Farmacologia dell'attività interna. IN

Farmacodinamica – effetti farmacologici, meccanismi d'azione, localizzazione dell'azione, tipi di azione delle sostanze medicinali.

Effetti farmacologici sostanza medicinale - cambiamenti nell'attività degli organi e dei sistemi corporei provocati da questa sostanza (ad esempio aumento delle contrazioni cardiache, diminuzione della pressione sanguigna, stimolazione dell'attività mentale, eliminazione della paura e della tensione, ecc.).

Ciascuna sostanza provoca una serie di effetti farmacologici che la caratterizzano. In ciascun caso specifico vengono utilizzati solo alcuni effetti della sostanza medicinale, determinati come di base effetti. Vengono chiamati i restanti effetti farmacologici (non utilizzati, indesiderati). effetti collaterali.

Meccanismi d'azione sostanze medicinali – i modi in cui le sostanze provocano effetti farmacologici sono molto diversi. Le principali opzioni per i meccanismi d’azione includono azioni su:

– recettori specifici;

– enzimi;

– canali ionici;

– sistemi di trasporto.

La maggior parte dei farmaci agisce recettori specifici. Questi recettori sono spesso rappresentati da molecole proteiche funzionalmente attive, la cui interazione dà origine a reazioni biochimiche che portano a effetti farmacologici.

Esistono recettori specifici associati alle membrane cellulari (membrana) e recettori intracellulari(citoplasmatico, nucleare).

I recettori di membrana (recettori di membrana citoplasmatica) si dividono in:

– recettori direttamente accoppiati a canali ionici;

– recettori direttamente accoppiati con enzimi;

– recettori che interagiscono con le proteine ​​G.

A recettori direttamente accoppiati ai canali ionici, includono, in particolare, i recettori N-colinergici e i recettori GABA A.

Quando i recettori N-colinergici (recettori colinergici sensibili alla nicotina) vengono stimolati, i canali del sodio ad essi direttamente associati si aprono. La stimolazione dei recettori N-colinergici porta all'apertura dei canali Na +, all'ingresso degli ioni Na + nella cellula, alla depolarizzazione della membrana cellulare e ad un effetto eccitatorio.

I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. La stimolazione dei recettori GABA A porta all'apertura dei canali Cl, all'ingresso degli ioni Cl, all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad un effetto inibitorio.

A recettori direttamente accoppiati agli enzimi, includono, in particolare, i recettori dell'insulina direttamente accoppiati alla tirosina chinasi.

Recettori interagenti con le proteine ​​G– Recettori M-colinergici (recettori colinergici muscarinici sensibili), recettori adrenergici, recettori della dopamina, recettori degli oppioidi, ecc.

Le proteine ​​G, cioè le proteine ​​che legano il GTP, sono localizzate nella membrana cellulare e sono costituite da subunità α, β e γ. Quando un farmaco interagisce con un recettore, la subunità α della proteina G si lega al GTP e agisce su enzimi o canali ionici.

Un recettore interagisce con diverse proteine ​​G e ciascun complesso della subunità α della proteina G con GTP agisce su diverse molecole enzimatiche o su diversi canali ionici. Ecco come viene implementato il meccanismo dell'amplificatore (amplificatore): quando un recettore viene attivato, l'attività di molte molecole enzimatiche o di molti canali ionici cambia.

Le proteine ​​G associate ai recettori β 1 adrenergici del cuore furono tra le prime ad essere scoperte. Quando viene attivata l'innervazione simpatica del cuore, i recettori β 1 -adrenergici vengono eccitati; l'adenilato ciclasi viene attivata attraverso le proteine ​​G; Il cAMP è formato da ATP, viene attivata la proteina chinasi, sotto l'azione della quale i canali Ca 2+ vengono fosforilati e aperti.

Un aumento dell'ingresso degli ioni Ca 2+ nelle cellule del nodo senoatriale accelera la quarta fase del potenziale d'azione, aumenta la frequenza degli impulsi generati - le contrazioni cardiache diventano più frequenti.

L'apertura dei canali del Ca 2+ nelle fibre del miocardio funzionante porta ad un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma (l'ingresso di Ca 2+ favorisce il rilascio di Ca 2+ dal reticolo sarcoplasmatico). Gli ioni Ca 2+ si legano alla troponina C (un componente della troponina-tropomiosina); quindi, l'effetto inibitorio della troponina-tropomiosina sull'interazione tra actina e miosina diminuisce - aumentano le contrazioni cardiache (Fig. 10).

Riso. 10. Il meccanismo di aumento della frequenza e intensificazione delle contrazioni cardiache in seguito alla stimolazione dei recettori β 1 -adrenergici. AC– adenilato ciclasi; computer– proteina chinasi; SA- nodo seno-atriale; TTM– troponina-tropomiosina.

Quando l'innervazione parasimpatica del cuore (nervi vaghi) viene attivata, i recettori colinergici M2 vengono eccitati e l'adenilato ciclasi viene inibita attraverso le proteine ​​G - le contrazioni cardiache vengono ridotte e indebolite (principalmente le contrazioni atriali sono indebolite, poiché l'innervazione parasimpatica del cuore ventricoli è relativamente scarsa).

Pertanto, le proteine ​​G possono avere effetti sia stimolanti che inibitori sull'adenilato ciclasi. Le proteine ​​G stimolanti sono state designate come proteine ​​G s (stimolanti) e quelle inibitorie sono state designate proteine ​​G i (inibiscono) (Fig. 11).

Riso. 11. Il meccanismo dei cambiamenti nella frequenza e nella forza delle contrazioni cardiache in seguito alla stimolazione dell'innervazione simpatica e parasimpatica.

La tossina del colera attiva le proteine ​​C s (questo porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi e nel colera si manifesta con la secrezione di fluido attraverso l'epitelio intestinale).

La tossina della pertosse attiva le proteine ​​G i.

Quando i recettori colinergici M 1, i recettori colinergici M 3, i recettori α 1 -adrenergici sono eccitati, la fosfolipasi C viene attivata attraverso le proteine ​​G q, che contribuiscono alla formazione di inositolo-1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo dal fosfatidilinositolo -4,5-difosfato.

L'inositolo 1,4,5-trifosfato agisce sui recettori di membrana del reticolo sarcoplasmatico ad esso sensibili e stimola il rilascio di ioni Ca 2+ dal reticolo sarcoplasmatico (Fig. 12). Quando vengono stimolati i recettori αι-adrenergici dei vasi sanguigni, ciò porta alla contrazione della muscolatura liscia vascolare e alla vasocostrizione (Fig. 13).

Riso. 12. Effetto della fosfolipasi C sul livello del C a2+ citoplasmatico.

