Gruppo farmacologico - Agenti ormonali antitumorali e antagonisti degli ormoni. Cure ginecologiche e gravidanza con l'ormone di rilascio delle gonadotropine nomi dei farmaci agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine

Inizialmente creati come farmaci per il trattamento dell'infertilità. Tuttavia, il loro effettivo utilizzo medico si è rivelato molto più ampio di quanto si pensasse inizialmente. Quando gli agonisti del GnRH furono sintetizzati e testati per la prima volta nella pratica clinica, l'atteggiamento nei loro confronti fu meritatamente entusiasta, ma è chiaro che il grado di rivoluzione del metodo era chiaramente sottostimato.

Sì, per la prima volta sono comparsi farmaci che potrebbero essere utilizzati per disattivare immediatamente il funzionamento del sistema riproduttivo, cioè per creare artificialmente lo stato in cui molte donne con malattie come fibromi uterini ed endometriosi sognavano di vivere fino alla menopausa. Molte donne, di fronte al problema del forte sanguinamento uterino causato dai fibromi, all'età di 35-40 anni hanno spesso sentito la conclusione deludente del medico che sono ancora troppo lontane dalla menopausa, non c'è nulla da guardare e aspettare: devono rimuovere l'utero.

I primi risultati clinici del trattamento con agonisti del GnRH hanno causato l'euforia attesa. Si aveva la sensazione che fosse finalmente stato trovato un rimedio che avrebbe posto fine una volta per tutte a malattie come i fibromi uterini e l'endometriosi, preservando l'organo. Tuttavia, in primo luogo, l’uso prolungato del farmaco ha avuto un effetto negativo sul corpo della donna, in particolare sul suo sistema scheletrico. Molti non riuscivano a far fronte ai disturbi autonomici. Tutto ciò ha limitato la prescrizione dei farmaci per un periodo non superiore a 6 mesi.

Sono stati fatti tentativi in ​​vari modi per prolungare il ciclo di trattamento con agonisti per ottenere un risultato clinico sostenibile. Per correggere gli effetti collaterali sono stati utilizzati vari regimi di terapia ormonale sostitutiva con piccole dosi di estrogeni che, come hanno dimostrato gli studi, non hanno avuto un impatto negativo sull'efficacia del trattamento.

Tali schemi hanno trovato la loro applicazione nei pazienti con fibromi uterini, specialmente in coloro che erano sull'orlo della menopausa naturale. Lo scopo di corsi così lunghi è trasferire una donna simile dalla menopausa artificiale a quella naturale, consolidando così l'effetto ottenuto.

In altri gruppi di età, un regime di agonisti a lungo termine era inappropriato, data la giovane età delle pazienti e i piani riproduttivi. Nei gruppi di età giovanile, gli agonisti sono diventati ampiamente utilizzati in cicli brevi di tre mesi come preparazione preoperatoria. Il significato di tale trattamento preoperatorio è che durante questo periodo i fibromi uterini si riducono di dimensioni, il grado di afflusso di sangue cambia a causa della diminuzione del lume dei vasi arteriosi causata dall'ipertrofia del loro strato muscolare, che in alcuni casi può contribuiscono a facilitare la successiva rimozione dei fibromi e a una possibile diminuzione della perdita di sangue intraoperatoria (sebbene la perdita di sangue dipenda maggiormente dall’angioarchitettura del fibroma). In altre parole, la paziente (per la quale è indicato l'intervento chirurgico) assume il farmaco per 3-6 mesi, il che le consente di evitare il trattamento chirurgico riducendo le dimensioni del fibroma o inibendone la crescita, oppure, se l'intervento chirurgico è inevitabile, di eseguirlo come previsto e con il minor numero di complicazioni.

Ma le nostre osservazioni ed esperienze con l'uso degli agonisti del GnRH dimostrano che questo gruppo di farmaci ha immeritatamente ricevuto una nicchia troppo modesta per il suo utilizzo. L'idea iniziale del meccanismo d'azione di questo gruppo di farmaci era, per usare un eufemismo, primitiva: soppressione della produzione di estrogeni da parte delle ovaie a causa della soppressione della produzione di gonadotropine in condizioni di desensibilizzazione (ridotta sensibilità) della ghiandola pituitaria - e questo è tutto. Anche il grado di desensibilizzazione ipofisaria varia tra i diversi agonisti del GnRH, a causa delle sottili differenze nella loro struttura chimica.

Attualmente il Lucrin depot è il più prescritto al mondo e quindi il più studiato tra gli agonisti del GnRH.

La nostra esperienza nell'uso di Lucrin Depot 3,75 mg e nello studio dei meccanismi della sua azione ha mostrato una serie di effetti versatili, ma allo stesso tempo mirati, del farmaco sui fibromi uterini, che ci consente attualmente di considerare tale trattamento come patogenetico (diretto al meccanismi di sviluppo della malattia).

Oltre all'effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio-utero, un meccanismo altrettanto significativo dell'effetto degli agonisti del GnRH è il loro effetto diretto sulle cellule di leiomioma.

Il deposito di Lucrin, esercitando il suo effetto a livello locale, interrompe il funzionamento del sistema intracellulare per realizzare gli effetti biologici dei fattori di crescita, degli ormoni sessuali e di altre sostanze che contribuiscono all'esistenza del processo patologico. In altre parole, se immaginiamo gli effetti degli agonisti del GnRH sui fibromi in termini di livelli di influenza, allora il loro effetto si riferisce al livello di influenza più “profondo”, o più precisamente “molecolare”, poiché ci sono anche più “ livelli “superficiali”, ad esempio la citata soppressione del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Secondo i nostri dati e i risultati di altri autori, quando si utilizza Lucrin depot 3,75 mg per 6 mesi, la dimensione di tali nodi miomatosi diminuisce in media del 50%. Cioè, una volta completato il trattamento con induttori di regressione, i pazienti passano dal gruppo dei “piccoli linfonodi multipli” al gruppo dei “fibromi clinicamente insignificanti o piccoli fibromi”.

Tuttavia, se ci limitiamo solo a questa fase del trattamento, l'effetto ottenuto può essere annullato da una percentuale abbastanza elevata di ricadute.

Pertanto, nella seconda fase del trattamento, dopo aver utilizzato il deposito di Lucrin, ai pazienti viene prescritta una terapia stabilizzante sotto forma di contraccettivi orali combinati o di un sistema ormonale intrauterino. Secondo la ricerca, durante i primi 3 mesi di trattamento, il volume dell'utero con fibromi diminuisce del 30-50% senza successivi cambiamenti significativi nelle sue dimensioni.

L'amenorrea (dopo 4-6 settimane di trattamento) porta alla cessazione della perdita di sangue, a un recupero più rapido dell'emoglobina e dell'ematocrito, che consente l'uso di sangue autologo durante l'intervento chirurgico successivo ed elimina il rischio di infezioni e complicazioni associate alla trasfusione di sangue del donatore.

L'amenorrea semplifica la pianificazione dell'intervento chirurgico, poiché se le mestruazioni vengono preservate, l'operazione può essere eseguita solo durante la prima metà del ciclo mestruale.

Pertanto, il deposito di leuprorelina (deposito di Lucrin) consente di eliminare il più possibile la necessità di un intervento chirurgico d'urgenza per i fibromi uterini.

