидрохлорида)

Показания к применению трамадола при ревматических заболеваниях

Аналгетическая терапия трамадолом может быть полезной у пациентов со средней или сильной болью, когда проводимая антиревматическая терапия оказывает недостаточный аналгетический эффект, в следующих ситуациях:

• при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП, когда увеличение дозы последних нежелательно (гастропатии, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки)
• для усиления аналгезии у больных, получающих глюкокортикостероиды, так как применение трамадола не увеличивает риск развития серьезных желудочно-кишечных расстройств
• при осложнениях специфического лечения - переломах костей на фоне остеопороза, при развитии асептических некрозов костей
• при усилении болей на фоне развития системных проявлений - полиневропатии, васкулитов и других сосудистых расстройств, сопровождающихся «ишемической» болью
• при присоединении сопутствующих заболеваний с выраженным болевым синдромом (например, herpes zoster)
• при непереносимости НПВП (например, при бронхиальной астме)
• больным, которым НПВП противопоказаны
• при временной необходимости усилить аналгетическую терапию, например, при подборе или отмене базисной терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и др.

Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиатных и отчетливых неопиатных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиатные рецепторы. При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тыс. раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата очень слабый. Другая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы - ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а существенное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости - в этом трамадол выгодно отличается от традиционных опиоидов. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высокой биодоступностью, что важно при длительной терапии хронической боли. Препарат быстро и на 90% всасывается с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч после приема. Для практического применения важно, что трамадол выпускается в разных формах - капсулах, каплях, ретардных таблетках, свечах и ампулах. Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг в более тяжелых случаях, обычно 100-200 мг достаточно для достижения хорошего обезболивания. При лечении неонкологической боли суточная доза не должна превышать 400 мг.

При лечении хронического болевого синдрома широко используются ретардные формы. Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1-2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции - примерно вдвое по сравнению с обычным трамадолом (рис. 1). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 ч благодаря равномерному высвобождению трамадола. За счет поддержания стабильного уровня препарата в плазме сохраняется его высокая эффективность (рис.2).

Вследствие отсутствия пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных эффектов.

При различных РЗ было проведено изучение трамадола гидрохлорида с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Было показано, что он купирует сильную и умеренную боль при лечении остеоартроза крупных суставов в такой же степени, как и диклофенак и мовалис, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высоко эффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при РА и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное, 4-6 мес, лечение фибромиалгии в дозах 100-200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно-скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогают ацетоминофен (парацетамол), НПВП или слабые опиоиды или которые имеют противопоказания к ним. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол - при умеренных и сильных болях.

Таким образом, главный принцип применения трамадола гидрохлорида - подключение его как дополнительного средства с целью повышения эффективности обезболивания и безопасности проводимой противоревматической терапии.

Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющие не только достигнуть адекватного аналгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При РА дополнительная терапия трамадолом при недостаточном аналгетическом эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с парацетамолом, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП, и может применяться пациентам с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью.

Чаще всего терапия трамадолом назначается на относительно короткий период времени (от нескольких недель до нескольких месяцев) или курсами на периоды усиления болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано, например при асептических некрозах или необратимых деформациях при остеоартрозе. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2-3 лет, без развития привыкания (т.е. сохраняет аналгетический эффект).

Важным преимуществом трамадола перед всеми истинными опиатами и большинством синтетических опиоидов является его минимальный наркогенный потенциал. Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола минимальна. В практике европейских клиницистов, которые применяют этот препарат с конца 70-х годов 20 века, злоупотребление трамадолом встречалось очень редко. Так, за первый 14-летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23 и было в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с этим трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотик. В связи с минимальным наркогенным потенциалом трамадол не числится под контролем в соответствии с международным правом. Постоянным Комитетом по контролю наркотиков Российской Федерации (№ КН-357 от 10.04.2001) трамадол как лекарственное средство не отнесен к наркотическим препаратам. В то же время особенности фармакокинетики трамадола гидрохлорида послужили основанием для включения его в список сильнодействующих лекарств Постоянного комитета по контролю наркотиков.