La sensibilità dei recettori agli agonisti e il numero di recettori cambiano costantemente. Pertanto, dopo la stimolazione dei recettori β 1 -adrenergici con un agonista β 1 ​​-adrenergico, i recettori β 1 -adrenergici vengono fosforilati da una speciale recettore chinasi, si legano alla proteina β-arrestina e in questo complesso perdono la capacità di interagire con proteine ​​G (desensibilizzazione dei recettori). Il complesso dei recettori β 1 -adrenergici con β-arrestina viene assorbito nella cellula mediante endocitosi (internalizzazione dei recettori) e viene catturato dagli endosomi e dai lisosomi. Negli endosomi le molecole di β 1 -arrestina vengono staccate dai recettori, che vengono reincorporate nella membrana cellulare; la sensibilità dei recettori agli agonisti viene ripristinata (risensibilizzazione dei recettori). Nei lisosomi, le molecole recettoriali vengono distrutte (down-regulation) (Fig. 14).

Riso. 13. Il meccanismo di contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni dopo stimolazione dell'innervazione simpatica. FLS– fosfolipasi C; FIF2– fosfatidilinositolo 4,5-difosfato; SE 3– inositolo 1,4,5-trifosfato; SR- reticolo sarcoplasmatico; KLTsM– chinasi della catena leggera della miosina.

Riso. 14. Desensibilizzazione e down-regulation dei recettori β-adrenergici.

A recettori intracellulari comprendono i recettori dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali. In particolare, i recettori dei glucocorticoidi sono localizzati nel citoplasma delle cellule. Dopo che il glucocorticoide si lega ai recettori citoplasmatici, il complesso recettore-glucocorticoide entra nel nucleo e influenza l'espressione di vari geni.

La capacità delle sostanze di legarsi ai recettori (la tendenza delle sostanze a legarsi ai recettori) viene definita “ affinità" In relazione agli stessi recettori, l'affinità di diverse sostanze può essere diversa. Per caratterizzare l'affinità, utilizzare l'indicatore P K D è il logaritmo negativo della costante di dissociazione, cioè la concentrazione della sostanza alla quale è occupato il 50% dei recettori.

Attività interna– la capacità delle sostanze di stimolare i recettori; determinato dall’entità dell’effetto farmacologico associato all’attivazione del recettore.

In condizioni normali, non esiste una correlazione diretta tra affinità e attività interna. Una sostanza può occupare tutti i recettori e causare un effetto debole e, viceversa, una sostanza può occupare il 10% dei recettori e causare il massimo effetto per un dato sistema.

Agonisti- sostanze con affinità e attività interna.

Agonisti completi hanno affinità e massima attività interna (capaci di provocare il massimo effetto per un dato sistema), anche se occupano parte di recettori specifici.

Agonisti parziali hanno affinità e attività interna inferiore al massimo (possono causare solo effetti inferiori al massimo, anche se occupano il 100% dei recettori specifici).

Antagonisti hanno affinità, ma non hanno attività interna e interferiscono con l'azione degli agonisti totali o parziali (spostano gli agonisti dalla comunicazione con i recettori).

Se l'effetto dell'antagonista viene eliminato aumentando la dose dell'agonista, questo antagonismo si chiama antagonismo competitivo.

Gli agonisti parziali possono essere antagonisti degli agonisti completi. In assenza di un agonista completo, un agonista parziale stimola i recettori e produce scarsi effetti. Quando si interagisce con un agonista completo, l'agonista parziale occupa i recettori e interferisce con l'azione dell'agonista completo. In questo caso, l'effetto dell'agonista completo è indebolito.

Ad esempio, il pindololo, un agonista parziale dei recettori β-adrenergici, provoca lieve tachicardia in assenza di effetti di innervazione simpatica sul cuore. Ma con un aumento del tono dell'innervazione simpatica, il pindololo agisce come un vero e proprio β-bloccante e provoca bradicardia. Ciò è spiegato dal fatto che l'agonista parziale pindololo indebolisce l'effetto del mediatore norepinefrina, che è un agonista completo in relazione ai recettori β-adrenergici del cuore.

Agonisti-antagonisti– sostanze che agiscono in modo diverso su sottotipi degli stessi recettori: stimolano alcuni sottotipi di recettori e ne bloccano altri. Ad esempio, l’analgesico narcotico nalbufina agisce in modo diverso sui sottotipi di recettori degli oppioidi. La nalbufina stimola i recettori κ (e quindi riduce la sensibilità al dolore), e blocca i recettori μ (e quindi è meno pericolosa in termini di dipendenza dal farmaco).

Un esempio dell'effetto delle sostanze su enzimi Potrebbe esserci un effetto dei farmaci anticolinesterasici, che bloccano l'acetilcolinesterasi (un enzima che scompone l'acetilcolina) e quindi potenziano e prolungano l'azione dell'acetilcolina.

Sono note sostanze medicinali che stimolano o bloccano canali ionici membrane cellulari, cioè canali che conducono selettivamente ioni Na +, K +, Ca 2+ (canali di sodio, potassio, calcio), ecc. Ad esempio:

Gli anestetici locali bloccano i canali del Na+;

I farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, lidocaina) bloccano i canali del Na+;

Il minoxidil attiva i canali K+;

Gli agenti ipoglicemizzanti del gruppo dei derivati ​​della sulfonilurea bloccano i canali K + dipendenti dall'ATP;

Verapamil e nifedipina bloccano i canali del Ca2+.

Un esempio dell'effetto delle sostanze su sistemi di trasporto l'azione potrebbe essere:

Reserpina (blocca l'assorbimento vescicolare della dopamina e della norepinefrina);

Glicosidi cardiaci (inibiscono Na + /K + -ATPasi);

Antidepressivi triciclici (bloccano la ricaptazione neuronale della norepinefrina e della serotonina);

Bloccanti della pompa protonica (omeprazolo, ecc.).

Sono possibili anche altri meccanismi d'azione. Ad esempio, il diuretico mannitolo aumenta la diuresi aumentando la pressione osmotica nei tubuli renali. L'agente antiaterosclerotico - colestipolo - lega (sequestra) gli acidi biliari, ne impedisce l'assorbimento nell'intestino e quindi attiva la formazione di acidi biliari dal colesterolo nel fegato e riduce il livello di colesterolo negli epatociti.

I meccanismi d’azione dei diversi farmaci sono stati studiati a vari livelli. Nel processo di studio, le idee sui meccanismi d'azione possono non solo diventare più complesse, ma anche cambiare in modo significativo.

Il concetto " localizzazione dell'azione" indica il sito o i siti d'azione predominanti di determinate sostanze medicinali. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono principalmente sul cuore.

Al concetto " tipi di azione"includono azioni locali e generali (di riassorbimento), azioni riflesse, effetti principali e collaterali, effetti diretti e indiretti.

Un esempio di azione locale è l'azione degli anestetici locali.

La maggior parte dei farmaci ha un effetto generale (di riassorbimento), che di solito si sviluppa dopo che la sostanza viene assorbita (riassorbimento) nel sangue e distribuita in tutto il corpo.

Sia con effetti locali che di riassorbimento, le sostanze possono eccitare vari recettori sensibili e causare reazioni riflesse.

L'effetto principale di una sostanza medicinale sono i suoi effetti, che vengono utilizzati in ciascun caso specifico. Tutti gli altri effetti sono valutati come manifestazioni di effetti collaterali.

Le sostanze medicinali possono avere un effetto diretto su determinati organi. Inoltre, l'effetto dei farmaci può essere indiretto. Ad esempio, i glicosidi cardiaci hanno un effetto diretto sul cuore, ma migliorando il funzionamento del cuore, queste sostanze aumentano l'afflusso di sangue e le funzioni di altri organi (effetto indiretto).

