La variante più comune del linfoma primario del sistema nervoso centrale è. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale: linfomi primitivi

introduzione

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) è una forma rara di linfoma non Hodgkin (NHL) che origina nel sistema nervoso centrale e non si diffonde oltre esso. Tra le localizzazioni extranodali, il PCNSL occupa il 2° posto dopo i linfomi gastrici. La ricerca su questo tumore va avanti da 80 anni, ma negli ultimi anni è sorto un vero interesse. Il PCNSL fu descritto per la prima volta da Bailey nel 1929 come sarcoma perivascolare. Successive classificazioni lo includevano come sarcoma a cellule reticolari e microglioma. Il miglioramento delle tecniche diagnostiche ha finalmente stabilito la natura linfoide del PCNSL. Molti centri oncologici ed ematologici in tutto il mondo stanno studiando il problema del PCNSL, tuttavia, a causa della rarità del PCNSL nella popolazione, non esiste ancora un unico studio randomizzato.

In proporzione all'aumento delle capacità diagnostiche e terapeutiche della medicina moderna, cresce l'interesse medico scientifico e pratico per questo linfoma extranodale. Se prima il PCNSL aveva un interesse prevalentemente scientifico, ora, con l'introduzione della polichemioterapia specifica (PCT), è diventato possibile ottenere remissioni complete (CR) a lungo termine in oltre il 50% dei pazienti.

La diagnosi e il trattamento del PCNSL sono un compito organizzativo difficile associato a manipolazioni intracerebrali traumatiche (resezione, biopsia stereotassica di un tumore al cervello). Sono necessarie una stretta collaborazione, vigilanza e alte qualifiche di medici di molte specialità: neurologi, radiologi, neurochirurghi, morfologi, chemioterapisti e radiologi. L’interferenza in qualsiasi punto di questa catena può peggiorare i risultati o impedire del tutto il successo del trattamento.

PCNSL è particolarmente interessante per diversi motivi. Innanzitutto, negli ultimi decenni, il numero di persone a cui è stata diagnosticata questa forma di linfoma è aumentato. Pertanto, è importante tenere in considerazione la possibilità del PCNSL quando si effettua la diagnosi differenziale delle lesioni occupanti spazio intracraniche. In secondo luogo, a differenza di molti tumori cerebrali primari, il PCNSL è sensibile al trattamento.

Epidemiologia

Il PCNSL rappresenta circa l'1-3% di tutti i tumori cerebrali primari in ampi studi autoptici e il 12% di tutti i linfomi extranodali, classificandosi quindi secondo solo al linfoma gastrico. Secondo i dati attuali, l’incidenza negli Stati Uniti è di 5 casi per 1 milione di abitanti. I dati di incidenza conosciuti in altri paesi non differiscono significativamente da quelli sopra indicati (5–7,5 casi per 1 milione di abitanti). Gli studi più recenti confermano l'aumento dell'incidenza della PCNSL tra i pazienti senza immunodeficienza. Secondo il National Institute of Cancer Surveillance (SEER), il database dei casi di PCNSL è triplicato tra il 1973-1975 e il 1982-1984. Ulteriori analisi hanno mostrato un aumento di dieci volte o più nel numero di PCNSL tra il 1973 e il 1992. Il rapporto di incidenza negli uomini e nelle donne immunocompetenti è 1,2–2:1. Tra i pazienti affetti da HIV, il 95% sono uomini (rispettivamente 7,38:1).

Anche il numero di persone affette da linfoma oculare è aumentato di 1,5 volte nel periodo dagli anni '70 agli anni '90. Si riscontra un aumento parallelo nel numero di tutti i tipi di linfomi extranodali, ma un aumento sproporzionato nei linfomi cerebrali e oculari. Questo aumento dell’incidenza del PCNSL non può essere spiegato dai progressi nel neuroimaging e nella diagnostica dei tumori. Pertanto, una spiegazione delle lesioni del PCNSL nelle persone di età pari o superiore a 60 anni potrebbe essere l'invecchiamento generale della popolazione; tuttavia, i dati indicano un aumento del numero di casi in tutte le fasce di età.

Il PCNSL viene diagnosticato nell'1,6-10% dei casi in pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (infetti da HIV) ed è la seconda causa più comune di formazioni intracerebrali in questi pazienti. Prima dell’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), l’incidenza del PCNSL nei soggetti affetti da HIV era in costante aumento. Tuttavia, questo regime terapeutico, influenzando il numero di cellule CD4, può ridurre l’incidenza della PCNSL, poiché la probabilità che si verifichi è inversamente proporzionale al numero di cellule CD4.

Purtroppo in Ucraina questa diagnosi non è praticamente stabilita per i pazienti perciò non ci sono dati epidemiologici;

Morfologia

Anatomicamente, il tumore può manifestarsi in diversi tipi di lesioni: lesioni focali singole o multiple del tessuto cerebrale, linfoma oculare con o senza altre lesioni, lesioni leptomeningee o lesioni del midollo spinale. Un danno cerebrale solitario si osserva nei pazienti immunocompetenti nel 70% dei casi e nei pazienti con immunosoppressione nel 50% dei casi. Nell'85% dei casi la lesione anatomica si trova sopratentorialmente, nel 15% sottotentorialmente. Nel 60% delle lesioni sono localizzate nella zona paraventricolare (talamo, gangli della base, corpo calloso). I lobi frontali sono coinvolti nel 20% dei casi, i lobi temporali nel 18%, i lobi parietali nel 15% e i lobi occipitali nel 4% dei casi.

La dimensione del tumore al momento della diagnosi iniziale può essere molto diversa, ma nella stragrande maggioranza si tratta di tumori chiaramente visibili con un diametro superiore a 2 cm. Senza contrasto, questa formazione può essere ipo-, iso- o iperdensa in relazione ai tessuti circostanti. Una TC con contrasto iodato o una risonanza magnetica (MRI) con gadolinio migliorano la visualizzazione del tumore. Di norma, si presenta come una formazione densa e omogenea nei pazienti immunocompetenti e, possibilmente, non formata ed eterogenea nei PCNSL associati all'AIDS. L'edema peritumorale e l'effetto massa locale (spostamento delle strutture della linea mediana) si osservano meno frequentemente rispetto alle lesioni intracraniche di altre eziologie. Calcificazioni, emorragie e formazioni anulari sono rare.

I sintomi primari si verificano quando un volume locale di tessuto tumorale si accumula a causa dell'aumento della pressione intracranica, del danno all'occhio, della compressione del tessuto o dei percorsi cerebrali circostanti.

Dal punto di vista istologico, più del 90% dei PCNSL sono linfomi a cellule B (CD20+), per lo più linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL). Questo sottotipo di PCNSL è tipicamente costituito morfologicamente da immunoblasti o centroblasti. Sono tipici accumuli di elementi linfoidi attorno a piccoli vasi cerebrali e infiltrati reattivi di cellule T e talvolta è possibile un danno alla parete vascolare. Gli astrociti sono spesso coinvolti nel processo.

La colorazione immunoistochimica è estremamente importante per distinguere il PCNSL dal glioma ad alto grado e dal carcinoma metastatico. L'antigene leucocitario comune (CD45), facilmente rilevabile sia sulla superficie delle cellule tumorali che sui leucociti, viene raramente rilevato nel PCNSL. Il tumore è già secondariamente infiltrato da linfociti T normali, sebbene siano stati descritti anche linfomi primari a cellule T (CD3+, CD45RO+).

Tipi rari di PCNSL

Tipi rari di PCNSL includono il linfoma a cellule T, anaplastico, indolente e linfoma oculare.

Condividere Linfoma a cellule T nei paesi occidentali rappresenta circa il 2% di tutti i casi di PCNSL. Lo studio sul maggior numero di pazienti affetti da PCNSL a cellule T (45 pazienti provenienti da 7 paesi) è stato condotto dall'International Primary CNS Lymphoma Corroborative Group. Questo studio presentava principalmente lesioni sopratentoriali, dal punto di vista morfologico i tumori angiocentrici erano i più comuni (28%). Nel 50% le cellule vengono descritte come piccole o medie, nei restanti casi come pleomorfe o grandi.

In letteratura sono stati descritti solo 20 casi linfoma anaplastico a grandi cellule, non tutti sono associati a immunodeficienza. La maggior parte dei casi si verifica in pazienti di età inferiore a 22 anni. Morfologicamente il tumore è rappresentato da grandi cellule con nuclei pleomorfi e nucleoli multipli. La maggior parte di questi linfomi hanno marcatori positivi delle cellule T, con espressione variabile di CD45, CD30 e antigene della membrana epiteliale.

Linfomi indolenti- malattie estremamente rare, che rappresentano solo il 3% del PCNSL. Le localizzazioni sopratentoriali sono le più comuni. L'International Primary CNS Lymphoma Study Group ha pubblicato i risultati di uno studio su 40 pazienti, di cui 32 (80%) avevano cellule B PCNSL e 8 (20%) cellule T.

Linfoma primitivo dell'occhio colpisce la retina, il corpo vitreo e il nervo ottico. La maggior parte dei casi si presenta con lesioni bilaterali e successivamente, con il progredire della malattia, si nota la diffusione al cervello.

Linfoma leptomeningeo primitivo di solito si manifesta con un aumento della pressione intracranica, lesioni multiple dei nervi cranici o coinvolgimento delle radici spinali a vari livelli.

Eziopatogenesi

Quando si discute dell'eziologia del PCNSL, come per altri tumori linfatici, ci sono indicazioni del virus Epstein-Barr, virus dell'herpes di tipo 6. Questi virus possono essere identificati in modo affidabile solo nei pazienti affetti da PCNSL in combinazione con AIDS. Inoltre, è stato dimostrato che i PCNSL sono clonali e hanno natura mutazionale.

La patogenesi del PCNSL nei pazienti immunocompetenti è sconosciuta. Normalmente i linfociti T, a differenza dei linfociti B, attraversano facilmente la barriera emato-encefalica (BBB) ​​in entrambe le direzioni. Sono state proposte diverse ipotesi per spiegare questo fenomeno (D. Hochberg, F. Miller, 1988). Ma è impossibile confermarne o smentirne alcuna.

Il PCNSL può verificarsi con la generalizzazione del NHL, incluso il cervello. Il sistema immunitario probabilmente rileva ed elimina le cellule tumorali in altri organi, ma il cervello, in quanto sito inaccessibile, protegge le cellule tumorali dalla distruzione, consentendo al tumore di progredire. Tuttavia, non sono state riscontrate lesioni di altri organi che presentano una barriera istoematica, il che depone contro questa ipotesi.

Secondo un'altra teoria, i linfociti non hanno il tempo di lasciare il sistema nervoso centrale dopo il processo infiammatorio e successivamente subire una trasformazione maligna. Tuttavia, nelle malattie infiammatorie, quasi sempre sono coinvolti solo i linfociti T e il PCNSL è solitamente di natura cellulare B. Inoltre, non è stato riscontrato alcun aumento dell’incidenza di PCNSL nei pazienti con malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale.

Pertanto, nessuna di queste ipotesi è affidabile e non occupa il posto dovuto nel determinare l'eziologia e la patogenesi del PCNSL.

Esame dei pazienti con PCNSL

Durante l'intero processo di ricerca diagnostica, l'uso di corticosteroidi dovrebbe essere evitato. Quando si stabilisce una diagnosi di PCNSL, è necessario condurre un esame nel seguente ambito: intervista al paziente, anamnesi, storia della vita, determinazione dell'indice sulla scala Karnofsky (Tabella 1) ed esecuzione di un esame fisico volto a identificare allargamenti organi linfoidi. L'esame di laboratorio dovrebbe includere un esame del sangue generale dettagliato con determinazione della velocità di eritrosedimentazione (VES), un esame del sangue biochimico con determinazione della lattato deidrogenasi (LDH), β2-microglobulina, clearance della creatinina, analisi cliniche generali, citologiche e microbiologiche del liquido cerebrospinale ( liquor). Gli esami obbligatori sono la determinazione sierologica dell'infezione da HIV e la biopsia del midollo osseo.