Ostetrico-ginecologo, dottore in scienze mediche, professore, vincitore del premio del governo russo nel campo della scienza e della tecnologia per lo sviluppo e l'implementazione di metodi di chirurgia endovascolare per la conservazione e il ripristino della salute riproduttiva delle donne. Dirige una scuola scientifica la cui priorità è il trattamento dei fibromi uterini con conservazione degli organi. Grazie al continuo.....

L'uso degli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nel trattamento delle alterazioni iperplastiche nei tessuti bersaglio del sistema riproduttivo è giustificato dalla loro capacità di bloccare il rilascio delle gonadotropine FSH e LH da parte della ghiandola adenopituitaria.

La conseguente diminuzione della secrezione di estrogeni da parte delle ovaie garantisce una diminuzione del livello complessivo di estrogeni. Il fatto stesso di ottenere analoghi del Gn-Rg, che sono decapeptidi, sinteticamente, parla di un enorme successo nello studio della regolazione dell'omeostato riproduttivo.

Utilizzando questi farmaci il medico è in grado di effettuare effetti “puntuali” sui collegamenti centrali dell'asse “ipotalamo-ovaio”.

Attualmente, l'uso con successo degli analoghi del Gn-Rg viene effettuato per una serie di patologie generali e correlate nel sistema riproduttivo femminile (infertilità, sanguinamento uterino in postmenopausa, ecc.).

Il ricercatore americano degli Stati Uniti A. Schally nel 1971 decifrò la struttura della molecola proteica Gn-Rg, composta da 10 aminoacidi (decapeptide). Successivamente, il suo lavoro vinse il Premio Nobel per la medicina nel 1977 (Sсhally A. V. et al., 1978).

Come è noto, nuclei ipotalamici e nella zona sopraottica hanno una duplice capacità: svolgere le funzioni di un neurone e allo stesso tempo secernere proteine ​​​​a basso peso molecolare. Questi peptidi si muovono sotto forma di granuli attraverso il sistema portale nel peduncolo ipofisario nell'adenoipofisi.

Qui i decapeptidi si legano ai recettori dell'adenoipofisi, stimolando la sintesi e il rilascio di FSH e LH nel flusso sanguigno.

Se viene somministrato un decapeptide sintetizzato artificialmente simile al Gn-Rg (Buserilin, Diferilin, Zoladex), si verifica un iniziale “burst” di secrezione di gonadotropine (“effetto agonista”), seguito da deplezione secretoria dell’adenoipofisi e sua “desensibilizzazione” (circa 7–10 giorni dall'inizio dell'introduzione). La perdita di sensibilità all'effetto stimolante del GnRH endogeno è accompagnata da una forte diminuzione della secrezione di FSH e LH. Questa diminuzione della secrezione di gonadotropine e la diminuzione associata dei livelli di estrogeni è stata paragonata all’”ipofisectomia chimica”.

La somministrazione del farmaco deve essere ripetuta per un tempo sufficientemente lungo al fine di mantenere un background ipoestrogenico.

Negli anni successivi (1999), furono sintetizzati derivati ​​chimici del Gn-Rg: antagonisti del Gn-Rg (Cetrorelik, Ganirelix).

Gli antagonisti sono in grado di legarsi specificamente ai recettori GnRg, che si trovano sulle membrane delle cellule dell'adenoipofisi (bloccandoli), e quindi inibiscono in modo competitivo il legame del GnRh endogeno ai recettori adenopituitari. Questo blocco dei recettori dell'adenoipofisi provoca una rapida diminuzione della secrezione di gonadotropine e una diminuzione dei livelli di estrogeni.

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Gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) sono stati inizialmente sviluppati come farmaci con maggiore attività e durata d’azione rispetto al GnRH endogeno. Tuttavia, si è scoperto che la somministrazione continua a lungo termine di agonisti del GnRH fornisce solo un aumento a breve termine dei livelli di gonadotropina, e quindi la sintesi e la secrezione di FSH e LH diminuiscono. Questo effetto paradossale, chiamato desensibilizzazione, si è rivelato utile nel trattamento di molte malattie ginecologiche ormono-dipendenti, nonché nel trattamento dell’infertilità.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Il GnRH è un decapeptide. Quando si lega ai suoi recettori di membrana, viene attivata la fosfolipasi C di tipo P, sotto l'azione della quale l'inositolo trifosfato e il diacilglicerolo si formano dai fosfolipidi di membrana. L'inositolo trifosfato stimola il rapido rilascio di ioni calcio dai depositi intracellulari e porta ad un rapido aumento del suo livello nel citoplasma. Il diacilglicerolo e gli ioni calcio attivano la proteina chinasi C, che porta all'attivazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno con successiva stimolazione della sintesi dell'acido arachidonico. Di conseguenza, la sintesi e la secrezione di FSH e LH aumentano.

Il GnRH endogeno viene secreto con ritmo pulsatile (circorale) con una frequenza di 60-90 impulsi/ora. Gli agonisti del GnRH a lunga durata d'azione si legano in modo competitivo ai recettori del GnRH e aumentano temporaneamente la secrezione di LH e FSH, quindi causano desensibilizzazione e una diminuzione del numero di recettori del GnRH sulle cellule gonadotropiche della ghiandola pituitaria, che porta ad una diminuzione della sintesi e secrezione di gonadotropine. Tuttavia, se somministrati in modo pulsatile, i farmaci GnRH imitano l’azione del GnRH endogeno e stimolano la sintesi di LH e FSH.

Farmacocinetica

A causa della loro struttura polipeptidica, gli agonisti del GnRH vengono distrutti nel tratto gastrointestinale, quindi non vengono utilizzati per via orale. Attualmente sono disponibili farmaci per la somministrazione quotidiana sottocutanea (triptorelina, leuprolide), spray intranasale (buserelin acetato e nafarelin acetato), nonché i cosiddetti farmaci depot, ovvero farmaci a lunga durata d'azione che consentono la somministrazione del farmaco una volta ogni 4 settimane : deposito - impianti per somministrazione sottocutanea (goserelin) e sospensione di deposito per somministrazione intramuscolare (triptorelina e leuprolide). La gonadorelina acetato viene somministrata per via endovenosa in modalità pulsante utilizzando un dispositivo speciale.

Il GnRH viene rapidamente idrolizzato dall'endopeptidasi e dalla carbossiammide peptidasi. La sua emivita è di 4-6 minuti. Gli agonisti del GnRH vengono prodotti sinteticamente dal GnRH endogeno introducendo un aminoacido D in sesta posizione, che protegge dalla proteolisi, e modificando il C-terminale, che aumenta l'affinità di queste sostanze per i recettori di 100-200 volte a causa del stabilizzazione della conformazione bioattiva. In questo caso, la durata d’azione degli agonisti del GnRH sembra essere più lunga di quella del GnRH endogeno. L'emivita degli agonisti del GnRH con somministrazione sottocutanea e intranasale è di 3 ore.

Posto in terapia

Per trattare l'amenorrea ipotalamica viene utilizzato il farmaco GnRH gonadorelina acetato. Viene somministrato utilizzando una pompa IV in modalità pulsata con una frequenza di 90 impulsi/ora, che simula la secrezione endogena di GnRH. Il trattamento inizia con 2,5 mcg/impulso e viene gradualmente aumentato a 10 mcg/impulso fino a quando si verifica l'ovulazione, che di solito avviene dopo 2 settimane di trattamento (a volte è necessario un trattamento più lungo; in assenza di ovulazione, è necessario un aumento della dose del farmaco dopo 3 settimane).