Localizzazione dell'azione e meccanismi d'azione delle sostanze medicinali (cioè un'idea di come, dove e come agiscono le sostanze medicinali nel corpo). La farmacodinamica comprende anche il concetto dei tipi di azione delle sostanze medicinali.

2.1. EFFETTI FARMACOLOGICI, LOCALIZZAZIONE E MECCANISMI D'AZIONE DEI FARMACI

Gli effetti farmacologici sono cambiamenti nella funzione degli organi e dei sistemi corporei causati da sostanze medicinali. Gli effetti farmacologici dei farmaci comprendono, ad esempio, un aumento della frequenza cardiaca, una diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della soglia della sensibilità al dolore, una diminuzione della temperatura corporea, un aumento della durata del sonno, l'eliminazione di deliri e allucinazioni, ecc. . Ogni sostanza, di regola, provoca una serie di effetti farmacologici specifici che la caratterizzano. Allo stesso tempo, alcuni effetti farmacologici di una sostanza medicinale sono utili: grazie a questi effetti, la sostanza medicinale viene utilizzata nella pratica medica (effetti principali), mentre altri effetti causati dalla sostanza medicinale non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).

Per molte sostanze sono noti i luoghi della loro azione predominante nel corpo, ad es. localizzazione dell'azione. Alcune sostanze agiscono preferenzialmente su alcune strutture del cervello (farmaci antiparkinsoniani, farmaci antipsicotici), sono note sostanze che agiscono principalmente sul cuore (glicosidi cardiaci).

Grazie alle moderne tecniche mediche è possibile determinare la localizzazione dell'azione delle sostanze non solo a livello sistemico e di organo, ma a livello cellulare e molecolare. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono sul cuore (a livello degli organi), sui cardiomiociti (a livello cellulare), sulla Na+,K+-ATPasi delle membrane dei cardiomiociti (a livello molecolare).

Gli stessi effetti farmacologici possono essere provocati in modi diversi. Ad esempio, esistono sostanze che provocano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi dell'angiotensina II (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina) o bloccando l'ingresso del Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (antagonisti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti), oppure riducendo il rilascio del mediatore norepinefrina dalle terminazioni delle fibre simpatiche (sympatholiti-ki). Le modalità con cui i farmaci producono effetti farmacologici sono definiti come meccanismi d’azione dei farmaci.

Gli effetti farmacologici della maggior parte dei farmaci sono causati dalla loro azione su alcuni substrati biochimici, i cosiddetti “bersagli”.

I principali “bersagli” dei farmaci includono:

• 
  recettori;
• 
  canali ionici;
• 
  enzimi;
• 
  sistemi di trasporto.

A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici

I recettori sono macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti (principalmente molecole proteiche - lipoproteine, glicoproteine, nucleoproteine, ecc.). Quando le sostanze (ligandi) interagiscono con i recettori, si verifica una catena di reazioni biochimiche che porta ad un certo effetto farmacologico. I recettori sono bersagli per i ligandi endogeni (neurotrasmettitori, ormoni, altre sostanze endogene biologicamente attive), ma possono anche interagire con sostanze biologicamente attive esogene, compresi i farmaci. I recettori interagiscono solo con determinate sostanze (sostanze che hanno una determinata struttura chimica), ad es. hanno la proprietà della selettività, motivo per cui vengono chiamati recettori specifici.

I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno della cellula, nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari).

I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare contiene siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori).

Esistono 4 tipi conosciuti di recettori, i primi tre dei quali sono recettori di membrana:

1. 
   Recettori direttamente accoppiati agli enzimi. Poiché il dominio intracellulare di questi recettori mostra attività enzimatica, sono anche chiamati recettori enzimatici o recettori catalitici. La maggior parte dei recettori di questo gruppo hanno attività tirosin chinasica. Quando un recettore si lega a una sostanza, viene attivata la tirosina chinasi, che fosforila le proteine ​​intracellulari (nei residui di tirosina) e quindi ne modifica l'attività. Questi recettori includono recettori per l’insulina, alcuni fattori di crescita e citochine. Sono noti recettori direttamente associati alla guanilato ciclasi (quando il fattore natriuretico atriale agisce su questi recettori, la guanilato ciclasi viene attivata e il livello di cGMP nelle cellule aumenta).
2. 
   Recettori direttamente accoppiati ai canali ionici sono costituiti da diverse subunità che attraversano la membrana e formano (circondano) il canale ionico. Quando una sostanza si lega al dominio extracellulare del recettore, i canali ionici si aprono, determinando un cambiamento nella permeabilità delle membrane cellulari a vari ioni. Questi recettori includono recettori H-colinergici, recettori GABA A, recettori della glicina e recettori del glutammato.

I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando il recettore interagisce con l'acido gamma-aminobutirrico, i canali del cloruro si aprono e gli ioni C1 entrano nella cellula, provocando l'iperpolarizzazione della membrana cellulare (questo porta ad un aumento dei processi inibitori nel sistema nervoso centrale). I recettori della glicina funzionano allo stesso modo.

3) Recettori che interagiscono conG-proteine. Questi recettori interagiscono
interagiscono con gli enzimi e i canali ionici delle cellule attraverso proteine ​​intermedie, quindi
chiamate proteine ​​G - proteine ​​leganti GTP (GTP). Quando una sostanza agisce
Il recettore della subunità α della proteina G si lega al GTP. In questo caso, il complesso G-be-
lok-GTP interagisce con enzimi o canali ionici. Come
Tipicamente, un recettore è accoppiato a diverse proteine ​​G e ciascuna proteina G
possono interagire contemporaneamente con diverse molecole enzimatiche
o più canali ionici. Il risultato di questa interazione è
c'è un'intensificazione (amplificazione) dell'effetto.

L'interazione delle proteine ​​G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.

L'adenilato ciclasi è un enzima legato alla membrana che idrolizza l'ATP. Come risultato dell'idrolisi dell'ATP, si forma cAMP, che attiva la proteina chinasi cAMP-dipendente, che fosforila le proteine ​​cellulari. Allo stesso tempo, l’attività delle proteine ​​e i processi che regolano cambiano. In base al loro effetto sull’attività dell’adenilato ciclasi, le proteine ​​G si dividono in proteine ​​G che stimolano l’adenilato ciclasi e proteine ​​G che inibiscono l’adenilato ciclasi. Un esempio di recettori che interagiscono con le proteine ​​G s sono i recettori β 1 -adrenergici (mediano l'influenza dell'innervazione simpatica), mentre un esempio di recettori che interagiscono con le proteine ​​Gj sono i recettori M 2 -colinergici (che mediano un effetto inibitorio sul cuore dell'innervazione parasimpatica). ). Questi recettori sono localizzati sulla membrana dei cardiomiociti.

Quando i recettori β 1 -adrenergici vengono stimolati, l'attività dell'adenilato ciclasi aumenta e il livello di cAMP nei cardiomiociti aumenta - di conseguenza, viene attivata una proteina chinasi che fosforila i canali del calcio delle membrane dei cardiomiociti, attraverso i quali gli ioni Ca 2+ entrano nel cellula. Allo stesso tempo, aumenta l'ingresso di Ca 2+ nella cellula, il che porta ad una maggiore automaticità del nodo senoatriale e ad un aumento della frequenza cardiaca. Effetti intracellulari opposti si verificano quando si stimolano i colinorecettori M2 dei cardiomiociti (diminuendo l'automatismo del nodo senoatriale e della frequenza cardiaca).

Le proteine ​​Gq interagiscono con la fosfolipasi C (attivano questo enzima). Un esempio di recettori accoppiati alle proteine ​​Gq sono gli α1-adrenorecettori delle cellule muscolari lisce vascolari (mediano l'effetto dell'innervazione simpatica sui vasi). Quando questi recettori vengono stimolati, l'attività della fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari per formare la sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con i canali Ca 2+ delle membrane cellulari. reticolo sarcoplasmatico cellulare e provoca il rilascio di Ca 2+ nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina (questo enzima fosforila le catene leggere della miosina). Di conseguenza, l'interazione dell'actina con la miosina è facilitata e la muscolatura liscia vascolare si contrae.

Oltre ai recettori M-colinergici e ai recettori adrenergici, i recettori che interagiscono con le proteine ​​G includono i recettori della dopamina, alcuni sottotipi di recettori della serotonina, i recettori degli oppioidi, i recettori dell'istamina, ecc.

Le sostanze che hanno affinità possono averla attività interna.

L'attività interna è la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali sono suddivise in: agonisti E antagonisti.

Agonisti (dal greco. agonisti- rivale, agon- combattere) o mimetici - sostanze con affinità e attività intrinseca. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, provocando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.

Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, causano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Antagonisti (dal greco. antagonismo - rivalità, anti- contro, agon-lotta) - sostanze che hanno affinità, ma mancano di attività interna. Si legano ai recettori e impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) sui recettori. Pertanto sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o alla riduzione dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso si verificano generalmente effetti opposti a quelli degli agonisti. Pertanto, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'atropina, antagonista del recettore M-colinergico, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.

Se gli antagonisti occupano gli stessi recettori degli agonisti, possono spostarsi a vicenda dal legame ai recettori. Tale antagonismo è chiamato competitivo e gli antagonisti sono chiamati antagonisti competitivi. L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità relativa delle sostanze concorrenti e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza con affinità inferiore può spostare una sostanza con affinità maggiore dal legame con il recettore. Gli antagonisti competitivi vengono spesso utilizzati per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.

Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Spostando gli agonisti completi dal legame ai recettori, gli agonisti parziali riducono gli effetti degli agonisti completi e pertanto possono essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (oxprenololo, pindololo) e antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).

Se gli antagonisti occupano altre parti della macromolecola che non sono correlate a un recettore specifico, ma sono interconnesse con esso, vengono chiamati antagonisti non competitivi.

Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono designate come

agonisti-antagonisti. Pertanto, la pentazocina, analgesico narcotico, è un antagonista di µ -, e un agonista dei recettori δ e κ degli oppioidi.

Altri bersagli farmacologici

I farmaci possono anche agire su altri “bersagli”, inclusi canali ionici, enzimi e proteine ​​di trasporto.

Uno dei principali “bersagli” dei farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti, che conducono selettivamente Na+, Ca 2+, K+ e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici dipendenti dal recettore, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore (vedere la sezione “Recettori”), questi canali sono regolati da potenziali d'azione (si aprono quando la membrana cellulare si depolarizza). I farmaci possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere la penetrazione degli ioni attraverso questi canali attraverso la membrana cellulare, oppure attivare questi canali, ad es. favoriscono la loro apertura ed il passaggio delle correnti ioniche. Molti farmaci ampiamente utilizzati nella pratica medica sono bloccanti dei canali ionici.

È noto che gli anestetici locali bloccano i canali Na + -Ka voltaggio-dipendenti. I bloccanti dei canali del Na+ comprendono anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide). Alcuni farmaci antiepilettici (difenina, carbamazepina) bloccano anche i canali del Na+ voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I localizzatori dei canali del sodio B interrompono l'ingresso degli ioni Na + nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.

I bloccanti dei canali del Ca 2+ (nifedipina, verapamil, ecc.) si sono rivelati molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina). Gli ioni Ca 2+ prendono parte a molti processi fisiologici: contrazione della muscolatura liscia, generazione di impulsi nel nodo senoatriale e conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, aggregazione piastrinica, ecc. I bloccanti dei canali Ca 2+ impediscono l'ingresso degli ioni Ca 2+ all'interno delle cellule attraverso canali voltaggio-dipendenti e causano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare e interrompono l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano prevalentemente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono l'ingresso di Ca 2+ in eccesso nei neuroni).

Tra le sostanze medicinali ci sono sia attivatori che bloccanti dei canali K + voltaggio-dipendenti.

Gli attivatori dei canali K+ (minoxidil, diazossido) hanno trovato impiego come agenti antipertensivi. Promuovono l'apertura dei canali K + e il rilascio di ioni K + dalla cellula - questo porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Il risultato è una diminuzione della pressione sanguigna.

Alcune sostanze che bloccano i canali K+ voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) vengono utilizzate nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di K + dai cardiomiociti, di conseguenza aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo.

I canali K+ ATP-dipendenti (questi canali si aprono sotto l'influenza dell'ATP) nelle cellule beta del pancreas regolano la secrezione di insulina. Il loro blocco-

sì, porta ad un aumento della secrezione di insulina. I bloccanti di questi canali (derivati ​​della sulfonilurea) sono usati come agenti antidiabetici.

Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori delle monoaminossidasi (MAO) interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. Su questo principio si basa l'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (nialamide, pirazidolo). Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, a seguito della quale viene ridotta la biosintesi della prostaglandina E 2 e della prostaciclina, che hanno un effetto proinfiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (farmaci anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. Questi farmaci vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (tratto gastrointestinale, vescica) e dei muscoli scheletrici.

I medicinali possono agire sui sistemi di trasporto (proteine ​​di trasporto), che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine ​​di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica delle terminazioni nervose (bloccano l’assorbimento neuronale inverso di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano la Na+, K+-ATPasi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta le cellule Na+ H3 in cambio di K+.

Potrebbero esserci altri “bersagli” su cui i farmaci possono agire. Pertanto, gli antiacidi agiscono sull'acido cloridrico dello stomaco, neutralizzandolo, e quindi vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcere gastriche).

I geni sono “bersagli” promettenti per i farmaci. Con l'aiuto di farmaci ad azione selettiva è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.

2.2. TIPI DI AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI

Si distinguono i seguenti tipi di azione: locale e di riassorbimento, riflesso, diretto e indiretto, primario e secondario e alcuni altri.

Il farmaco ha un effetto locale al contatto con il tessuto nel sito di applicazione (di solito la pelle o le mucose). Ad esempio, nell'anestesia superficiale, l'anestetico locale agisce sulle terminazioni dei nervi sensoriali solo nel sito di applicazione sulla mucosa. Per fornire un'azione locale, le sostanze medicinali vengono prescritte sotto forma di unguenti, lozioni, risciacqui e cerotti. Quando si prescrivono determinati farmaci sotto forma di gocce per gli occhi o per le orecchie, si fa affidamento anche sul loro effetto locale. Tuttavia, una certa quantità del farmaco viene solitamente assorbita dal sito di applicazione nel sangue e ha un effetto generale (di riassorbimento). Quando le sostanze medicinali vengono applicate localmente, è possibile anche un effetto riflesso.

Azione riassorbitiva (dal lat. resorbeo- assorbire) sono gli effetti che una sostanza farmacologica provoca dopo essere stata assorbita nel sangue o introdotta direttamente nel circolo sanguigno e distribuita nell'organismo. Con l'azione di riassorbimento, proprio come con l'azione locale, la sostanza può eccitare i recettori sensibili e provocare reazioni riflesse.

Azione riflessa. Alcune sostanze medicinali sono in grado di stimolare le terminazioni dei nervi sensoriali della pelle, delle mucose (esterocettori), dei chemocettori vascolari (interorecettori) e di provocare reazioni riflesse da organi situati a distanza dal luogo di contatto diretto della sostanza con recettori sensibili. Un esempio di eccitazione degli esterocettori cutanei sotto l'influenza dell'olio essenziale di senape è l'uso di cerotti di senape per patologie dell'apparato respiratorio, a seguito delle quali il trofismo dei tessuti viene migliorato di riflesso. I chemocettori vascolari vengono eccitati dall'azione della lobelina (iniettata per via endovenosa), che porta alla stimolazione riflessa dei centri respiratori e vasomotori.

L'effetto diretto (primario) di un farmaco sul cuore, sui vasi sanguigni, sull'intestino e su altri organi si verifica quando colpisce direttamente le cellule di questi organi. Ad esempio, i glicosidi cardiaci causano un effetto cardiotonico (aumento delle contrazioni miocardiche) a causa del loro effetto diretto sui cardiomiociti. Allo stesso tempo, l’aumento della diuresi causato dai glicosidi cardiaci nei pazienti con insufficienza cardiaca è dovuto ad un aumento della gittata cardiaca e ad un miglioramento dell’emodinamica. Questo effetto, in cui una sostanza medicinale modifica la funzione di alcuni organi influenzando altri organi, è definito effetto indiretto (secondario).

Azione principale. L'azione per la quale una sostanza medicinale viene utilizzata nel trattamento di una determinata malattia. Ad esempio, la fenitoina (difenina) ha proprietà anticonvulsivanti e antiaritmiche. In un paziente con epilessia, l'effetto principale della fenitoina è anticonvulsivante e in un paziente con aritmia cardiaca causata da un sovradosaggio di glicosidi cardiaci, è antiaritmico.

Tutti gli altri effetti di una sostanza medicinale (tranne quello principale), che si verificano quando viene assunto in dosi terapeutiche, sono considerati manifestazioni di effetti collaterali. Questi effetti sono spesso sfavorevoli (negativi) (vedi Capitolo 5). Ad esempio, l'acido acetilsalicilico può causare ulcerazioni della mucosa gastrica; gli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi (kanamicina, gentamicina, ecc.) possono danneggiare l'udito. Gli effetti collaterali negativi sono spesso la ragione per limitare l'uso di un particolare farmaco e addirittura escluderlo dall'elenco dei farmaci.

L'effetto selettivo di una sostanza medicinale è mirato principalmente a un organo o sistema del corpo. Pertanto, i glicosidi cardiaci hanno un effetto selettivo sul miocardio, l'ossitocina sull'utero e gli ipnotici sul sistema nervoso centrale.

L'effetto centrale si verifica a causa dell'effetto diretto del farmaco sul sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale). L'azione centrale è caratteristica delle sostanze che penetrano la barriera ematoencefalica. Per i sonniferi, gli antidepressivi, gli ansiolitici, gli anestetici e alcuni altri, l'azione centrale è quella principale. Allo stesso tempo, l'effetto centrale può essere laterale (indesiderato). Pertanto, molti farmaci antistaminici (antiallergici) causano sonnolenza a causa della loro azione centrale.

L'effetto periferico è dovuto all'influenza delle sostanze medicinali sulla parte periferica del sistema nervoso o all'effetto diretto su organi e tessuti. Farmaci simili al curaro (rilassanti dei muscoli periferici)

azione chimica) rilassano i muscoli scheletrici, bloccando la trasmissione dell'eccitazione alle sinapsi neuromuscolari, alcuni vasodilatatori periferici dilatano i vasi sanguigni, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Per le sostanze con un effetto centrale principale, gli effetti periferici sono molto spesso effetti collaterali. Ad esempio, il farmaco antipsicotico clorpromazina (aminazina) dilata i vasi sanguigni e provoca una diminuzione della pressione sanguigna (un effetto indesiderato) bloccando i recettori α-adrenergici periferici.

Un effetto reversibile è una conseguenza del legame reversibile di una sostanza farmaceutica a “bersagli” (recettori, enzimi). L'azione di tale sostanza può essere interrotta spostandola dal legame con un altro composto.

Un effetto irreversibile di solito si verifica a causa del forte legame (covalente) della sostanza farmacologica con i “bersagli”. Ad esempio, l'acido acetilsalicilico blocca irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica e la funzione di questo enzima viene ripristinata solo dopo la formazione di nuove cellule.

Le sostanze che hanno affinità possono avere attività intrinseca.

Attività interna– la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e provocare così determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali vengono suddivise in agonisti E antagonisti recettori.

Agonisti(dal greco agonistes - rivale, agon - lotta) o mimetici- sostanze con affinità e attività interna. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, cioè provocano un cambiamento nella conformazione dei recettori, provocando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di determinati effetti farmacologici.

Agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Agonisti parziali quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Antagonisti(dal greco antagonismo - rivalità, anit - contro, agon - lotta) - sostanze che hanno affinità, ma mancano di attività interna. Legandosi ai recettori, impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) su questi recettori. Pertanto vengono chiamati anche antagonisti bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o all'indebolimento dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso si verificano effetti opposti a quelli degli agonisti. Pertanto, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'atropina, antagonista del recettore M-colinergico, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.

Se gli antagonisti occupano gli stessi siti di legame degli agonisti, possono spostarsi a vicenda dal legame ai recettori. Questo tipo di antagonismo viene chiamato antagonismo competitivo , e vengono chiamati gli antagonisti antagonisti competitivi . L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità relativa delle sostanze concorrenti per un dato recettore e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza con bassa affinità può spostare una sostanza con maggiore affinità dal legame con il recettore. Ecco perché con antagonismo competitivo, l'effetto dell'agonista può essere completamente ripristinato aumentandone la concentrazione nel mezzo. L’antagonismo competitivo viene spesso utilizzato per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.

Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Sostituendo gli agonisti completi dalla comunicazione con i recettori, gli agonisti parziali riducono i loro effetti e pertanto possono essere utilizzati nella pratica clinica al posto degli antagonisti. Ad esempio, nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati agonisti parziali dei recettori b-adrenergici (pindololo), nonché antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).