Tabella 1. Valutazione dello stato generale secondo la scala Karnofsky

Un esame standard comprende anche un esame neurologico dettagliato con una descrizione dello stato neurologico, un esame oftalmologico con esame con lampada a fessura.

Tra le metodiche di esame radiologico sono obbligatorie: RM dell'encefalo con contrasto al gadolinio, tomografia computerizzata degli organi del torace, degli organi addominali, della pelvi, radiografia degli organi del torace, RM del midollo spinale con contrasto al gadolinio in presenza di lesione spinale clinica o esame citologico positivo del liquido cerebrospinale. Negli uomini anziani è necessario l'esame ecografico dei testicoli. Per stabilire il volume esatto della massa tumorale e l'attività del tessuto tumorale, viene eseguita la tomografia ad emissione di positroni.

L'unico modo accurato per diagnosticare il PCNSL è una biopsia del tumore con studi istologici e immunoistochimici.

Per i pazienti sieropositivi e altri pazienti immunocompromessi è necessario anche un test sierologico per determinare gli anticorpi contro il Toxoplasma gondii, la sifilide e gli antigeni criptococcici. Se necessario, vengono eseguiti un ECG, un'ecocardiografia, una gastroscopia e una valutazione della funzione respiratoria esterna per determinare le capacità di riserva del corpo. Nelle donne in età fertile viene eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento.

Caratteristiche cliniche del PCNSL

Tipicamente, l'età dei pazienti immunocompetenti con PCNSL varia tra 55 e 70 anni; Per la maggior parte dei pazienti, i sintomi non compaiono fino a diverse settimane prima dell’inizio della ricerca medica. Nel 73% dei pazienti predominano i sintomi focali; i cambiamenti cognitivi e di personalità (43%) sono i sintomi iniziali più comuni del PCNSL, riflettendo la lesione preferita dal tumore dei lobi frontali, del corpo calloso e delle strutture periventricolari profonde; i sintomi causati dalla compressione dei tessuti circostanti (mal di testa, nausea, vomito) compaiono nel 33% dei casi; la sindrome convulsiva si verifica nel 10-14% (che è meno comune rispetto ai gliomi e alle metastasi cerebrali); Il deficit visivo è tipico nel 4% dei casi di PCNSL.

Con il PCNSL associato all'AIDS, i pazienti sono generalmente più giovani (30-40 anni) e la loro incidenza di convulsioni è maggiore (25%). In media, il PCNSL viene rilevato entro 5 anni dalla diagnosi di infezione da HIV. Secondo massicci studi autoptici, il PCNSL si manifesta nel corso della vita in circa il 10% dei pazienti affetti da AIDS, questa percentuale è ancora più elevata; Negli ultimi anni, l’incidenza del PCNSL in questi pazienti è diminuita notevolmente rispetto ai linfomi sistemici. Quasi il 100% dei casi di PCNSL sono associati all'infezione causata dal virus Epstein-Barr (Camilleri-Broet, 1997). Al momento della diagnosi, la conta delle cellule CD4 di questi pazienti è quasi sempre pari< 50/мкл .

Nei pazienti sieropositivi, l'encefalopatia si manifesta molto più spesso, il che, quando si utilizzano metodi di imaging, spesso corrisponde a una diffusione multifocale e diffusa del processo. Inoltre, in tali pazienti, la presenza di sintomi clinici gravi e progressivi potrebbe non avere conferma radiografica.

Più del 40% dei pazienti ha confermato la disseminazione leptomeningea del linfoma, ma altri risultati clinici associati sono rari.

Circa il 15% dei pazienti con PCNSL presenta un coinvolgimento oculare, mentre dal 50 all'80% dei pazienti con linfoma oculare isolato sviluppa successivamente un linfoma cerebrale. I sintomi di danno all'organo della vista comprendono immagini sfocate e poco chiare, diminuzione dell'acuità visiva, sebbene più della metà dei pazienti non abbia sintomi di deficit visivo. Spesso, la diagnosi corretta è ritardata nei pazienti con linfoma oculare isolato a causa di una diagnosi errata di vitrite o uveite.

Considerazione dei fattori di rischio

Come per altri tumori, la scelta della terapia e della prognosi del decorso della malattia viene effettuata secondo le scale dei fattori di rischio (Tabelle 2, 3).

Tabella 2. Fattori di rischio per prendere in considerazione l’indice prognostico IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group)

Tabella 3. Gruppi di rischio secondo l'indice prognostico dell'indice IELSG

Diagnosi differenziale

Il glioma maligno presenta un grado più elevato di pleomorfismo cellulare e nucleare, margini infiltrativi, proliferazione vascolare e necrosi. Le cellule del carcinoma anaplastico sono strettamente adiacenti tra loro. Le lesioni ricche di macrofagi sono caratteristiche dell'infarto e delle malattie demielinizzanti.

Trattamento

Innanzitutto va sottolineato che al momento non esistono studi su larga scala sul trattamento del PCNSL. La maggior parte degli studi sono studi di fase II con non più di 200 pazienti. Non sono state sviluppate tattiche di gestione attendibilmente comprovate per tali pazienti. Ad oggi, la possibilità e la necessità della radioterapia (RT) come prima linea di trattamento per i pazienti affetti da PCNSL è oggetto di accesi dibattiti. I ricercatori britannici hanno avviato l'unico studio di fase III, che però è stato chiuso dopo 7 anni a causa del numero insufficiente di pazienti.

Pertanto, in quasi tutte le raccomandazioni attualmente esistenti per il trattamento del PCNSL, la terapia ottimale è la partecipazione del paziente agli studi clinici. Il trattamento talvolta richiede la prescrizione di farmaci aggiuntivi per correggere i disturbi neurologici. Tuttavia, devi stare molto attento qui. Ad esempio, l’uso profilattico dei farmaci antiepilettici dovrebbe essere evitato a causa della loro capacità di potenziare gli effetti tossici della chemioterapia. Una settimana prima di iniziare il trattamento con metotrexato (MTX), si dovrebbero evitare i salicilati, i sulfamidici e altri farmaci nefrotossici.

Il diagramma schematico per determinare le tattiche di trattamento è il seguente. Con uno stato inizialmente basso sulla scala Karnofsky (meno di 40 punti) e una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min, i pazienti sono indicati per la RT cranica. Se vengono rilevate cellule di linfoma nel liquido cerebrospinale, MTX viene somministrato per via intratecale (almeno 6 iniezioni). Quando vengono identificati focolai patologici del midollo spinale, secondo la risonanza magnetica (con miglioramento del contrasto), viene considerata la possibilità di irradiazione spinale locale. Se lo stato sulla scala Karnofsky è superiore a 40 punti e la clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, i pazienti vengono sottoposti a chemioterapia. Se i regimi chemioterapici sono efficaci, i pazienti potrebbero non aver bisogno di una successiva RT.

Chirurgia

I metodi chirurgici sono applicabili per la diagnosi istologica. La resezione radicale non aumenta l'aspettativa di vita, ma può portare a danni neurologici. Viene utilizzata la biopsia stereotassica. A volte una biopsia aperta è preferibile a una procedura stereotassica, soprattutto quando il tumore è localizzato in aree difficili da raggiungere (tronco encefalico). La chirurgia viene utilizzata anche per la decompressione quando la gravità delle condizioni del paziente è dovuta a sintomi di compressione cerebrale.

Corticosteroidi

I linfociti B possiedono recettori per i glucocorticoidi, che determinano il rapido effetto antineoplastico di questo gruppo di farmaci e possono interferire con la corretta diagnosi di PCNSL. Poiché la BBB è facilmente permeabile a questi ormoni, essi riducono rapidamente l’edema vasogenico attorno al tumore e i sintomi associati. Inoltre la somministrazione di glucocorticoidi riduce la permeabilità della BEE ai farmaci chemioterapici.

Nel PCNSL, i corticosteroidi hanno anche un effetto oncolitico, causando la distruzione delle cellule tumorali e una diminuzione delle dimensioni del tumore nel 40% dei pazienti, secondo studi radiografici. I corticosteroidi iniziano ad avere effetto il prima possibile, portando alla scomparsa o alla notevole regressione dei sintomi e delle dimensioni del tumore entro 24-48 ore. Ciò può complicare la diagnosi istologica. Pertanto, l’uso di corticosteroidi deve essere evitato fino a quando non viene stabilita la diagnosi di PCNSL e durante la chemioterapia finché è necessario il controllo dei sintomi.

Radioterapia

Il PCNSL è un tumore radiosensibile e l'irradiazione totale della testa è stata lo standard di cura per molti anni. Tuttavia, in questo momento, le opinioni sulla necessità della RT sono molto contraddittorie: dalla completa negazione alle raccomandazioni per la sola RT.

L'irradiazione totale della testa è necessaria per la crescita diffusa del tumore infiltrativo. La sopravvivenza mediana dopo il trattamento varia da 10 a 18 mesi. L'irradiazione craniospinale non migliora la sopravvivenza ma è associata a una mortalità significativa, limitando l'uso della successiva chemioterapia. Quando si irradia un tumore localmente (ad esempio utilizzando un acceleratore lineare), è necessario irradiare il tessuto che circonda il tumore entro 2 cm.

La questione della dose ottimale di irradiazione totale della testa rimane controversa, ma, secondo alcuni studi, i suoi limiti sono compresi tra 40 e 50 Gy. Un ulteriore aumento della dose non influisce sul decorso del processo tumorale o sulla sopravvivenza del paziente. Nei pazienti con linfoma oculare accertato, i ⅔ posteriori della circonferenza del bulbo oculare dovrebbero essere irradiati con una dose di 36-40 Gy. Se si verifica un danno simultaneo al cervello e all'occhio, viene effettuata l'irradiazione, evitando la sovrapposizione delle aree di irradiazione tra loro e minimizzando gli effetti tossici sul nervo ottico e sulla retina.

I risultati degli studi recentemente completati indicano sempre più spesso la necessità della sola chemioterapia o segnalano la RT come una fase di consolidamento della PCT. Si consiglia ai pazienti di età superiore a 60 anni di evitare il più possibile l'irradiazione cerebrale totale a causa dei gravi disturbi neurologici che si sviluppano a seguito del trattamento.

Chemioterapia

L'uso della chemioterapia ha migliorato significativamente i risultati del trattamento del PCNSL. La scelta dei farmaci per il trattamento del PCNSL è determinata dalla loro attività nel NHL e dalla loro capacità di penetrare nella BEE. I protocolli standard (CHOP, MACOP-B) utilizzati nel trattamento di altre forme di NHL non sono efficaci per il PCNSL, poiché i farmaci in essi contenuti non possono penetrare nella BEE. I farmaci che attraversano la BBB includono MTX, citarabina, procarbazina, vincristina, carmustina, lomustina, tiotepa, topotecan, ciclofosfamide e corticosteroidi.

Il MTX ad alte dosi è uno dei farmaci più comunemente usati per il trattamento del PCNSL. Una dose di MTX ≥ 1 g/m2 fornisce già la concentrazione terapeutica necessaria nel cervello e una dose ≥ 3,5 g/m2 nel liquido cerebrospinale. Sulla base dei dati ottenuti, i regimi terapeutici più efficaci sono considerati la monoterapia con dosi elevate di MTX (da 1 a 8 g/m2) e la sua combinazione con altri agenti chemioterapici seguiti da irradiazione totale della testa. L'uso di questo metodo combinato porta ad una risposta al trattamento del 100% e ad un aumento della sopravvivenza fino a 30-60 mesi (Tabella 4).

