Gli epatociti svolgono le seguenti funzioni. Gli epatociti sono cellule straordinarie

Nel 1833 Kiernan introdusse il concetto di lobuli epatici come base della sua architettura. Ha descritto lobuli piramidali ben definiti costituiti da una vena epatica posizionata centralmente e tratti portali posizionati perifericamente contenenti il ​​dotto biliare, rami della vena porta e dell'arteria epatica. Tra questi due sistemi si trovano i fasci di epatociti e i sinusoidi contenenti sangue.

Utilizzando la ricostruzione stereoscopica e la microscopia elettronica a scansione, è stato dimostrato che il fegato umano è costituito da colonne di epatociti che si estendono dalla vena centrale, alternate a sinusoidi nell'ordine corretto (Fig. 1-9).

Il tessuto epatico è penetrato da due sistemi di canali: i tratti portali e i canali epatici centrali, che sono posizionati in modo tale da non toccarsi; la distanza tra loro è di 0,5 mm (Fig. 1-10). Questi sistemi di canali sono posizionati perpendicolari tra loro. I sinusoidi sono distribuiti in modo non uniforme, di solito corrono perpendicolari alla linea che collega le vene centrali. Il sangue dai rami terminali della vena porta entra nei sinusoidi; in questo caso la direzione del flusso sanguigno è determinata dalla maggiore pressione nella vena porta rispetto alla vena centrale.

Canali epatici centrali contengono le origini della vena epatica. Sono circondati da una placca marginale di cellule epatiche.

Triadi del portale (sinonimi: tratti portali, capsula glissoniana) contengono rami terminali della vena porta, arteriola epatica e dotto biliare con una piccola quantità di cellule rotonde e tessuto connettivo (Fig. 1-11). Sono circondati da una placca marginale di cellule epatiche.

La divisione anatomica del fegato viene effettuata secondo funzionale principio. Secondo i concetti tradizionali, l'unità strutturale del fegato è costituita dalla vena epatica centrale e dagli epatociti che la circondano. Tuttavia Rappaport propone di distinguere una serie di acini funzionali, al centro di ciascuno dei quali si trova la triade portale con i rami terminali della vena porta, dell'arteria epatica e del dotto biliare - zona 1 (Fig. 1-12 e 1-13 ). Gli acini sono disposti a ventaglio, generalmente perpendicolari alle vene epatiche terminali degli acini adiacenti. Le parti periferiche e meno perfuse degli acini adiacenti alle vene epatiche terminali (zona 3) sono le più colpite dal danno (virale, tossico o anossico). In questa zona è localizzata la necrosi a ponte. Le aree situate più vicine all'asse formato dai vasi afferenti e dai dotti biliari sono più vitali e in esse può iniziare successivamente la rigenerazione delle cellule epatiche. Il contributo di ciascuna zona degli acini alla rigenerazione degli epatociti dipende dalla localizzazione del danno.

Riso. 1-9. La struttura del fegato umano è normale.

Riso. 1-10. La struttura istologica del fegato è normale. H - vena epatica terminale; P - tratto portale. Colorazione con ematossilina ed eosina, x60. Vedi anche l'illustrazione a colori a pag. 767.

Riso. 1-11. Il tratto portale è normale. A - arteria epatica; F - dotto biliare. B - vena porta. Colorazione con ematossilina ed eosina. Vedi anche l'illustrazione a colori su Con. 767.

Cellule del fegato (epatociti) costituiscono circa il 60% della massa epatica. Hanno una forma poligonale e un diametro di circa 30 micron. Queste sono cellule mononucleari, meno spesso multinucleate, che si dividono per mitosi. La durata della vita degli epatociti negli animali da esperimento è di circa 150 giorni. L'epatocita confina con la sinusoide e lo spazio di Disse, con il canalicolo biliare e con gli epatociti vicini. Gli epatociti non hanno una membrana basale.

I sinusoidi sono rivestiti da cellule endoteliali. I sinusoidi comprendono le cellule fagocitiche del sistema reticoloendoteliale (cellule di Kupffer), le cellule stellate, chiamate anche cellule che immagazzinano il grasso, le cellule di Ito o i lipociti.

Ogni milligrammo di fegato umano normale contiene circa 202 10 3 cellule, di cui 171 10 3 sono parenchimali e 31 10 3 sono litorali (sinusoidali, comprese le cellule di Kupffer).

Spazio dissesso chiamato spazio tissutale tra gli epatociti e le cellule endoteliali sinusoidali. Nel tessuto connettivo perisinusoidale sono presenti vasi linfatici, che sono rivestiti interamente di endotelio. Il fluido tissutale fuoriesce attraverso l'endotelio nei vasi linfatici.