Gli agonisti del GnRH a lunga durata d'azione sono usati per trattare l'infertilità nella sindrome dell'ovaio policistico con livelli elevati di LH, nonché negli schemi di iperstimolazione controllata (i cosiddetti protocolli) come parte delle tecnologie di riproduzione assistita. Vengono utilizzati vari protocolli di trattamento. Nei protocolli lunghi (quelli più comunemente utilizzati), la desensibilizzazione con agonisti del GnRH viene effettuata prima a partire dal 21° giorno del ciclo precedente per prevenire l'ovulazione prematura, quindi la stimolazione con gonadotropine viene effettuata sullo sfondo della terapia con GnRH in corso. Per indurre l'ovulazione vengono somministrate 5000-10.000 unità di gonadotropina corionica umana e dopo 33-34 ore vengono perforati i follicoli. Nei protocolli di trattamento brevi si ricorre ad un aumento transitorio della secrezione di LH e FSH, mentre si somministrano giornalmente in fase follicolare gli agonisti del GnRH a partire dal 2-3° giorno del ciclo, e dal giorno successivo si aggiungono le gonadotropine. Con un protocollo di trattamento ultra lungo, gli agonisti del GnRH vengono prescritti 2-6 mesi prima dell'induzione dell'ovulazione con gonadotropine. In generale, i tassi di gravidanza sono più alti con il protocollo lungo rispetto ad altri protocolli.

Gli agonisti del GnRH sono usati per trattare molte malattie ginecologiche: endometriosi, iperplasia endometriale, fibromi uterini, sindrome premestruale. Questo sfrutta la capacità degli agonisti del GnRH di causare “castrazione medica” o pseudomenopausa, se somministrati continuamente. Il trattamento viene effettuato per 3-6 mesi e si verifica l'amenorrea.

4-10 settimane dopo la sospensione del farmaco, le mestruazioni vengono ripristinate. Per il dolore pelvico cronico, la dismenorrea e la dispareunia associati all’endometriosi, gli agonisti del GnRH sono i farmaci di scelta. Tuttavia, l’effetto positivo degli agonisti del GnRH sul ripristino della fertilità nelle pazienti con endometriosi non è stato dimostrato. Dopo l'interruzione del trattamento sono possibili anche ricadute della malattia. Pertanto, per il trattamento dell’infertilità con endometriosi, i metodi chirurgici rimangono il metodo di scelta. Gli agonisti del GnRH possono essere prescritti come preparazione preoperatoria. L'uso di agonisti del GnRH per i fibromi uterini porta ad una significativa riduzione delle sue dimensioni, ma 6-12 mesi dopo la sospensione del trattamento, le dimensioni precedenti vengono ripristinate. In media, dopo 6 mesi di trattamento, la dimensione dei fibromi diminuisce del 51-61%. Ciò consente l’uso degli agonisti del GnRH come preparazione preoperatoria e facilita anche la rimozione dei fibromi durante l’intervento chirurgico.

L'uso degli agonisti del GnRH si è dimostrato efficace nel trattamento della forma centrale della pubertà precoce. In questo caso, vengono spesso utilizzati i cosiddetti farmaci di deposito, o farmaci a lunga durata d'azione, o iniezioni intranasali giornaliere di buserelin.

Effetti collaterali e avvertenze

Le reazioni avverse più comuni durante l'utilizzo della gonadorelina acetato in modalità pulsata sono il dolore e la comparsa di trombosi superficiale nel sito di iniezione della pompa IV.

I principali effetti collaterali degli agonisti del GnRH a lunga durata d'azione sono identici ai sintomi postmenopausali (mal di testa, disturbi del sonno, mobilità emotiva, depressione, diminuzione della libido, vampate di calore, secchezza o atrofia vaginale, diminuzione della densità minerale ossea). A causa di questi effetti collaterali, la durata di utilizzo è limitata a 6 mesi. Per alleviare questi disturbi, viene inoltre utilizzata la cosiddetta terapia di ritorno utilizzando farmaci per la terapia ormonale sostitutiva, che vengono prescritti 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con agonisti del GnRH.

Controindicazioni

Controindicazioni all'uso degli agonisti del GnRH comprendono l'ipersensibilità al principio attivo o ai componenti costitutivi del farmaco, la gravidanza e l'allattamento. Nel trattamento della forma ipotalamica di amenorrea con gonadorelina in modalità pulsata, le cisti ovariche e tutte le altre forme di amenorrea sono controindicazioni.

IN E. Kulakov, V.N. Serov

Non è un segreto che molti pazienti non siano molto disposti a usare farmaci a base di ormoni, ma queste sostanze sono molto importanti nel trattamento di varie condizioni patologiche. Le malattie ginecologiche non fanno eccezione. In questo caso si consiglia di utilizzare gli agonisti delle gonadotropine, che hanno proprietà di regolare la funzione riproduttiva.

I farmaci ormonali sono necessari se a una paziente viene diagnosticato un fibroma uterino, endometriosi o iperplasia endometriale. Gli antagonisti delle gonadotropine sono molto spesso utilizzati anche negli schemi di fecondazione in vitro e prima dell'intervento chirurgico sull'utero, che mira a ridurne le dimensioni.

Gli ormoni di rilascio hanno la proprietà di influenzare il funzionamento delle ghiandole endocrine, influenzano la crescita e lo sviluppo dell'intero organismo e la corretta interazione del sistema nervoso centrale e del sistema endocrino.

Gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine possono ripristinare la comunicazione tra la ghiandola pituitaria, l’ipotalamo e le ovaie nelle donne con diagnosi di endometriosi.

Quando si utilizza questo gruppo di farmaci, si verifica quanto segue:

• si sviluppa la menopausa artificiale;
• le cellule ipofisarie perdono sensibilità;
• Vengono rilasciati meno composti gonadotropine;
• dopo la fine dell'uso viene ripristinata la regolazione dell'ipotalamo.

Questi effetti si verificano perché la gonadotropina si lega ai recettori del GnRH, che si trovano nell'adenoipofisi. Con la somministrazione costante di farmaci, il rilascio di gonadotropina si interrompe, provocando l'assenza di mestruazioni.

Farmaci

Agonisti delle gonadotropine

Studi clinici hanno dimostrato che queste sostanze aiutano a ridurre della metà i fibromi. Si è anche scoperto che in casi estremamente rari non mostrano tale attività o non sono affatto efficaci. Se è presente più di un tumore, le misure terapeutiche dipendono dall'età del paziente e dalla posizione delle componenti fibrose e muscolari lisce nel fibroma.

L'effetto del trattamento può durare circa quattro mesi e svanirà per altri sei mesi. I medici hanno riferito che si sono verificate situazioni di ricrescita della formazione.

Reazioni negative

Le istruzioni allegate ai farmaci a base di antigonadotropine descrivono che durante il loro utilizzo possono svilupparsi le seguenti reazioni negative:

• depressione;
• diminuzione del desiderio sessuale;
• maree;
• rimozione di minerali dal tessuto osseo.

Questi farmaci si sono dimostrati positivi nel trattamento dei fibromi senza il ricorso alla chirurgia durante la menopausa. Quando si esegue un'operazione, i farmaci la rendono più semplice. Se vengono rilevate anemia e metrorragia, gli antagonisti del GnRH possono riportare la conta ematica alla normalità.

Prevenzione delle ricadute

Gli antagonisti delle gonadotropine sono farmaci utilizzati quando altri farmaci hanno fallito. Questi includono: Danazolo e Gestrinone.

Le antigonadotropine vengono utilizzate molto raramente, poiché attenuano le manifestazioni dei fibromi, ma non ne favoriscono la crescita. Una reazione negativa dopo l'introduzione di questi farmaci può essere la formazione di acne, ipertricosi e in alcuni casi anche un cambiamento nella voce.

Quando si usano farmaci, è possibile ridurre la secrezione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria. Possono arrestare l’ulteriore progressione dell’endometriosi, sebbene i loro effetti terapeutici siano piuttosto limitati.

Questo gruppo di farmaci può essere utilizzato per non più di 6 mesi. Principali indicazioni:

• infertilità;
• prevenzione delle recidive di endometriosi.

Vale la pena notare che la selezione indipendente dei farmaci è vietata a causa del verificarsi di reazioni negative. Molto spesso ci sono:

• aumento di peso;
• irsuntismo;
• sudorazione eccessiva;
• osteoporosi;
• depressione e nervosismo;
• vaginite

Ormone gonadotropico

Questo è un ormone sintetizzato nella ghiandola pituitaria e ha la proprietà di influenzare non solo l'uovo, ma anche l'intero sistema riproduttivo e riproduttivo. I suoi principali effetti sul corpo:

• stimola la rottura del follicolo;
• provocare l'ovulazione;
• aumentare la concentrazione di androgeni e progesterone;
• favorisce l'attaccamento dell'ovulo fecondato alla mucosa uterina.

Prima di iniziare la terapia con questo farmaco, è necessario assicurarsi che non vi sia alcuna gravidanza, poiché il componente principale ha un effetto negativo sul feto. È importante capire che solo un medico può raccomandare tali farmaci. Prescrive anche la dose, la frequenza di somministrazione e il corso del trattamento. Se necessario e in base alle caratteristiche individuali del corpo, il medico può apportare modifiche. Dopo aver effettuato gli esami necessari si potrà parlare dell'efficacia del trattamento.

Esperti esperti hanno concluso che gli antagonisti delle gonadotropine presentano un vantaggio rispetto agli agonisti. È espresso come segue:

• l'effetto terapeutico si manifesta più velocemente;
• il rilascio delle gonadotropine viene soppresso, provocando la reversibilità dell'effetto;
• Non ci sono problemi con la scelta del dosaggio, il che facilita la valutazione del trattamento da effettuare.

È importante che ogni paziente comprenda che i farmaci ormonali sono prescritti solo da uno specialista esperto, perché il loro uso incontrollato e indipendente può portare a un effetto negativo sul corpo.

Gli uomini possono anche assumere questi farmaci per migliorare la sintesi del testosterone e normalizzare il funzionamento delle cellule di Leiding. I farmaci promuovono la discesa dei testicoli nello scroto nei ragazzi. Negli uomini, quando esposti agli antagonisti delle gonadotropine, la spermatogenesi viene ripristinata e si sviluppano i caratteri sessuali secondari. Viene effettuata anche la terapia dell'infertilità maschile, mentre vengono monitorate la concentrazione di testosterone nel sangue e la qualità dello sperma.

In gruppi di neuroni specifici dell'ipotalamo viene sintetizzato l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): si tratta di un grande composto proteico che stimola la sintesi degli ormoni corrispondenti. Questo gruppo di fattori di rilascio comprende anche le seguenti sostanze biologiche:

• ormone di rilascio della cotricotropina;
• somatoliberina;
• Ormone della tiroide.

Influenzano le cellule dell'ipofisi anteriore, dove vengono prodotti gli ormoni trofici con lo stesso nome (ACTH, somatotropico, stimolante la tiroide).

Sotto l'influenza del GnRH vengono prodotti gli ormoni follicolo-stimolanti e luteinizzanti. L'ormone viene rilasciato nel sangue una volta ogni ora. Ciò garantisce la sensibilità agli effetti dei recettori ipofisari e il normale funzionamento degli organi genitali.

L'aumento o la continua fornitura dell'ormone di rilascio porta alla perdita della sensibilità dei recettori ad esso e, di conseguenza, alle irregolarità mestruali. Un'assunzione rara porta ad amenorrea e mancanza di ovulazione.

La secrezione di gonadotropina dipende dall'influenza di altre sostanze biologicamente attive: norepinefrina, serotonina, acetilcolina, acido gamma-aminobutirrico, dopamina.

Ecco perché lo stress, la depressione emotiva e la mancanza cronica di sonno influiscono negativamente sullo stato del sistema riproduttivo. Allo stesso tempo, una sana routine quotidiana, emozioni positive e uno stato d’animo equilibrato supportano il sistema riproduttivo.

Uso del GnRH in medicina

In precedenza, il GnRH naturale veniva utilizzato nella pratica medica. La ricerca per aumentare l'emivita del farmaco ha portato alla creazione di analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Sono disponibili in varie forme e sono destinati alla somministrazione per via intramuscolare, sottocutanea, come spray nasale e sotto forma di capsule per creare un deposito intradermico.

I farmaci popolari che sono analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine includono:

• Diferelina;
• Buserelin;
• Zoladex.

L'ambito di applicazione dei farmaci ormonali che rilasciano gonadotropine è molto ampio e dipende dal tipo e dal metodo di somministrazione.

Diferelin è prescritto per il trattamento di:

• infertilità femminile;
• endometriosi di vario grado;
• processi iperplastici dell'endometrio;
• con fibromi;
• cancro al seno (cancro al seno);
• nei programmi di inseminazione artificiale.

Negli uomini, il suo utilizzo è limitato al cancro alla prostata sensibile agli ormoni. Il farmaco è usato nei bambini per trattare la pubertà prematura. Il farmaco viene iniettato per via sottocutanea in vari dosaggi.

Buserelin spray nasale e soluzione iniettabile nel muscolo è efficace nel trattamento di:

• fibromi;
• iperplasia endometriale;
• tumore al seno.

Viene prescritto prima e dopo l'intervento chirurgico per l'endometriosi per ridurre le lesioni patologiche. Utilizzato anche durante la fecondazione in vitro.

Le capsule di Zoladex sono utilizzate negli uomini e nelle donne. L'impianto sotto la pelle della parete addominale anteriore garantisce un apporto costante dell'ormone. L'azione si manifesta con una diminuzione del testosterone negli uomini e degli estrogeni nelle donne, fornendo una castrazione chimica reversibile temporanea.

• Il tumore alla prostata sta regredendo.
• L'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro al seno sensibile agli estrogeni riduce le dimensioni del tumore dopo 3 settimane.
• La sua prescrizione per il trattamento dell'endometriosi e dei fibromi uterini è giustificata.

Agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine

Separatamente, vengono identificati i farmaci che, in base al loro meccanismo d'azione, sono agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Ciò significa che il loro effetto sulla ghiandola pituitaria provoca lo stesso effetto del suo stesso ormone. Sotto l'influenza del succo gastrico, il principio attivo si decompone, quindi tutti i farmaci vengono iniettati nel muscolo, sotto la pelle o per via intranasale.

Rappresentanti di questo gruppo:

• Deposito Lucrine;
• Sinarel;
• Gonapeptil.

Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine vengono utilizzati prima e dopo il trattamento chirurgico dell'endometriosi, la terapia dei fibromi, prima dell'isterectomia (rimozione dell'utero) e per il trattamento dell'infertilità.

Meccanismo di azione

Perché sono necessari i farmaci ormonali? Saranno necessari se a una donna sono stati diagnosticati fibromi uterini, endometriosi, iperplasia endometriale. Sono attivamente utilizzati nel trattamento dell'infertilità. Prima dell’intervento chirurgico sull’utero, vengono utilizzati agonisti del GnRH per ridurne le dimensioni.

Il rilascio di ormoni è necessario per la crescita e lo sviluppo del corpo e influenza l'attività delle ghiandole endocrine. È importante per la corretta interazione del sistema nervoso centrale e del sistema endocrino.

Gli agonisti del GnRH aiuteranno a ripristinare l'ipotalamo-ipofisi-ovaio nelle donne con endometriosi.

Durante l'interazione, la sensibilità delle cellule ipofisarie diminuisce e la quantità di composti gonadotropine rilasciati diminuisce. Quando esposta al GnRH, si verifica la pseudomenopausa. Dopo la sospensione del farmaco, la regolazione ipotalamica viene ripristinata.

Ciò si verifica a causa del legame del GnRH ai recettori del GnRH nell'adenoipofisi. Se somministrati in modo continuativo si verifica un blocco della secrezione di gonadotropine, per cui si verifica temporaneamente l'amenorrea.

Scelta dei farmaci

Gli agonisti del GnRH sono usati per trattare le malattie ginecologiche; l'elenco dei farmaci comprende i seguenti ormoni:

1. La triptorelina è presente nel Decapeptyl, Diferelina. Vengono iniettati sotto la pelle secondo lo schema, a seconda dello scopo per cui viene fatto;
2. Goserelin è nel farmaco Zoladex. Viene iniettato nella spalla o nell'addome. Il corso dura sei mesi;
3. Nafarelin fa parte dello spray endonasale Sinarel. Ogni giorno il dosaggio varia da 400 a 800 mcg;
4. Buserelin spray nasale dosato, che viene utilizzato in una dose giornaliera di 900 mcg;
5. La leuprorelina si trova nel farmaco Lucrin-depot. I produttori producono sotto forma di polvere. Puoi acquistarlo in una bottiglia o in una siringa.

Gli agonisti delle gonadotropine aiutano a ridurre i fibromi di oltre il 50%. Anche se ci sono momenti in cui non funzionano. Se sono presenti più tumori, il trattamento dipenderà dall'età del paziente e da come si trovano le componenti fibrose e muscolari lisce nel fibroma.

L'effetto completo del trattamento dura 4 mesi, seguito dall'estinzione entro 6 mesi. Ci sono casi di ingrossamento secondario dei fibromi.

Tra gli aspetti negativi c'è una reazione avversa, che si manifesta sotto forma di:

• depressione;
• diminuzione della libido;
• maree;
• demineralizzazione delle ossa.

I farmaci agonisti sono un mezzo efficace per il trattamento non chirurgico dei fibromi uterini durante la premenopausa. Durante l'intervento chirurgico, aiutano a renderlo più semplice. Se vengono rilevate anemia e metrorragia, ripristinano la conta ematica.

Prevenzione delle ricadute

Le antigonadotropine sono agenti farmacologici che vengono utilizzati se altri farmaci non forniscono un effetto positivo.

Il gruppo comprende:

1. danazolo;
2. Gestrinone.

Le antigonadotropine vengono utilizzate raramente, poiché neutralizzano i sintomi dei fibromi, sebbene non ne aumentino le dimensioni. I medicinali di questo gruppo influenzano la comparsa di acne e ipertiroidismo. Alcuni pazienti sperimentano cambiamenti nella voce.

Con l'aiuto dei farmaci, sopprimono la secrezione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria. Possono fermare la crescita dell’endometriosi. Sebbene il trattamento con il loro aiuto sia limitato.

Puoi assumere antigonadotropine per circa sei mesi. Sono prescritti per l'infertilità e per la prevenzione delle ricadute dell'endometriosi. Non dovresti scegliere i farmaci ormonali da solo. Come ogni farmaco, hanno effetti collaterali.

Le conseguenze negative più comuni sono:

• aumento di peso;
• crescita intensiva dei capelli;
• osteoporosi;
• sudorazione;
• vaginite;
• nervosismo;
• depressione.

Tutti i cambiamenti sono reversibili, tuttavia ciò richiederà tempo. I farmaci che vengono spesso prescritti ai pazienti sono Danazolo e Gestrinone.

Azione della gonadotropina

Nell'area in cui si trova l'ipotalamo, c'è un gruppo di neuroni dove avviene la sintesi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (il loro nome abbreviato è GnRH). Sono composti proteici abbastanza grandi che stimolano la produzione di sostanze come:

• ormoni tiroidei;
• somatoliberine;
• rilasciando ormoni.

Tali composti ormonali hanno un effetto sulla ghiandola pituitaria e sul suo lavoro, dove avviene la produzione degli ormoni tropici con lo stesso nome.

Attraverso l'azione del GnRH vengono prodotti ormoni follicolo-stimolanti e luteinizzanti, che entrano nel sangue sotto forma di impulsi (ogni 60 minuti). Ciò garantisce una certa soglia di sensibilità all'azione dei recettori situati nella ghiandola pituitaria, nonché il normale funzionamento degli organi riproduttivi.

Se l’ormone prodotto entra nel sangue più frequentemente, o anche continuamente, il corpo della donna inizia a funzionare in modo leggermente diverso. Un eccesso di un ormone come la gonadoliberina nel sangue porta alla perdita di sensibilità dei recettori alla sua composizione. Il risultato sono mestruazioni irregolari.

Nel caso in cui l'ormone entra nel sangue un po' meno frequentemente del necessario, la catena di processi porta alla comparsa dell'amenorrea e alla cessazione delle manifestazioni dell'ovulazione. La produzione del follicolo rallenta o si ferma del tutto.

La produzione di un ormone come la gonadotropina dipende dall'azione di tali sostanze:

• dopamina;
• acido gamma-amminobutirrico;
• serotonina;
• norepinefrina;
• acetilcolina.

Ciò può spiegare l'effetto sul corpo dello stress, dell'oppressione emotiva o della mancanza cronica di sonno. Influiscono negativamente sul corpo femminile, sulla produzione di ormoni e sullo stato del sistema nervoso e riproduttivo.

D'altra parte, mantenere uno stile di vita sano, emozioni positive quotidiane, mantenere uno stato mentale calmo: tutto ciò supporta la produzione degli ormoni necessari e il funzionamento del corpo.

A cosa servono gli antagonisti e gli agonisti?

L'utilizzo del GnRH nel trattamento delle patologie associate all'infertilità è necessario per controllare il funzionamento delle ovaie. Ciò avviene interrompendo la produzione di ormoni da parte della ghiandola pituitaria.

Oggi esistono farmaci comprovati che vengono utilizzati con successo quando sorgono problemi. Questi includono Burselin, Decapeptyl, Zoladex e altri farmaci.

Si applicano:

• al fine di prolungare il periodo di ovulazione durante le procedure di fecondazione;
• per stimolare il lavoro delle ovaie, lo scopo dell'uso del medicinale è ripristinare la produzione di ovuli di alta qualità in modo che avvenga la fecondazione;
• se necessario, controllare il processo di ovulazione, con procedure ausiliarie volte a ridurre il tasso di produzione ormonale da parte dell'ipofisi.

Sono i farmaci ormonali come Lucrin o Diferelin che possono influenzare il processo di ovulazione, così come i processi non mestruali. Vale la pena notare che quando si confronta l'uso di agonisti e antagonisti, si consiglia di utilizzare gli agonisti per un tempo maggiore rispetto a questi ultimi.