Tabella 4. Confronto dell'efficacia della terapia MTX in modalità mono a diversi dosaggi

N - numero di pazienti, OS - risposta globale, EFS - sopravvivenza libera da eventi, OS - sopravvivenza globale, MTX - metotrexato.

Interesse per la direzione d'orchestra monochemioterapia MTX utilizzando ulteriori mezzi per fornire questo agente al tumore. Una tecnica consiste nell'utilizzare agenti iperosmolari per aumentare la permeabilità della BEE seguiti dalla somministrazione intraarteriosa di MTX. La risposta alla terapia e l'aspettativa di vita dei pazienti che utilizzano questa tecnica sono simili ai risultati ottenuti con il trattamento combinato, tuttavia, la tossicità del metodo è più pronunciata e comprende convulsioni, ischemia ed edema cerebrale e danni all'arteria lungo la sua lunghezza. In futuro, i pazienti che ricevono tale trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare complicanze neurotossiche tardive.

MTX alla dose di 8 g/m2 viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 4 ore ogni 14 giorni per 4-8 cicli. I cicli continuano finché il paziente non raggiunge la remissione radiografica completa con 2 cicli aggiuntivi o fino a 8 in totale. I pazienti che raggiungono la CR ricevono MTX alla stessa dose mensilmente per 11 mesi, a condizione che la CR sia confermata dalla MRI (mensile durante il trattamento e una volta ogni 3 mesi durante la terapia di mantenimento).

L'infusione di MTX ad alte dosi deve essere accompagnata da un'adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine e somministrazione di calcio folinato, a causa della principale via di eliminazione di questo farmaco dall'organismo attraverso le urine. La degenza ospedaliera del paziente è necessaria fino alla completa eliminazione di MTX dall'organismo, poiché questa è associata allo sviluppo di tossicità, principalmente renale, ematologica, mucosite, aumento delle transaminasi, polmonite interstiziale, rash, fotosensibilità, neurotossicità acuta o subacuta. La mielotossicità acuta presenta le seguenti manifestazioni: anemia, che di solito si verifica nei giorni 6-13, leucopenia nei giorni 4-7, trombocitopenia nei giorni 5-12. Anche la disfunzione epatica è comune.

Il calcio folinato viene utilizzato per eliminare MTX dal flusso sanguigno. La sua somministrazione riduce al minimo la mielotossicità e le manifestazioni di mucosite, tuttavia non influisce sulla tossicità renale. In Europa e negli Stati Uniti, per l'eliminazione immediata viene utilizzata la glucarpidasi, un enzima G2 carbossipeptidasi (Voraxaze, Protherics UK Ltd.). Un'infusione del farmaco elimina immediatamente MTX dal flusso sanguigno idrolizzandolo nel metabolita inattivo glutammato acido 4-deossi-4-ammino-N10-metilpteroide. Questo farmaco riduce anche la durata del ricovero in ospedale e l'eliminazione accelerata del MTX dall'organismo porta ad un ridotto rischio di complicanze. Inoltre, non vi è alcuna evidenza di una diminuzione dell’efficacia del trattamento con MTX quando si utilizza glucarpidasi.

Alcuni ricercatori ritengono che la dose ottimale di MTX in modalità mono senza RT sia di 8 g/m2 con riduzione della dose in base alla clearance della creatinina (studi di fase II del gruppo di lavoro di neuro-oncologia della Società tedesca contro il cancro). Uno degli studi, che comprendeva 39 pazienti, è stato chiuso a causa di un basso tasso di risposta (30%) e la sopravvivenza libera da malattia mediana è stata di 10 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 25 mesi. Un altro studio (New Approaches to Brain Tumor Therapy trial) su 25 pazienti ha dimostrato un tasso di risposta del 74%, una sopravvivenza globale mediana di 55 mesi.

L'irradiazione cerebrale è stata utilizzata come terapia di salvataggio in entrambi gli studi quando la monoterapia con MTX ha fallito. Retrospettivamente, è stato riscontrato che questo approccio aumenta la sopravvivenza e fornisce un livello inferiore di neurotossicità rispetto alla RT nella prima linea di trattamento dei pazienti con PCNSL. Tuttavia, i risultati complessivi dello studio della Società tedesca contro il cancro indicano che il 58% dei pazienti sottoposti a RT sviluppano encefalopatia e molti di loro successivamente sviluppano demenza. Pertanto, questo gruppo di ricercatori non consiglia questo approccio, ma suggerisce l’utilizzo di MTX ad alte dosi in combinazione con altri farmaci chemioterapici.

Studi precedenti hanno riportato l’uso del solo MTX a dosi di 1–3,5 g/m2 in combinazione con RT. È stata raggiunta una sopravvivenza globale compresa tra 20 e 41 mesi. Un aumento dell'efficacia del trattamento è stato osservato combinando tali dosi di MTX con altri agenti chemioterapici, poiché queste dosi di MTX possono essere sicure in combinazione, a differenza di MTX alla dose di 8 g/m 2 . Inoltre, i risultati degli studi che hanno confrontato MTX in combinazione con altri agenti hanno mostrato che i cicli che utilizzano l’ultima dose sono meno efficaci delle dosi di 1-5 g/m2.

In questo modo sono stati ottenuti i dati sulla maggiore efficacia del trattamento combinazione MTX, teotepa, procarbazina seguiti da RT. L'uso di questo approccio ha portato al raggiungimento della CR nel 76% dei pazienti e della PR nel 12% dei pazienti rispetto al solo MTX prima della RT seguito da citarabina come regime di consolidamento (0% CR e 64% PR). Inoltre, a causa dei tassi di sopravvivenza simili in entrambi i gruppi, è stato suggerito che citarabina, tiotepa e procarbazina migliorassero significativamente la sopravvivenza nei pazienti con PCNSL (Tabella 5).

Tabella 5. Efficacia dei regimi PCT per PCNSL

OO - risposta globale, EFS - sopravvivenza libera da eventi, OS - sopravvivenza globale, MTX - metotrexato, terapia i/t - terapia intratecale, RT - radioterapia nell'area cerebrale, PN - pubblicazione dopo un periodo di follow-up più lungo, BBB - barriera ematoencefalica.

L'efficacia della combinazione di MPV-A e MTX intratecale è stata studiata in uno studio di fase II condotto presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center che ha coinvolto 52 pazienti. Questo regime ha il seguente schema: MTX alla dose di 2,5–3,4 g/m2 IV il giorno 1 nei cicli 1–5, vincristina - 1,4 mg/m2 IV in 1 giorno 1–5 del ciclo, procarbazina - 150 mg/ m 2 p.o. nei giorni 1–5 alle 1; 3; 5° ciclo, citarabina - 3 g/m2 - 2 iniezioni con un intervallo di 24 ore dopo il completamento del ciclo principale o RT, il trattamento è stato accompagnato dalla somministrazione intratecale di MTX. I cicli di PCT sono stati seguiti da irradiazione cerebrale. È possibile condurre un ciclo di PCT secondo il regime R-MPV-A. In questa modifica, rituximab alla dose di 375 mg/m 2 viene aggiunto a ciascun ciclo di PCT il 1° giorno.

Secondo i risultati di questo studio, la sopravvivenza globale mediana è stata di 51 mesi. La neurotossicità si è verificata nel 30% dei pazienti (75% dei pazienti di età superiore a 60 anni e 26% dei pazienti giovani).

Un altro studio sull'efficacia di questo schema è stato condotto dagli scienziati del Radiation Therapy Oncology Group. La dose di MTX nel regime studiato era leggermente inferiore e ammontava a 2,5 g/m2. I risultati della terapia erano meno ottimisti: tra i 98 pazienti inclusi, la sopravvivenza mediana libera da eventi era di 24 mesi e la sopravvivenza globale mediana era di 37 mesi, nel 15% dei casi era accompagnata da neurotossicità; I risultati a lungo termine non sono stati studiati.

Pertanto, combinando i risultati di questi due studi, si può riassumere che i cicli di MPV-A seguiti da RT aumentano la sopravvivenza nei pazienti con PCNSL, ma il rischio di neurotossicità rimane in tutti i pazienti sottoposti a RT cerebrale. Allo stesso tempo, i risultati della terapia nei pazienti anziani migliorano leggermente quando si esclude la radioterapia, ma nei pazienti giovani l’efficacia della chemioterapia senza irradiazione cerebrale non è stata valutata.

Un altro studio fa luce su questo problema in cui un regime con una dose simile di MTX (3 g/m2) ma una diversa combinazione di agenti chemioterapici (procarbazina, lomustina) è stato utilizzato in pazienti giovani. La RT non è stata eseguita nei pazienti che hanno ottenuto una riduzione superiore al 90% del volume della massa tumorale. Con un tasso di sopravvivenza globale elevato (mediana > 54 mesi), la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata bassa (13 mesi), paragonabile ai risultati del trattamento con il solo MTX alla dose di 8 g/m2.

Pertanto, dai risultati degli studi di cui sopra ne consegue che la terapia combinata chemioradioterapia è associata ad una maggiore sopravvivenza del paziente.

Interessante è un'altra modalità PCT proposta dai ricercatori tedeschi come protocollo di Bonn. Si compone di 6 blocchi di PCT (A-B-C-A-B-C), che vengono eseguiti ad intervalli di 3 settimane (il trattamento inizia il 22° giorno dall'inizio del ciclo precedente).

Il ciclo A comprende la somministrazione di desametasone alla dose di 10 mg/m2 per via orale nei giorni 2-5; vincristina alla dose di 2 mg EV in bolo il giorno 1; MTX alla dose di 5.000 mg/m2 per infusione endovenosa nelle 24 ore il giorno 1 (la dose di MTX può essere ridotta a 3.000 mg/m2 nei pazienti di età superiore a 64 anni); ifosfamide alla dose di 800 mg/m2 IV in 60 minuti nei giorni 2-5; mesna alla dose di 200 mg/m2 e.v. in bolo (prima della somministrazione di ifosfamide, alla 4a e all'8a ora dall'inizio della somministrazione di ifosfamide); MTX (7,5 mg), prednisolone (5 mg), citarabina (20 mg) per via intratecale nei giorni 1 e 5.

Il ciclo B prevede la somministrazione di desametasone alla dose di 10 mg/m2 per via orale nei giorni 2-5; vincristina alla dose di 2 mg EV in bolo il giorno 1; MTX alla dose di 5.000 mg/m2 EV come infusione di 24 ore il giorno 1 (la dose di MTX può essere ridotta a 3.000 mg/m2 nei pazienti di età superiore a 64 anni); ciclofosfamide 200 mg/m2 EV per 60 minuti nei giorni 2-5; MTX (7,5 mg), prednisolone (5 mg), citarabina (20 mg) per via intratecale nei giorni 1 e 5.

Il ciclo C comprende la somministrazione di desametasone alla dose di 20 mg/m2 per via orale nei giorni 3-7; vincristina: 2 mg EV in bolo il 1° giorno; citarabina - 3.000 mg/m2 IV nell'arco di 3 ore nei giorni 1 e 2 (2 dosi); MTX (7,5 mg), prednisolone (5 mg), citarabina (20 mg) per via intratecale nei giorni 3 e 7.