Riso. 1-12. Acino funzionale (secondo Rappaport). La zona 1 è adiacente al sistema di ingresso (portale). La zona 3 è adiacente al sistema escretore (epatico).

Rami arteriola epatica formano un plesso attorno ai dotti biliari e confluiscono nella rete sinusoidale ai suoi vari livelli. Forniscono sangue alle strutture situate nei tratti portali. Non ci sono anastomosi dirette tra l'arteria epatica e la vena porta.

Inizia il sistema escretore del fegato canalicoli biliari (Vedi Figure 13-2 e 13-3). Non hanno pareti, ma sono semplicemente depressioni sulle superfici di contatto degli epatociti (vedi Fig. 13-1), che sono ricoperte di microvilli. La membrana plasmatica è permeata di microfilamenti che formano il citoscheletro di supporto (vedi Fig. 13-2). La superficie dei tubuli è separata dal resto della superficie intercellulare da complessi giunzionali costituiti da giunzioni strette, giunzioni gap e desmosomi. La rete intralobulare dei tubuli drena nei dotti biliari terminali o dotti biliari a parete sottile (colangioli, tubuli di Hering), rivestiti con epitelio cuboidale. Terminano in dotti biliari più grandi (interlobulari) situati nei tratti portali. Questi ultimi si dividono in piccoli (con diametro inferiore a 100 µm), medi (±100 µm) e grandi (superiori a 100 µm).

Riso. 1-13. Rifornimento sanguigno di un acino epatico semplice, disposizione zonale delle cellule e microvascolarizzazione periferica. L'acino occupa settori adiacenti di campi esagonali adiacenti. Le zone 1, 2 e 3 rappresentano rispettivamente le aree fornite di sangue con livelli I, II e III di ossigeno e sostanze nutritive. Al centro di queste zone si trovano i rami terminali dei vasi afferenti, dei dotti biliari, dei vasi linfatici e dei nervi (PS), e le zone stesse si estendono fino ai campi portali triangolari da cui emergono questi rami. La zona 3 sembra trovarsi alla periferia della microvascolarizzazione dell'acino, poiché le sue cellule sono distanti dai vasi afferenti del proprio acino quanto dai vasi dell'acino vicino. Perivenulare la regione è formata dalle parti della zona 3 più distanti dalla triade portale di più acini adiacenti. Quando queste zone vengono danneggiate, l'area danneggiata assume l'aspetto di una stella marina (l'area scura attorno alla venula epatica terminale situata al suo centro - il CPV). 1, 2, 3 - zone di microcircolazione; G, 2", 3" - zone dell'acino adiacente.

La superficie degli epatociti è liscia, ad eccezione di numerosi siti di attacco (desmosomi). Da questi, microvilli equidistanti di uguale dimensione sporgono nel lume dei canalicoli biliari. Sulla superficie rivolta verso la sinusoide si trovano microvilli di diversa lunghezza e diametro, che penetrano nello spazio tissutale perisinusoidale. La presenza di microvilli indica una secrezione o un assorbimento attivo (principalmente fluido).

Nucleo contiene desossiribonucleoproteina. Il fegato umano dopo la pubertà contiene nuclei tetraploidi e all'età di 20 anni contiene anche nuclei ottoploidi. Si ritiene che l'aumento della poliploidia indichi una condizione precancerosa. Uno o due nucleoli si trovano nella rete della cromatina. Il nucleo ha un doppio contorno e contiene pori che assicurano lo scambio con il citoplasma circostante.

Mitocondri hanno anche una doppia membrana, il cui strato interno forma delle pieghe, o creste. All'interno dei mitocondri avvengono numerosi processi, in particolare la fosforilazione ossidativa, durante la quale viene rilasciata energia. I mitocondri contengono molti enzimi, compresi quelli coinvolti nel ciclo dell'acido citrico e nella beta-ossidazione degli acidi grassi. L'energia rilasciata in questi cicli viene quindi immagazzinata come ADP. Qui avviene anche la sintesi dell’eme.

Reticolo endoplasmatico rugoso (SHES) si presenta come una serie di placche su cui si trovano i ribosomi. Al microscopio ottico si colorano basofili. Sintetizzano proteine ​​specifiche, in particolare l'albumina, proteine ​​del sistema di coagulazione del sangue ed enzimi. In questo caso, i ribosomi possono piegarsi a spirale, formando polisomi. La fase G-6 è sintetizzata in SES. I trigliceridi sono sintetizzati dagli acidi grassi liberi, che vengono secreti sotto forma di complessi lipoproteici mediante esocitosi. Il SES può essere coinvolto nella glucogenesi.

Riso. 1-14. Organelli degli epatociti.

