Il danno cellulare provoca danni cellulari. Cause, meccanismi generali e manifestazioni del danno cellulare

DANNO CELLULARE- tali cambiamenti nella sua struttura, metabolismo, proprietà fisico-chimiche e funzione che portano alla distruzione della vita.

Cause di danno.

Il danno cellulare è il risultato dell’esposizione a molti agenti patogeni. Le cause del danno cellulare sono classificate in base alla natura dei fattori patogeni, alla loro origine e ai loro effetti.

La natura del fattore dannoso può essere fisica, chimica e biologica.

FATTORI DI DANNO FISICO

Le cause più comuni di danno fisico alle cellule sono meccaniche, termiche, osmotiche e radicali liberi (i radicali liberi in eccesso e i prodotti dell'attivazione dei processi del perossido lipidico danneggiano le membrane e denaturano le proteine). Anche le radiazioni ionizzanti, i fattori elettromagnetici e altri agenti di natura fisica possono avere un effetto patogeno sulla cellula.

A fattori meccanicamente dannosi

includono shock, distorsioni (ad esempio, quando il tessuto muscolare o gli organi sono sottoposti a sforzi eccessivi), compressione (in particolare, un tumore, un ematoma, una cicatrice, un essudato), sovraccarichi gravitazionali, ecc.

Fluttuazioni della temperatura .

Un aumento della temperatura dell'ambiente circostante la cellula fino a 40-50 °C e oltre può portare alla denaturazione delle proteine, degli acidi nucleici, alla decomposizione dei farmaci, all'aumento della permeabilità delle membrane cellulari e ad altri cambiamenti.

Una significativa diminuzione della temperatura rallenta o arresta significativamente i processi metabolici intracellulari e può portare alla cristallizzazione del fluido intracellulare e alla rottura della membrana, il che significa la morte cellulare.

Cambiamenti nella pressione osmotica .

L'iperosmia può svilupparsi a causa dell'accumulo nella cellula di prodotti di ossidazione incompleta di substrati organici o di ioni in eccesso. Quest'ultimo, di regola, è accompagnato dall'ingresso di acqua nella cellula lungo un gradiente di pressione osmotica, dal rigonfiamento cellulare e dallo stiramento (fino alla rottura) delle membrane del plasmalemma e degli organelli.

Una diminuzione della pressione osmotica intracellulare o un suo aumento nell'ambiente extracellulare porta alla perdita di fluido cellulare, alla formazione di rughe (picnosi) e spesso alla morte cellulare.

FATTORI DI DANNO CHIMICO

Questi includono acidi e alcali organici e inorganici, sali di metalli pesanti, composti citotossici e farmaci. Il danno cellulare può verificarsi con un eccesso o una carenza dello stesso agente. Composti citotossici . Esempi classici di composti citotossici sono gli inibitori enzimatici. Pertanto, i cianuri inibiscono l'attività della citocromo ossidasi; l'etanolo e i suoi metaboliti inibiscono molti enzimi cellulari; le sostanze contenenti sali di arsenico inibiscono la piruvato ossidasi.

Medicinali . L'uso improprio dei farmaci (di solito sotto forma di sovradosaggio) può causare danni cellulari.

FATTORI DI DANNO BIOLOGICO

Questi includono principalmente agenti infettivi e fattori citotossici del sistema IBN.

Agenti infettivi (virus, rickettsie, microbi, elminti, funghi, prioni), sia da soli che sotto forma di prodotti della loro attività vitale o degradazione, causano disturbi delle funzioni cellulari, interrompono il corso delle reazioni metaboliche in essa, la permeabilità o persino l'integrità delle membrane, sopprimono l’attività degli enzimi cellulari.

A fattori citotossici I sistemi IBN includono endo- ed esotossine, linfociti T autoaggressivi e, in alcuni casi, AT (ad esempio, durante i fenomeni di mimetismo molecolare).

GENESI DEI FATTORI DANNOSI

Le cause del danno cellulare si classificano a seconda della loro origine in esogene o endogene, infettive o non infettive.

Fattori esogeni i danni sono dovuti a influenze fisiche (lesioni meccaniche, corrente elettrica, caldo, freddo), agenti chimici (acidi, alcali, etanolo, agenti ossidanti forti) e fattori biologici (virus, rickettsie, batteri, elminti, ecc.).

Verso fattori endogeni il danno comprende agenti di natura fisica, fattori chimici e fattori di natura biologica.

A fattori di genesi non infettiva includono agenti di natura fisica, chimica o biologica (ma non infettiva).

EFFETTI DEI FATTORI DANNOSI

L'azione dei fattori dannosi sulle cellule viene effettuata direttamente (fattori di danno primari) o indirettamente. In quest'ultimo caso si tratta della formazione di una catena di reazioni secondarie che realizzano l'influenza dannosa dei cosiddetti fattori patogeni primari.

Meccanismi comuni di danno.

Disturbi dell’approvvigionamento energetico cellulare: Ridotta intensità e/o efficienza della risintesi dell'ATP, trasporto energetico dell'ATP compromesso , Uso compromesso dell'energia ATP.

Danni alle membrane cellulari e agli enzimi : Eccessiva intensificazione delle reazioni dei radicali liberi e SPOL, Significativa attivazione delle idrolasi, Introduzione di composti anfifilici nella fase lipidica delle membrane e loro effetto detergente, Inibizione della risintesi dei componenti di membrana danneggiati e/o della loro sintesi de nuovo, Violazione della conformazione di macromolecole proteiche, farmaci, fosfolipidi, stiramento eccessivo e rottura delle membrane delle cellule gonfie e/o dei loro organelli.

Squilibrio di ioni e acqua nella cellula : Modifica del rapporto dei singoli ioni nel citosol, Violazione del rapporto transmembrana degli ioni, Iperidratazione delle cellule, Ipoidratazione delle cellule, Disturbi dell'elettrogenesi.

Disturbi del genoma e/o dei meccanismi di espressione genica : Mutazioni, Depressione di geni patogeni, Repressione di geni vitali, Trasfezione (introduzione di DNA estraneo nel genoma), Difetti di trascrizione, elaborazione, traduzione, modificazione post-traduzionale, Difetti di replicazione e riparazione, Disturbi della mitosi e della meiosi

Disturbi della regolazione delle funzioni cellulari: Ricezione di fattori regolatori, Formazione di secondi messaggeri, Regolazione dei processi metabolici nella cellula

ARGOMENTO: Danno cellulare

CAUSE E TIPOLOGIE DI DANNO CELLULARE

Danno cellulare– un tipico processo patologico, la cui base sono i disturbi dell’omeostasi intracellulare, che portano a una violazione dell’integrità strutturale della cellula e delle sue capacità funzionali.

Danno cellulare– si tratta di cambiamenti nella sua struttura, metabolismo, proprietà fisico-chimiche e funzione che portano all’interruzione dell’attività cellulare.

Cause di danno cellulare.

Dalla natura fattore dannoso: fisico, chimico, biologico(Fig. 1).

Per origine i fattori dannosi sono suddivisi in esogeno E endogeno.

Fattori esogeni(agire sulla cellula dall'esterno):

influenze fisiche(meccanico, termico, irraggiamento, ecc.),

agenti chimici(acidi, alcali, etanolo, ecc.),

fattori infettivi(virus, rickettsie, batteri, elminti, ecc.).

Fattori endogeni(formato e agire all'interno della cellula):

natura fisica(es. eccesso di radicali liberi, fluttuazioni della pressione osmotica),

fattori chimici(ad esempio, accumulo o carenza di ioni H+, K+, Ca2+, ecc., anidride carbonica, metaboliti, ecc.),

agenti biologici(ad esempio enzimi lisosomiali, immunoglobuline, carenza o eccesso di ormoni, enzimi, ecc.).

Riso. 1. Cause di danno cellulare

Tipi di danno cellulare. A seconda della velocità di sviluppo delle principali manifestazioni, può verificarsi un danno cellulare affilato E cronico. Il danno acuto si sviluppa rapidamente, di solito come risultato di un singolo ma intenso influsso dannoso, mentre il danno cronico si verifica lentamente ed è il risultato di influssi patogeni ripetuti, ma meno intensi.

Distinguere immediato (primario) E danno indiretto (secondario).. Quest'ultimo nasce come conseguenza di violazioni primarie della costanza dell'ambiente interno del corpo (ipossia, acidosi, iper e ipoosmia, ipoglicemia, ecc.)

A seconda del grado di interruzione dell’omeostasi intracellulare, si verificano danni reversibile E irreversibile. Ad esempio, il danno ai cardiomiociti può essere reversibile durante l'ischemia miocardica a breve termine (riflesso) (non più di 10-15 minuti). Se gli agenti dannosi causano cambiamenti persistenti nell’omeostasi intracellulare, che non possono essere eliminati quando sono coinvolti meccanismi protettivi-compensativi extracellulari e intracellulari, danno irreversibile cellule, portando, di regola, alla loro morte o ad una significativa riduzione della durata della vita. Gli esempi includono danni ai miocardiociti durante un'ischemia miocardica prolungata e alle cellule della pelle dovuti all'esposizione ad alte dosi di raggi ultravioletti.

A seconda del periodo del ciclo vitale durante il quale si manifesta l'agente dannoso, può verificarsi un danno cellulare mitotico E interfase.

Evidenziare due varianti patogenetiche del danno cellulare:

1. Violento. Si sviluppa quando la cellula è esposta a fattori patogeni la cui intensità supera le influenze disturbanti a cui la cellula è adattata. Le più sensibili a questo tipo di danno sono le cellule funzionalmente poco attive che hanno una bassa potenza dei propri meccanismi omeostatici.

2. Citopatico. Si verifica a seguito di una violazione primaria dei meccanismi omeostatici protettivi-compensativi della cellula. In questo caso il fattore che innesca i meccanismi di danno sono gli stimoli disturbanti naturali per una determinata cellula, che in queste condizioni diventano dannosi. La variante citopatica comprende tutti i tipi di danno cellulare che si verifica a causa della mancanza di componenti necessari (ipossico, neurotrofico, durante la fame, ipovitaminosi, carenza del sistema antiossidante, difetti genetici, ecc.). Le cellule funzionalmente attive (neuroni, cardiomiociti) sono più sensibili al danno citopatico.

Manifestazioni di danno cellulare potrebbe essere come specifica, cioè. caratteristico solo di uno specifico agente patogeno, e non specifico.

Cambiamenti specifici. Esempi di manifestazioni specifiche di danno includono l'emolisi immunitaria degli eritrociti in presenza di specifici anticorpi anti-eritrociti nel corpo, la formazione di radiotossine durante il danno da radiazioni, l'inibizione selettiva dei singoli enzimi cellulari durante il danno chimico, ad esempio la soppressione dell'attività della citocromo ossidasi durante l'avvelenamento da cianuro, inibizione della colinesterasi da parte di composti organofosforici.

Cambiamenti non specifici. Allo stesso tempo, nelle cellule danneggiate si osservano cambiamenti stereotipati non specifici nella loro attività vitale, comuni all'azione di vari agenti dannosi. Esempi di manifestazioni non specifiche di danno cellulare sono l'inibizione degli enzimi di membrana, le "pompe" cellulari, l'interruzione del metabolismo energetico, il metabolismo dell'acqua e degli elettroliti, lo sviluppo di acidosi, i cambiamenti nella struttura e nella funzione degli organelli intracellulari: mitocondri, lisosomi, reticolo endoplasmatico, eccetera.

MECCANISMI di danno cellulare

I meccanismi più importanti del danno cellulare includono:

Disturbi dell'approvvigionamento energetico cellulare;

Danni alle membrane e agli enzimi;

Squilibrio di ioni e liquido;

Disturbo nel genoma o nell'espressione genica;

Disregolazione dei processi intracellulari.

1. Disturbi dell'approvvigionamento energetico cellulare. L'approvvigionamento energetico della cellula può essere interrotto nelle fasi di risintesi, trasporto e utilizzo dell'energia ATP.

Risintesi dell'ATP viene interrotto a causa di una carenza di ossigeno e di substrati metabolici, una diminuzione dell'attività degli enzimi della respirazione tissutale e della glicolisi, nonché il danneggiamento e la distruzione dei mitocondri (in cui le reazioni del ciclo di Krebs e il trasferimento di elettroni a ossigeno molecolare associato alla fosforilazione dell'ADP).

Trasporto energetico. L'ATP viene normalmente trasportato dai siti di risintesi (mitocondri) alle strutture effettrici (miofibrille, pompe ioniche, ecc.) utilizzando Traslocasi ADP-ATP E creatina fosfochinasi (KFC). Quando questi enzimi sono danneggiati, la funzione delle strutture effettrici viene interrotta.

Recupero di energia può essere disturbato a causa di una diminuzione dell'attività delle ATPasi (miosina ATPasi, Na+,K+-ATPasi del plasmalemma, protone e potassio ATPasi, Ca2+-ATPasi, ecc.), CPK, adenina nucleotide transferasi.

Pertanto, l'interruzione del funzionamento cellulare può svilupparsi anche in condizioni di contenuto di ATP normale o aumentato nella cellula.

Riso. 2. Meccanismi di interruzione dell'approvvigionamento energetico in una cellula danneggiata

2. Danni alle membrane cellulari e agli enzimi. Le membrane biologiche svolgono molte funzioni, la violazione di una qualsiasi delle quali può portare a cambiamenti nel funzionamento della cellula nel suo insieme e persino alla sua morte.

Il danno alle membrane cellulari si verifica a causa dei seguenti meccanismi.

Attivazione delle idrolasi. Sotto l'influenza di fattori patogeni, l'attività delle lipasi, fosfolipasi e proteasi legate alla membrana, libere (solubilizzate) e lisosomiali può aumentare in modo significativo (ad esempio durante l'ipossia e l'acidosi). Di conseguenza, i fosfolipidi e le proteine ​​di membrana subiscono idrolisi. Ciò è accompagnato da un aumento significativo della permeabilità della membrana e da una diminuzione dell'attività enzimatica.

Disturbi della riparazione della membrana. Quando esposti a fattori dannosi, la sintesi riparativa delle macromolecole di membrana danneggiate o perse viene soppressa, il che porta a un ripristino insufficiente delle membrane.

Violazione della conformazione delle macromolecole(la loro struttura spaziale) porta ad un cambiamento nello stato fisico-chimico delle membrane cellulari e dei loro recettori, che porta alla perdita delle loro funzioni.

Rottura della membrana. Stiramento eccessivo e rottura delle membrane delle cellule e degli organelli gonfi a causa della loro iperidratazione (conseguenza di un aumento significativo della pressione osmotica e oncotica), dovuto all'eccesso di molecole idrofile di composti organici in essi contenuti (acido lattico e piruvico, albumine, glucosio, ecc.), nonché ioni accumulati a causa di disturbi del metabolismo cellulare.

Reazioni dei radicali liberi e dei perossidi. Normalmente, le reazioni dei radicali liberi e del perossido sono una parte necessaria del trasporto degli elettroni, della sintesi di prostaglandine e leucotrieni, della fagocitosi, del metabolismo delle catecolamine, ecc. Allo stesso tempo, i radicali liberi sono molecole altamente attive che possono distruggere le strutture cellulari.

La principale fonte di radicali liberi nel corpo è l’ossigeno molecolare. A radicali dell’ossigeno includono: NO* (monossido di azoto), RO* (radicale alcossi), RO* 2 (radicale perossido), O* 2 - (radicale superossido), HO* 2 (radicale idroperossido), HO* (radicale idrossile).

In condizioni normali, i radicali dell'ossigeno non si accumulano nelle cellule. Viene chiamata la condizione delle cellule caratterizzate da un contenuto in eccesso di radicali dell'ossigeno in esse lo stress ossidativo. Lo stress ossidativo si verifica quando l’omeostasi redox in una cellula viene interrotta. Questo squilibrio può essere dovuto a una sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno o a una carenza del sistema di difesa antiossidante.

Ce ne sono diversi principali gruppi antiossidanti:

1. enzimatico– superossido dismutasi, catalasi, enzimi del ciclo del glutatione (glutatione perossidasi, glutatione reduttasi, glutatione-S-transferasi);

2. non enzimatico– vitamina E, coenzima Q, flavonoidi (quercetina, rutina, esperetina, ecc.), carotenoidi, acido ascorbico, composti contenenti SH (glutatione, ecc.).

Riso. 3. Meccanismi generali di danno della membrana cellulare

Le reazioni dei radicali liberi coinvolgono proteine, acidi nucleici e, soprattutto, lipidi (perossidazione lipidica dei radicali liberi - FROL).

Fasi della SPOL: formazione di specie reattive dell'ossigeno → generazione di radicali liberi di sostanze organiche e inorganiche → produzione di perossidi e idroperossidi lipidici. Sotto l'influenza di fattori patogeni, la generazione di radicali liberi e SPOL aumenta in modo significativo, il che aumenta il danno cellulare.

Effetti detergenti degli anfifili. Come risultato dell'attivazione delle reazioni del perossido lipidico e delle idrolasi, nella cellula si accumulano idroperossidi lipidici, acidi grassi liberi e fosfolipidi - anfifili (sostanze che possono fissarsi sia nella zona idrofoba che idrofila delle membrane). Ciò porta alla formazione di estesi ammassi anfifilici (i canali transmembrana più semplici), microrotture e distruzione delle membrane.

3. Squilibrio tra ioni e acqua. Uno squilibrio di ioni e acqua nella cellula si sviluppa contemporaneamente a disturbi dell'approvvigionamento energetico e danni alle membrane e agli enzimi. Di conseguenza, il trasporto transmembrana di molti ioni cambia in modo significativo. Ciò vale soprattutto per K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–, cioè ioni che prendono parte a processi vitali come l'eccitazione, la conduzione dei potenziali d'azione (AP), ecc.

Le manifestazioni di squilibrio ionico e idrico includono: cambiamenti nel rapporto dei singoli ioni nel citosol; violazione del rapporto ionico transmembrana; iperidratazione cellulare; ipoidratazione cellulare; interruzione dell'elettrogenesi.

Cambiamento nella composizione ionica(disionia) è causata da danni alle ATPasi di membrana e da difetti della membrana. Pertanto, a causa della distruzione della Na+,K+-ATPasi, l'eccesso di Na+ si accumula nel citosol e la cellula perde K+. A causa dell'interruzione del meccanismo di scambio ionico Na+-Ca2+ (scambio di due ioni Na+ che entrano nella cellula con uno ione Ca2+ che ne esce), così come delle Ca2+ ATPasi, si verifica un aumento del contenuto di Ca2+ nel citosol. Un aumento della concentrazione di ioni Ca2+ nel citoplasma provoca la contrattura delle strutture fibrillari della cellula (miofibrille), l'attivazione della fosfolipasi A2, il disaccoppiamento dell'ossidazione e della fosforilazione.

Iperidratazione. Il motivo principale dell'iperidratazione delle cellule danneggiate è l'aumento del contenuto di ioni Na+ e di sostanze organiche, accompagnato da un aumento della pressione osmotica e dal rigonfiamento cellulare. Questo è combinato con stiramenti e microrotture delle membrane (ad esempio durante l'emolisi osmotica dei globuli rossi).

Ipoidratazione cellule si osserva, ad esempio, con febbre, ipertermia, poliuria, infezione (colera, febbre tifoide, dissenteria). Queste condizioni portano alla perdita di acqua da parte del corpo, che è accompagnata dal rilascio di liquidi dalle cellule, nonché di composti idrosolubili organici e inorganici.

Disturbi dell'elettrogenesi(cambiamenti nelle caratteristiche del potenziale di membrana - MP e dei potenziali d'azione - AP) sono significativi, poiché sono spesso uno dei segni importanti di danno cellulare. Gli esempi includono cambiamenti dell'ECG dovuti a danni alle cellule del miocardio, elettroencefalogrammi dovuti a patologie dei neuroni cerebrali, elettromiogrammi dovuti a cambiamenti nelle cellule muscolari.

Riso. 5. Squilibrio di ioni e fluido nella cellula quando è danneggiata

4. Disturbi del genoma o dell'espressione genica. Tali violazioni includono:

mutazioni(ad esempio, una mutazione nel gene dell'insulina porta allo sviluppo del diabete mellito);

depressione di un gene patogeno(ad esempio, la derepressione di un oncogene è accompagnata dalla trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale);

repressione di un gene essenziale(ad esempio, la soppressione dell'espressione del gene della fenilalanina-4-monoossigenasi provoca iperfenilalaninemia e lo sviluppo di ritardo mentale);

trasfezione(introduzione di DNA estraneo nel genoma). Ad esempio, la trasfezione del DNA del virus dell’immunodeficienza porta allo sviluppo dell’AIDS;

disturbi mitotici(ad esempio, nell'anemia megaloblastica si osserva la divisione dei nuclei degli eritrocariociti senza divisione del citoplasma) e meiosi(la divergenza compromessa dei cromosomi sessuali porta alla formazione di malattie cromosomiche).

5. Disregolazione dei processi intracellulari. I meccanismi di disregolazione dei processi intracellulari quando danneggiati includono:

variazione del numero di recettori cellule a sostanze biologicamente attive (BAS),

cambiamento nella sensibilità del recettore cellule a BAS.

disfunzione dei messaggeri intracellulari(“messaggeri”) di influenze normative.

I recettori cellulari per le sostanze biologicamente attive (substrati materiali della sensibilità e reattività cellulare) sono strutture proteiche geneticamente determinate, labili, che riconoscono il fattore attivo con la successiva trasformazione di questo segnale in una risposta cellulare adeguata.

Nella patogenesi di una serie di malattie, comprese quelle cardiovascolari e oncologiche, è importante l'interruzione della relazione tra sostanze biologicamente attive, l'apparato recettoriale e le reazioni cellulari alla loro interazione. Ad esempio, durante l'ischemia miocardica, si osserva una diminuzione dell'attività delle fosfodiesterasi che distruggono il cAMP (un messaggero intracellulare), che porta all'interruzione della formazione di potenziali d'azione nei cardiomiociti ed è una delle possibili cause dello sviluppo di aritmie cardiache .

Tipi di morte cellulare. necrosi e apoptosi

Le cellule muoiono sia normalmente che in condizioni patologiche. Esistono due opzioni fondamentalmente diverse per la morte cellulare: necrosi(morte di una cellula a causa del suo danno significativo – letale –) e apoptosi(morte cellulare a seguito dell'attivazione di uno speciale programma di morte).

Necrosi(Greco necro– morto) è una forma patologica di morte cellulare dovuta al suo danno irreversibile.

La necrosi è una conseguenza dell'azione diretta o indiretta di fattori dannosi di significativa forza distruttiva sulla cellula.

I principali collegamenti nella patogenesi della necrosi sono gli stessi del danno cellulare, ma con lo sviluppo della necrosi si intensificano al massimo e si sviluppano sullo sfondo dell'insufficienza dei meccanismi protettivi e compensatori. Il principale meccanismo di necrosi è il danno irreparabile alla membrana cellulare, accompagnato dall'interruzione della sua funzione di barriera, delle pompe ioniche, dell'equilibrio elettrolitico, del metabolismo energetico e della funzione nucleare. La frammentazione delle membrane citoplasmatiche e intracellulari, le rotture caotiche del DNA, il rilascio e l'attivazione degli enzimi lisosomiali portano alla completa disintegrazione della cellula.

Il contenuto della cellula entra nello spazio tissutale circostante e subisce la fagocitosi. La necrosi si diffonde a molte cellule, il che porta alla formazione di una zona necrotica e allo sviluppo di una reazione infiammatoria.

La necrosi può essere preceduta da periodi paranecrosi E necrobiosi.

Paranecrosi– danno cellulare reversibile (nella cellula: torbidità citoplasmatica, vacuolizzazione, comparsa di sedimenti grossolani, maggiore penetrazione di vari coloranti nella cellula).

Necrobiosi(da necro- morto e bios- vivo) – lo stato “tra la vita e la morte”; cambiamenti in una cellula che precedono la sua morte. Con la necrobiosi, a differenza della necrosi, è possibile che la cellula ritorni al suo stato originale dopo aver eliminato la causa che ha provocato la necrobiosi.

Apoptosi(Greco apo- dipartimenti ptosi- caduta, “caduta delle foglie”) è una forma fisiologica di morte cellulare controllata geneticamente. Apoptosiè la morte cellulare programmata.

Questa è la differenza fondamentale tra apoptosi e necrosi. L'apoptosi è una componente di molti processi fisiologici. Il ruolo biologico dell'apoptosi è quello di mantenere un equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare (cioè mantenere l'omeostasi interna del corpo a livello cellulare, tissutale e di sistema). L’apoptosi è un processo dipendente dall’energia. L'interruzione o il blocco dell'apoptosi può causare patologie (tumori, immunodeficienze, reazioni di autoaggressione immunitaria, ecc.).

L'apoptosi è un processo attivo di autodistruzione cellulare in termini morfologici e di altro tipo, differisce significativamente dalla necrosi (vedi tabella).

Meccanismo dell'apoptosi. Durante l'apoptosi ci sono quattro fasi: inizio, programmazione, implementazione del programma e rimozione della cellula morta.

1. Fase di iniziazione. In questa fase, i segnali informativi vengono percepiti dai recettori cellulari e i segnali vengono trasmessi nella cellula.

I fattori scatenanti l'apoptosi possono essere sia fattori esterni (extracellulari) che segnali intracellulari. Il segnale viene percepito dalla cellula, quindi trasmesso sequenzialmente a molecole intermedie (messaggeri) di vario ordine e raggiunge il nucleo, dove viene attivato il programma di “suicidio” cellulare.