Lo studio di questo protocollo ha incluso 88 pazienti affetti da PCNSL. La sua implementazione è associata ad elevata tossicità acuta (mortalità fino al 10%). Per questo motivo è stato difficile completare il trattamento secondo il protocollo. Tuttavia, nei pazienti inclusi sono stati ottenuti buoni risultati: la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 20 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 55 mesi, un valore paragonabile ai risultati della chemioradioterapia. Il livello di neurotossicità era minimo: questa complicanza si è sviluppata solo nei pazienti che hanno ricevuto la RT come regime di salvataggio. Nei pazienti più anziani (oltre i 60 anni), i risultati sono stati meno ottimistici. La sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 9 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 36 mesi, il che ci consente di concludere che questo ciclo di PCT è più efficace per i pazienti giovani. Negli anziani vale la pena utilizzare cicli meno tossici di PCT. Questo gruppo di pazienti costituisce circa il 50% di tutti i pazienti affetti da PCNSL. Sono difficili da trattare non solo a causa dei tassi di esito del trattamento più bassi, ma anche a causa di un rischio più elevato di tossicità acuta (fino al 90% dei pazienti).

Se è impossibile eseguire il protocollo di Bonn a causa delle condizioni cliniche del paziente, si raccomanda il regime BMPD: carmustina alla dose di 80 mg/m2 IV per 1-2 ore il giorno 1; MTX – 1500 mg/m2 infusione endovenosa di 24 ore il giorno 2; calcio folinato – 30 mg/m2 infusione IV a 42; 48; 54; 60; 66; 72a ora dall'inizio dell'infusione di MTX; procarbazina 100 mg/m2 per via orale nei giorni 1-8; desametasone 24 mg per via orale in 3 dosi nei giorni 1-14; MTX 15 mg per via intratecale il giorno 1. L'intervallo tra i corsi è di 21 giorni. Se dopo 3 cicli non si riscontra alcun effetto parziale, si consiglia la chemioradioterapia secondo un programma individuale.

In uno studio avviato dall'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro, un protocollo composto da cicli di PCT includeva MTX alla dose di 1 g/m2, lomustina, procarbazina, metilprednisolone e MTX intratecale. In un gruppo di 50 pazienti, sono stati raggiunti il ​​42% di CR, il 6% di PR e il 28% di stabilizzazione della malattia. La sopravvivenza globale mediana è stata di 14 mesi e la sopravvivenza libera da eventi a 1 anno è stata del 40%. La tossicità è risultata elevata, ma tenendo conto del livello della popolazione, del contesto premorboso e della tollerabilità del regime, può essere considerata soddisfacente.

Andrés J. Ferreri e colleghi hanno condotto uno studio multicentrico che ha coinvolto 24 centri in 6 paesi (Argentina, Grecia, Portogallo, Perù, Svizzera, Italia), che comprendeva 79 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni (mediana 60 anni) con danni al sistema centrale sistema nervoso, nervi cranici e occhi. I pazienti hanno ricevuto 4 cicli di MTX alla dose di 3,5 g/m2 il giorno 1 (40 pazienti) o MTX alla stessa dose con citarabina alla dose di 2 g/m2 mediante infusione di 1 ora due volte al giorno il giorno 2 e i giorni successivi. 3 (39 pazienti). Dopo 21 giorni sono stati effettuati 2 cicli, quindi l'effetto è stato assicurato mediante irradiazione del cervello. La risposta alla terapia è stata la stessa in entrambi i gruppi. Dopo il completamento della chemioterapia nel gruppo 1, la CR è stata raggiunta in 7 pazienti e nel gruppo 2 in 18 pazienti (p = 0,006). La PR è stata raggiunta in 9 pazienti di entrambi i gruppi. Pertanto, il numero di risposte positive alla chemioterapia è stato del 40 e del 69% (p = 0,009). La tossicità non ematologica di grado III-IV è stata inferiore al 5% nel gruppo 1, 1 paziente è deceduto a causa della tossicità del trattamento, nel gruppo 2 - 3. Pertanto, l'aggiunta di citarabina a MTX aumenta il numero di risposte positive al trattamento. terapia in pazienti affetti da PCNSL.

Quando utilizzata in modalità mono, la dose ottimale massima di citarabina è di 3 g/m2, somministrata come infusione di 12 ore. La dose cumulativa e l'intervallo tra le dosi non sono stati stabiliti.

Uno studio sul corso PCT secondo lo schema BOMES è stato condotto da scienziati taiwanesi. Il regime terapeutico comprende i seguenti farmaci: carmustina alla dose di 65 mg/m2 IV nei giorni 1 e 2; vincristina - 2 mg IV nei giorni 1 e 8; etoposide: 50 mg/m2 IV nei giorni 1-5; metilprednisolone - 200 mg/giorno IV nei giorni 1-5 e MTX - 1,5 g/m2 IV il giorno 15 sotto la copertura di calcio folinato. Lo schema si ripete ogni 21 giorni. Una risposta positiva è stata ottenuta nel 90% dei pazienti (6 - PR e 3 - PR). Il periodo di osservazione per i pazienti variava da 1 a 30 mesi.

È stato inoltre condotto uno studio sull'efficacia di un ciclo di PCT secondo lo schema PROMACE-MOPP con somministrazione intratecale di chemioterapia e radioterapia nell'area cerebrale. Lo studio ha incluso 7 pazienti (4 uomini e 3 donne), l'età media era di 47 anni (da 25 a 78 anni). I cicli consistevano in cicli PROMACE (ciclofosfamide alla dose di 650 mg/m2, doxorubicina - 25 mg/m2, etoposide - 120 mg/m2 nei giorni 1 e 8, MTX - 1,5 g/m2 il 15° giorno e prednisolone - 60 mg /m2 nei giorni 1–14) 3–4 cicli e MOPP (mustargen - 6 mg/m2 e vincristina - 1,4 mg/m2 nei giorni 1 e 8, procarbazina - 100 mg/m2 e prednisolone - 40 mg/m2 p.o. nei giorni giorni 1–14) 3–4 portate. MTX 20 mg, idrocortisone 20 mg al giorno 1 e citarabina 100 mg al giorno 8 sono stati somministrati per via intratecale per 2-6 cicli o più frequentemente se la citosi del liquido cerebrospinale era positiva. Quindi è stata eseguita la RT sull'area del cervello. La risposta è stata valutata prima dell’inizio della RT. Dopo i cicli PROMACE, la CR è stata raggiunta in 3 pazienti, la PR in 2 e la stabilizzazione della malattia in 1. Dopo i cicli PROMACE-MOPP, la CR è stata raggiunta in 6 pazienti. La sopravvivenza mediana è stata di 100 settimane (intervallo da 17 a 334). Tossicità: 6 pazienti hanno sviluppato neutropenia febbrile, 1 - polmonite da Pneumocystis fatale, 5 - trombocitopenia, 3 - stomatite, 2 - diarrea, 3 - vomito.

In uno studio di fase I, rituximab intratecale è stato somministrato con aumento della dose. Nove iniezioni di rituximab (10, 25 o 50 mg) sono state somministrate attraverso il serbatoio di Ommaya a 9 pazienti nell'arco di 5 settimane. La dose tollerata in modo più soddisfacente è stata di 25 mg. Una risposta citologica è stata registrata in 6 pazienti e la CR è stata ottenuta in 4 pazienti.

Come ulteriore opzione per la terapia di induzione è stato utilizzato un ciclo di PCT consistente nella somministrazione di MTX alla dose di 3 g/m2 in 1; giorni 10 e 20 e temozolomide: 100 mg/m2 nei giorni 1-5. I pazienti che hanno raggiunto CR o PR sono stati passati alla terapia di mantenimento, che comprendeva fino a 5 iniezioni mensili di MTX alla dose di 3 g/m2 il giorno 1 e temozolomide alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1-5. Ai pazienti che non hanno risposto a questo regime sono stati prescritti regimi di trattamento individuali. Tra i 23 pazienti inclusi, il 55% ha raggiunto la CR, la progressione è stata registrata nel 45%. La sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 8 mesi, la sopravvivenza globale è stata di 35 mesi. Tossicità di grado III-IV è stata osservata in 8 pazienti: nefrotossicità in 3 pazienti, ematotossicità in 5, non è stato registrato alcun caso di neurotossicità. Un paziente è morto per ostruzione intestinale, considerata una complicazione del trattamento.

È stata segnalata anche una possibile combinazione di rituximab con MTX. R-MTX (rituximab alla dose di 375 mg/m2, MTX - 1 g/m2, pirarubicina - 25 mg/m2, procarbazina - 100 mg/m2, prednisolone - 1 mg/kg). Se la CR veniva raggiunta dopo il completamento della PCT in pazienti di età superiore a 60 anni, questi ricevevano RT nell'area cerebrale ad una dose di 20 Gy.

Quando si studia l'efficacia della sola temozolomide durante 1-12 cicli di chemioterapia (la mediana era di 2 cicli) alla dose di 150-200 mg/m2 nei giorni 1-5 ogni 4 settimane). Su 36 pazienti sono state ottenute 9 CR e 2 PR. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato del 31%. La tossicità era trascurabile.

È stato riportato uno studio che comprendeva chemioterapia con MTX, teniposide e carmustina, somministrazione intratecale di farmaci chemioterapici e irradiazione cerebrale con una dose di 40 Gy. La risposta alla terapia è stata dell’81%, la sopravvivenza mediana è stata di 46 mesi. Questi eccellenti risultati sono stati associati a una tossicità significativa e a un tasso di mortalità del 10%.

Pels et al hanno riportato l'esperienza di un gruppo tedesco che utilizzava la sola chemioterapia nel trattamento del PCNSL. Ai pazienti è stato prescritto un regime PCT a 3 cicli, comprendente MTX ad alte dosi e citarabina, vincristina, ifosfamide, ciclofosfamide, vindesina, desametasone e tripla terapia intratecale. Gli autori hanno ottenuto un tasso di risposta positiva del 71% e una sopravvivenza mediana di 50 mesi. Lo studio ha incluso pazienti di qualsiasi età. Tuttavia, i pazienti di età superiore a 60 anni avevano tassi di sopravvivenza complessiva a 5 anni molto peggiori, pari al 19%, rispetto al 75% dei pazienti più giovani. Gli autori hanno riportato una grave mielosoppressione e un tasso di mortalità del 9%.

Un gruppo speciale di pazienti affetti da PCNSL è costituito da pazienti di età superiore a 60 anni. Alcuni studi hanno dimostrato che l’efficacia della monochemioterapia MTX nei pazienti anziani non è inferiore all’efficacia del trattamento combinato in questa coorte di pazienti. Entrambi i gruppi hanno avuto una sopravvivenza media di 32-33 mesi; l'unica differenza tra loro era che quando si utilizza la monochemioterapia è più probabile che si verifichino recidive precoci del tumore e con la chemioterapia di combinazione si verificano complicazioni neurotossiche tardive.

I risultati nei pazienti più anziani sono simili in altri studi. In uno studio sull’efficacia della sola chemioterapia MPV-A in 22 pazienti, la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 10 mesi e la sopravvivenza globale è stata di 33 mesi. Il regime si è rivelato ben tollerato. La tossicità è apparsa dopo essersi uniti al ciclo di citarabina. Utilizzando il protocollo di Bonn, la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 9 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 34 mesi. Tuttavia, con questo regime è stata osservata una tossicità significativa. Dati più recenti di uno studio multicentrico condotto dall'Associazione francese di neuro-oncologia, comprendente 23 pazienti anziani, indicano che il trattamento con MTX alla dose di 3 g/m 2 e temozolomide è ben tollerato (le principali manifestazioni di tossicità sono legate alla tossicità nefro-edmatologica). Risposte positive al trattamento sono state ottenute nel 55% dei pazienti, la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 8 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 35 mesi. Pertanto, per i pazienti anziani, sono stati ottenuti dati su risultati simili sull'efficacia di questo protocollo rispetto ai protocolli Bonn e MPV-A con migliori risultati di tollerabilità. Al momento, per rispondere a molte delle domande emerse durante gli studi di cui sopra, è previsto uno studio che confronterà i risultati del trattamento con i regimi MPV-A e MTX + temozolomide.