Antagonismo non competitivo si sviluppa quando l'antagonista occupa i cosiddetti siti di legame allosterici sui recettori (aree della macromolecola che non sono siti di legame per l'agonista, ma regolano l'attività dei recettori). Gli antagonisti non competitivi modificano la conformazione dei recettori in modo tale da perdere la capacità di interagire con gli agonisti. Tuttavia, un aumento della concentrazione dell'agonista non può portare ad un completo ripristino del suo effetto. L'antagonismo non competitivo si verifica anche quando una sostanza si lega in modo irreversibile (covalente) al recettore.

Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono designate come agonisti - antagonisti (ad esempio, il butorfenolo è un antagonista μ e agonista A recettori degli oppioidi).

Altri bersagli farmacologici

Altri “bersagli” includono canali ionici, enzimi e proteine ​​di trasporto.

Canali ionici. Uno dei principali "bersagli" dei farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici dipendenti dal recettore, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore, questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare si depolarizza). I farmaci possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere il flusso di ioni attraverso di essi, oppure attivare, cioè favorire il passaggio di correnti ioniche. La maggior parte dei farmaci bloccano i canali ionici.

Gli anestetici locali bloccano i canali del Na+ voltaggio-dipendenti. I bloccanti dei canali del Na+ comprendono anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide). Alcuni farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina) bloccano anche i canali del Na+ voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso del Na+ nella cellula e quindi prevengono la depolarizzazione della membrana cellulare.

I bloccanti dei canali del Ca 2+ (nifedipina, verapamil, ecc.) si sono rivelati molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina). Gli ioni calcio prendono parte a molti processi fisiologici: contrazione della muscolatura liscia, generazione di impulsi nel nodo senoatriale e conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, aggregazione piastrinica, ecc. I bloccanti dei canali lenti del calcio impediscono l'ingresso degli ioni calcio nella cellula attraverso canali voltaggio-dipendenti e causano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione AV e interrompono l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano prevalentemente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono l'ingresso di ioni calcio in eccesso nei neuroni).

Sia gli attivatori che i bloccanti dei canali del potassio sono usati come farmaci. Gli attivatori dei canali del potassio (minoxidil) hanno trovato impiego come agenti antipertensivi. Promuovono il rilascio di ioni potassio dalla cellula, che porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Il risultato è una diminuzione della pressione sanguigna. I farmaci che bloccano i canali del potassio voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) hanno trovato impiego nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di ioni potassio dai cardiomiociti, di conseguenza aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo (ERP). Il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule β pancreatiche porta ad un aumento della secrezione di insulina; i bloccanti di questi canali (derivati ​​della sulfonilurea) sono usati come agenti antidiabetici.

Enzimi. Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori MAO interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. L'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (ad esempio nialamide) si basa su questo principio. Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della ciclossigenasi, a seguito della quale diminuisce la biosintesi delle protaglandine E 2 e I 2 e si sviluppa un effetto antinfiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (farmaci anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. I farmaci di questo gruppo vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (tratto gastrointestinale, vescica e muscoli scheletrici).

Sistemi di trasporto I farmaci possono agire sui sistemi di trasporto (proteine ​​di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine ​​di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica delle terminazioni nervose (bloccano l’assorbimento neuronale inverso di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano Na+-, K+ -ATPasi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta Na+ dalle cellule in cambio di K+.

Potrebbero esserci altri “bersagli” su cui i farmaci possono agire. Pertanto, gli antiacidi neutralizzano l'acido cloridrico dello stomaco e vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).

I geni sono bersagli farmacologici promettenti. Con l'aiuto di farmaci ad azione selettiva è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.

Farmacodinamica IO Farmacodinamica (greco pharmakon + dynamikos forte)

branca della farmacologia che studia la localizzazione, il meccanismo d'azione e gli effetti farmacologici dei farmaci.

L'influenza delle sostanze medicinali sulle funzioni di organi e sistemi è dovuta all'effetto diretto o indiretto delle sostanze sui substrati biochimici che mediano determinate funzioni degli organi. La maggior parte delle sostanze medicinali interagiscono con macromolecole funzionalmente significative o con i loro frammenti, designati come specifici. Recettori specifici possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori adrenergici, recettori della dopamina, recettori GABA, recettori delle benzodiazepine, ecc.), nel citoplasma delle cellule (recettori degli ormoni steroidei), nuclei cellulari (recettori per numerosi farmaci antitumorali). Inoltre, i centri attivi di numerosi enzimi (acetilcolinesterasi, monoaminossidasi, ecc.) sono considerati recettori specifici. Alcuni recettori specifici (ad esempio i recettori n-colinergici dei muscoli scheletrici) sono stati isolati in forma isolata e la loro struttura chimica è stata stabilita. La struttura di molti recettori specifici è sconosciuta e la loro esistenza è giudicata da indicatori indiretti.

L'interazione delle sostanze medicinali con recettori specifici può essere effettuata a causa di vari legami chimici che hanno una forza disuguale. Questo tipo di connessione solitamente fornisce una connessione temporanea e reversibile dei farmaci con i recettori. In alcuni casi, si formano legami covalenti tra la sostanza e il recettore, che provocano un effetto a lungo termine, a volte irreversibile, dei farmaci (ad esempio i farmaci antitumorali alchilanti).

La forza del legame di una sostanza ai recettori viene definita “affinità”. Le sostanze che agiscono sugli stessi recettori possono avere affinità diverse nei loro confronti. In questo caso, le sostanze con maggiore affinità possono spostare le sostanze con minore affinità dal connettersi con i recettori.

La capacità delle sostanze medicinali, a causa della loro interazione con recettori specifici, di provocare reazioni biochimiche o fisiologiche viene definita interna. L'effetto massimo può essere raggiunto quando la sostanza “occupa” solo una parte dei recettori specifici.

Le sostanze che hanno affinità e attività interna sono chiamate agonisti. In questo caso, le sostanze con elevata attività interna sono chiamate agonisti completi e le sostanze con bassa attività interna sono chiamate agonisti parziali (parziali). Le sostanze che hanno affinità, ma non hanno attività intrinseca e interferiscono con l'azione degli agonisti, sono chiamate antagonisti. L'effetto farmacologico degli antagonisti si manifesta nell'indebolimento o nell'eliminazione degli effetti degli agonisti. Le sostanze possono agire come agonisti per alcuni sottotipi di recettori e come antagonisti per altri. Tali sostanze sono denominate agonisti-antagonisti.

Recettori specifici possono avere siti di legame uguali o diversi per agonisti e antagonisti. Nel caso in cui i siti di legame dell'agonista e dell'antagonista siano gli stessi e l'effetto bloccante dell'antagonista venga completamente eliminato aumentando la quantità di agonista, queste sostanze sono dette competitive. Quando i siti di legame dell'agonista e dell'antagonista differiscono, la loro interazione è definita antagonismo non competitivo.