Per controllare qualitativamente la maturazione degli ovociti, i medici possono prescrivere cicli a lungo termine di agonisti, ciò consente di ottenere buoni risultati, aumentando le possibilità di gravidanza e un portamento senza problemi del bambino.

Farmaci ormonali utilizzati oggi

Considerando l'ambito di applicazione del GnRH, possiamo concludere che è piuttosto ampio, tutto dipende dalle caratteristiche individuali del corpo, dal metodo di somministrazione e dai processi patologici che si verificano nel corpo femminile.

Gli esperti prescrivono Diferelin quando è necessario trattare:

• fibromi uterini;
• infertilità (questo farmaco è prescritto anche per l'inseminazione artificiale);
• tumore al seno;
• processi iperplastici nella struttura e nei tessuti dell'endometrio;
• infertilità nelle donne.
• endometriosi di varia intensità;

Agli uomini viene prescritto l'uso di tali farmaci ormonali per il cancro alla prostata. Ai bambini vengono prescritti farmaci quando raggiungono la pubertà troppo presto. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea.

L'uso di Buserelin spray nasale è efficace per il trattamento di malattie come:

• tumore al seno;
• iperplasia endometriale;
• fibromi uterini.

Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare e funziona in modo più efficace dopo un leggero rilascio muscolare. Viene prescritto principalmente prima e dopo le operazioni. Ad esempio, nel trattamento dell'endometriosi. L'uso del medicinale avviene con l'obiettivo di ridurre i focolai di sviluppo della malattia. Buserelin è utilizzato nella fecondazione in vitro.

Zoladex è prodotto sotto forma di capsule e viene utilizzato per trattare il cancro alla prostata e varie patologie nelle donne. Capsule specifiche devono essere impiantate sotto la pelle nel luogo in cui si trova la parete addominale anteriore.

In questo modo gli ormoni necessari possono essere forniti costantemente, nel dosaggio richiesto. L'azione del farmaco è mirata a ridurre il livello di estrogeni nelle donne e di testosterone nel corpo maschile.

Quando usare il medicinale:

• con fibromi uterini;
• con endometriosi;
• per i tumori della prostata negli uomini e la sua regressione;
• Man mano che il cancro progredisce, gli ormoni di rilascio delle gonadotropine riducono le dimensioni del tumore.

In ogni caso la prescrizione dei farmaci deve essere effettuata esclusivamente da uno specialista.

Tecnologia moderna e gravidanza

Oggi vengono forniti metodi per stimolare il processo di ovulazione; con l'aiuto di farmaci è possibile ottenere l'effetto della maturazione anche di due ovuli di alta qualità contemporaneamente. Questa si chiama superovulazione. Per ottenere questo effetto, gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine devono essere utilizzati secondo un regime specifico.

Farmaci come Firmagon, Orgalutran, Cetrotide sono antagonisti degli ormoni di rilascio delle gonadotropine. I loro effetti sono mirati ad inibire la produzione di ormoni latinizzanti e follicolo-stimolanti. Questi farmaci vengono utilizzati nella pratica durante l'esecuzione di un programma di fecondazione in vitro.

Gli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine possono legarsi a un tipo specifico di recettore del GnRH. Le azioni si verificano qualche tempo dopo la somministrazione dei farmaci.

La durata dell'uso dovrebbe essere tale che i follicoli completino il loro sviluppo e l'ovulazione non avvenga prima del tempo: ciò aumenta la probabilità di un effetto di fecondazione positivo.

Il livello di estradiolo aumenta nel corpo. Ciò aiuta a raggiungere in anticipo il picco di rilascio degli ormoni latinizzanti. Si scopre che il processo di ovulazione avviene prima del tempo per questo motivo. Tali metodi sono utilizzati nella pratica medica.

L'uso di tali regimi di preparazione non consente lo sviluppo della sindrome da iperstimolazione nelle ovaie. Si verifica spesso con l'uso prolungato di ormoni (aumentano di dimensioni, ascite o versamento nella cavità pleurica o possono svilupparsi formazioni sotto forma di coaguli di sangue).

Descrizione

Numerosi farmaci ormonali - agonisti e antagonisti di androgeni, estrogeni, gestageni e altri ormoni - sono utilizzati nella pratica clinica come agenti antitumorali. Questi farmaci sono indicati principalmente per i tumori ormono-dipendenti. La terapia antitumorale ormonale è importante nel trattamento del cancro della mammella, dell’endometrio e della prostata. I farmaci ormonali sono anche usati per trattare il cancro del rene, il cancro carcinoide, alcuni tumori del pancreas, il melanoma, ecc.

L'interazione tra ormoni e tumori ormono-dipendenti fu identificata per la prima volta nel 1896, quando il chirurgo di Glasgow J. Beatson pubblicò dati sul trattamento efficace di tre donne con cancro al seno avanzato che erano state sottoposte a ovariectomia bilaterale.

Secondo il meccanismo d'azione, i farmaci ormonali differiscono dai farmaci antitumorali citotossici. Il loro ruolo principale è il ripristino della regolazione umorale compromessa della funzione cellulare. Allo stesso tempo, non si può escludere un effetto specifico sulle cellule tumorali: esse, in una certa misura, inibiscono la divisione cellulare e ne promuovono la differenziazione.

Gli estrogeni sono prescritti per sopprimere l'azione degli androgeni nel corpo (ad esempio, per il cancro alla prostata, al contrario, per ridurre l'attività degli estrogeni (per il cancro al seno, ecc.); Per il cancro al seno e all'utero vengono utilizzati anche i progestinici (medrossiprogesterone).

Gli agenti ormonali antitumorali e gli antagonisti ormonali includono:

1. Agenti androgeni: testosterone, metiltestosterone, drostanolone (medrotestron propionato), proloteston.

2. Agenti estrogenici: fosfestrolo, dietilstilbestrolo, poliestradiolo fosfato, estramustina, etinilestradiolo, clorotrianisene, poliestradiolo fosfato, esestrolo.

3. Agenti progestinici (progestinici) - gestonorone caproato, medrossiprogesterone, megestrolo, ecc.

4. Antagonisti degli estrogeni (antiestrogeni) - tamoxifene, toremifene.

5. Antagonisti degli androgeni (antiandrogeni): bicalutamide, flutamide, ciproterone, ecc.

6. Fattori ipotalamici ("fattori di rilascio") che rilasciano ormoni ipofisari: buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina, ecc.

7. Inibitori dell'aromatasi (aminoglutetimide, anastrozolo, exemestane, letrozolo).

8. Inibitori della biosintesi degli ormoni surrenalici (aminoglutetimide, mitotano).

9. Glucocorticoidi (prednisolone, desametasone, ecc.).

10. Analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide).

Gli androgeni (vedere Androgeni, antiandrogeni) sono talvolta utilizzati per il cancro al seno metastatico. Sono prescritti alle donne con ciclo mestruale preservato e nei casi in cui la durata della menopausa non supera i 5 anni. Gli effetti indesiderati degli androgeni, soprattutto quando si usano dosi elevate, sono la virilizzazione nelle donne (abbassamento della voce, crescita eccessiva dei peli del viso), ritenzione di acqua e sali nel corpo, ecc. L'inizio dell'uso di androgeni (in particolare testosterone ) per il trattamento del cancro al seno risale a 40 -m. XX secolo

Dal 1951, i progestinici sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento del cancro al seno (vedi Estrogeni, gestageni; loro omologhi e antagonisti). I farmaci progestinici sono usati anche per trattare il cancro dell’endometrio e del rene, ma sono usati raramente per trattare il cancro alla prostata.