Трамадол относится к сравнительно безопасным препаратам, так как его аналгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время побочные свойства разной степени выраженности: седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор - довольно часто побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10-25% случаев. Основной причиной служит сильное головокружение. Нередко побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2-3 дней увеличение дозы в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Тошнота и рвота при необходимости могут быть купированы с помощью противорвотных средств (метоклопрамид).

Очень редко при назначении высоких доз препарата либо при одновременном приеме антидепрессантов или антипсихотических средств могут развиться судороги. С осторожностью применяют препарат при риске развития судорог, при эпилепсии - только по жизненным показаниям. Противопоказаниями для назначения трамадола служат повышенная чувствительность к опиатам, острое отравление алкоголем, снотворными, аналгетическими и психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему). Нельзя назначать трамадол одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.

Интересный опыт применения трамадола был накоплен в США в 1995-1999 гг. (Cicero и соавт.,1999). Суммарные данные по низкому риску развития лекарственной зависимости позволили ввести препарат на рынок как неучетный. Рекомендации не давать препарату учетный статус были подготовлены Специальным комитетом по контролю за лекарственной зависимостью после изучения клинических и эпидемиологических данных, полученных после применения этого препарата в течение 20 лет в Европе. Согласно этим данным, зависимость встречалась редко, несмотря на то что препарат обладает аффинитетом к m-рецепторам. В 70 странах на 20 млн пациентов, которым был прописан трамадол, было выявлено 200-300 индивидуумов с зависимостью, т.е. 1,0-1,5 случаев на 100 000 получавших препарат. В США наблюдается “недолеченность боли” в популяции, т.е. как и в других странах, большое количество пациентов сообщают, что боль у них недостаточно купирована. В то же время среди практикующих врачей распространено нежелание выписывать подлежащие учету анальгетики из-за сложной отчетности и страха развития привыкания. В такой ситуации эффективный анальгетик со слабым опиоидным эффектом и низким риском развития зависимости мог бы быть очень полезен. При этом признание неучетного статуса трамадола было оговорено созданием специальной программы учета и проверкой частоты развития лекарственной зависимости независимым скрининговым комитетом, который должен был выявить все случаи злоупотреблений данным препаратом. Программа постмаркетингового исследования состояла из систематического сбора и научного исследования случаев, подозрительных на развитие лекарственной зависимости в группах населения с высоким риском развития таковой. Активный поиск таких случаев осуществлялся через специальную компьютерную программу через врачей, работающих с пациентами с лекарственной зависимостью, и путем сбора спонтанных случаев развития лекарственной зависимости через систему FDA MedWatch. Одновременно были разработаны методы учета количества пациентов, которым был назначен препарат. Степень развития зависимости определялась ежемесячно путем расчета показателя отношения риск-польза, т.е. зависимость на 100 000 пациентов, которые получали препарат. Результаты, полученные за 3 года прослеживания препарата после его выведения на рынок, свидетельствуют о том, что степень развития лекарственной зависимости была низкой. В период знакомства врачей с препаратом в течение первых 18 мес частота развития зависимости была наиболее высокой и достигала максимума - около 2 случаев на 100 000 пациентов, получавших препарат, однако в последующие 2 года наблюдалось достоверное снижение частоты развития зависимости, достигая показателя менее 1 случая на 100 000 пациентов в последние 18 мес. Подавляющее количество случаев развития лекарственной зависимости (97%) было выявлено среди лиц, которые в анамнезе имели лекарственную зависимость на другие вещества. Полученные результаты свидетельствуют о том, что решение не вносить трамадол гидрохлорид в перечень учетных медикаментов в США было правомерным и о том, что созданная программа постмаркетингового исследования эффективно выявляла случаи развития зависимости. Анализируя опыт применения трамадола в США, можно определить такое противопоказание к его назначению, как лекарственная зависимость в анамнезе. С особой осторожностью следует назначать препарат в группах риска по лекарственной зависимости, лечение должно проводиться в течение короткого времени под постоянным врачебным контролем.

Являясь сильнодействующим средством с опиоидной активностью, препарат требует ответственного отношения со стороны врача при лечении неонкологической боли. В то же время рассматриваемый препарат расширяет арсенал средств обезболивания в лечении умеренных и сильных хронических болевых синдромов при болезнях костно-мышечной системы. Применяемый по строгим показаниям, он может уменьшить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни.