Fasi della cancerogenesi. Fasi dello sviluppo del cancro

Il primo stadio di crescita del tumore è chiamato (1)

Fasi della cancerogenesi (3)

Gli agenti cancerogeni fisici includono (4)

L’ideatore della teoria genetico-virale della comparsa dei tumori è (1)

Nell’uomo sono di origine virale (2)

Per la prima volta dimostrato sperimentalmente il ruolo dei virus nell'eziologia dei tumori (1)

È tipico degli agenti cancerogeni endogeni (3)

Gli agenti cancerogeni chimici endogeni includono (3)

Per la prima volta è stata dimostrata la possibilità della formazione di agenti cancerogeni endogeni (1)

Nitrosammine (2)

Le nitrosammine includono (2)

Composti aminoazoici (4)

a) avere un effetto locale

b) hanno organotropia+

c) causare cancro alla vescica e al fegato+

d) fanno parte dei coloranti all'anilina+

e) sono inclusi in alcuni coloranti alimentari+

a) dietilnitrosamina +

b) metilnitrosourea +

c) 3,4-benzopirene

d) metilcolantrene

e) coloranti all'anilina

a) hanno organotropia+

b) può essere sintetizzato nello stomaco a partire da nitrati e ammine in presenza di acido cloridrico+

c) avere un effetto locale

d) fanno parte dei coloranti all'anilina

b) Yamagiwa

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad +

e) L.A. Zilber

a) idrocarburi policiclici aromatici

b) metaboliti del triptofano e della tirosina+

c) derivati ​​del colesterolo +

d) nitrosammine

e) composti chimici semplici

f) radicali liberi e ossido nitrico +

a) si formano nel corpo +

b) hanno un debole effetto cancerogeno +

c) hanno un lungo periodo di latenza +

d) hanno un forte effetto cancerogeno

e) avere un breve periodo di latenza

b) Yamagiwa

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad

e) L.A. Zilber

37. Trova una corrispondenza:

a) Virus del latte materno, virus della leucemia di pollo, topi 1

b) virus del gruppo Papova 2

c) Virus di Epstein-Barr 2

d) Virus del sarcoma rosso1

e) Virus HTLV-1 1

f) papilloma virus 2

g) virus dell'epatite B 2

a) Linfoma di Burkitt+

b) leucemia mieloide

c) retinoblastoma

d) Leucemia a cellule T+

e) xeroderma pigmentoso

a) L.M.Shabad

b) LA Zilber+

c) Yamagiwa

d) Ishikawa

a) radiazioni alfa, beta+

b) radiazione gamma+

c) raggi ultravioletti+

d) Raggi X+

e) raggi infrarossi

a) iniziazione+

b) progressione+

c) promozione+

d) regressione

e) metastasi

una promozione

b) cocarcinogenesi

c) progressione

d) iniziazione+

e) procancerogenesi

a) promozione+

b) cocarcinogenesi

c) progressione

d) iniziazione

e) procancerogenesi

44. Trova una corrispondenza:

1. Iniziazione

2. Promozione

3. Progressione

a) trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale1

b) proliferazione di cellule tumorali trasformate2

c) aumento delle proprietà maligne del tumore3

La cancerogenesi è un processo a lungo termine di accumulo di danno genetico. Il periodo di latenza (il tempo che intercorre tra i primi cambiamenti nella cellula e le prime manifestazioni cliniche) può durare fino a 10-20 anni. L'insorgenza di un tumore è un processo in più fasi, di cui 3 fasi (fasi):

Fase I - iniziazione (trasformazione) - l'acquisizione da parte della cellula normale originaria della capacità di moltiplicarsi indefinitamente. Tutte le teorie che storicamente hanno preparato le basi per la scoperta dei meccanismi molecolari della cancerogenesi si basavano sulla premessa generale che la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale (trasformazione o iniziazione) è il risultato di cambiamenti persistenti nel genoma cellulare - mutazione di uno dei geni che regolano la riproduzione cellulare. Di conseguenza, la cellula diventa iniziata (potenzialmente capace di riproduzione illimitata), ma richiede una serie di condizioni aggiuntive per la manifestazione di questa capacità. I fattori scatenanti sono vari agenti cancerogeni che causano danni al DNA.

Qual è la conoscenza attuale dei meccanismi molecolari della cancerogenesi? Oggi è stato accertato che nelle cellule normali del DNA esiste una regione omologa nella composizione nucleotidica all'oncogene dei virus, o più precisamente, per ciascuno dei 20 oncogeni retrovirali conosciuti nel genoma delle cellule normali e tumorali di varie specie animali. è un analogo cellulare. Nelle cellule normali, l'analogo cellulare dell'oncogene virale è inattivo e viene chiamato proto-oncogene.È attivo nelle cellule tumorali e si chiama oncogene cellulare.

La transizione di un oncogene cellulare inattivo (proto-oncogene) in un oncogene cellulare attivo avviene sotto l'influenza di agenti cancerogeni chimici, fisici e biologici. Esistono 4 meccanismi principali di attivazione dei proto-oncogeni:

1. Inclusione (inserimento) del promotore. Un promotore è una regione del DNA a cui si lega la RNA polimerasi, iniziando la trascrizione di un oncogene. La manifestazione dell'effetto attivante del promotore è facilitata dalla sua posizione accanto al proto-oncogene (“nelle immediate vicinanze”). Le copie del DNA di alcune sezioni degli oncornavirus, così come i “geni saltatori”, che sono segmenti mobili di DNA che possono muoversi e integrarsi in diverse parti del genoma cellulare, possono agire come promotori dei proto-oncogeni.

2. Amplificazione, ad es. aumento del numero (copie) di proto-oncogeni, che normalmente hanno poca attività. Di conseguenza, l'attività complessiva dei proto-oncogeni aumenta in modo significativo, il che alla fine può portare alla trasformazione tumorale della cellula.

3. Traslocazione di proto-oncogeni. È stato stabilito che il movimento di un proto-oncogene in un locus con un promotore funzionante lo trasforma in un oncogene cellulare.

4. Mutazioni di proto-oncogeni. L'introduzione di almeno una copia di un oncogene cellulare nel genoma cellulare (mutazione) è accompagnata dall'attivazione di proto-oncogeni.

Dopo la conversione dei proto-oncogeni in oncogeni cellulari attivi, inizia l'espressione degli oncogeni cellulari attivi. Si manifesta con un aumento della sintesi di oncoproteine ​​o nella sintesi di oncoproteine ​​strutturalmente alterate. Quindi inizia la trasformazione (trasformazione) di una cellula normale in una cellula tumorale a causa dei seguenti meccanismi:

a) le oncoproteine ​​si combinano con i recettori dei fattori di crescita e formano complessi che generano costantemente segnali per la divisione cellulare;

b) le oncoproteine ​​aumentano la sensibilità dei recettori ai fattori di crescita o riducono la sensibilità agli inibitori della crescita;

c) le stesse oncoproteine ​​possono agire come fattori di crescita.

Parlando della trasformazione delle cellule non tumorali in cellule tumorali, dovremmo soffermarci L'ipotesi di Hughes che in una certa misura risponde alla domanda su come una cellula tumorale diventa “immortale”, cioè perde il limite di Hayflick e acquisisce la capacità di dividersi costantemente. Secondo questa ipotesi, la regolazione della divisione in ciascuna cellula viene effettuata da un sistema costituito da tre geni regolatori:

1. Gene iniziatore della divisione cellulare, che codifica per la sintesi proteica - iniziatore della divisione cellulare.

2. Gene repressore I, che codifica la sintesi della proteina - repressore I. Il repressore I disattiva il funzionamento del gene che avvia la divisione cellulare.

3. Gene repressore II, che codifica per la sintesi della proteina - repressore II. Il repressore II disattiva il funzionamento del gene repressore I.

Quando il gene repressore I viene attivato, viene sintetizzato il repressore I, che disattiva il gene che avvia la divisione cellulare, a seguito del quale la sintesi della proteina che avvia la divisione cellulare si interrompe e la divisione cellulare si arresta. A sua volta, il gene repressore I è sotto il controllo del gene repressore II, che codifica la sintesi del repressore II, e inibisce il gene repressore I. Inoltre, i componenti della proteina iniziatrice della divisione cellulare sono in grado di disattivare (reprimere ) il gene repressore II.

Pertanto, il sistema di regolazione della divisione cellulare funziona secondo un principio di feedback, che gli fornisce autonomia e una certa intensità di divisione cellulare. Il “feedback” nel funzionamento del sistema dei geni che regolano la divisione cellulare consiste nella repressione del gene repressore II da parte dei componenti dell'iniziatore della divisione cellulare.

Quando il gene repressore I è danneggiato (esposizione a radiazioni o agenti chimici cancerogeni), la proteina repressore I non viene sintetizzata, il che significa che il gene che avvia la divisione cellulare produce costantemente l'iniziatore della divisione cellulare - di conseguenza, una divisione costante e infinita del tumore si osservano le cellule. Questo è il cosiddetto cancerogenesi mutazionale .

Alcuni fattori cancerogeni, ad esempio i virus, possono creare un'interruzione persistente della normale regolazione del genoma della cellula somatica ospite integrandosi con il gene repressore II di questa cellula. Di conseguenza, l'iniziatore della divisione cellulare può disattivare solo il gene repressore II dell'ospite e, sul gene virale, integrato accanto al gene repressore II nella cellula ospite, la sintesi del repressore II continuerà - di conseguenza , si verificherà una divisione cellulare incontrollata (cellule tumorali). Questo tipo di cancerogenesi è chiamato epigenomico (il genoma della cellula ospite non subisce mutazioni!).

Fase II - promozione, o attivazione delle cellule tumorali. Le cellule trasformate possono rimanere nel tessuto per lungo tempo in forma inattiva e un'ulteriore esposizione a fattori co-cancerogeni innesca l'amplificazione degli oncogeni, attiva nuovi proto-oncogeni, provoca ulteriori aberrazioni genetiche e cromosomiche e causa l'inclusione di un promotore . Promotori - molte sostanze chimiche che di per sé non causano danni al DNA e non sono cancerogene, ma la loro costante esposizione alle cellule iniziate porta alla formazione di un tumore. Di conseguenza, le cellule tumorali, che prima erano in uno stato latente, iniziano a moltiplicarsi intensamente, formando un nodo tumorale primario. La cosa principale nella promozione è la stimolazione della divisione cellulare, a seguito della quale viene creata una massa critica di cellule iniziate, che provoca il rilascio delle cellule iniziate dal controllo dei tessuti e contribuisce al processo di mutazione.

Fase III - progressione del tumore, o cambiamenti qualitativi persistenti nelle proprietà del tumore verso la malignità che si verificano man mano che cresce. La progressione del tumore non è solo un aumento delle dimensioni del tumore, ma un cambiamento qualitativo in parte di esso con la comparsa di un tumore sostanzialmente nuovo con proprietà precedentemente assenti, che può essere associato alla selezione di cloni cellulari, nonché alla mutazione del tumore cellule. La progressione del tumore viene effettuata attraverso la selezione di popolazioni cellulari con il loro continuo sviluppo nella direzione di una crescente autonomia, crescita distruttiva, invasività, capacità di formare metastasi e sorprendente adattabilità alle mutevoli condizioni di esistenza.

La progressione del tumore, a differenza della differenziazione dei tessuti normali, avviene in modo indipendente e disaccoppiato (V.S. Shabad, 1980), e pertanto lo sviluppo del tumore non può mai essere considerato completo. La progressione riguarda sia le caratteristiche primarie che quelle secondarie. La caratteristica primaria o “inerente” di un tumore è la crescita non regolata, e le restanti proprietà: velocità di crescita, invasività del tumore, metastasi, ecc., sono proprietà o caratteristiche “secondarie” che cambiano durante la progressione.

La trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali, la promozione e la progressione del tumore sono facilitate da una serie di fattori: diminuzione della resistenza antiblastoma e dell'immunità antitumorale (immunosoppressione, immunodeficienza), indebolimento della “sorveglianza keylon” del tumore, controllo endocrino squilibrio, disturbi ormono-metabolici, ecc.