Induttori apoptosi esogena sono gli ormoni steroidei (sessuali, tiroidei, mineralcorticoidi, ecc.), antigeni, anticorpi, citochine. La loro azione si esplica attraverso recettori nucleari, “recettori della morte” specializzati di membrana (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3, ecc.) e recettori che svolgono altre funzioni, ad esempio la funzione di attivazione cellulare (cellule T recettore (TCR) , recettori delle citochine), che è accompagnato dallo sviluppo dell'apoptosi di attivazione.

Inizio endogeno del programma di apoptosi cellulare possibile quando è privato di fattori di crescita (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, fattori stimolanti le colonie - granulociti-macrofagi (GM-CSF), granulociti (G-CSF), eritropoietina, ecc. ), interruzione dei contatti con la matrice extracellulare e altre cellule, accumulo di rotture del DNA non riparate (ad esempio, quando le cellule sono danneggiate da virus, radiazioni ionizzanti, radiazioni ultraviolette, ecc.).

Tavolo. Segni differenziali di necrosi e apoptosi

2. Fase di programmazione.Come risultato dell'attivazione dei geni induttori dell'apoptosi (P53, BAX, PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3, ecc.) mediante un segnale apoptogeno e/o l'inibizione dei geni apoptosinibitori (geni della famiglia BCL-2 ) nella cella sono sintetizzati E gli enzimi vengono attivati, capace distruggere le proteine ​​cellulari (proteasi – caspasi, catepsine, calpaine, granzimi) e acidi nucleici (nucleasi – endonucleasi Ca 2+ /Mg 2+ -dipendente, ecc.). La principale manifestazione dei cambiamenti distruttivi nelle cellule durante l'apoptosi è la degradazione della cromatina, che si basa sulla scissione del DNA.

3. Fase di attuazione del programma(esecutivo, effettore) consiste nella morte cellulare, effettuata attraverso l'attivazione di proteasi e nucleasi.

Gli esecutori diretti dell'“uccisione” della cellula lo sono Endonucleasi Ca2+,Mg2+ - dipendenti (catalizzare la degradazione degli acidi nucleici) ed effettori caspasi (decompongono le proteine). Allo stesso tempo, nella cellula si formano frammenti contenenti resti di organelli, citoplasma, cromatina e citolemma e germogliano da essa - corpi apoptotici.

4. Fase di rimozione delle cellule morte. Sulla superficie dei corpi apoptotici sono presenti ligandi con cui interagiscono i recettori delle cellule fagocitiche. I fagociti rilevano, fagocitano e distruggono i corpi apoptotici. Di conseguenza, il contenuto della cellula distrutta non entra nello spazio intercellulare e durante l'apoptosi non c'è reazione infiammatoria.

In vari processi patologici nel corpo si può osservare sia l'accelerazione che la decelerazione dell'apoptosi.

Malattie associate all'inibizione dell'apoptosi: malattie tumorali (cancro al seno, cancro alla prostata, ecc.), malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.), infezioni virali (herpes, adenovirus).

Malattie associate ad aumento dell'apoptosi: malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer, parkinsonismo, sclerosi laterale amiotrofica), malattie epatiche tossiche, anemia ipo- e aplastica.

Danno e morte di cellule e tessuti: cause, meccanismi, tipologie di danno irreversibile. Necrosi. Apoptosi.

MORFOLOGIA DEL DANNO

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Se i limiti della risposta adattativa della cellula vengono esauriti, l'adattamento è impossibile, quindi si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Se un fattore sfavorevole agisce costantemente, si sviluppa un danno irreversibile o la morte della cellula.

La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, una conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Ipossia.

Diminuzione del flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie (aterosclerosi, trombosi).

Inadeguata ossigenazione del sangue nell’insufficienza cardiovascolare.

Ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio in caso di anemia, avvelenamento da CO2.

Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

Agenti chimici e farmaci. Il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo la loro omeostasi elettrolitica. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico. Anche tracce di veleni conosciuti (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un numero abbastanza elevato di cellule in pochi minuti e ore.

Molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi, erbicidi; fattori industriali e naturali (carbone, amianto); fattori sociali: alcol, fumo, droghe; alte dosi di farmaci.

Reazioni immunitarie. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati alle enzimopatie (mancanza di un enzima).

Squilibrio nutrizionale. La carenza di alimenti proteici e vitamine rimane comune.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

Esistono quattro sistemi intracellulari che mantengono l’omeostasi cellulare:

Mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli; Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP); Sintesi di enzimi e proteine ​​strutturali; Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula.

Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, portando all'interruzione del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

La risposta delle cellule al danno dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, piccole dosi di tossine o una breve ischemia possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un'ischemia prolungata possono portare alla morte cellulare immediata (morte cellulare).

Meccanismi di danno e morte cellulare

1. Si verifica la formazione di radicali liberi (con insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti) la perossidazione lipidica dei radicali liberi (LRLP).

2. Violazione dell'omeostasi del calcio. Il calcio libero nel citoplasma delle cellule è contenuto in concentrazioni molto basse rispetto al calcio extracellulare. Questo stato è mantenuto dalle Ca2+, Mg2+-ATPasi. L'ischemia e l'intossicazione provocano un aumento della concentrazione di calcio nel citoplasma, che porta all'attivazione di enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine ​​citoscheletriche), ATPasi (deplezione delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La carenza di ATP porta alla perdita dell'integrità della membrana plasmatica e di conseguenza alla morte cellulare.

4. Perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica. Si verifica con deficit di ATP e con attivazione delle fosfolipasi. La membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta a tossine batteriche, proteine ​​virali, complemento e agenti fisici e chimici.

FORME DI DANNO CELLULARE

Ci sono:

Danno ischemico e ipossico; Danni causati dai radicali liberi, compreso l'ossigeno attivato; Danno tossico.

Danno ischemico e ipossico. Molto spesso causato dall'occlusione arteriosa. I principali meccanismi di morte cellulare durante l’ipossia sono l’interruzione della fosforilazione ossidativa, che porta alla carenza di ATP e al danno alle membrane cellulari. Il mediatore più importante dei cambiamenti biochimici e morfologici irreversibili è il calcio.

Danni cellulari causati dai radicali liberi. Si verifica sotto l'influenza di sostanze chimiche, radiazioni, ossigeno, invecchiamento cellulare e distruzione dei tumori da parte dei macrofagi. I radicali liberi reagiscono con composti inorganici e organici: proteine, lipidi e carboidrati.

Tre reazioni che coinvolgono i radicali liberi sono della massima importanza per il danno cellulare.

Perossidazione lipidica dei radicali liberi (LPPO) delle membrane, che porta a danni alle membrane, agli organelli e alle cellule stesse. Trasformazione ossidativa delle proteine. I radicali liberi causano la reticolazione degli aminoacidi (metionina, istidina, cistina, lisina). Distrugge gli enzimi attraverso proteasi neutre. Danno al DNA. I radicali liberi reagiscono con la timina, che fa parte del DNA, portando alla morte cellulare o alla sua trasformazione maligna. Danno tossico. Le sostanze chimiche (sotto forma di composti idrosolubili) possono agire direttamente legandosi a molecole o organelli della cellula. Ad esempio, il mercurio lega i gruppi sulfidrilici della membrana cellulare e provoca un aumento della permeabilità della membrana cellulare e l'inibizione del trasporto dipendente dall'ATPasi. Quando il cloruro di mercurio entra nel corpo, le cellule del tratto gastrointestinale e dei reni sono maggiormente colpite. Il cianuro colpisce gli enzimi mitocondriali. I farmaci chemioterapici antitumorali (compresi gli antibiotici) causano danni cellulari attraverso effetti citotossici.

I composti chimici (liposolubili) vengono prima convertiti in metaboliti tossici, che poi agiscono sulle cellule bersaglio. In questo caso si formano i radicali liberi.

MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE

Nella morfologia classica, il danno cellulare non letale è chiamato distrofia. Nella maggior parte dei casi si tratta di danni reversibili.

La necrosi, insieme all'apoptosi, è una delle due espressioni morfologiche della morte cellulare.

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata di una cellula.

L'apoptosi è un tipo di morte cellulare caratterizzata dalla condensazione e frammentazione del DNA.

Il principale ruolo biologico dell'apoptosi in condizioni normali è quello di stabilire il necessario equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare, che in alcune situazioni garantisce uno stato stabile del corpo, in altre - crescita, in altre - atrofia di tessuti e organi.