Regimi di salvataggio e chemioterapia ad alte dosi (HDCT) con trapianto di midollo osseo (BMT)

Le opzioni disponibili per il trattamento del PCNSL refrattario e ricorrente comprendono l'irradiazione cerebrale, cicli ripetuti di chemioterapia con o senza MTX, HDCT e BMT. Il tipo di terapia di prima linea determina la prognosi della malattia. Vi è un crescente numero di ricerche che dimostrano che i pazienti trattati con la sola chemioterapia di prima linea rispondono bene ai regimi di salvataggio per la recidiva, mentre i pazienti trattati con la terapia di combinazione (chemioradioterapia) rispondono meno bene al trattamento della recidiva. La radioterapia al cervello dà buoni risultati nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto tale trattamento. Ai pazienti con recidiva tardiva della malattia possono essere somministrati cicli ripetuti di MTX, ma l'efficacia di questo trattamento non è stata ben studiata. Il trattamento senza MTX può essere l'unica opzione terapeutica per i pazienti che hanno manifestato progressione della malattia durante o immediatamente dopo il trattamento con regimi di MTX o per i candidati all'HDCT o al BMT (Tabella 6).

Tabella 6. Efficacia della terapia di salvataggio e HDCT con BMT in pazienti con PCNSL

OO - risposta globale, EFS - sopravvivenza libera da eventi, OS - sopravvivenza globale, MTX - metotrexato, HDCT - chemioterapia ad alte dosi, RT - radioterapia nell'area del cervello.

Sono stati condotti numerosi studi su piccola scala sull’efficacia del trattamento con regimi privi di MTX. Il numero di risposte positive variava dal 26 all'86%, il periodo di sopravvivenza libera da malattia a 1 anno variava dal 13 al 53% e la sopravvivenza globale a 1 anno dal 25 al 57%. Molti di questi regimi sono piuttosto aggressivi e scarsamente tollerati, soprattutto nei pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente estesa, soprattutto quando utilizzano citarabina ad alte dosi da sola o in combinazione con etoposide e/o ifosfamide, idarubicina, procarbazina/CCNU/vincristina. Altri regimi (monoterapia con topotecan, temozolomide in associazione con rituximab, rituximab da solo) sono meno tossici. Alcuni pazienti hanno recidive multiple e rispondono a regimi multipli, il che può indicare un sottogruppo di pazienti con tumori indolenti. Questi pazienti possono essere trattati con regimi meno tossici.

L’HDCT seguito dal trapianto di cellule staminali (SCT) è un’opzione limitata dall’età del paziente, dalle condizioni generali del paziente, determinate dal numero di punti dell’indice di Karnofsky. L'HDCT con BMT è stato studiato come terapia di prima linea per PCNSL e per il trattamento delle recidive. Il primo studio è stato condotto presso l’Hôpital Pitié-Salpêtrière francese, dove 22 pazienti con PCNSL refrattario o linfoma oculare isolato che hanno risposto bene alla terapia di induzione (citorabina ad alte dosi con etoposide) sono stati sottoposti a HDCT con BMT. È stata ottenuta una buona risposta (80% CR e 10% PR) e il tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato del 64%. Neurotossicità acuta o cronica è stata segnalata nel 32% dei pazienti. Uno studio di fase II che ha incluso 43 pazienti ha riportato risultati preliminari simili. Risultati simili (100% di risposta alla terapia) sono stati ottenuti in uno studio più piccolo (7 pazienti), in cui la terapia di induzione è stata effettuata con MTX, procarbazina e citarabina e seguita da HDCT con tiotepa e busulfan in pazienti con fattori sfavorevoli.

In un gruppo di 28 pazienti con PCNSL di nuova diagnosi che hanno ricevuto terapia di induzione con MTX e citarabina seguita da HDCT (carmustina, etoposide, citarabina e melfalan), sono stati ottenuti risultati meno soddisfacenti. La risposta dopo la terapia di induzione è stata del 57%, solo 14 pazienti sono stati sottoposti a HDCT e BMT, la sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 9 mesi, la sopravvivenza globale a 3 anni è stata del 60%. Non sono state riscontrate manifestazioni di neurotossicità. Gli autori attribuiscono risultati così bassi al trattamento con la scelta infruttuosa della terapia di induzione (a causa della scarsa permeabilità dei farmaci chemioterapici attraverso la BBB) e ritengono che per aumentare il numero di pazienti che ottengono una risposta positiva dopo HDCT con BMT, sia necessario utilizzare una combinazione diversa e più efficace di farmaci chemioterapici.

Un altro studio più recente ha riportato una terapia di induzione intensiva (MTX 8 g/m2 seguito da citarabina e tiotepa) in 30 pazienti con nuova diagnosi di PCNSL. Quindi il 76% di loro ha ricevuto HDCT (carmustina e busulfan) e BMT. Tutti questi pazienti sono stati successivamente sottoposti a irradiazione cerebrale. Tutti i pazienti hanno ricevuto una risposta completa al trattamento, tuttavia, a causa dell’irradiazione cerebrale, questo risultato è difficile da attribuire solo all’HDCT. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni è stato del 79%, ma il tasso di sopravvivenza a 3 anni non era significativamente diverso da quello del gruppo di controllo (rispettivamente 69 e 60%). Il follow-up mediano dei pazienti è stato di 63 mesi. La neurotossicità è stata notata nel 17%.

Chemioterapia intratecale

Il ruolo della chemioterapia intratecale nel PCNSL è controverso. I regimi di maggior successo hanno incluso l’uso di farmaci come MTX, citarabina e tiotepa. Tuttavia, la chemioterapia intratecale è associata a un numero significativo di complicanze, tra cui aracnoidite, infezioni, sanguinamento, leucoencefalopatia e altre complicanze specifiche della posizione del serbatoio di Ommaya o di punture lombari ripetute. Gli studi retrospettivi non sono riusciti a dimostrare un chiaro vantaggio di questa tecnica, ma per trarre conclusioni definitive sull'opportunità della somministrazione intratecale dei farmaci sono necessari studi prospettici. Alcuni autori hanno suggerito l'uso della chemioterapia intratecale per i pazienti con citologia del liquido cerebrospinale positiva o evidenza alla RM di coinvolgimento leptomeningeo. Tuttavia, si dovrebbe tenere presente che la sensibilità della citologia del liquido cerebrospinale è bassa e questo non può essere un parametro affidabile quando si prendono decisioni sull'adeguatezza del trattamento. Si presume che l’importanza della chemioterapia intratecale possa differire tra i diversi regimi a causa della dipendenza dalla dose del MTX per via endovenosa, dell’efficacia di altri farmaci e della loro capacità di penetrare nella BBB.

Un’ulteriore analisi del protocollo di Bonn ampliato potrebbe fornire ulteriori risposte a questa domanda. Nello studio di estensione, la terapia intratecale è stata esclusa in 18 pazienti di età inferiore a 60 anni e i restanti pazienti sono stati trattati con farmaci intratecali. Rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni sottoposti a chemioterapia intratecale (30 pazienti), i tassi di risposta erano simili (78 e 84%, rispettivamente), ma la sopravvivenza libera da malattia era marcatamente più elevata nei pazienti sottoposti a chemioterapia intratecale. Questa differenza è stata osservata nonostante la dose elevata di MTX per via endovenosa (5 g/m2) utilizzata in entrambi i trattamenti, suggerendo che dosi elevate di MTX potrebbero non compensare lo svantaggio della chemioterapia intratecale.

Se le strutture dell'occhio sono danneggiate, la chemioterapia viene somministrata per via intraoculare.

Trattamento del linfoma associato all'AIDS

Il trattamento del linfoma associato all’AIDS è in gran parte determinato dalle condizioni cliniche dei pazienti. Uno dei motivi più importanti per una diagnosi tempestiva è il fatto che la diagnosi tardiva della malattia può portare a un significativo danno neurologico e all'impossibilità di utilizzare metodi di trattamento aggressivi.

Piccoli studi hanno confermato che i singoli pazienti possono migliorare con la terapia di combinazione aggressiva. Prima dell’avvento della HAART, la PCNSL aveva la prognosi più sfavorevole tra tutte le malattie legate all’AIDS, con una sopravvivenza media inferiore a 3 mesi (Fine e Maher, 1993). Negli ultimi 10 anni, il quadro è cambiato in modo significativo ed è diventato meno disperato. Con l'avvento della HAART, l'aspettativa di vita dopo la diagnosi può raggiungere diversi anni e in alcuni casi è addirittura possibile raggiungere la CR (Hoffmann, 2001).

Trattamento del linfoma oculare

Non esistono trattamenti standard per il linfoma oculare isolato. Il linfoma oculare è estremamente sensibile ai corticosteroidi e all'irradiazione locale. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti presenta casi ricorrenti della malattia con linfoma localizzato nel bulbo oculare o nel cervello. La vitrectomia migliora la vista eliminando l'accumulo di cellule tumorali nella cavità vitrea che ostacolano la formazione dell'immagine. A causa della frequenza molto comune di lesioni oculari bilaterali, si raccomanda la RT bilaterale. Negli ultimi anni la chemioterapia è stata sempre più raccomandata per il trattamento del linfoma oculare primario. Per i linfomi oculari primari recidivanti e refrattari, si raccomanda un'ulteriore chemioterapia intratecale o sistemica con ulteriore iniezione di MTX nella cavità del bulbo oculare. Tuttavia, anche con questi approcci, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è inferiore al 25%.

La recidiva di questo linfoma è resistente al trattamento. La somministrazione sistemica di MTX e citarabina consente di raggiungere livelli terapeutici di farmaci nei fluidi intraoculari con una risposta positiva al trattamento, ma frequenti recidive tumorali. Di conseguenza, i trattamenti attualmente utilizzati per il linfoma oculare isolato sono limitati all’uso della terapia di combinazione. L'iniezione diretta della chemioterapia nel corpo vitreo dell'occhio viene considerata un trattamento alternativo.

Recidive del PCNSL

Il rischio di recidiva per i pazienti che ricevono la terapia di combinazione è di circa il 50%. La maggior parte delle recidive si verificano entro i primi 2 anni dalla fine della terapia iniziale, ma sono possibili anche recidive successive, entro 5 anni dal completamento del trattamento. I pazienti con linfoma oculare e leptomeningite hanno maggiori probabilità di manifestare recidive. Le recidive di tumori nel cervello si verificano nel sito della lesione primaria o in un'altra parte del cervello; tuttavia, la recidiva del linfoma leptomeningeo, sistemico e oculare si verifica in più del 10% dei casi.

La prognosi per i tumori ricorrenti nella maggior parte dei pazienti è sfavorevole, ma con un ulteriore trattamento le possibilità di ottenere una seconda remissione sono piuttosto elevate. Alcuni pazienti continuano a dimostrare sensibilità alla terapia nonostante le molteplici ricadute. È stato segnalato che la terapia con MTX ad alte dosi (anche in pazienti già trattati con questo farmaco), la citarabina, una combinazione di PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) e la terapia con ciclofosfamide ad alte dosi sono efficaci. La RT è particolarmente efficace per il linfoma oculare ricorrente. Tuttavia, i pazienti con precedente irradiazione totale della testa sono ad alto rischio di danni tossici al sistema nervoso.