Reticolo endoplasmatico liscio (HES) forma tubuli e vescicole. Contiene microsomi ed è il sito di coniugazione della bilirubina, di disintossicazione di molti farmaci e di altre sostanze tossiche (sistema P450). Qui vengono sintetizzati gli steroidi, compreso il colesterolo e gli acidi biliari primari, che sono coniugati con gli aminoacidi glicina e taurina. Gli induttori enzimatici, come il fenobarbital, aumentano le dimensioni della centrale idroelettrica.

Perossisomi situato vicino alle centrali idroelettriche e ai granuli di glicogeno. La loro funzione è sconosciuta.

Lisosomi - corpi densi adiacenti ai canalicoli biliari. Contengono enzimi idrolitici, il cui rilascio distrugge la cellula. Probabilmente svolgono la funzione di pulizia intracellulare degli organelli distrutti la cui durata di vita è già scaduta. In essi si depositano ferritina, lipofuscina, pigmento biliare e rame. Al loro interno si possono osservare vacuoli di pinocitosi. Vengono chiamati alcuni corpi densi situati vicino ai tubuli microbi.

Apparato del Golgiè costituito da un sistema di cisterne e vescicole, che si trovano anche in prossimità dei tubuli. Può essere definito un "magazzino di sostanze" destinato all'escrezione nella bile. In generale, questo gruppo di organelli - lisosomi, microbi e apparato di Golgi - garantisce il sequestro di eventuali sostanze che sono state assorbite e devono essere rimosse, secrete o immagazzinate per i processi metabolici nel citoplasma. L'apparato di Golgi, i lisosomi e i tubuli subiscono cambiamenti particolarmente pronunciati durante la colestasi (vedi Capitolo 13).

Riso. 1-15. Immagine al microscopio elettronico di parte di un epatocita normale. Io sono il nucleo; Veleno: nucleolo; M - mitocondri; R - reticolo endoplasmatico rugoso; G - granuli di glicogeno; mb - microvilli nello spazio intracellulare; L - lisosomi; MP - spazio intercellulare.

Il citoplasma contiene granuli di glicogeno, lipidi e fibre fini.

Citoscheletro, mantenendo la forma dell'epatocita, è costituito da microtubuli, microfilamenti e filamenti intermedi. I microtubuli contengono tubulina e mediano il movimento degli organelli e delle vescicole, nonché la secrezione delle proteine ​​plasmatiche. I microfilamenti sono costituiti da actina, sono capaci di contrarsi e svolgono un ruolo importante nel garantire l'integrità e la motilità dei tubuli e del flusso biliare. I filamenti lunghi e ramificati composti da citocheratine sono chiamati filamenti intermedi. Collegano la membrana plasmatica alla regione perinucleare e forniscono stabilità e organizzazione spaziale agli epatociti.

Cellule sinusoidali

Le cellule sinusoidali (cellule endoteliali, cellule di Kupffer, cellule stellate e fossette) insieme all'area degli epatociti rivolta verso il lume della sinusoide formano un'unità funzionale e istologica.

Cellule endoteliali allineano le sinusoidi e contengono finestre che formano una barriera a gradini tra la sinusoide e lo spazio di Disse (Fig. 1-16). Le cellule di Kupffer sono attaccate all'endotelio.

Cellule stellate i fegati si trovano nello spazio di Disse tra epatociti e cellule endoteliali (Fig. 1-17). Spazio dissesso contiene fluido tissutale che scorre ulteriormente nei vasi linfatici delle zone portali. Con un aumento della pressione sinusoidale, aumenta la produzione di linfa nello spazio di Disse, che gioca un ruolo nella formazione dell'ascite quando il deflusso venoso dal fegato è compromesso.

La cellula di Kupffer contiene recettori di membrana specifici per i ligandi, compreso il frammento Fc dell'immunoglobulina e il componente C3b del complemento, che svolgono un ruolo importante nella presentazione dell'antigene.

Le cellule di Kupffer vengono attivate durante infezioni generalizzate o traumi. Assorbono specificamente l'endotossina e in risposta producono una serie di fattori, come il fattore di necrosi tumorale, le interleuchine, la collagenasi e le idrolasi lisosomiali. Questi fattori aumentano la sensazione di disagio e malessere. L'effetto tossico dell'endotossina è quindi dovuto ai prodotti di secrezione delle cellule di Kupffer, poiché essa stessa non è tossica.

Riso. 1-16. Micrografia elettronica di una sinusoide che mostra le finestre (F) che formano le piastre crivellanti (C). P - cellula parenchimale; D - Spazio Disse; M - microvilli; E - cellula endoteliale.