L'indicazione principale per la prescrizione degli estrogeni, il cui inizio nell'uso anche nella pratica oncologica risale agli anni '40. XX secolo, è il cancro alla prostata. Ora vengono prescritti molto raramente per il cancro al seno.

Un ruolo importante nel meccanismo d'azione dei farmaci ormonali è giocato dal loro legame con recettori specifici presenti nei tessuti e in alcuni tumori.

Gli antiestrogeni si legano in modo competitivo ai recettori degli estrogeni negli organi bersaglio e prevengono la formazione del complesso del recettore degli estrogeni con il ligando endogeno, 17-beta-estradiolo. Di conseguenza, inibiscono la crescita del tumore stimolata dagli estrogeni. Quanti più recettori per gli estrogeni sono presenti nel tumore, tanto più favorevole sarà il risultato del trattamento con antiestrogeni.

Un efficace antiestrogeno è il tamoxifene, farmaco di riferimento per il trattamento del cancro al seno (soprattutto nelle donne in menopausa). L'uso clinico del tamoxifene è iniziato nel 1973. Attualmente il tamoxifene è un farmaco ampiamente utilizzato sia per la terapia adiuvante che nel trattamento di pazienti con malattia disseminata. Il tamoxifene si è dimostrato efficace in tutti gli stadi della malattia ed è ben tollerato se assunto in dosi terapeutiche. Oltre all'indicazione principale - cancro al seno nelle donne - il tamoxifene viene utilizzato nel trattamento del cancro al seno negli uomini, del cancro dell'endometrio, del cancro della prostata, ecc.

Gli antiandrogeni comprendono una serie di composti di strutture steroidee e non steroidee che possono sopprimere l'attività fisiologica degli androgeni endogeni. La loro azione è associata al blocco competitivo dei recettori degli androgeni nei tessuti bersaglio, non interrompono la biosintesi e la secrezione degli androgeni. L'azione antiandrogena è caratteristica, in un modo o nell'altro, di un certo numero di composti steroidei endogeni, incl. progestinici, estrogeni e loro derivati ​​sintetici, nonché alcuni derivati ​​degli androgeni stessi. Il più famoso degli antiandrogeni steroidei è il ciproterone. Negli anni '70 XX secolo Sono stati segnalati casi di elevata attività antiandrogena di composti non steroidei - derivati ​​​​della carbossianilide (flutamide, ecc.). Gli antiandrogeni sono utilizzati principalmente per il cancro alla prostata. L'area del loro utilizzo comprende anche le condizioni iperandrogeniche nelle donne (irsutismo, calvizie, ecc.), la pubertà precoce nei bambini.

Tra gli antiandrogeni ci sono sostanze che bloccano solo i recettori degli androgeni (i cosiddetti androgeni puri) - bicalutamide, flutamide e sostanze che, oltre alla capacità di bloccare i recettori, hanno attività gonadotropa (i cosiddetti antiandrogeni a doppia azione ) - ciproterone.

Flutamide e bicalutamide bloccano il legame degli androgeni ai recettori cellulari, in conseguenza dei quali impediscono la manifestazione degli effetti biologici degli androgeni negli organi sensibili agli androgeni, incl. nelle cellule della prostata e quindi prevenire la crescita del tumore. Dopo l'assunzione di flutamide si verifica un aumento dei livelli plasmatici di testosterone ed estradiolo.

Il ciproterone ha un effetto androgenico più pronunciato, perché oltre a bloccare l'azione del diidrotestosterone a livello recettoriale, sopprime il rilascio delle gonadotropine e, di conseguenza, la sintesi degli androgeni. Contemporaneamente al testosterone nel sangue, i livelli di LH e FSH diminuiscono.

Un tipo speciale di attività antiandrogenica è posseduta dai composti che inibiscono la 5-alfa reduttasi, un enzima intracellulare della ghiandola prostatica che promuove la conversione del testosterone in un androgeno più attivo, il diidrotestosterone (DHT). Uno degli inibitori della 5-alfa reduttasi è la finasteride, che viene utilizzata nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (vedere Farmaci che influenzano il metabolismo della ghiandola prostatica e correttori urodinamici).

I fattori di rilascio ipotalamici sono composti peptidici endogeni che influenzano il rilascio di ormoni gonadotropinici (inclusi luteinizzanti e follicolo-stimolanti) da parte della ghiandola pituitaria. Attualmente, per scopi medici, non vengono utilizzati fattori di rilascio naturali dell'ipotalamo degli animali (pecore, maiali), ma i loro analoghi sintetici. Gli analoghi (sia agonisti che antagonisti) degli ormoni polipeptidici vengono creati aggiungendo, isolando, sostituendo o modificando alcuni amminoacidi nella catena polipeptidica di un ormone naturale. Ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) - gonadorelina, gonadoliberina, fattore di rilascio delle gonadotropine - uno dei rappresentanti della classe degli ormoni di rilascio dell'ipotalamo. Il GnRH ha un effetto maggiore sulla secrezione di LH rispetto all'FSH, quindi è spesso chiamato anche ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Il GnRH è un decapeptide costituito da 10 aminoacidi. È stato stabilito che gli amminoacidi nelle posizioni 2 e 3 sono responsabili dell'attività biologica del GnRH. Gli amminoacidi nelle posizioni 1, 6, 10 hanno la configurazione strutturale necessaria per legarsi ai recettori delle cellule pituitarie. La sostituzione della molecola GnRH nelle posizioni 6 e 10 ha permesso di creare agonisti dell'ormone rilasciante.

Le gonadoliberine sintetiche - nafarelina, goserelin, histrelin, leuprorelina - analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine - contengono aminoacidi D in posizione 6 e glicina sostitutiva dell'etilammina in posizione 10. Il risultato della sostituzione dei residui di aminoacidi nella molecola dell'ormone naturale è un più pronunciata affinità per i recettori del GnRH e un'emivita più duratura, quindi gli analoghi hanno un effetto più forte e più duraturo rispetto all'ormone di rilascio delle gonadotropine nativo. Pertanto, l'attività della goserelina supera l'attività del GnRH nativo di 100 volte, la triptorelina - 36 volte, la buserelina - 50 volte e il T1/2 delle gonadotropine sintetiche - 90-120 min - supera di gran lunga il T1/2 del GnRH nativo.

Nella pratica clinica mondiale sono conosciuti più di 12 farmaci analoghi del GnRH: buserelina, istrelina, goserelina, leuprorelina, lutrelina, nafarelina, triptorelina, fertirelina, ecc. Solo pochi di essi sono registrati in Russia. I farmaci antitumorali utilizzati in Russia - Gli analoghi del GnRH (goserelina, leuprorelina, triptorelina, buserelina) sono simili per struttura, meccanismo d'azione, caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di base, nonché efficacia e sicurezza clinica.

La gonadorelina non viene secreta dall'ipotalamo in modo costante, ma in maniera pulsata, con picchi che si susseguono a determinati intervalli, diversi nell'uomo e nella donna: nella donna il GnRH viene secreto ogni 15 minuti (fase follicolare del ciclo) o 45 minuti ( fase luteinica del ciclo e gravidanza) ), per gli uomini - 90 minuti. Il GnRH si trova in tutti i mammiferi. Il rilascio pulsante di GnRH dall'ipotalamo supporta la produzione di gonadotropine nella ghiandola pituitaria.