Normalmente, l’apoptosi si verifica quando:

Embriogenesi nelle fasi di preimpianto, impianto dell'ovulo fecondato e organogenesi. La scomparsa delle cellule per apoptosi è ben documentata durante l'involuzione dei dotti Mülleriani e Wolffiani, delle membrane interdigitali e la formazione di lumi negli organi cavitari (nel cuore).

Atrofia dei tessuti maturi sotto l'influenza degli organi endocrini durante la crescita e l'invecchiamento del corpo (atrofia del timo legata all'età, involuzione legata all'età dell'endometrio, della prostata, delle ghiandole mammarie dopo la cessazione dell'allattamento, apoptosi dei linfociti B e T dopo la cessazione dell'effetto stimolante delle citochine corrispondenti su di essi al completamento delle reazioni immunitarie.

Le cellule delle popolazioni cellulari in proliferazione (epitelio della cripta dell'intestino tenue) vengono distrutte.

Il significato dell'apoptosi in patologia.

L'apoptosi delle cellule dell'infiltrato infiammatorio si osserva nei focolai di infiammazione immunitaria (linfociti) e purulenta (leucociti polimorfonucleati).

Si sviluppa nelle cellule corticali del timo sotto l'influenza degli ormoni corticosteroidi e della formazione di tolleranza immunologica.

La morte cellulare si verifica nei tumori, sia quelli in fase di regressione sia quelli con crescita cellulare attiva.

Si verifica la morte delle cellule immunitarie (linfociti B, T).

Si verifica un'atrofia patologica dei tessuti ormono-dipendenti (atrofia della prostata dopo la castrazione).

L'atrofia patologica degli organi parenchimali si sviluppa dopo il blocco del dotto (pancreas, ghiandola salivare parotide, uretere).

Morte cellulare causata da cellule T citotossiche, come il rigetto del trapianto.

Morte cellulare nelle malattie virali (epatite virale da corpi di consigliere).

Morte cellulare causata da vari influssi (radiazioni, alte, basse temperature, farmaci antitumorali citotossici, ipossia).

Meccanismi di apoptosi.

1. Condensazione della cromatina. Causato dalla rottura del DNA nucleare. Questo crea un modello nucleare caratteristico dell'apoptosi. La frammentazione del DNA si sviluppa con la partecipazione dell'endonucleasi sensibile al calcio.

2. Violazioni del volume e della forma della cellula. Sono associati all'attività della transglutaminasi.

3. Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e di altre cellule. È fornito dai recettori di queste cellule che legano e inghiottiscono le cellule apoptotiche (su un macrofago questo è il recettore della vitronectina d3-integrina, che garantisce la fagocitosi dei neutrofili apoptotici).

4. La dipendenza dell'apoptosi dall'attivazione genica è una delle sue caratteristiche importanti. Ciò è garantito dai proto-oncogeni. Sono stati identificati geni specifici dell'apoptosi che stimolano o inibiscono la morte cellulare.

5. Oncogeni e geni soppressori svolgono un ruolo regolatore nell'induzione dell'apoptosi (l'oncogene p53 normalmente stimola l'apoptosi; p53 è necessario per lo sviluppo dell'apoptosi dopo il danno al DNA causato dalle radiazioni).

NECROSI

La necrosi (dal greco nekros - morto) è la morte di cellule e tessuti in un organismo vivente. Il concetto di “necrosi” è specifico rispetto al concetto più generale di “morte”. Al contrario, il termine "morte" è usato per denotare la cessazione delle funzioni vitali dell'intero organismo nel suo insieme.

Come sottolineato dal prof. (1923), la necrosi può coinvolgere singole aree del corpo, interi organi, tessuti, gruppi di cellule e cellule. Attualmente esiste il concetto di necrosi focale, quando parliamo della morte di una parte della cellula.

In condizioni patologiche, la necrosi può avere un significato autonomo o essere inclusa come uno degli elementi più importanti in quasi tutti i processi patologici conosciuti o completare questi processi (distrofie, infiammazioni, disturbi circolatori, crescita tumorale, ecc.).

Morfogenesi della necrosi

Stadi morfogenetici:

Paranecrosi: cambiamenti simili ai cambiamenti necrotici, ma reversibili;

Necrobiosi: cambiamenti distrofici irreversibili, caratterizzati da una predominanza di reazioni cataboliche rispetto a quelle anaboliche;

Morte cellulare, il cui momento è difficile da determinare;

L'autolisi è la decomposizione di un substrato morto sotto l'azione di enzimi idrolitici.

Stabilire il momento della morte cellulare è di importante importanza teorica e clinica quando si decide sulla vitalità dei tessuti soggetti a rimozione chirurgica, nonché nel trapianto.

Per determinare la morte cellulare vengono spesso utilizzati criteri morfologici di danno cellulare irreversibile. I più affidabili sono la distruzione delle membrane interne e la deposizione di depositi densi di elettroni contenenti proteine ​​e sali di calcio nei mitocondri, che vengono rilevati mediante microscopia elettronica. Tuttavia, a livello ottico-luce, i cambiamenti nella struttura della cellula diventano visibili solo nella fase di autolisi. Pertanto, quando si parla di segni microscopici di necrosi, si parla in realtà di cambiamenti morfologici nella fase di autolisi, che sono il risultato dell'azione degli enzimi idrolitici di origine lisosomiale. È ormai accertato che la maggior parte degli organelli cellulari (nuclei, mitocondri, ribosomi) hanno anche i propri enzimi idrolitici, che prendono parte attiva ai processi di autolisi.

Segni macroscopici di necrosi

Comuni a tutte le forme di necrosi sono i cambiamenti nel colore, nella consistenza e, in alcuni casi, nell'odore del tessuto necrotico. Il tessuto necrotico può avere una consistenza densa e secca, che si osserva nella necrosi coagulativa. Il tessuto subisce la mummificazione.

In altri casi, il tessuto morto è flaccido, contiene una grande quantità di liquido e va incontro a miomalacia (dal greco malakia - morbidezza). Questo tipo di necrosi è chiamata necrosi da colliquazione. Il colore delle masse necrotiche dipende dalla presenza di impurità del sangue e di vari pigmenti. Il tessuto morto è bianco o giallastro, spesso circondato da una corolla rosso-marrone. Quando le masse necrotiche sono intrise di sangue, possono acquisire un colore dal rosso al marrone, giallo e verde, a seconda della predominanza di alcuni pigmenti emoglobinogenici in esse. Quando si scioglie in modo putrefattivo, il tessuto morto emette un caratteristico odore sgradevole.

Segni microscopici di necrosi

Coinvolgono cambiamenti nel nucleo e nel citoplasma delle cellule. I nuclei vengono successivamente avvizziti (cariopiknosi), disintegrati in grumi (cariorressi) e lisati (cariolisi). I cambiamenti nucleari sono associati all'attivazione di idrolasi: ribonucleasi e desossiribonucleasi. Nel citoplasma avviene la denaturazione e la coagulazione delle proteine, seguite dal colliquamento. La coagulazione del citoplasma è sostituita dalla sua disintegrazione in grumi (plasmoressi) e dalla lisi degli organelli (plasmolisi). Con cambiamenti focali, parlano di necrosi focale di coagulazione e necrosi focale di liquefazione.

La necrosi si sviluppa non solo negli elementi parenchimali dei tessuti e degli organi, ma anche nel loro stroma. In questo caso, le cellule stromali, le terminazioni nervose e i componenti della matrice extracellulare vengono distrutti. La rottura delle fibre reticolari, collagene ed elastiche avviene con la partecipazione di proteasi neutre (collagenasi, elastasi), glicoproteine ​​- proteasi, lipidi - lipasi. L'esame microscopico rivela decadimento, frammentazione e lisi delle fibre reticolari, collagene ed elastiche (la fibrina è spesso depositata nel tessuto necrotico); I cambiamenti descritti sono caratteristici della necrosi fibrinoide. Nel tessuto adiposo la necrosi ha caratteristiche proprie dovute all'accumulo di acidi grassi e saponi in masse necrotiche, che porta alla formazione di lipogranulomi.

Segni ultrastrutturali di necrosi. Riflette i cambiamenti negli organelli cellulari:

Nel nucleo: aggregazione della cromatina, frammentazione delle fibrille, distruzione completa; Nei mitocondri: gonfiore, diminuzione della densità dei granuli della matrice, formazione di aggregati di forma irregolare al suo interno, deposizione di sali di calcio; Nel reticolo citoplasmatico: rigonfiamento, frammentazione e disintegrazione delle strutture della membrana; Nei polisomi e nei ribosomi: disintegrazione dei polisomi, separazione dei ribosomi dalla superficie dei serbatoi, riduzione della chiarezza dei contorni e delle dimensioni, nonché del numero dei ribosomi; Nei lisosomi: aggregazione di piccoli granuli di matrice densa e sua schiarimento, rottura della membrana; Nella matrice citoplasmatica: scomparsa dei granuli di glicogeno, diminuzione dell'attività enzimatica.