Stimolando recettori specifici, gli agonisti provocano cambiamenti nelle funzioni di organi e sistemi (ad esempio, modificano la forza e la frequenza delle contrazioni cardiache, il tono della muscolatura liscia degli organi interni, la secrezione delle ghiandole, ecc.). Tali cambiamenti sono causati da una sostanza farmaceutica vengono definiti gli effetti farmacologici di tale sostanza. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono determinati dal fatto che interferiscono con l'azione dei recettori endogeni o specifici introdotti negli agonisti (ad esempio, l'atropina, antagonista del recettore m-colinergico, interferisce con l'azione del loro agonista acetilcolina). A questo proposito, la gravità degli effetti farmacologici degli antagonisti dipende dall'entità degli effetti degli agonisti, i cui effetti vengono eliminati dagli antagonisti.

In alcuni casi, gli effetti farmacologici dei farmaci non sono associati al loro effetto su alcun recettore specifico. Pertanto, gli osmotici (mannitolo, ecc.) non influenzano i recettori renali specifici. La loro azione è determinata da un aumento della pressione osmotica del filtrato nei tubuli renali, e quindi l'acqua viene perturbata. Apparentemente non esistono recettori specifici per gli anestetici inalatori, l'alcol etilico; i loro effetti farmacologici sono associati all'accumulo di queste sostanze nelle membrane cellulari e all'interruzione della funzione delle membrane.

I modi in cui i farmaci provocano determinati effetti farmacologici vengono definiti “meccanismi d’azione”. Questo concetto viene utilizzato per spiegare l'azione dei farmaci a livello molecolare, di organo e di sistema.

La farmacodinamica comprende anche i tipi di azione dei farmaci. Esistono effetti locali, di riassorbimento e riflessi, principali e collaterali, diretti e indiretti, reversibili e irreversibili, selettivi e non selettivi, terapeutici e tossici. Per locale si intende l'azione che si sviluppa nella sede di somministrazione del farmaco. L'azione locale è tipica degli anestetici locali e degli astringenti. Il riassorbimento si riferisce all'effetto delle sostanze medicinali che si sviluppa dopo il loro assorbimento (riassorbimento) e l'ingresso nel corpo generale. L'azione riflessa si sviluppa come risultato dell'influenza delle sostanze sugli estero e sugli interorecettori, che porta a cambiamenti nell'eccitabilità dei centri nervosi corrispondenti e nelle funzioni di qualsiasi organo interno. Un'azione riflessa può verificarsi, ad esempio, quando si usano sostanze irritanti.

Viene chiamata l'azione principale (principale) di una sostanza, che viene utilizzata per scopi terapeutici o profilattici in ciascun caso specifico (in altri casi può essere un effetto collaterale). Gli effetti indesiderati dei farmaci quando utilizzati in dosi terapeutiche sono chiamati effetti collaterali. Un esempio di effetto diretto potrebbe essere l'effetto dei glicosidi cardiaci sui farmaci di questo gruppo e il conseguente aumento della diuresi associato ad un migliore afflusso di sangue ai reni è considerato un effetto indiretto. La maggior parte dei farmaci agisce in modo reversibile, ma sono possibili anche effetti irreversibili, ad esempio l'acetilcolinesterasi con composti organofosforici.

L'effetto dei farmaci è considerato selettivo se interagiscono con recettori funzionalmente identici e non influenzano altri recettori. Un esempio di effetto selettivo è l'effetto miorilassante di numerosi farmaci simili al curaro (ad esempio Arduan, vecuronio), che interagiscono solo con i recettori n-colinergici dei muscoli scheletrici e, a dosi terapeutiche, hanno scarso effetto su altri organi e sistemi. Tuttavia, la completa selettività dell'azione praticamente non si verifica e quindi, invece del termine "azione selettiva", viene spesso utilizzato il termine "azione preventiva". La maggior parte delle sostanze influenzano contemporaneamente molti organi e sistemi del corpo e, quindi, agiscono indiscriminatamente.

Il massimo effetto terapeutico derivante dall'uso sistematico dei farmaci si ottiene alla frequenza ottimale di somministrazione del farmaco, garantendo il mantenimento continuo della sua concentrazione terapeutica nel sangue.

Con somministrazioni ripetute l'effetto del farmaco può essere rafforzato o indebolito. Un effetto potenziato può essere associato ad accumulo materiale o funzionale della sostanza. Una diminuzione dell'entità dell'effetto farmacologico di una sostanza in seguito a somministrazioni ripetute è designata con il termine "". Il termine "" è più spesso usato per denotare la dipendenza da una sostanza tossica. azione delle sostanze (vedi Dipendenza da farmaci) . Il rapido sviluppo della dipendenza (entro alcune ore) è indicato con il termine “”. Con la somministrazione ripetuta di farmaci, può svilupparsi la dipendenza dal farmaco. .

La farmacodinamica delle sostanze medicinali può cambiare se usati insieme. Due farmaci prescritti contemporaneamente possono potenziare () o indebolire (antagonismo) l'effetto reciproco. Si distinguono i seguenti tipi di sinergismo: azione additiva (semplice sommatoria degli effetti), (significativo potenziamento degli effetti), sinergismo diretto, sinergismo indiretto. possono anche essere diretti e indiretti. L'antagonismo associato all'interazione chimica o fisico-chimica di due sostanze è denominato antidoto e le sostanze che indeboliscono l'effetto di altre sostanze secondo questo principio sono chiamate antidoti.

La fisiologia delle sostanze medicinali può essere influenzata dall'età, dalle condizioni funzionali e patologiche, nonché dalle caratteristiche genetiche dell'organismo. Pertanto, gli uomini sono più resistenti agli effetti tossici delle sostanze che vengono inattivate dagli enzimi epatici microsomiali. Ciò è dovuto al fatto che gli androgeni stimolano l’attività di questi enzimi. gli enzimi microsomiali sono imperfetti nei neonati e perdono in gran parte la loro attività in età avanzata. Pertanto, i neonati e gli anziani sono più sensibili agli effetti di molti farmaci rispetto alle persone di mezza età. la stimolazione di qualsiasi funzione è più efficace sullo sfondo della loro inibizione, ad esempio gli stimolanti del sistema nervoso centrale. più efficaci sullo sfondo dell'inibizione del sistema nervoso centrale; i farmaci ormonali sono più efficaci sullo sfondo dell'inibizione della produzione degli ormoni corrispondenti. Al contrario, le sostanze inibitorie sono più efficaci nel contesto dell'attivazione delle funzioni corrispondenti. Alcuni farmaci (antidepressivi, ecc.) hanno un effetto terapeutico solo in condizioni patologiche. Le enzimopatie geneticamente determinate possono causare reazioni insolite a (Idiosincrasia) .

1. Piccola enciclopedia medica. - M.: Enciclopedia medica. 1991-96 2. Pronto soccorso. - M.: Grande Enciclopedia Russa. 1994 3. Dizionario enciclopedico dei termini medici. - M.: Enciclopedia sovietica. - 1982-1984.