Gli analoghi del GnRH sono stati proposti per l’uso clinico negli anni ’80. XX secolo Questi farmaci hanno un effetto a due fasi sull'ipofisi: interagendo con i recettori del GnRH delle cellule dell'ipofisi anteriore, provocano una stimolazione a breve termine seguita da una desensibilizzazione a lungo termine, cioè diminuzione della sensibilità dei recettori dell’adenoipofisi al GnRH. Dopo una singola iniezione di un analogo del GnRH, a seguito dell'effetto stimolante, aumenta la secrezione di LH e FSH dall'ipofisi anteriore (manifestata da un aumento del testosterone nel sangue negli uomini e degli estrogeni nelle donne), di solito questo effetto si osserva nei primi 7-10 giorni. Con l'uso costante a lungo termine, gli analoghi della gonadorelina sopprimono il rilascio di LH e FSH, riducono la funzione testicolare e ovarica e, di conseguenza, il contenuto degli ormoni sessuali nel sangue. L'effetto si manifesta dopo circa 21-28 giorni, con la concentrazione di testosterone nel sangue negli uomini che diminuisce al livello osservato dopo la castrazione chirurgica (la cosiddetta "castrazione medicinale"), e il livello di estrogeni nel sangue nelle donne - al livello osservato in postmenopausa. L'effetto è reversibile e dopo la fine dell'assunzione dei farmaci viene ripristinata la secrezione fisiologica degli ormoni.

Gli analoghi del GnRH sono utilizzati per il cancro alla prostata: promuovono la regressione dei tumori alla prostata. Alle donne vengono prescritti tumori al seno ormono-dipendenti, endometriosi e fibromi uterini, poiché causano l'assottigliamento dell'endometrio, una diminuzione dei sintomi e la dimensione delle formazioni occupanti spazio. Inoltre, gli analoghi del GnRH vengono utilizzati nel trattamento dell’infertilità (nei programmi di fecondazione in vitro).

Gli effetti collaterali di questi farmaci, che si verificano all'inizio del trattamento e sono causati dalla stimolazione temporanea della ghiandola pituitaria, si manifestano con un aumento dei sintomi o con la comparsa di ulteriori sintomi della malattia di base. Questi fenomeni non richiedono la sospensione del farmaco. Possono essere evitati nel trattamento del cancro alla prostata mediante la somministrazione simultanea di un antiandrogeno per 2-4 settimane.

Gli effetti indesiderati più comuni negli uomini sono vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza e ginecomastia. Le donne spesso sperimentano vampate di calore, aumento della sudorazione e cambiamenti nella libido. Quando si utilizzano analoghi del GnRH nelle donne, esiste il rischio di una maggiore riduzione della densità delle trabecole ossee nelle vertebre (può essere irreversibile). Nel corso di un periodo di trattamento di 6 mesi, questa diminuzione della densità è insignificante, tranne che nei pazienti con fattori di rischio (ad esempio osteoporosi).

Gli analoghi del GnRH sono disponibili in varie forme di dosaggio: per uso sottocutaneo, intramuscolare e intranasale. Questi farmaci non sono prescritti internamente, perché i decapeptidi vengono facilmente scomposti e inattivati ​​nel tratto gastrointestinale. Considerando la necessità di un trattamento a lungo termine, gli analoghi del GnRH sono disponibili anche sotto forma di formulazioni ad azione prolungata, incl. microcapsule, microsfere.

L'alto tasso di distruzione del GnRH (2-8 min) non ne consente l'utilizzo nella pratica clinica per un uso a lungo termine. Per il GnRH, il valore T1/2 del sangue è di 4 minuti, con la somministrazione sottocutanea o intranasale dei suoi analoghi - circa 3 ore. La biotrasformazione avviene nell'ipotalamo e nella ghiandola pituitaria. In caso di insufficienza renale o epatica, solitamente non è necessario un aggiustamento del regime posologico.

Gli inibitori dell'aromatasi iniziarono ad essere utilizzati nella pratica oncologica negli anni '70 e '80. XX secolo L'aromatasi è un enzima dipendente dal citocromo P450 responsabile della conversione degli androgeni sintetizzati nella corteccia surrenale in estrogeni. L'aromatasi è presente in una varietà di tessuti e organi, comprese le ovaie, il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico, il fegato e il tessuto tumorale della mammella. Nelle donne in premenopausa, la principale fonte di estrogeni circolanti sono le ovaie, mentre nelle donne in postmenopausa gli estrogeni vengono prodotti principalmente all’esterno delle ovaie. L’inibizione dell’aromatasi porta ad una diminuzione della formazione di estrogeni sia nelle donne in premenopausa che in quelle postmenopausali. Tuttavia, in premenopausa, una diminuzione della biosintesi degli estrogeni è compensata da un aumento della sintesi delle gonadotropine secondo il principio del feedback: una diminuzione della sintesi degli estrogeni nelle ovaie stimola la ghiandola pituitaria a produrre gonadotropine, che a loro volta aumentano la sintesi di androstenedione e i livelli di estrogeni aumentano nuovamente. Pertanto, gli inibitori dell’aromatasi sono inefficaci nelle donne in premenopausa. Nella postmenopausa, quando le ovaie cessano di funzionare, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene viene interrotto e l'inibizione dell'aromatasi porta ad una significativa soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici, così come nel tessuto del tumore al seno.

Il primo e, di fatto, l'unico rappresentante degli inibitori dell'aromatasi di prima generazione è l'aminoglutetimide, un inibitore dell'aromatasi non selettivo. Poiché l'aminoglutetimide inibisce una serie di enzimi coinvolti nella steroidogenesi (sopprime la secrezione di glucocorticoidi (cortisolo) da parte delle ghiandole surrenali e viene quindi utilizzata nella malattia di Itsenko-Cushing, ecc.), quando la si utilizza è necessario monitorare lo stato funzionale la corteccia surrenale (la sua ipofunzione può svilupparsi).

La ricerca di nuovi agenti con maggiore selettività, migliore tollerabilità e un regime di dosaggio più conveniente ha portato alla nascita degli inibitori dell'aromatasi di seconda e terza generazione. Ad oggi sono stati creati nuovi composti non steroidei (letrozolo, anastrozolo, ecc.) e steroidei (exemestano) di questo gruppo.

L'indicazione principale per gli inibitori dell'aromatasi è il cancro al seno nelle donne in postmenopausa, incl. con resistenza alla terapia con antiestrogeni.

Il gruppo degli inibitori della biosintesi degli ormoni surrenalici utilizzati in oncologia comprende il mitotano e l'aminoglutetimide. Sopprimono la secrezione di glucocorticoidi e possono causare la distruzione del tessuto normale e tumorale della corteccia surrenale.

Glucocorticoidi - prednisolone, desametasone (vedi Glucocorticosteroidi), a causa del loro effetto linfolitico e della capacità di inibire la mitosi dei linfociti, sono utilizzati nella leucemia acuta (soprattutto nei bambini) e nei linfomi maligni.

Alcuni analoghi della somatostatina sono utilizzati anche come agenti antitumorali. Ad esempio, l'octreotide e il lanreotide vengono utilizzati per il trattamento sintomatico dei tumori endocrini del sistema gastroenteropancreatico.

Fonti

• http://MirMam.pro/gonadotropin-rilizing-hormon/
• https://ekoclinic.ru/gormony/agonisty-gonadoliberina/
• https://gormonys.ru/secretion/gipotalamus/gnrg.html
• https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_271.htm