Atipie tumorali

Tipico dei tumori atipia - differenze tra cellule tumorali e cellule normali. Si manifesta nella relativa autonomia di crescita, caratteristiche di riproduzione, differenziazione, metabolismo, struttura, funzione e insieme antigenico delle cellule tumorali.

1. Uno dei motivi parente autonomia crescita tumore, un aumento della sua massa è dovuto alla maggiore espressione di alcuni agenti cancerogeni proto-oncogeni(omologhi degli oncogeni retrovirali), codificanti la sintesi da parte di una cellula tumorale di prodotti oncologici, spesso omologhi ai fattori di crescita, ai loro recettori e alle proteine ​​coinvolte nella trasmissione post-recettoriale del segnale mitogeno. Le cellule tumorali hanno la capacità di produrre i propri fattori di crescita attraverso la cosiddetta secrezione autocrina. Questi sono fattori di trasformazione α e β, fattore di crescita epidermico, fattori di crescita simili all'insulina I e II.

Questi fattori o peptidi regolatori, prodotti dalla stessa cellula tumorale, assicurano l'utilizzo dell'energia e dei substrati plastici provenienti dall'ambiente e attivano i meccanismi di divisione delle cellule tumorali. I fattori di crescita prodotti dal tumore stimolano la successiva crescita della massa tumorale e riducono la necessità del tumore di fattori di crescita esogeni. Si ritiene che sia la secrezione autocrina dei fattori di crescita alla base della relativa autonomia del tumore, della sua indipendenza da fattori esterni regolatori.

2. Atipie metaboliche ed energetiche. Ad oggi non è stato possibile identificare cambiamenti qualitativi nel metabolismo delle cellule tumorali che le distinguerebbero da quelle normali. Tutti i cambiamenti rilevati nelle cellule tumorali lo sono natura quantitativa e si riferiscono ai cambiamenti nella concentrazione dei composti, nell'attività enzimatica, nella dimensione del trasporto dei metaboliti e in altre quantità. Questi cambiamenti nel metabolismo delle cellule tumorali sono una conseguenza dell'interruzione dei processi regolatori in esse contenuti e l'entità dei cambiamenti nel metabolismo è direttamente correlata al tasso di crescita del tumore.

Caratteristiche del metabolismo dei carboidrati. Tipica delle cellule tumorali è la glicolisi anaerobica: la scomposizione del glucosio in lattato in presenza di ossigeno. Il motivo dell'attivazione della glicolisi anaerobica è considerato la mancanza di coenzimi, in particolare NAD, CoA-SH e tiamina pirofosfato, che impediscono la degradazione aerobica del glucosio nella cellula tumorale. È molto caratteristico che la scomposizione dei carboidrati in piruvato e la sua conversione in lattato avvenga in presenza di ossigeno (questo fenomeno è chiamato effetto Pasteur negativo). Se c'è una carenza di glucosio (il principale substrato energetico delle cellule tumorali), come evidenziato da ipoglicemia, presenti in una varietà di tumori, sono in grado di ossidare altri substrati.

Molto spesso, l'ipoglicemia è una conseguenza della produzione di fattori di crescita simili all'insulina (IGF-1 e IGF-II) da parte del tumore stesso. I geni dell’insulina codificano per la produzione di proinsulina (un precursore inattivo dell’insulina), la cui struttura è simile ai due fattori di crescita simili all’insulina prodotti nel fegato. Le concentrazioni più elevate di IGF-1 sono state trovate nel fegato, nel sistema nervoso, negli occhi, nei polmoni, nel cuore, nei muscoli scheletrici, nei testicoli, nel timo, nei linfonodi, nel tessuto adiposo e nel pancreas.

Inoltre, le cause dell'ipoglicemia paraneoplastica possono essere: aumento della produzione di inibitori della somatostatina e dell'insulinasi, inibizione della glicogenolisi nel fegato, blocco della gluconeogenesi e aumento del consumo di glucosio da parte del tumore.

Le cellule tumorali sono caratterizzate da un basso contenuto mitocondriale, che riduce l'intensità della respirazione tissutale e modifica il metodo di risintesi dell'ATP, vale a dire: aumenta la proporzione di ATP formato durante la glicolisi e diminuisce la proporzione di ATP sintetizzato durante la respirazione tissutale. La produzione totale di ATP in una cellula tumorale è ridotta rispetto al normale.

L'aumento della glicolisi nelle cellule tumorali determina il loro alto tasso di sopravvivenza in condizioni ipossiche.

All’aumentare delle dimensioni del tumore, la sua vascolarizzazione peggiora progressivamente, favorendo anche la glicolisi anaerobica. Nelle cellule tumorali, il metabolismo del glucosio viene attivato lungo lo shunt del pentoso fosfato attraverso i rami aerobici (con la partecipazione della glucosio-6-fosfato degilrogenasi) e anaerobici (con la partecipazione della transaldolasi e della transchetolasi) di questo processo, che garantisce una maggiore produzione di ribosio -5-fosfato come prodotto principale per la sintesi di nucleotidi e acidi nucleici

Nelle cellule tumorali, l'attività dell'esochinasi, della fosfofruttochinasi e della piruvato chinasi - enzimi glicolitici - aumenta più volte (di conseguenza, si accumulano prodotti sottoossidati) e l'attività degli enzimi della gluconeogenesi (glucosio-6-fosfatasi, fruttosio-1,6 -bifosfatasi, fosfoenolniruvato carbossilasi e piruvato carbossilasi) è leggermente ridotto. Tuttavia, la gluconeogenesi nelle cellule tumorali avviene a un ritmo più rapido rispetto alle cellule normali. Il substrato per questo processo sono gli aminoacidi. Va notato che gli enzimi della gluconeogenesi hanno un’elevata affinità per i substrati e sono meno suscettibili alla regolazione ormonale.

Per la crescita maligna, sono tipiche una ridotta risposta glicemica all'insulina e una corrispondente ridotta tolleranza al glucosio. Considerando che la sintesi e il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche non cambiano durante la crescita del tumore, il disturbo dovrebbe essere ricercato a livello dei recettori della membrana cellulare.

Caratteristiche del metabolismo proteico. Il metabolismo delle proteine ​​viene interrotto non solo nelle cellule tumorali, ma anche nel corpo affetto da crescita maligna. A livello delle cellule tumorali, la sintesi si intensifica oncoproteine(proteine ​​​​che "producono tumori" o "tumore"), che causano la comparsa di proprietà biologiche caratteristiche nelle cellule tumorali: divisione incontrollata, perdita del limite di Hayflick, immortalizzazione (immortalità), ecc.

La sintesi delle oncoproteine ​​è programmata da oncogeni cellulari attivi e, in piccolissime quantità, dai loro precursori inattivi, detti proto-oncogeni. Gli oncogeni attivi vengono rilevati solo nelle cellule tumorali e i proto-oncogeni vengono rilevati in tutte le cellule normali. Nelle cellule tumorali si verifica una diminuzione della sintesi e del contenuto di istoni, proteine ​​che sopprimono la sintesi del DNA.

L'aumento della velocità di sintesi proteica nelle cellule tumorali è influenzato dall'aumentata permeabilità delle membrane citoplasmatiche per alcuni substrati chiave di questo processo. Appaiono le cellule tumorali "una bocca aperta agli scoiattoli." Rimuovono gli amminoacidi essenziali essenziali dal sangue senza alcuna regolazione di questo processo, influenzando così la condizione delle cellule sane. Il risultato di ciò non è solo la rapida crescita delle cellule tumorali, ma anche un bilancio negativo dell'azoto nel corpo, che di solito è accompagnato da una rapida diminuzione del peso corporeo e dallo sviluppo della cachessia. Inoltre vengono inibiti i processi di deaminazione e transaminazione.

I cambiamenti composizione proteica del sangue nelle persone con un processo tumorale può essere suddiviso in 2 gruppi:

1. Modifica del rapporto quantitativo delle proteine ​​naturali del plasma sanguigno.

2. La comparsa di nuovi tipi di proteine ​​associate alla comparsa o al decorso della crescita del tumore.

La sintesi e la concentrazione dell'albumina sierica diminuiscono e la sintesi delle α 1, α 2 e β-globuline aumenta. Innanzitutto, questo vale per α 1 - glicoproteina, α 1 - antitripsina, ceruloplasmina e transferrina, nell'aumentare il cui contenuto nel siero del sangue, le idrolasi intracellulari, rilasciate durante la disgregazione delle cellule tumorali e non tumorali, svolgono un ruolo significativo ruolo.

Lo sviluppo della crescita maligna in alcuni organi è accompagnato dalla comparsa di proteine, la cui sintesi è avvenuta solo nel periodo embrionale: alfa-fetoproteina, antigene carcinoembrionale e gonadotropina corionica. L'alfa-fetoproteina è sintetizzata dagli epatociti fetali e si trova nel siero fetale. Nel siero del sangue di un adulto, questa proteina si trova nel cancro epatocellulare del fegato, nel teratoblastoma del testicolo e dell'ovaio. È in grado di legare in modo specifico gli ormoni steroidei e uno degli isoenzimi della fosfatasi alcalina.

Livelli elevati di gonadotropina corionica si osservano durante la gravidanza, ma se i suoi livelli aumentano senza gravidanza, è necessario ricercare i tumori trofoblastici.

Il più studiato nella carcinogenesi e nello sviluppo del tumore è stato metabolismo dei nucleotidi e degli acidi nucleici. È stato stabilito che una delle prime manifestazioni della trasformazione maligna è l'espressione di geni responsabili della codifica degli enzimi chiave dei processi anabolici e catabolici. Allo stesso tempo, all'inizio, l'attività degli enzimi coinvolti nei processi anabolici aumenta in modo significativo, quindi aumenta la sintesi degli acidi nucleici nelle cellule tumorali e si nota il loro eccessivo accumulo, che è caratteristico della crescita maligna. L'attività degli enzimi coinvolti nei processi catabolici diminuisce all'inizio della crescita del tumore (e aumenta nel corpo e i processi catabolici si intensificano), quindi aumenta.

Caratteristiche del metabolismo lipidico. In un organismo affetto da crescita maligna, i lipidi fungono da fonte di energia e substrati per la formazione di lipidi complessi coinvolti nella costruzione e nel metabolismo dei fosfolipidi delle membrane citoplasmatiche. Nel primo caso non si osservano anomalie nel metabolismo: la lipolisi avviene secondo le modalità consuete ed è regolata dagli ormoni, ma gradualmente le riserve di grasso neutro si prosciugano. Poiché di solito non si verifica un aumento dei corpi chetonici nel sangue, possiamo supporre che il processo della loro degradazione sia aerobico.

I lipidi strutturali, i fosfolipidi, che formano le membrane citoplasmatiche nelle cellule tumorali, non sono fondamentalmente diversi nella loro composizione qualitativa da quelli delle cellule normali. C'è solo una certa semplificazione della loro componente polisaccaridica. Differenze quantitative si riscontrano anche nella rappresentazione dei singoli tipi di fosfolipidi inclusi nelle membrane di varie cellule tumorali.

Il contenuto totale di fosfolipidi nelle cellule tumorali aumenta e il loro ricambio metabolico viene accelerato. Ciò è dovuto alla rapida sintesi e divisione delle cellule, per la quale una condizione necessaria è la rapida sintesi dei componenti lipidici delle membrane. Da qui il metabolismo accelerato dei lipidi nella frazione microsomiale, dove si formano le loro molecole. La sintesi del colesterolo cambia in modo simile.

Un fenomeno molto caratteristico per i tumori "trappole del substrato". Consiste in una maggiore cattura e utilizzo di substrati per la produzione di energia (glucosio), per la costruzione del citoplasma (amminoacidi - da qui la “trappola dell'azoto”) delle membrane cellulari (colesterolo), per la protezione contro i radicali liberi e la stabilizzazione delle membrane (antiossidante α-tocoferolo). Questa caratteristica aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali quando entrano in contatto con cellule normali in condizioni di crescita invasiva e metastasi.