Trattamento del PCNSL e della neurotossicità

I cicli sequenziali più tipici di chemioterapia aggressiva con MTX e irradiazione cranica provocano neurotossicità. Nei pazienti anziani il rischio di sviluppare una sindrome neurologica progressiva caratterizzata da demenza, atassia e disuria è particolarmente elevato. Fino al 90% dei pazienti di età superiore a 60 anni che vivevano 1 anno dopo il completamento del trattamento presentavano queste complicanze. In genere, i pazienti sviluppano sintomi di danno neurotossico entro un anno dall'inizio del trattamento, accompagnati da un significativo deterioramento delle condizioni generali e dalla necessità di monitoraggio e trattamento costanti. I tentativi di trattare la neurotossicità ritardata generalmente non hanno avuto successo, sebbene si sia verificato un miglioramento temporaneo delle condizioni dei pazienti con il posizionamento di uno shunt ventricoloperitoneale. Altri trattamenti, come il metilfenidato, hanno avuto successo in pazienti selezionati.

Una malattia cerebrovascolare ritardata correlata al trattamento è stata rilevata in pazienti di età inferiore a 60 anni, da 7 a 10 anni dopo il completamento del trattamento. Era isolato ed era una conseguenza della progressione della leucoencefalopatia. Il rapido sviluppo dell’aterosclerosi è una complicanza ben nota dell’irradiazione della testa, che di solito si verifica 10-20 anni dopo il completamento del trattamento. Episodi simili a ictus seguiti da risoluzione spontanea si sono verificati immediatamente durante il trattamento di bambini con dosi elevate di MTX, sebbene si verifichino più tipicamente giorni o settimane dopo la fine del trattamento. È anche possibile che il PCNSL possa contribuire al danno vascolare cerebrale se le cellule tumorali localizzate angiocentricamente danneggiano l'endotelio circostante.

Valutazione della risposta alla terapia

Dall'inizio del trattamento con MTX, i pazienti vengono valutati mensilmente con MRI con gadolinio e i pazienti con malattia leptomeningea necessitano di punture lombari mensili. Dopo il completamento del trattamento, questi esami vengono effettuati una volta ogni 3 mesi fino a quando non viene stabilita la progressione della malattia. La progressione della malattia viene rilevata quando una delle lesioni esistenti aumenta di oltre il 25% o la comparsa di nuove lesioni.

conclusioni

Pertanto, il PCNSL, essendo ancora una forma relativamente rara di NHL, merita un'attenzione speciale e richiede la vigilanza di medici a diversi livelli. La mancanza di standard terapeutici e la sensibilità del PCNSL alla terapia richiedono ulteriori ricerche sulle caratteristiche di questa malattia e lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.

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Linfomi primitivi del sistema nervoso centrale: dalla ricerca scientifica alla pratica

I.A. Kryachok, K.S. Filonenko, E.V. Kushchevoy, I.B. Titorenko, TV Kadnikova, O.M. Alexik, A.V. Martinchik

Istituto Nazionale del Cancro, Kiev

Riepilogo. Sebbene il PCNSL sia una forma molto rara di NHL, si registra un costante aumento dell'incidenza di questo tipo di linfoma. La presenza di algoritmi di trattamento chiari e bassi tassi di sopravvivenza con una sensibilità soddisfacente del PCNSL prima della terapia suscita grande interesse tra i ricercatori di vari paesi. Questo articolo è dedicato alla revisione degli aspetti storici e della ricerca attuale nel campo del trattamento del PCNSL.

Parole chiave: linfoma primario del sistema nervoso centrale, linfoma extranodale, metotrexato, chemioterapia, lesioni cerebrali, sopravvivenza del paziente.

Linfomi primitivi del sistema nervoso centrale: dalle ricerche scientifiche alla pratica quotidiana

I.A. Kriachok, K.S. Filonenko, E.V. Kushchevoy, I.B. Titorenko, TV Kadnikova, E.M. Aleksyk, A.V. Martynchyk

Istituto Nazionale contro il cancro, Kiev

Riepilogo. Sebbene il PCNSL sia un tipo raro di NHL, si osserva un costante aumento della morbilità. L’assenza di algoritmi terapeutici chiari e i bassi tassi di sopravvivenza, insieme alla sensibilità al trattamento, suscitano un grande interesse da parte di scienziati di diversi paesi nei confronti del PCNSL. Questo articolo riguarda aspetti storici e ricerche recenti nel campo del PCNSL.

Parole chiave: Linfoma primario del sistema nervoso centrale, linfoma extranodale, metotrexato, chemioterapia, irradiazione cerebrale, sopravvivenza.

In gioventù le questioni di cuore rodono, in vecchiaia le questioni cardiovascolari.

Coinvolgimento del sistema nervoso centrale: linfomi primitivi

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale è il rappresentante più aggressivo dei linfomi a grandi cellule. Più dell'80% di tutti i linfomi a cellule B sono linfomi primari del sistema nervoso centrale e linfomi di Hodgin. Di questo numero, circa il 50% delle malattie sono linfomi primari a cellule B. Il pericolo di questa malattia (oltre ai fattori ovvi) è che colpisce non solo tutti i linfonodi del corpo, dal cervicale all'inguinale, ma anche i singoli organi interni in un periodo di tempo molto breve.

Il linfoma è un insieme di linfociti (cellule del sistema immunitario) che continuano a dividersi, ma non svolgono il loro lavoro, ma popolano semplicemente i linfonodi e gli organi vicini. Il disordine cellulare e l’accumulo di cellule inutilizzate nel corpo causano danni al sistema immunitario, al sistema nervoso centrale e ad altri organi.

Innanzitutto, questo tipo di linfoma colpisce i linfonodi del mediastino (zona dello sterno), ma in rari casi può svilupparsi nella parte centrale del cervello, colpendo il midollo spinale. Nonostante la gravità di questo tumore, oggi tutti i tipi di linfomi vengono trattati con successo, compreso il linfoma primario del sistema nervoso centrale. È importante solo conoscere le cause della malattia, i fattori di rischio e consultare regolarmente gli specialisti.

Cause e fattori di rischio

Il gruppo a rischio comprende uomini e donne di età superiore ai 30 anni. Nel 55% dei casi, i pazienti sono uomini e, con l'età, entrambi i sessi aumentano il rischio di sviluppare un linfoma mediastinico primario a cellule B.

Le cause esatte dell'insorgenza e dello sviluppo di questo tipo di cancro non sono ancora note, ma esistono fattori di rischio che nel tempo possono portare al linfoma:

• Virus di Epstein-Barr;
• mielosoppressione cronica (dovuta al trapianto di organi somatici);
• alcuni cambiamenti cromosomici;
• anomalia da immunodeficienza congenita o acquisita;
• infezioni;
• predisposizione genetica;
• sistema immunitario indebolito;
• sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
• malattie ereditarie che indeboliscono costantemente il sistema immunitario;
• immunosoppressori.

Se esiste almeno un fattore di rischio, si consiglia vivamente al paziente di monitorare attentamente la propria salute, rafforzare il sistema immunitario e sottoporsi a esami regolari sotto la supervisione del medico curante.

Sintomi

Uno dei primi sintomi del linfoma mediastinico primario è l’ingrossamento dei linfonodi in tutto il corpo. Si sentono bene con le dita e con il tempo aumentano di dimensioni tanto da poter essere addirittura visibili. Molto spesso, i linfonodi cervicali e ascellari sono i primi ad ingrandirsi. Molte persone sanno che i linfonodi ingrossati indicano la presenza di un virus o di un'infiammazione nel corpo. Tuttavia, a differenza del semplice virus del raffreddore, se ci sono cellule tumorali nei linfonodi, non solo aumentano, ma causano anche un dolore evidente, che non si verifica a causa di un raffreddore o di un'infiammazione.

Se i linfonodi sono ingrossati, dolorosi e non possono essere trattati con antibiotici, è necessario consultare un medico il prima possibile, poiché questo è un chiaro segno di una formazione pericolosa. Soprattutto se ci sono altri sintomi:

• debolezza generale di tutto il corpo;
• frequente aumento senza causa della temperatura corporea, soprattutto la sera;
• perdita di peso improvvisa;
• mal di testa costanti;
• debolezza muscolare (intorpidimento);
• convulsioni;
• tic nervoso;
• problemi con la vista, la memoria;
• sudorazione profusa;
• disturbi dello stomaco e dell'intestino.

Poiché l'esordio dei sintomi varia da persona a persona e in tempi diversi, una valutazione accurata da parte di specialisti è essenziale per diagnosticare con precisione il linfoma mediastinico primario.

Diagnostica

Se compaiono i primi sintomi, dovresti consultare un medico il prima possibile. Dopo un esame fisico e la palpazione di tutti i linfonodi, al paziente viene prescritto uno studio diagnostico dettagliato.

Tipicamente, la diagnosi procede secondo questo piano:

1. Esame fisico del paziente e registrazione di tutti i reclami e sintomi;
2. Analisi del sangue biochimica e generale;
3. Test per la presenza del virus dell'immunodeficienza e dell'epatite;
4. In alcuni casi viene eseguita l'elettroforesi del siero del sangue (proteine);
5. Diagnostica delle radiazioni:

• radiografia del torace;
• tomografia computerizzata del torace e delle cavità addominali;
• Risonanza magnetica.

1. Biopsia dei linfonodi ed esame morfologico ed immunoistochimico del campione prelevato;
2. Biopsia del midollo osseo per verificare la presenza di cellule di linfoma;
3. Immunofenotipizzazione mediante citometria a flusso;
4. Studi citogenetici e genetici molecolari per identificare il tipo, lo stadio e le caratteristiche del tumore.

Dopo una diagnosi completa, uno specialista in linfoma a cellule B sarà in grado di prescrivere i farmaci necessari, la chemioterapia e l'intervento chirurgico (se necessario).

Tipi e fasi

Esistono diversi tipi di linfoma a grandi cellule B:

• linfoma diffuso convenzionale a grandi cellule B;
• linfoma con un numero eccessivo di istiociti e cellule T;
• linfoma diffuso a cellule B con coinvolgimento parziale del cervello e anomalie cutanee;
• Linfoma a grandi cellule B con virus Epstein-Barr rilevato e altre malattie croniche.

Tutti i tipi di linfomi progrediscono rapidamente e si diffondono in tutto il corpo, ma sono comunque altamente curabili e hanno una prognosi favorevole. Grazie a vari studi di genetica molecolare, oggi i medici possono determinare con assoluta precisione questo o quel tipo di linfoma. E prescrivere un trattamento adeguato. Tuttavia, è anche importante scoprire lo stadio della malattia, poiché il trattamento e la prognosi nei diversi stadi sembrano completamente diversi.

Utilizzando la classificazione di Ann-Arbor, puoi determinare con precisione in quale fase di sviluppo si trova il tumore e quale metodo di trattamento è più efficace. Grazie a questa classificazione si possono distinguere solo 4 stadi della malattia, che convenzionalmente vengono designati come locali o locali - stadi I e II e diffusi - stadi III e IV. Ogni fase comporta nuove lesioni:

1. Il processo del linfoma coinvolge un'area dei linfonodi;
2. Due o più aree sono coinvolte nello sviluppo del tumore, ma su un lato del diaframma;
3. I linfonodi sono colpiti su entrambi i lati del diaframma;
4. Quasi tutti i linfonodi sono colpiti e il danno ad altri organi interni è già iniziato.

Dopo aver identificato il tipo e lo stadio della malattia, viene prescritto ed eseguito un trattamento appropriato.