Eziologia della necrosi

Secondo i fattori eziologici, ci sono cinque tipi di necrosi:

Traumatico, Tossico, Trofonevrotico, Allergico, Vascolare.

I fattori eziologici possono avere un effetto diretto sul tessuto o indirettamente, attraverso il sistema vascolare, nervoso e immunitario.

Secondo il meccanismo d'azione del fattore eziologico, si verifica la necrosi:

Diretta indiretta.

La necrosi diretta può essere traumatica e tossica. Necrosi indiretta: trofonevrotica, allergica, vascolare.

La necrosi traumatica è il risultato dell'azione diretta sul tessuto di fattori fisici (meccanici, temperatura, vibrazioni, radiazioni, ecc.), Chimici (acidi, alcali).

La necrosi tossica si sviluppa quando il tessuto è esposto a fattori tossici di natura batterica o di altra natura.

La necrosi trofoneurotica è causata da alterata circolazione e innervazione dei tessuti nelle malattie del sistema nervoso centrale e periferico (ad esempio piaghe da decubito).

La necrosi allergica è il risultato della citolisi immunitaria dei tessuti durante reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate. Un classico esempio è la necrosi fibrinoide nel fenomeno di Arthus.

La necrosi vascolare è associata ad una mancanza assoluta o relativa di circolazione nelle arterie, nelle vene e nei vasi linfatici. La forma più comune di necrosi vascolare è causata da una ridotta circolazione nelle arterie dovuta a trombosi, embolia o spasmo prolungato.

Patogenesi della necrosi

Della varietà delle vie patogenetiche della necrosi, si possono identificare cinque più significative:

Legame delle proteine ​​cellulari all'ubichinone; carenza di ATP; Generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS); Violazione dell'omeostasi del calcio; Perdita di permeabilità selettiva delle membrane cellulari.

L'ubichinone è costituito da 76 basi di aminoacidi ed è ampiamente distribuito in tutte le cellule eucariotiche. La sintesi dell'ubichinone viene avviata da vari tipi di danni. Legandosi alle proteine, l'ubichinone riduce la loro durata di vita denaturandole parzialmente. Con la necrosi delle cellule del sistema nervoso centrale (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson), negli epatociti con danno epatico alcolico (corpi di Mallory), si trovano corpi citoplasmatici, costruiti da un complesso di proteine ​​con ubichinone.

La carenza di ATP si trova costantemente nelle cellule morenti. Tuttavia, la sola carenza di ATP non è sufficiente per lo sviluppo della necrosi.

La generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) avviene costantemente nelle cellule viventi durante il processo di glicolisi. In questo caso si formano vari ROS: ossigeno singoletto, radicale anionico superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno, ecc. I ROS aumentano la permeabilità della membrana, potenziano la carenza di ATP e l'eccesso di calcio intracellulare, che porta allo sviluppo di danni cellulari e tissutali.

I disturbi dell’omeostasi del calcio sono caratterizzati dall’accumulo di calcio intracellulare nelle cellule morenti. Nelle cellule viventi, la concentrazione di calcio all'interno delle cellule è mille volte inferiore a quella all'esterno delle cellule. In questo caso, il calcio si accumula principalmente nei mitocondri. Si verifica l'attivazione delle proteasi e delle fosfolipasi Ca2+-dipendenti, che portano a danni irreversibili alle membrane, disturbi ancora maggiori nella loro permeabilità e morte cellulare.

La perdita di permeabilità selettiva delle membrane citoplasmatiche è uno dei segni caratteristici della necrosi quando esposta al complemento, alle infezioni virali e al danno ipossico. Il danno si verifica alle proteine ​​transmembrana, ai recettori e ai sistemi enzimatici che regolano il passaggio di alcune sostanze nella cellula.

Risposta alla necrosi

Può essere locale e sistemico.

Lo sviluppo della necrosi, di regola, è accompagnato dal verificarsi di una reazione locale - demarcazione dell'infiammazione acuta. La risposta infiammatoria alla necrosi può causare ulteriori danni alle cellule e ai tessuti conservati nell'area di demarcazione dell'infiammazione. Ciò è particolarmente importante da ricordare nei casi di infarto miocardico, quando la necrosi dei cardiomiociti si trova non solo nella zona ischemica, ma anche nella zona dell'infiammazione perifocale, che aumenta significativamente l'area del danno.

La risposta sistemica alla necrosi è associata alla sintesi da parte delle cellule epatiche di due proteine ​​della fase acuta dell'infiammazione: la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina associata all'amiloide plasmatica (AAP).

Forme cliniche e morfologiche di necrosi. Queste forme si distinguono in base alle caratteristiche delle manifestazioni morfologiche e cliniche della necrosi, tenendo conto dell'eziologia, della patogenesi e delle caratteristiche strutturali e funzionali dell'organo in cui si sviluppa la necrosi.

Si distinguono le seguenti forme di necrosi:

Coagulazione;

Colliquativo; Cancrena; Sequestro; Attacco di cuore.

La necrosi da liquazione si sviluppa in tessuti ricchi di fluido con elevata attività di enzimi idrolitici. Un classico esempio è un focus di ammorbidimento grigio del cervello.

La cancrena (dal greco gangrania - fuoco) è la necrosi dei tessuti a contatto con l'ambiente esterno. I tessuti sono di colore nero a causa della formazione di solfuro di ferro dall'emoglobina di ferro e dall'idrogeno solforato nell'aria. La cancrena può svilupparsi in varie parti del corpo, polmoni, intestino e utero.

Tipi di cancrena:

Piaga da decubito secca e bagnata

Con la cancrena secca, i tessuti mummificano e una zona di demarcazione dell'infiammazione è chiaramente definita al confine con il tessuto vivente intatto. Si trova negli arti e sul corpo in caso di aterosclerosi, congelamento, ustioni, malattia di Raynaud e malattia da vibrazioni.

La cancrena umida si verifica nei tessuti sotto l'azione di microrganismi putrefattivi. Il tessuto si gonfia, diventa edematoso, emette un cattivo odore e la zona di demarcazione non è definita. La cancrena umida si verifica nei polmoni, nell'intestino e nell'utero. Nei bambini indeboliti dal morbillo, la cancrena umida può svilupparsi sulla pelle delle guance e del perineo e si chiama noma (nome greco - cancro dell'acqua).

Una piaga da decubito è un tipo di cancrena di origine trofoneurotica. Si verifica nelle aree di maggiore pressione nei pazienti indeboliti affetti da malattie cardiovascolari, infettive, oncologiche e nervose. Le piaghe da decubito sono solitamente localizzate nelle zone del corpo soggette a maggiore pressione nei pazienti allettati (scapole, osso sacro, parte posteriore della testa, gomiti, ecc.).

Il sequestro è un'area di tessuto morto che non subisce autolisi, non è sostituita dal tessuto connettivo e si trova liberamente tra i tessuti viventi. I sequestranti di solito causano lo sviluppo di un'infiammazione purulenta e possono essere rimossi attraverso tratti fistolosi. Il tessuto osseo è molto spesso soggetto a sequestro, ma il sequestro può raramente essere riscontrato nei tessuti molli.

Un attacco di cuore (dal latino, infarcire - iniziare, riempire) è una necrosi vascolare (ischemica). Le cause di un infarto sono trombosi, embolia, spasmo prolungato delle arterie, sovraccarico funzionale dell'organo in condizioni di ipossia (insufficienza della circolazione collaterale).

Gli attacchi cardiaci si distinguono per forma e colore. La forma dell'infarto dipende dall'angioarchitettura dell'organo, dallo sviluppo dei circoli collaterali e può essere cuneiforme e irregolare. A forma di cuneo - per organi con un tipo principale di ramificazione vascolare e collaterali poco sviluppati (milza, rene, polmone).

Una forma irregolare di infarto si osserva negli organi con ramificazione sparsa o mista delle arterie (miocardio, cervello).

Il colore di un infarto può essere bianco (milza, cervello), bianco con bordo emorragico (cuore, reni), rosso (emorragico) - cervello, polmoni, fegato. La corolla emorragica si forma a causa dell'infiammazione della zona di demarcazione, che si trova naturalmente al confine tra i tessuti morti e quelli vivi. Il colore rosso dell'infarto è dovuto alla saturazione dei tessuti necrotici con il sangue, come accade con gli infarti polmonari sullo sfondo della congestione venosa cronica.