3. Atipie fisico-chimiche manifestato da un aumento del contenuto di acqua e di alcuni elettroliti nelle cellule tumorali. Un aumento del contenuto di acqua facilita la diffusione dei substrati metabolici nella cellula e i suoi prodotti all'esterno. Inoltre, nei tumori, in termini di peso secco o azoto proteico, aumenta il contenuto di ioni sodio e calcio (nella cellula tumorale) e, in misura minore, potassio, e la concentrazione di magnesio diminuisce significativamente.

Un aumento del contenuto di potassio in una cellula tumorale impedisce in una certa misura lo sviluppo di acidosi intracellulare a causa dell'aumento della glicolisi e dell'accumulo di acido lattico. La concentrazione di ioni idrogeno aumenta nella zona periferica e in crescita del tumore a causa dell'intensa glicolisi e diminuisce nella zona necrotizzante, solitamente situata centralmente, a causa del rilascio di grandi quantità di potassio e proteine ​​dalle strutture in decomposizione delle cellule tumorali.

Nell'organismo portatore del tumore c'è la tendenza a sviluppare alcalosi. Si ritiene che il meccanismo del suo sviluppo sia associato alla ridistribuzione compensativa (in risposta al riassorbimento del lattato dal tumore nel sangue) dei cationi alcalini dai tessuti al sangue.

In un tumore necroticamente modificato vengono rilasciati acidi grassi che si legano agli ioni calcio, formando sali (saponi) e quindi contribuiscono ad un aumento degli ioni calcio nel tessuto tumorale. Una diminuzione degli ioni potassio è tipica dei tumori caratterizzati da un'elevata produzione di mucine (ad esempio l'adenocarcinoma ovarico), che legano gli ioni potassio. Con una rapida perdita di peso corporeo e con lo sviluppo della cachessia dovuta alla distruzione di un gran numero di strutture cellulari, molto potassio viene escreto nelle urine.

I cambiamenti nella concentrazione di calcio sono solitamente secondari e accompagnano i tumori delle ghiandole endocrine o le metastasi ossee. Spesso si osserva carenza di ferro, che svolge un ruolo importante nella comparsa dell'anemia da carenza di ferro.

L'entità della carica negativa sulla superficie delle cellule tumorali aumenta a causa dell'accumulo su di essa di anioni dell'acido neuraminico, che aumenta la loro reciproca repulsione e penetrazione attraverso gli spazi intercellulari nei tessuti normali. Aumenta anche la conduttività elettrica e diminuisce la viscosità dei colloidi cellulari.

Negli ultimi anni è stato stabilito che le cellule tumorali emettono raggi mitogenetici- raggi ultravioletti con una lunghezza d'onda di 190-325 nm. Sono generati da tutte le cellule, ma più intensamente dalla divisione delle cellule. Questi raggi sono in grado di stimolare la divisione delle cellule vicine. Sono stati scoperti da A.G. Gurvich e furono chiamati raggi mitogenetici Gurvich. Nel sangue degli animali affetti da tumori si trovano sostanze che inibiscono la radiazione mitogenetica delle cellule tumorali. Erano chiamati quencher di raggi mitogenetici.

4. Atipie morfologiche divise in tissutali e cellulari. Atipie tissutali di per sé, senza atipia cellulare, è caratteristico solo dei tumori benigni e consiste in una violazione del normale rapporto delle strutture tissutali, nell'irregolarità dei fasci fibrosi o muscolari, nella formazione di dotti ghiandolari irregolari e irregolari, in assenza di escretori condotti nei tumori di natura ghiandolare.

Atipie cellulari. Una cellula tumorale di per sé non ha caratteristiche specifiche, ma in termini di totalità delle qualità strutturali e funzionali differisce da una cellula normale del corpo, ad es. Lei atipico. L'atipia morfologica di un tumore può essere espressa in una violazione della differenziazione organotipica, istotipica e citotipica.

I tumori benigni sono caratterizzati dai primi due segni; I tumori maligni sono caratterizzati principalmente da un'alterata differenziazione citotipica, che riflette la comparsa di una crescita tumorale a livello della cellula e dei suoi organelli. A livello ottico-luce si esprimono i segni morfologici dell'atipia cellulare polimorfismo O monomorfismo. Il polimorfismo riguarda nuclei e nucleoli. Vengono rilevati ipercromatosi nucleare, cromatina "grumosa", poliploidia, violazione dell'indice nucleare-citoplasmatico (dovuta all'allargamento nucleare) e abbondanza di mitosi con predominanza di quelle patologiche.

Insieme all'atipia, manifestata da dedifferenziazione, anaplasia, cataplasia, ci sono segni di differenziazione delle cellule tumorali con la formazione di strutture specifiche in esse. Differenziazione delle cellule tumorali sempre incompleti, atipici e non funzionali, ma i prodotti di differenziazione permettono di stabilire l'identità tissutale del tumore, e spesso - E la sua istogenesi.

La differenziazione si esprime non solo nell'aspetto delle strutture caratteristiche delle cellule normali di un dato tessuto e organo. È accompagnato da cambiamenti nella funzione cellulare e si manifesta sotto forma di produzione di proteine ​​strutturali specifiche (collagene, miosina), secrezioni (muco), ormoni (ormone paratiroideo, glucagone), cambiamenti nell'attività enzimatica (fosforilasi), ecc.

Ultrastruttura di una cellula tumorale. Non sono stati rilevati cambiamenti microscopici elettronici specifici caratteristici delle cellule tumorali. La disorganizzazione del citoplasma solitamente descritta, la predominanza di ribosomi liberi al suo interno, l'allargamento del nucleo, l'invaginazione della membrana nucleare e i cambiamenti nei mitocondri non si riscontrano in tutti i tumori e, se vengono rilevati, non in tutte le cellule di un dato tumore. Tutto ciò indica, secondo l'accademico D.S. Sarkisov, che la cellula tumorale non fa un “passo indietro”, ma un “passo di lato”, che R. Vepeke ha definito "cataplasia".