Scopri cos'è "Farmacodinamica" in altri dizionari:

Farmacodinamica... Libro di consultazione del dizionario ortografico

- (Greco, da pharmakon medicina, e forza dynamis). La dottrina del potere dei medicinali. Dizionario delle parole straniere incluse nella lingua russa. Chudinov A.N., 1910. FARMACODINAMICA Greco, da pharmakon, medicina, e dynamis, forza. La dottrina della forza... ... Dizionario delle parole straniere della lingua russa

- (dal greco pharmakon medicina e dynamis potere), branca della farmacologia che studia la totalità degli effetti causati da una sostanza medicinale, nonché il meccanismo della sua azione. La farmacodinamica delle sostanze tossiche si chiama tossicodinamica.... ... Dizionario ecologico

farmacodinamica- - una branca della chimica farmaceutica, il cui compito è studiare il metabolismo dei farmaci... Un breve dizionario di termini biochimici

FARMACODINAMICA- (farmacodinamica) studio dei meccanismi d'azione dei farmaci sulle cellule dell'organismo. La farmacodinamica comprende lo studio di fattori quali il legame dei farmaci alle cellule, il loro assorbimento nell'organismo e la loro permanenza intracellulare... ... Dizionario esplicativo della medicina

- (pharmaco + greco dynamikos avere forza, agire) sezione della farmacologia che studia la totalità degli effetti causati da una sostanza medicinale, nonché i meccanismi della sua azione... Ampio dizionario medico

- … Dizionario dei sinonimi

Metà vita - il tempo durante il quale la quantità di una sostanza nel sangue diminuisce di 2 volte.

Maggiore è V d, più lungo è il periodo di semieliminazione (t ½).

1 - sangue, tessuti ben perfusi

2 - tessuti scarsamente perfusi

Liquidazione – purificare il corpo dai farmaci. Quantitativamente pari a Vd, rilasciato dalla sostanza nell'unità di tempo.

Autorizzazione sistemica (generale):

Cl t =Vd*Kel

Clt=0,693Vd/t½

L'autorizzazione è:

1. metabolico
2. escretore

Cl t =Cl con +Cl escl

Cl t =Cl renale +Cl fegato +Cl resto

Cl rene =Urina C*V urina /Plasma C

Clo renale (Clr) pari al volume del plasma sanguigno eliminato dal farmaco per unità di tempo (si presume che la concentrazione della sostanza nel plasma sia costante - somministrazione per via endovenosa)

La determinazione della clearance renale ha senso per le sostanze che:

1. completamente filtrato
2. non riassorbito

Biodisponibilità – la quantità di sostanza immodificata che ha raggiunto la circolazione sistemica come percentuale della dose (frazione della dose) (F).

Quando somministrato per via endovenosa, la biodisponibilità è del 100%.

Prima di entrare nella circolazione sistemica, le sostanze somministrate per via enterale entrano nel fegato, dove vengono metabolizzate, riducendone la biodisponibilità.

Definizione F:

AUC per via orale/AUC per via endovenosa =F

(AUC, AreaUnderCurve = area sotto la curva di concentrazione)

Bioequivalenza – il rapporto tra l’efficacia di diversi farmaci contenenti la stessa sostanza nella stessa fase (biodisponibilità simile, tempo simile per raggiungere la concentrazione massima)

Concentrazione terapeutica di una sostanza nel sangue.

Può essere mantenuto in modo continuativo solo con la somministrazione endovenosa.

(c max ; c min) – latitudine terapeutica (corridoio)

c ter dipende da:

1. volume della sostanza somministrata (dipendenza diretta)
   D/T=c ter *Cl t
2. con la somministrazione enterale non è possibile mantenere c11, è possibile ottenere solo fluttuazioni relative ad esso
   Dosi di mantenimento:
   Dï= (c ter *Vd*T)/(1,44*F*t½)
3. la sostanza deve essere somministrata entro 5 t1/2

Determinazione della dose terapeutica:

1. costruire una curva di sicurezza
2. definizione di t½
3. definizione K Cl =ln2/t ½ =0,693/t ½
   Sistema semi-logaritmico:
   KCl =tgα
4. definizione Vd=D/C 0
   

Farmacodinamica.

Effetti farmaceutici – cambiamenti negli organi e sistemi del corpo quando vengono somministrati farmaci.

Meccanismi d'azione. Obiettivi:

1. recettori
2. canali ionici
3. enzimi (inibitori AChE, altri inibitori)
4. sistemi di trasporto (antidepressivi, inibitori Na+/K+ ATPasi)

Recettori – macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti che interagiscono selettivamente con determinate sostanze (ligandi), dando origine a una catena di reazioni biochimiche nella cellula, che porta allo sviluppo di effetti farmaceutici.

Proprietà del recettore:

1. selettività (determinata dalla struttura)
2. labilità (regolata dai ligandi)
3. Per localizzazione nella cellula si dividono in:

• membrana
• intracellulare

Recettori di membrana:

1. direttamente associato ai canali ionici (recettori H-colinergici, recettori GABA, recettori Gly)

2. direttamente correlati agli enzimi (recettori dell'insulina legati alla tirosina chinasi)

3. interagire con le proteine ​​G (G s, G i ->ATPasi, G q - FLS). Caratterizzato da amplificazione del segnale in cascata.

• Recettori M-colinergici
• recettori per gli ormoni peptidici
• recettori dell'adrenalina

Aspetti quantitativi dell'interazione di una sostanza con un recettore.

Tipicamente, le sostanze medicinali formano non covalenti (legami ionici, van der Waals), che determina la reversibilità dell'interazione.

Eccezione: fenossibenzamina (recettore del blocco α) - si lega in modo covalente.

Affinità– la capacità di una sostanza di legarsi ad un recettore.

Affinità– forza di legame di una sostanza a un recettore – caratteristica quantitativa.

K d (costante di dissociazione) – [c] di una sostanza in cui è occupato ½ dei recettori in un dato sistema.

Otteniamo un'espressione per la costante di dissociazione:

V 1 =k 1 [B][R] (velocità di reazione in avanti)

V 2 =k 2 (velocità di reazione inversa)

In condizioni di equilibrio abbiamo:

k1[B][R]=k2

K d =k2/k1 =[B][R]/[BR]

Il meno Kd, maggiore è l'affinità, maggiore è la forza della connessione

Utilizzare il concetto pK d (pKd =-logK d).

Agonisti – sostanze che stimolano i recettori che si legano ad essi.

Antagonisti – sostanze che si legano ai recettori, ma non li stimolano (interferiscono con altre sostanze).

Attività interna – la capacità di una sostanza di stimolare i recettori.

Agonisti completi – sostanze con affinità e massima attività interna. L'attività interna degli antagonisti è zero.

Agonisti parziali - sostanze che hanno affinità, ma non hanno attività interna massima (l'attività interna è inferiore al massimo).

Agonisti-antagonisti - stimolare alcuni e bloccare altri sottotipi di recettori di un dato tipo (ad esempio i recettori degli oppioidi).

Gli agonisti parziali sono antagonisti degli agonisti completi.

Esempio di agonisti parziali :

β-bloccanti con attività simpaticomimetica intrinseca.

Fattori che influenzano la farmacodinamica e la farmacocinetica:

Proprietà della sostanza:

· struttura

· caratteristiche fisico-chimiche

dose o concentrazione

Per comodità di calcolo ED 50, la scala delle ascisse può essere resa logaritmica (vedi sopra)