Esiti della necrosi. Spesso la necrosi di un tessuto o di un organo ha un esito sfavorevole e porta alla morte del paziente. Questi sono, ad esempio, infarti miocardici e cerebrali, necrosi della corteccia renale, necrosi surrenale, necrosi epatica progressiva, necrosi pancreatica. Gli esiti sfavorevoli della necrosi includono anche la fusione purulenta, che può causare la progressione dell'infiammazione purulenta fino alla generalizzazione dell'infiammazione. processo infettivo e sviluppo della sepsi.

Gli esiti favorevoli della necrosi sono associati ai processi di demarcazione e riparazione, che iniziano e si diffondono dalla zona di demarcazione dell'infiammazione. Questi includono l'organizzazione (cicatrizzazione - sostituzione delle masse necrotiche con tessuto connettivo), l'incapsulamento (delimitazione dell'area necrotica con una capsula di tessuto connettivo); in questo caso le masse necrotiche si pietrificano (depositano sali di calcio) e si ossificano (si forma l'osso). Nel sito della necrosi da liquefazione del cervello si forma una cicatrice gliale (con piccole dimensioni di necrosi) o una cisti.

CARATTERISTICHE COMPARATIVE DI NECROSI E APOPTOSI

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata delle cellule in un organismo vivente. La necrosi e l'apoptosi sono tipi di morte cellulare in un organismo vivente. Cosa hanno in comune questi processi e quali sono le differenze tra questi processi?

Quelli comuni sono:

Entrambi i processi sono associati alla cessazione dell'attività cellulare in un organismo vivente.

Si verificano sia normalmente che in patologia, ma in situazioni diverse.

Le differenze tra apoptosi e necrosi sono associate a differenze nella loro prevalenza, manifestazioni genetiche, biochimiche, morfologiche e cliniche.

La necrosi può coprire un'area che va da parte di una cellula a un intero organo. L'apoptosi colpisce sempre solo le singole cellule o i loro gruppi.

L'apoptosi si verifica nelle cellule a causa di alcuni riarrangiamenti genetici.

Durante l'apoptosi, aumenta l'espressione dei geni che controllano la proliferazione e la differenziazione delle cellule del gruppo degli oncogeni cellulari (c-fos, c-myc, c-bcl-2) e degli antiononcogeni (p53). L'attivazione degli oncogeni cellulari dovrebbe portare ad un aumento della proliferazione cellulare, ma con l'attivazione simultanea dell'antoncogene p53 si verifica l'apoptosi. Le relazioni genetiche descritte dimostrano la possibilità di coordinare i processi di proliferazione e morte cellulare inerenti all'apparato genetico delle cellule.

Differenze biochimiche dell'apoptosi. A differenza della necrosi, la distruzione del nucleo durante l'apoptosi avviene con la partecipazione di speciali endonucleasi Ca2+, Mg2+-dipendenti che scindono le molecole di DNA, il che porta alla formazione di frammenti di DNA della stessa dimensione. La massa di questi frammenti è un multiplo della massa di un nucleosoma e ciascun frammento contiene da uno a più nucleosomi. La peculiare scissione del DNA durante l'apoptosi ha anche la sua espressione morfologica sotto forma di una speciale struttura della cromatina.

Nel citoplasma di una cellula che ha subito l'apoptosi, non si osserva mai l'attivazione degli enzimi idrolitici, come nel caso della necrosi. Al contrario, tutti gli organelli rimangono intatti per lungo tempo e subiscono condensazione, che è associata ai processi di reticolazione delle molecole proteiche con transglutaminasi, nonché alla disidratazione cellulare dovuta all'azione di speciali sistemi di trasporto enzimatico selettivo che regolano lo scambio di ioni potassio, sodio, cloro e acqua.

Differenze morfologiche tra apoptosi e necrosi. Queste differenze riguardano principalmente riarrangiamenti ultrastrutturali. Ma con la microscopia ottica, le cellule in apoptosi e i loro frammenti (corpi apoptotici) si distinguono per le loro piccole dimensioni, paragonabili alla dimensione dei linfociti, con un elevato rapporto nucleo-citoplasma, contorni arrotondati e cromatina e citoplasma condensati. Una differenza significativa è l’assenza di una risposta infiammatoria all’apoptosi.

Differenze ultrastrutturali tra apoptosi e necrosi

Perdita di microvilli e contatti intercellulari. La cellula acquisisce una forma arrotondata e perde la connessione con le cellule vicine. A differenza della necrosi, parliamo sempre di cambiamenti nelle singole cellule.

Le dimensioni delle cellule diminuiscono a causa della condensazione degli organelli citoplasmatici; la forma della cellula cambia. La cellula è divisa in corpi apoptotici, ciascuno dei quali ha il proprio frammento del nucleo, delimitato da una membrana nucleare a due contorni, e un insieme individuale di organelli.

A differenza della necrosi, l'apoptosi preserva l'integrità degli organelli. I mitocondri non si gonfiano, non c'è rottura della membrana interna. L'apoptosi è caratterizzata dall'aggregazione dei ribosomi in strutture semicristalloidi e dalla comparsa di fasci di microfilamenti sotto il citolemma. Si verifica una dilatazione a breve termine del reticolo endoplasmatico agranulare con formazione di bolle piene di liquido, che vengono rimosse dalla cellula. La superficie della cellula acquisisce sporgenze simili a crateri.

Durante l'apoptosi, a differenza della necrosi, la cromatina nucleare si condensa sotto il cariolemma sotto forma di emisferi e grumi. Nel nucleo sono presenti corpi osmiofili. Il nucleo cambia forma, diventa ruvido, si frammenta, i pori nucleari si concentrano solo nelle zone dove non c'è marginalizzazione della cromatina.

Una cellula in stato di apoptosi viene fagocitata dai macrofagi. La fagocitosi avviene così rapidamente che in vivo le cellule apoptotiche persistono solo per pochi minuti, rendendole difficili da osservare.

Una cellula è un'unità strutturale e funzionale di tessuti e organi. In esso hanno luogo i processi che sono alla base del sostegno energetico e plastico delle strutture e delle funzioni dei tessuti.

Possono causare vari fattori patogeni che agiscono sulla cellula danno. Per danno cellulare si intendono i cambiamenti nella sua struttura, metabolismo, proprietà fisico-chimiche e funzioni che portano all'interruzione delle funzioni vitali.

Spesso il processo di danneggiamento viene designato con il termine alterazione, che non è del tutto esatto, poiché alteratio viene tradotto con cambiamento, deviazione ed è quindi un concetto più ampio. Tuttavia, nella letteratura medica questi termini sono solitamente usati come sinonimi.

1. 
   CAUSE DI DANNO CELLULARE

Il danno a una cellula può essere il risultato dell'azione di molti fattori patogeni su di essa. Sono convenzionalmente divisi in tre gruppi principali: fisici, chimici e biologici.

Tra i fattori natura fisica Le cause più comuni di danno cellulare sono:

• 
  influenze meccaniche. Causano l'interruzione della struttura del plasmalemma e delle membrane delle formazioni subcellulari;
• 
  fluttuazioni di temperatura. Un aumento della temperatura dell'ambiente in cui si trova la cellula, fino a 45-50°C o più, può portare alla denaturazione delle proteine, degli acidi nucleici, alla decomposizione dei complessi lipoproteici, all'aumento della permeabilità delle membrane cellulari e ad altri cambiamenti. Una significativa diminuzione della temperatura può causare un rallentamento significativo o una cessazione irreversibile dei processi metabolici nella cellula, cristallizzazione del fluido intracellulare e rottura delle membrane;
• 
  cambiamenti nella pressione osmotica nella cellula, in particolare, a causa dell'accumulo in essa di prodotti di ossidazione incompleta di substrati organici, nonché di ioni in eccesso. Quest'ultimo, di regola, è accompagnato dal flusso di fluido nella cellula lungo un gradiente di pressione osmotica, dal suo gonfiore e allungamento (fino alla rottura) delle sue membrane plasmalemma e organelli. Una diminuzione della pressione osmotica intracellulare o un suo aumento nell'ambiente extracellulare porta alla perdita di liquido da parte della cellula, al suo increspamento (picnosi) e spesso alla morte;
• 
  esposizione alle radiazioni ionizzanti, che provocano la formazione di radicali liberi e l'attivazione di processi di radicali liberi perossidici, i cui prodotti danneggiano le membrane e denaturano gli enzimi cellulari. Anche fattori gravitazionali, elettromagnetici e altri fattori fisici possono avere un effetto patogeno sulla cellula.