Cataplasia(il prefisso “kata” significa movimento verso il basso) - la comparsa di cellule scarsamente differenziate o indifferenziate simili a quelle embrionali. Il tumore può perdere parzialmente o completamente caratteristiche tessuto-specifiche.

Sarebbe un errore fondamentale cercare di descrivere l’organizzazione ultrastrutturale di una cellula tumorale in generale, cioè qualche cellula media, comune a tutti i tumori. Tuttavia, si distinguono due caratteristiche delle cellule tumorali: specificità d'organo ultrastrutturale e polimorfismo ultrastrutturale. È estremamente raro che i tumori abbiano un'ultrastruttura monomorfa. Sono molto diversi: nello stesso tumore ci sono cellule a diversi livelli di differenziazione e maturazione funzionale. Ecco perché nei tumori si possono identificare due gruppi di cellule:

5. Atipismo antigenico il tumore consiste in cambiamenti multidirezionali nella composizione antigenica delle sue cellule: semplificazione da parte dell'antigene e aspetto nuovi antigeni. La semplificazione antigenica si riferisce alla perdita da parte delle cellule tumorali di antigeni presenti nelle cellule inizialmente normali. Nelle cellule tumorali compaiono nuovi antigeni che erano assenti nelle cellule normali. Esistono due ipotesi che spiegano la comparsa di nuovi antigeni nelle cellule tumorali:

a) nuovi antigeni (neoantigeni) insorgono a causa della mutazione somatica del genoma cellulare;

b) i nuovi antigeni sono il risultato della riattivazione di regioni esagonali del genoma che erano state inibite durante lo sviluppo (differenziazione).

Come è noto, la maggior parte degli antigeni cellulari sono localizzati nella membrana citoplasmatica e hanno la natura di proteine ​​integrali. Tipicamente si tratta di glicoproteine ​​che penetrano nell'intero spessore della membrana e sulla superficie terminano con una o più catene di oligosaccaridi. Sono questi oligosaccaridi che partecipano alla fornitura di funzioni vitali come l'adesione, l'inizio del contatto e la distinzione delle loro proteine ​​da quelle estranee.

Durante la trasformazione maligna, le strutture antigeniche che sporgono sopra la superficie della cellula tumorale possono essere staccate sotto l'influenza delle proteasi, e quindi i gruppi determinanti localizzati più in profondità vengono in superficie - criptoantigeni. Inoltre, viene rivelato l'esaurimento delle strutture superficiali dei carboidrati delle cellule trasformate. Questa struttura superficiale semplificata è meno in grado di distinguere altre strutture impoverite simili. Ciò porta alla perdita dell'inibizione del contatto (inibizione), la cui essenza è quella. che quando le cellule entrano in contatto con cellule della stessa specie, smettono di dividersi.

Nella zona di degenerazione maligna non solo compaiono nuovi antigeni sulla superficie delle cellule; ma contemporaneamente si verifica un processo di scomparsa di alcuni antigeni di superficie precedentemente presenti. Possono entrare nel sangue e questo sarà di grande importanza per la diagnosi dei tumori. Tra gli antigeni tipicamente tumorali rilasciati dalla superficie cellulare e rilasciati nel sangue, i seguenti antigeni possono essere utilizzati a scopo diagnostico:

- α 1-fetoproteina. Si tratta di una glicoproteina (mw circa 70 kDa) formata nel fegato dell'embrione. La sua sintesi si interrompe dopo la nascita e il suo contenuto nel sangue è a livelli così bassi che può essere rilevato solo mediante test radioimmunologici. Un aumento del suo contenuto è tipico del cancro al fegato, così come dei teratomi di varia natura e localizzazione;

Antigene carcinoembrionale. È anche una glicoproteina (mw 180-200 kDa); Sono stati identificati 3 diversi tipi di questo antigene. In condizioni fisiologiche è presente nelle cellule della mucosa del tubo digerente e viene costantemente rilasciato dalla loro superficie nel lume intestinale. Ce n'è pochissimo nel sangue (tracce) e viene rilevato immunochimicamente. La concentrazione di questo antigene nel sangue aumenta in caso di cancro del retto, del colon, del fegato, dei bronchi, dei polipi intestinali benigni e della colite ulcerosa. Il contenuto di questo antigene può aumentare anche in tutte le condizioni accompagnate da un aumento della secrezione di muco: bronchite cronica, fumo.

La perdita di alcuni antigeni (organo-specifici) da parte delle cellule tumorali e la comparsa in esse di antigeni embrionali (contro i quali non si formano anticorpi, poiché sono percepiti dal sistema immunitario come propri) contribuisce al "mascheramento antigenico" del tumore cellule e la loro “irriconoscibilità” da parte del sistema immunitario.

Inoltre, le cellule tumorali trasportano sulla loro superficie antigeni di trapianto associati al tumore - TATA. Sono questi antigeni che provocano una cascata di reazioni del sistema immunitario, che si traduce nell'inibizione della crescita del tumore o nella citolisi delle cellule trasformate.

L'apparato genetico delle cellule ha un sistema complesso per il controllo della divisione, della crescita e della differenziazione cellulare. Sono stati studiati due sistemi regolatori che hanno un effetto drammatico sul processo di proliferazione cellulare.

Proto-oncogeni

Pertanto, il sistema di proto-oncogeni e geni soppressori forma un meccanismo complesso per controllare il tasso di divisione, crescita e differenziazione cellulare. I disturbi di questo meccanismo sono possibili sia sotto l'influenza di fattori ambientali che a causa dell'instabilità genomica - una teoria proposta Christophe Lingaur E Bert Vogelstein. Pietro Duesberg dell'Università della California a Berkeley afferma che la causa della trasformazione tumorale di una cellula può essere l'aneuploidia (un cambiamento nel numero dei cromosomi o la perdita delle loro sezioni), che è un fattore di maggiore instabilità genomica. Secondo alcuni scienziati, un'altra causa di tumori potrebbe essere un difetto congenito o acquisito nei sistemi di riparazione del DNA cellulare. Nelle cellule sane, il processo di replicazione del DNA (raddoppio) avviene con grande precisione grazie al funzionamento di uno speciale sistema per correggere gli errori post-replicazione. Nel genoma umano sono stati studiati almeno 6 geni coinvolti nella riparazione del DNA. Il danno a questi geni comporta l'interruzione della funzione dell'intero sistema di riparazione e, di conseguenza, un aumento significativo del livello di errori post-replicazione, cioè mutazioni ( Lawrence A. Loeb).