Trattamento

A seconda delle varie circostanze e fattori, possono essere prescritti i seguenti tipi di trattamento:

• Farmaci – Questo tipo di trattamento include l’assunzione di farmaci corticosteroidi. Vari farmaci ormonali steroidei hanno un effetto antinfiammatorio, riducono il gonfiore e la risposta immunitaria al cancro. Tutti i farmaci vengono somministrati per via endovenosa nel corpo contemporaneamente alla terapia con anticorpi.
• La chemioterapia è un trattamento che inizia nella seconda fase della malattia e si effettua iniettando nel liquido cerebrospinale farmaci potenti che raggiungono il sistema nervoso e distruggono in modo aggressivo le cellule tumorali. In alcuni casi, la terapia viene effettuata utilizzando un serbatoio Omayya.
• La radioterapia viene prescritta quando sono interessate parti del cervello. Può essere prescritto come trattamento separato o in combinazione con la chemioterapia. Viene utilizzato in casi eccezionali, poiché durante il processo di trattamento il sistema nervoso viene gravemente danneggiato e il corpo ha una serie di conseguenze estremamente negative.
• L’intervento chirurgico viene utilizzato raramente per trattare il linfoma, poiché la natura e i focolai della malattia non consentono la rimozione di tutte le cellule tumorali.

Prognosi e recidiva

Poiché il linfoma primario a grandi cellule B del mediastino è altamente curabile, la prognosi per il completo recupero è estremamente positiva:

• efficacia complessiva del trattamento - 85%;
• tasso di remissione completa - 51%;
• remissione parziale - 35%.

Il tasso di recidiva dipende dall’intensità del trattamento ed è stato più alto dopo il trattamento farmacologico e più basso dopo la chemioterapia. L'aspettativa di vita dopo il trattamento è superiore a 10 anni. Sulla base di questi studi, diventa chiaro che è necessario l’uso di programmi di trattamento intensivo per il linfoma mediastinico primario.

Definizione. IN Attualmente, i tumori primari del sistema nervoso centrale sono abbastanza comuni. Prima del 1972, in un periodo di 50 anni, in un ospedale generale del Massachusetts venivano diagnosticati meno di 25 casi. Dal 1977 sono stati rilevati 10 casi all'anno. Il linfoma primario deve essere differenziato dal più comune coinvolgimento meningeo secondario osservato nei pazienti con linfomi non Hodgkin scarsamente differenziati.

Patogenesi e alterazioni patologiche. Il tumore è raro nei pazienti che non presentano disturbi immunitari. Di solito si riscontra in pazienti con immunodeficienza mista umorale e cellulare. Esistono tre forme di tali disturbi: disturbi immunitari congeniti, come la malattia da immunodeficienza combinata; deficit selettivo di IgM o anomalie selettive di IgA osservate nell'atassia-telangectasia e nella sindrome di Wiskott-Aldrich; sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); immunosoppressione terapeutica dopo trapianto d'organo e trattamento di malattie autoimmuni. Il rilevamento del virus Epstein-Barr DNA (EBV) nel linfoma primario e titoli elevati di anticorpi anti-EBV aumentano la possibilità che questo patogeno svolga un ruolo nella patogenesi di questa malattia.

Il tumore può essere focale o multicentrico e localizzato nella sostanza bianca sottocorticale, nelle pareti ventricolari e nello spazio subaracnoideo. Le cellule tumorali si trovano costantemente nello spazio perivascolare. Alla biopsia, le cellule tumorali sono spesso difficili da distinguere dai linfociti normali, portando a una diagnosi errata precoce di encefalite o di infiammazione perivascolare aspecifica. Utilizzando anticorpi monoclonali contro le proteine ​​di superficie delle immunoglobuline, queste cellule possono essere caratterizzate come maligne. I tumori contengono cellule classificate istologicamente come linfociti istiocitici diffusi o scarsamente differenziati secondo il sistema Rappoport o come cellule del centro follicolare e piccole cellule frantumate secondo il sistema Lukes-Collins (vedi Capitoli 293 e 294). I linfomi di tipo Burkitt sono rari.

Manifestazioni cliniche. Se, nel giro di poche settimane, un paziente immunosoppressore sviluppa cambiamenti di personalità, sintomi focali e crisi epilettiche, il medico deve sospettare un linfoma cerebrale. Tuttavia, il primo passo è escludere l’infezione. La TC di solito rivela masse periventricolari multiple caratterizzate da intensificazione del contrasto (Fig. 345-3). Una caratteristica tipica, raramente osservata in altri tipi di tumori intracranici, è la significativa riduzione o scomparsa delle lesioni diverse settimane dopo l'inizio della terapia con corticosteroidi ad alte dosi (6-10 mg di desametasone 4 volte al giorno). Dopo la risoluzione dei sintomi clinici e la normalizzazione delle alterazioni CT come risultato della somministrazione di corticosteroidi, spesso si verificano remissioni che durano fino a diversi mesi e la dose di steroidi può essere gradualmente ridotta. Sono possibili remissioni spontanee anche senza trattamento con corticosteroidi. Nel caso di un decorso clinico normale, dopo 4-6 mesi si verifica una ricaduta e i pazienti non rispondono più agli steroidi. Nel 25% dei pazienti si osserva la semina tumorale delle meningi. Il linfoma sistemico viene rilevato in meno del 10% dei pazienti e si sviluppa nelle fasi successive della malattia. Nel frattempo, già nel momento in cui il paziente consulta un medico o nelle fasi iniziali della malattia, possono verificarsi uveiti o danni al corpo vitreo, la loro presenza aiuta a stabilire la diagnosi primaria;

Trattamento. Dopo la biopsia e la diagnosi mediante citologia del liquido cerebrospinale, si raccomandano corticosteroidi e radioterapia. In media, tali pazienti sopravvivono non più di 17 mesi. La chemioterapia viene utilizzata attivamente prima della radioterapia e in caso di recidiva del tumore. È stato dimostrato che la somministrazione parenterale di alte dosi di metotrexato (3,5 mg/m2) seguita da una somministrazione aggiuntiva di acido folinico consente di raggiungere livelli terapeutici del farmaco nel parenchima cerebrale e, soprattutto, nel liquido cerebrospinale. Quando il metotrexato viene utilizzato prima della radioterapia, il rischio di danni alla sostanza bianca indotti dalle radiazioni è ridotto.

Riso. 345-3. TAC con miglioramento del contrasto. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale in un giovane uomo. Da notare l'assenza di gonfiore.

Tumori del terzo ventricolo cerebrale e della regione pineale

Tumori di diverse varietà sono localizzati vicino al diencefalo, all'ipotalamo e al terzo ventricolo. Si tratta di adenoma ipofisario, craniofaringioma, neoplasie delle cellule germinali, tumori pineali, nonché tumori gliali, meningei e metastatici.

Adenomi ipofisari. Descritto nel cap. 321.

Craniofaringiomi. Questi tumori si sviluppano dai rudimenti della sacca di Rathke. Di solito hanno una localizzazione soprasellare e causano disturbi neuroendocrini e disturbi visivi.

Tumori a cellule germinali. Definizione. I tumori a cellule germinali, che rappresentano la metà del numero totale di neoplasie della regione pineale, si verificano prevalentemente nei bambini e negli adolescenti. Questi tumori includono il germinoma, il teratoma, il carcinoma embrionale, il tumore del seno endodermico e il coriocarcinoma.

Manifestazioni cliniche. Il tumore a cellule germinali più comune è il germinoma. Può essere localizzato nella regione pineale o alla base dell'ipotalamo. Si trova più spesso negli uomini. I pazienti presentano segni di diabete insipido e altri disturbi neuroendocrini, difetti bitemporali del campo visivo, paralisi dello sguardo verso l'alto (vedere Capitolo 13) e talvolta idrocefalo. Le caratteristiche tipiche dei tumori pineali si osservano più spesso nei tumori a cellule germinali non germinali. Le manifestazioni cliniche comprendono la sindrome di Parinaud: paresi dello sguardo rivolto verso l'alto e pupille dilatate con una debole reazione alla luce. A volte si osservano anche nistagmo del retrattore e sintomi di lesioni del tronco cerebrale dovute alla sua compressione. La diagnosi può essere confermata rilevando livelli elevati di alfa-fetoproteina (AFP) nel siero e nel liquido cerebrospinale, nonché gonadotropine corioniche umane (hCG) nei germinomi.

Trattamento. I germinomi sono sensibili alla radioterapia; fino all’80% dei pazienti risponde a dosi ben tollerate. La prognosi per altri sottotipi istologici è meno favorevole; spesso si osservano recidive, solitamente accompagnate dalla semina dei nervi cranici e delle meningi; In caso di recidiva del tumore, i pazienti talvolta rispondono alla terapia con etoposide, cisplatino e doxorubicina, che sono efficaci per i tumori testicolari con struttura istologica simile.

Pineoblastoma e pineocitoma. Questi tumori rappresentano il 20% dei casi di tumori pineale.

Patogenesi e alterazioni patologiche. Il pineoblastoma e il pineocitoma originano dalle cellule della ghiandola pineale. Il pineoblastoma è un tumore di basso grado che si verifica nei bambini e nei giovani. È difficile distinguerlo dai tumori neuroectomali immaturi che si sviluppano in tutte le parti del sistema nervoso centrale. Il tumore può contenere elementi astrocitici e neuronali. La recidiva del tumore è inevitabile. La diffusione avviene spesso attraverso il sistema ventricolare e lo spazio subaracnoideo.

Trattamento. Si raccomanda l'irradiazione del cervello, del tronco encefalico e del midollo spinale. La chemioterapia con i farmaci sopra menzionati usati per trattare i tumori a cellule germinali è efficace nel fornire la remissione in alcuni pazienti. Il pineocitoma è un tumore a crescita più lenta. Di solito è ben delimitato e ricorda nella struttura la normale ghiandola pineale. Sebbene questo tumore sia istologicamente benigno, recidiva, probabilmente a causa di una rimozione incompleta. Il tumore è resistente alle radiazioni.

Cisti colloidali. Patogenesi e alterazioni patologiche. Le cisti colloidali originano nella parte anteriore del terzo ventricolo. Si ritiene che si sviluppino dal rudimento della parafisi, una componente del terzo ventricolo, e forse dall'ependima stesso. Le cisti sono ben incapsulate e costituite da uno strato di tessuto connettivo ricoperto da cellule ciliate cilindriche. La cisti è piena di materiale glicoproteico, colorato con colorante PAS.

Manifestazioni cliniche. I sintomi compaiono solitamente nei pazienti adulti e sono caratterizzati da mal di testa, debolezza degli arti e perdita di coscienza. Sono causate da idrocefalo acuto intermittente associato al blocco del forame di Monroe da parte di una cisti mobile. È abbastanza difficile fare una diagnosi prima che il trattamento chirurgico si limiti alla rimozione della cisti.

informazioni generali

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) è una malattia in cui si formano cellule maligne (cancerose) nel tessuto linfatico del cervello e/o del midollo spinale.

Il linfoma è una malattia in cui si formano cellule maligne (cancerose) nel sistema linfatico. Il sistema linfatico fa parte del sistema immunitario ed è costituito da linfa, vasi linfatici, linfonodi, milza, timo, tonsille e midollo osseo. I linfociti (che si trovano nella linfa) entrano nel sistema nervoso centrale (SNC). Si ritiene che alcuni di questi linfociti diventino maligni e causino linfomi nel sistema nervoso centrale. Il linfoma primario del sistema nervoso centrale può insorgere nel cervello, nel midollo spinale o nelle meningi. Poiché gli occhi si trovano molto vicini al cervello, il linfoma primario del sistema nervoso centrale può verificarsi anche nell’occhio (linfoma intraoculare).

Un sistema immunitario indebolito aumenta il rischio di sviluppare linfoma primario del sistema nervoso centrale.

I fattori che aumentano la possibilità di sviluppare una malattia sono chiamati fattori di rischio. Avere un fattore di rischio non significa che una persona si ammalerà di cancro, né l’assenza di fattori di rischio significa che una persona non si ammalerà di cancro. Se pensi di essere a rischio per la malattia, contatta il tuo medico.

Il linfoma primario può verificarsi in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), altre malattie del sistema immunitario e in pazienti che hanno subito un trapianto di rene.