Riso. 1-17. Micrografia elettronica di una cellula stellata del fegato. Sono visibili caratteristiche gocce di grasso (G). C - lume sinusoidale; D – Spazio Disse. P - cellula parenchimale. K - canalicolo biliare. Io sono il nucleo. M - mitocondri, x 12.000.

La cellula di Kupffer secerne anche metaboliti dell'acido arachidonico, comprese le prostaglandine.

La cellula di Kupffer ha recettori di membrana specifici per l'insulina, il glucagone e le lipoproteine. Il recettore dei carboidrati per N-acetilglicosamina, mannosio e galattosio può mediare la pinocitosi di alcune glicoproteine, in particolare delle idrolasi lisosomiali. Inoltre, media l'assorbimento degli immunocomplessi contenenti IgM.

Nel fegato fetale, le cellule di Kupffer svolgono la funzione eritroblastoide. Il riconoscimento e il tasso di endocitosi da parte delle cellule di Kupffer dipendono dalle otopsonine, dalla fibronectina plasmatica, dalle immunoglobuline e dalla tuftsina, un peptide immunomodulatore naturale. La collagenizzazione dello spazio di Disse porta ad una diminuzione dell'ingresso di substrati legati alle proteine ​​nell'epatocita.

Celle a fossa. Questi sono linfociti molto mobili - cellule killer naturali, attaccate alla superficie dell'endotelio rivolta verso il lume della sinusoide. I loro microvilli o pseudopodi penetrano nel rivestimento endoteliale, collegandosi con i microvilli delle cellule parenchimali nello spazio di Disse. Queste cellule non vivono a lungo e si rinnovano grazie ai linfociti circolanti nel sangue che si differenziano nei sinusoidi. Contengono granuli e vescicole caratteristici con bastoncini al centro. Le cellule fossette presentano citotossicità spontanea nei confronti degli epatociti tumorali e infetti da virus.

Interazioni cellulari sinusoidali

Si verifica un'interazione complessa tra le cellule di Kupffer e le cellule endoteliali, nonché tra le cellule sinusoidali e gli epatociti. L'attivazione delle cellule di Kupffer da parte dei lipopolisaccaridi inibisce l'assorbimento dell'acido ialuronico da parte delle cellule endoteliali. Questo effetto è probabilmente mediato dai leucotrieni. Le citochine prodotte dalle cellule sinusoidi possono sia stimolare che sopprimere la proliferazione degli epatociti.

Matrice extracellulare

La matrice extracellulare diventa visibile solo nelle malattie del fegato. Tutti i principali componenti della membrana basale si trovano nello spazio di Disse, inclusi il collagene di tipo IV, la laminina, l'eparan solfato, il protoglicano e la fibronectina. Anche tutte le cellule che formano i sinusoidi possono partecipare alla formazione della matrice. La matrice trovata nello spazio di Disse influenza la funzione degli epatociti alterando l'espressione di geni specifici del tessuto, come il gene dell'albumina, e il numero e la porosità delle finestre sinusoidali. Ciò potrebbe avere implicazioni per la rigenerazione del fegato.

Microcircolazione epatica compromessa in patologia

In caso di malattie del fegato, ad esempio danni da alcol, la microcircolazione epatica può essere interrotta a causa della collagenizzazione dello spazio di Disse, della formazione di una membrana basale sotto l'endotelio e dei cambiamenti nella sua fenestrazione. Tutti questi processi sono più pronunciati nella zona 3. Portano alla perdita di nutrienti destinati agli epatociti e allo sviluppo dell'ipertensione portale.

Molecole di adesione

Con l'infiammazione nel fegato, viene spesso rilevata l'infiltrazione di linfociti. I recettori sulla superficie dei linfociti, l'antigene associato alla funzione leucocitaria (LFA-1) e le molecole di adesione intercellulare (ICAM-1 e ICAM-2) interagiscono tra loro. Normalmente, ICAM-1 è espresso principalmente sulle cellule che rivestono i sinusoidi e, in piccola misura, sul portale e sull'endotelio epatico (Fig. 1-18). Durante le reazioni di rigetto del trapianto, l'induzione di ICAM-1 è stata rilevata nell'epitelio delle vie biliari, nell'endotelio vascolare e negli epatociti perivenulari. L'espressione di queste molecole di adesione sulle cellule del dotto biliare è stata dimostrata nella cirrosi biliare primitiva e nella colangite sclerosante primitiva.

Eterogeneità funzionale

Le funzioni delle cellule situate nella zona periferica della circolazione dell'acino adiacente alle vene epatiche terminali (zona 3) differiscono dalla funzione delle cellule adiacenti alle arterie epatiche terminali e alle vene portali (zona 1; vedere Fig. 1-12 e 1 -13; tabella 1-1) )