Fattori cancerogeni

Al momento sono noti numerosi fattori che contribuiscono alla cancerogenesi:

Fattori chimici

Fattori fisici

Anche le radiazioni solari (principalmente radiazioni ultraviolette) e le radiazioni ionizzanti hanno un'elevata attività mutagena. Pertanto, dopo l'incidente della centrale nucleare di Chernobyl, è stato osservato un forte aumento dell'incidenza del cancro alla tiroide nelle persone che vivevano nell'area contaminata. Anche l'irritazione meccanica o termica prolungata dei tessuti contribuisce ad aumentare il rischio di tumori delle mucose e della pelle (cancro della mucosa orale, cancro della pelle, cancro dell'esofago).

Fattori biologici

È stata dimostrata l'attività cancerogena del virus del papilloma umano nello sviluppo del cancro cervicale, del virus dell'epatite B nello sviluppo del cancro al fegato e dell'HIV nello sviluppo del sarcoma di Kaposi. Una volta entrati nel corpo umano, i virus interagiscono attivamente con il suo DNA, il che in alcuni casi provoca la trasformazione dei proto-oncogeni di una persona in oncogeni. Il genoma di alcuni virus (retrovirus) contiene oncogeni altamente attivi che si attivano dopo l'incorporazione del DNA virale nel DNA delle cellule umane.

Predisposizione ereditaria

Sono state studiate più di 200 malattie ereditarie caratterizzate da un aumentato rischio di tumori di varia localizzazione. Lo sviluppo di alcuni tipi di tumori è associato ad un difetto congenito nel sistema di riparazione del DNA (xeroderma pigmentoso).

Meccanismi biologici di cancerogenesi

La teoria della cancerogenesi in quattro stadi

Il substrato materiale della trasformazione tumorale delle cellule sono vari tipi di danni all'apparato genetico della cellula (mutazioni somatiche, aberrazioni cromosomiche, ricombinazioni), che causano la trasformazione dei proto-oncogeni in oncogeni o aumentano drasticamente il livello della loro espressione. La sovraespressione degli oncogeni cellulari, causando la trasformazione tumorale, può verificarsi anche in caso di persistente demetilazione del loro DNA in assenza di qualsiasi danno agli oncogeni stessi. La conseguenza di questi cambiamenti è l'emergere, a un certo livello, di cascate di segnalazione intracellulare di un segnale proliferativo non autorizzato, che causa una divisione cellulare incontrollata. Il danno al materiale genetico di una cellula si verifica sotto l'influenza dei fattori cancerogeni esterni ed interni discussi sopra. L’effetto primario di un fattore cancerogeno su una cellula è chiamato “ iniziazione“e consiste nel verificarsi di cambiamenti potenzialmente trasformanti negli oncogeni cellulari, nonché nella disattivazione non autorizzata di geni soppressori o di geni che causano l’apoptosi e nell’attivazione di geni che prevengono l’apoptosi. Le cascate di segnalazione intracellulare sono progettate in modo tale che l'interruzione di uno solo dei loro collegamenti causerà l'apoptosi cellulare e non la sua divisione incontrollata, pertanto, una cancerogenesi di successo richiede cambiamenti in molti collegamenti, simulando al massimo l'influenza delle citochine ed eliminando la possibilità di morte. Questa è la prima fase della cancerogenesi.

Tuttavia, per effettuare la trasformazione tumorale della cellula - “ promozioni“- è necessario riesporre la cellula a un fattore cancerogeno (lo stesso che ha causato l'inizio, o un altro), o a un fattore che non è cancerogeno, ma può causare l'attivazione di oncogeni alterati - il promotore. Di norma, i promotori provocano la proliferazione cellulare attraverso l'attivazione di cascate di segnalazione proliferativa, principalmente della proteina chinasi C. La promozione è il secondo stadio della carcinogenesi. La formazione di tumori dovuta all'influenza dei retrovirus oncogeni, che introducono un oncogene attivo nella cellula, equivale all'implementazione dei primi due stadi della cancerogenesi - in questo caso, l'inizio ha avuto luogo in altre cellule di un altro organismo, dove il l'oncogene alterato è stato catturato nel genoma del retrovirus.

La comparsa di segnali non autorizzati è, sebbene necessaria, ma non una condizione sufficiente per la formazione del tumore. La crescita del tumore diventa possibile solo dopo l'implementazione di un altro, terzo stadio della carcinogenesi: l'evasione delle cellule trasformate da un'ulteriore differenziazione, che di solito è causata dall'attività non autorizzata dei geni di alcuni microRNA cellulari. Questi ultimi interferiscono con il funzionamento delle proteine ​​responsabili della specializzazione cellulare; È noto che almeno il 50% dei tumori è associato a determinati danni nelle regioni genomiche che contengono geni microRNA. L'interruzione della differenziazione è possibile anche a causa della mancanza di citochine necessarie per il passaggio delle cellule in maturazione allo stadio successivo di specializzazione (in questo caso, la presenza di una citochina può causare la normalizzazione e la continuazione della differenziazione delle cellule tumorali - un processo opposto a cancerogenesi). La maturazione delle cellule trasformate viene sospesa e, a seguito della continua proliferazione e soppressione dell'apoptosi, si accumulano formando un tumore, un clone di cellule che presenta una serie di caratteristiche che non sono caratteristiche delle normali cellule del corpo. Pertanto, in particolare, le cellule tumorali sono caratterizzate da un elevato livello di aneuploidia e poliploidia, che è il risultato dell'instabilità del genoma. Si osservano anche varie anomalie della mitosi. Si formano cellule tumorali con il set di cromosomi più comune linea dello stelo.