Per identificare e diagnosticare il linfoma primario del sistema nervoso centrale, vengono esaminati gli occhi, il cervello e il midollo spinale:

Esame e raccolta dell'anamnesi. L'esame serve a determinare la tua salute generale, compreso il controllo dei segni di malattia, come gonfiore o altri segni che sembrano insoliti. Al paziente viene chiesto informazioni sullo stile di vita, sulle malattie pregresse e sul loro trattamento.

Esame neurologico. Si tratta di test e domande progettati per valutare la funzione del cervello, del midollo spinale e dei nervi. L’esame determina lo stato mentale di una persona, la coordinazione dei movimenti, la capacità di camminare normalmente, il funzionamento dei muscoli, degli organi sensoriali e dei riflessi.

Esame oftalmico mediante lampada a fessura. Si tratta di uno studio che utilizza un microscopio speciale con una fessura stretta attraverso la quale un raggio di luce viene diretto sull'occhio del paziente. Questo dispositivo viene utilizzato per esaminare le parti esterne ed interne dell'occhio.

Vitrectomia. Si tratta della rimozione dell'umor vitreo o di parte di esso (il fluido gelatinoso all'interno del bulbo oculare). Il fluido viene rimosso attraverso piccole incisioni. Un patologo quindi lo esamina al microscopio per cercare cellule tumorali.

Fetta TC. Questa procedura produce una serie di immagini dettagliate di aree interne del corpo, riprese da diverse angolazioni. Le immagini vengono scattate da un computer collegato a una macchina a raggi X. A volte al paziente viene iniettato in vena o viene lasciato ingoiare un colorante in modo che gli organi e i tessuti siano più chiaramente visibili. Questa procedura è anche chiamata scansione di tomografia computerizzata, scansione di tomografia computerizzata o scansione di tomografia computerizzata assiale. Per il linfoma primario del sistema nervoso centrale viene eseguita una TC del torace, dell'addome e della pelvi.

MRI (risonanza magnetica). Questa procedura prevede l'acquisizione di una serie di immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale utilizzando un campo magnetico, onde radio e un computer. Una sostanza chiamata gadolinio viene iniettata nella vena del paziente. Il gadolinio si accumula attorno alle cellule tumorali, facendole apparire più chiare nell'immagine. Questa procedura è nota anche come risonanza magnetica nucleare (NMRI).

Colpetto spinale. Durante questa procedura, il liquido cerebrospinale (il liquido che occupa le cavità del cervello e del midollo spinale) viene rimosso dalla colonna vertebrale inserendo un ago nella colonna vertebrale. Questa procedura è nota anche come puntura lombare. Gli esami di laboratorio eseguiti per diagnosticare il linfoma primario del sistema nervoso centrale possono includere un test per i livelli di proteine ​​nel liquido cerebrospinale.

Biopsia stereotassica. Una biopsia utilizza un computer e un dispositivo di scansione 3D per determinare la posizione del tumore e guidare la rimozione del tessuto. Il tessuto viene quindi esaminato al microscopio per individuare eventuali segni di cancro.

Esame del sangue clinico. Il campione di sangue viene analizzato per:

Numero di globuli rossi e piastrine.

Numero e tipo di leucociti.

La porzione del volume totale del sangue costituita da globuli rossi.

Analisi del sangue chimica. Viene analizzato un campione di sangue per determinare la quantità di determinate sostanze rilasciate nel sangue da organi e tessuti del corpo. Una quantità insolita di una sostanza (superiore o inferiore al normale) può essere un segno di malattia nell'organo o nel tessuto che la produce.

La prognosi (possibilità di recupero) e la scelta dei metodi di trattamento sono influenzati da alcuni fattori.

Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (linfoma del sistema nervoso centrale) un tumore raro, che rappresenta l’1% di tutti i tumori maligni. Per definizione, questo termine implica che, al momento della diagnosi, non vi sia alcun coinvolgimento sistemico, il che distingue il linfoma primario del SNC dal coinvolgimento sistemico del sistema nervoso centrale (linfoma secondario del SNC).

Il linfoma primario ha caratteristiche di imaging caratteristiche. Alla TC il linfoma è una formazione iperdensa nativa che si accentua dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e si localizza sopratentoriale. Alla RM il linfoma risulta ipointenso al T1 WI, isoiperintenso al T2 WI, presenta un pronunciato aumento omogeneo del segnale RM dopo la somministrazione del contrasto ed è caratterizzato da una diffusione limitata. L'edema vasogenico associato di solito non compare. È importante notare che negli individui con immunità soppressa presenta manifestazioni più eterogenee.

Epidemiologia

Tipicamente, il linfoma primario del sistema nervoso centrale viene diagnosticato in pazienti di età superiore ai 50 anni, con una breve storia medica. Più comune negli uomini 2:1.

I fattori e le condizioni predisponenti includono:

• HIV/AIDS: si verifica in circa il 2-6% dei pazienti
• Infezione da virus Epstein-Barr
• trapianto
• Carenza di IgA
• Sindrome di Wiskott-Aldrich

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale si verifica in circa l'1% dei casi di linfomi ectranodali e rappresenta circa circa l'1% di tutti i tumori intracranici. Il recente aumento dell’incidenza è associato ad un aumento del numero di pazienti con immunodeficienza.

Quadro clinico

Il quadro clinico del linfoma primitivo del sistema nervoso centrale non è specifico e presenta caratteristiche comuni con la clinica dei tumori del sistema nervoso centrale di diversa natura; sintomi e segni di aumento della pressione intracranica, deficit neurologici focali, convulsioni. Un fattore importante nel linfoma è la risposta temporanea ma significativa all'uso di glucocorticoidi (ad esempio, desametasone e prednisolone), che vengono solitamente somministrati a pazienti con tumori ad effetto massa ed edema cerebrale. Pochi giorni dopo la somministrazione di steroidi, il linfoma del sistema nervoso centrale diminuisce drasticamente di volume a causa dell'effetto combinato dell'ormone come agente citotossico (riduzione della popolazione di cellule B tumorali) e agente antinfiammatorio (riduzione della permeabilità capillare).

Patologia

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale è una formazione singola (o multipla), può avere confini chiari o essere visualizzato come un tumore infiltrativo che colpisce la corteccia, la sostanza bianca o i nuclei profondi della sostanza grigia (che è più comune nei pazienti a basso grado) lesioni). Può verificarsi necrosi tumorale, soprattutto nei pazienti immunocompromessi.

La formazione delle cellule tumorali nelle lesioni intraassiali del sistema nervoso centrale non è completamente compresa, poiché il sistema nervoso centrale non ha un sistema linfatico. La stragrande maggioranza (>90%) dei linfomi primari del sistema nervoso centrale sono di natura a cellule B (marcatori CD20 e CD79a): linfoma diffuso a cellule B e linfoma di Burkitt simile al linfoma a cellule B ad alto grado. Le cellule tumorali di solito si accumulano attorno ai vasi sanguigni. È stata riscontrata un'elevata correlazione tra linfoma e virus Epstein-Barr nei pazienti con immunodeficienza.

I tumori a basso grado sono più spesso di natura a cellule T.

L'esame del liquido cerebrospinale di solito rivela un aumento delle proteine ​​e una diminuzione del glucosio. La citologia positiva è rara (circa ~25% dei casi). Un test PCR positivo sul liquido cerebrospinale per la presenza del DNA del virus Epstein-Barr è utile per diagnosticare i linfomi nei pazienti affetti da HIV/AIDS.

Diagnostica

I pattern di imaging più utili negli individui con immunità normale alla TC sono l'iperdensità nativa e l'aumento del contrasto del tumore, alla MRI: segnale RM ipointenso su T1 WI, segnale RM iso-iperintenso su T2 WI, un pronunciato aumento dell'intensità del segnale dopo l'introduzione di un agente paramagnetico, limitazione della diffusione, distribuzione subependimale e intersezione del corpo calloso. Sfortunatamente, questo modello non è sempre presente.

Il linfoma primario del SNC è localizzato sopratentorialmente (75-85%), rappresenta una o più formazioni singole o multiple (11-50%) che di solito hanno contatto con lo spazio subaracnoideo o con l'ependima. L'invasione dell'emisfero opposto attraverso il corpo calloso non è comune. L'aumento del contrasto alla TC e alla RM è solitamente omogeneo. Anche nel caso di grandi dimensioni l’effetto massa è insignificante e non corrisponde alla dimensione del tumore, essendo limitato alla zona dell’edema vasogenico.

La distinzione tra basso e alto grado di malignità viene fatta da:

• profondità di localizzazione e danno al midollo spinale
• assenza o moderato miglioramento del contrasto espresso in modo non uniforme

La diffusione alle meningi e al sistema ventricolare, anche nei casi di grado elevato, è rara e si verifica nel 5% circa dei casi (intervallo 1-7%).

TAC

• nella maggior parte dei casi iperdenso (70%)
• accentuato miglioramento del contrasto
• l'emorragia è piuttosto rara
• Lesioni multiple sono comuni nei pazienti affetti da HIV/AIDS

Risonanza magnetica

Principali caratteristiche del segnale:

• T1: segnale RM solitamente ipointenso rispetto alla sostanza bianca
• T1 con miglioramento del contrasto
  • intenso aumento omogeneo del segnale RM, caratteristico dei tumori ad alto grado (a differenza dei tumori a basso grado, che non modificano l'intensità del segnale o sono caratterizzati da un debole cambiamento nell'intensità del segnale)
  • aumento periferico a forma di anello dell'intensità del segnale MR, spesso osservato in pazienti con HIV/AIDS
• T2: segnale MR eterogeneo
  • • isointenso nel 33% dei casi
    • ipointenso nel 20% dei casi
  • iperintenso nel 15-47% dei casi, più spesso in presenza di necrosi tumorale
• DVI / Non so
  • diffusione limitata con valori IDC ridotti rispetto al parenchima invariato, solitamente compresi tra 400 e 600 x 10-6 mm2/s (inferiori rispetto ai gliomi e alle metastasi ad alto grado)
  • Numerosi studi hanno ipotizzato che più bassi sono i valori IDC di un tumore, peggiore è la risposta e maggiore è la probabilità di recidiva
  • L'IDC è utile per valutare la risposta del tumore alla chemioterapia; un aumento dei valori IDC superiori ai valori del parenchima invariato indica una risposta completa
• Spettroscopia MR
  • picco elevato della colina
  • rapporto inverso colina/creatinina
  • marcata diminuzione dell’N-acetil-aspartato
  • può verificarsi un picco di lattato
• Perfusione RM
  • l'aumento del rCBV, se presente, non è pronunciato (o meno pronunciato rispetto al glioma ad alto grado, la cui vascolarizzazione è un tratto caratteristico)

Scintigrafia

• Tallio 201
  • Aumento dell'assorbimento
• PET con metionina C11
  • Aumento dell'assorbimento

Trattamento e prognosi

Diagnosi differenziale

• Linfoma secondario del sistema nervoso centrale: non può essere differenziato mediante il solo imaging, ma solitamente è di natura leptomeningea (in circa 2/3 dei casi)
• toxoplasmosi cerebrale
  • la diffusione subependimale non è tipica
  • più spesso le lesioni sono localizzate nei gangli della base e al confine tra la sostanza grigia e quella bianca
  • Il linfoma del sistema nervoso centrale è caratterizzato da un aumento dell'assorbimento di tallio
• /
  • la necrosi della parte centrale del tumore è più comune
  • i segni di emorragia nel tumore sono più comuni
• ascesso cerebrale
  • potenziamento del contrasto periferico, per linfomi con un anello più ampio
  • limitazione della diffusione nelle parti centrali del tumore
• neurosarcoidosi

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