Durante lo sviluppo di un tumore, a causa della sua instabilità genetica, si verificano frequenti cambiamenti nella sua composizione cellulare e un cambiamento nella linea staminale. Questa strategia di crescita è di natura adattiva, poiché sopravvivono solo le cellule più adattate. Le membrane delle cellule tumorali non sono in grado di rispondere agli stimoli microambientali (ambiente intercellulare, sangue, linfa), il che porta alla rottura delle caratteristiche morfologiche del tessuto (atipie cellulari e tissutali). Il clone tumorale formato (linea staminale) sintetizza le proprie citochine e segue il percorso che aumenta il tasso di divisione, previene l’esaurimento dei telomeri, elude la sorveglianza immunitaria del corpo e garantisce un intenso apporto di sangue. Questo è il quarto e ultimo stadio della cancerogenesi - progressione del tumore. Il suo significato biologico risiede nel superamento finale degli ostacoli all'espansione del tumore. La progressione del tumore è discontinua e dipende dalla comparsa di una nuova linea staminale di cellule tumorali. Crescendo nei vasi sanguigni e linfatici, le cellule tumorali si diffondono in tutto il corpo e, stabilendosi nei capillari di vari organi, formano focolai secondari (metastatici) di crescita tumorale. .

Caratteristiche immunologiche dei processi oncologici

Si ritiene che potenziali cellule tumorali si formino costantemente nel corpo umano. Tuttavia, a causa della loro eterogeneità antigenica, vengono rapidamente riconosciuti e distrutti dalle cellule del sistema immunitario. Pertanto, il normale funzionamento del sistema immunitario è il fattore principale nella protezione naturale contro i tumori. Questo fatto è stato dimostrato da osservazioni cliniche di pazienti con un sistema immunitario indebolito, nei quali i tumori si verificano decine di volte più spesso rispetto alle persone con un sistema immunitario normalmente funzionante. Il meccanismo immunitario di resistenza del tumore è mediato da un gran numero di cellule specifiche (linfociti B e T, cellule NK, monociti, leucociti polimorfonucleati) e meccanismi umorali. Durante la progressione del tumore, le cellule tumorali hanno un pronunciato effetto anti-immune, che porta ad una crescita accelerata del tumore e alla comparsa di metastasi.

Fasi della formazione del tumore

Transizione da carcinoma in situ a microcarcinoma. Invasione delle cellule tumorali attraverso la membrana basale

Crescita delle cellule tumorali attraverso la membrana basale e invasione del tessuto sottostante. Crescita nei vasi sanguigni e linfatici

Si distinguono le seguenti fasi della formazione del tumore:

1. Iperplasia dei tessuti
2. Cancro invasivo

Il secondo stadio (formazione di un tumore benigno) può essere assente.

Il carcinoma in situ invade la membrana basale. Le cellule tumorali distruggono e sostituiscono l'epitelio preesistente. Successivamente, le cellule tumorali crescono nei vasi linfatici e sanguigni, seguito dal trasferimento delle cellule tumorali e dalla formazione di metastasi.

L'effetto di un tumore sul corpo

Guarda anche

Appunti

Collegamenti

• Materiali sull'oncologia dell'Accademia delle scienze russa

1. L'induzione (inizio) consiste in una mutazione in uno dei geni che regolano la riproduzione cellulare (il proto-oncogene si trasforma in oncogene) → la cellula diventa potenzialmente capace di divisione illimitata; i fattori scatenanti sono vari agenti cancerogeni .

2. Promozione (accelerazione) - stimolazione della divisione cellulare da parte dei promotori, grazie alla quale viene creata una massa critica di cellule iniziate. I promotori sono sostanze chimiche che non causano danni al DNA e non sono cancerogene. Gli oncogeni iniziano la loro attività → vengono sintetizzate le oncoproteine ​​→ aumenta il numero di cellule iniziate.

3. Progressione - insieme ad un aumento della massa tumorale, acquisisce costantemente nuove proprietà, "diventa maligna" - crescente autonomia dalle influenze regolatorie del corpo, crescita distruttiva, invasività, capacità di formare metastasi (di solito assenti nelle fasi iniziali ) e, infine, l'adattabilità al cambiamento delle condizioni.

Un tumore è una progenie (clone) di una cellula primaria che, come risultato di un processo in più fasi, ha acquisito la capacità di crescere in modo incontrollato. La cellula primaria trasformata trasmette le sue proprietà solo ai suoi discendenti, cioè "verticalmente". In questo caso le cellule normali che circondano il tumore non sono coinvolte nel processo di degenerazione. Questa idea è chiamata la disposizione su origine clonale del tumore.

Eterogeneità clonale del tumore si sviluppa a causa dell'instabilità genetica della cellula tumorale. Ciò porta alla nascita di nuovi cloni che differiscono genotipicamente e fenotipicamente. Come risultato della selezione, i cloni più maligni vengono selezionati e sopravvivono. Dopo la chemioterapia rimane solo lo 0,1% delle cellule tumorali, ma poiché il ciclo cellulare è di 24 ore, il tumore può riprendersi dopo 10 giorni ed essere resistente alla chemioterapia precedente.

Proprietà della crescita tumorale. Atipismi. L'effetto di un tumore sul corpo.

Atipismo(da a + greco typicos - esemplare, tipico) - un insieme di caratteristiche che distinguono il tessuto tumorale dal tessuto normale e costituiscono le caratteristiche biologiche della crescita del tumore.

Anaplasia O cataplasia(da ana - rovescio, opposto, kata - giù + greco plasis - formazione) - un cambiamento nella struttura e nelle proprietà biologiche del tumore, rendendolo simile al tessuto indifferenziato.

Il termine è stato introdotto a causa di una certa somiglianza formale tra le cellule tumorali e le cellule embrionali (riproduzione intensiva, glicolisi anaerobica potenziata). Allo stesso tempo, le cellule tumorali sono fondamentalmente diverse da quelle embrionali. Non maturano, sono capaci di migrazione e crescita invasiva nei tessuti vicini circostanti, distruggendoli, ecc.