È importante che il danno cellulare possa essere causato sia dall'eccesso che dalla carenza dello stesso fattore. Ad esempio, l'eccesso di ossigeno nei tessuti attiva il processo di ossidazione dei radicali liberi del perossido lipidico (LPRO), i cui prodotti danneggiano gli enzimi e le membrane cellulari. D'altra parte, una diminuzione del contenuto di ossigeno provoca un'interruzione dei processi ossidativi, una diminuzione della formazione di ATP e, di conseguenza, una rottura delle funzioni cellulari.

Il danno cellulare è spesso causato da fattori di processi immunitari e allergici. Possono essere causati, in particolare, dalla somiglianza degli antigeni, ad esempio, tra i microbi e le cellule del corpo.

Il danno può anche derivare dalla formazione di anticorpi o linfociti T che agiscono contro le cellule del corpo inalterate a causa di mutazioni nell'emone dei linfociti B o T del sistema immunitario.

Un ruolo importante nel mantenimento dei processi metabolici nella cellula è svolto dalle sostanze che vi entrano dalle terminazioni dei neuroni, in particolare neurotrasmettitori, trofogeni e neuropeptidi. La riduzione o la cessazione del loro trasporto provoca disturbi metabolici nelle cellule, l'interruzione delle loro funzioni vitali e lo sviluppo di condizioni patologiche chiamate neurodistrofie.

Oltre a questi fattori, il danno cellulare è spesso causato da un aumento significativo della funzionalità di organi e tessuti. Ad esempio, con un'attività fisica eccessiva prolungata, può svilupparsi insufficienza cardiaca a causa dell'interruzione del funzionamento dei cardiomiociti.

Il danno cellulare può essere il risultato non solo di fattori patogeni, ma anche di processi geneticamente programmati. Un esempio è la morte dell'epidermide, dell'epitelio intestinale, dei globuli rossi e di altre cellule a causa del loro processo di invecchiamento. I meccanismi di invecchiamento e morte cellulare comprendono cambiamenti graduali e irreversibili nella struttura delle membrane, degli enzimi, degli acidi nucleici, l'esaurimento dei substrati per le reazioni metaboliche e una diminuzione della resistenza cellulare alle influenze patogene.

In base alla loro origine, tutti i fattori causali del danno cellulare si dividono in: 1) esogeni ed endogeni; 2) origine infettiva e non infettiva.

Viene effettuata l'azione dei fattori dannosi sulla cellula direttamente O indirettamente. In quest'ultimo caso stiamo parlando della formazione di una catena di reazioni secondarie, della formazione di sostanze - intermediari che svolgono un effetto dannoso. L'azione di un agente dannoso può essere mediata attraverso: - cambiamenti negli effetti nervosi o endocrini sulle cellule (ad esempio durante lo stress, lo shock); - disturbo circolatorio sistemico (con insufficienza cardiaca); - deviazione dei parametri fisico-chimici (in condizioni accompagnate da acidosi, alcalosi, formazione di radicali liberi, prodotti PSOL, squilibrio di ioni e liquido); - reazioni immuno-allergiche nelle malattie autoallergiche; - formazione di eccesso o carenza di sostanze biologicamente attive (istamina, chinine, prostalandine). Molti di questi e altri composti coinvolti nello sviluppo di processi patologici sono chiamati mediatori (ad esempio mediatori dell'infiammazione, delle allergie, della cancerogenesi, ecc.).

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  disordine dei processi di fornitura di energia alle cellule;
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  danni alle membrane e ai sistemi enzimatici;
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  squilibrio di ioni e liquido;
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  violazione del programma genetico e/o della sua attuazione;
• 
  disordine dei meccanismi che regolano la funzione cellulare.

La sintesi di ATP può essere compromessa a causa di una carenza di ossigeno e/o di substrati metabolici, di una diminuzione dell'attività della respirazione tissutale e degli enzimi della glicolisi, di danni e distruzione dei mitocondri in cui si verificano le reazioni del ciclo di Krebs e il trasferimento di elettroni ai mitocondri. ossigeno molecolare associato alla fosforilazione dell'ADP.

È noto che la consegna di energia ATP dai siti della sua sintesi - dai mitocondri e ialoplasma - alle strutture effettrici (miofibrille, “pompe ioniche” di membrana, ecc.) Viene effettuata utilizzando sistemi enzimatici: ADP - ATP - translocasi (adenina nucleotide transferasi) e creatina fosfochinasi (CPK). L'adenina nucleotide transferasi garantisce il trasporto di energia dal legame fosfato macroergico dell'ATP dalla matrice mitocondriale attraverso la loro membrana interna, e il CPK la trasferisce ulteriormente alla creatina con la formazione di creatina fosfato, che entra nel citosol. La creatina fosfochinasi delle strutture cellulari effettrici trasporta il gruppo fosfato della creatina fosfato all'ADP con la formazione di ATP, che viene utilizzato nel processo di vita cellulare. I sistemi di trasporto dell'energia enzimatica possono essere danneggiati da vari agenti patogeni e quindi, anche sullo sfondo di un elevato contenuto totale di ATP nella cellula, può svilupparsi la sua carenza nelle strutture che consumano energia.

Disturbi nell'approvvigionamento energetico delle cellule e disturbi delle loro funzioni vitali possono svilupparsi anche in condizioni di produzione sufficiente e normale trasporto di energia ATP. Ciò può essere il risultato di un danno ai meccanismi enzimatici di utilizzo dell'energia, dovuto principalmente ad una diminuzione dell'attività dell'ATPasi (attomiosina ATPasi, ATPasi K + - Na + - dipendente del plasmalemma, ATPasi Mg 2+ - dipendente della “pompa del calcio”). ” del reticolo sarcoplasmatico, ecc.).

L'interruzione dei processi di approvvigionamento energetico, a sua volta, può diventare uno dei fattori che influenzano il funzionamento dell'apparato di membrana delle cellule, i loro sistemi enzimatici, l'equilibrio di ioni e fluidi, nonché i meccanismi di regolazione cellulare.

2. Danni alle membrane e agli enzimi gioca un ruolo significativo nell'interruzione del funzionamento cellulare, nonché nella transizione dei cambiamenti reversibili in esso a quelli irreversibili. Ciò è dovuto al fatto che le proprietà fondamentali di una cellula dipendono in gran parte dallo stato delle sue membrane e dagli enzimi associati o liberi.

UN). Uno dei meccanismi più importanti di danno alla membrana e agli enzimi è l'intensificazione delle reazioni dei radicali liberi (FRR) e del PSOL. Queste reazioni si verificano normalmente nelle cellule, essendo un collegamento necessario in processi vitali come il trasporto di elettroni nella catena degli enzimi respiratori, la sintesi di prostaglandine e leucotrieni, la proliferazione e maturazione cellulare, la fagocitosi, il metabolismo delle catecolamine, ecc. PSOL è coinvolto nei processi di regolazione della composizione lipidica delle biomembrane e dell'attività enzimatica. Quest'ultimo è il risultato sia dell'azione diretta dei prodotti delle reazioni del perossido lipidico sugli enzimi, sia di quella indiretta, attraverso un cambiamento nello stato delle membrane a cui sono associati molti enzimi.

L'intensità del PSOL è regolata dal rapporto tra i fattori che attivano (pro-ossidanti) e sopprimono (antiossidanti) questo processo. I pro-ossidanti più attivi includono composti facilmente ossidabili che inducono radicali liberi, in particolare naftochinoni, vitamine A e D, agenti riducenti - NADPH 2, NADH 2, acido lipoico, prodotti metabolici di prostaglandine e catecolamine.

Il processo PSOL può essere suddiviso condizionatamente in tre fasi: 1) iniziazione dell'ossigeno (fase “ossigeno”), 2) formazione di radicali liberi di agenti organici e inorganici (fase “radicale libero”), 3) produzione di perossidi lipidici (“perossido " palcoscenico). Il collegamento iniziale nelle reazioni del perossido di radicali liberi in caso di danno cellulare è, di regola, la formazione nel processo di reazioni di ossigenasi delle cosiddette specie reattive dell'ossigeno: radicale superossido di ossigeno (O 2 -.), radicale idrossile (OH. ), perossido di idrogeno (H 2 O 2), che interagiscono con componenti delle strutture cellulari, principalmente lipidi, proteine ​​e acidi nucleici. Di conseguenza, si formano radicali attivi, in particolare lipidi e i loro perossidi. In questo caso, può acquisire un carattere di catena “simile a una valanga”.

Tuttavia, ciò non accade sempre. Nelle cellule hanno luogo processi e agiscono fattori che limitano o addirittura arrestano le reazioni dei radicali liberi e del perossido, ad es. hanno un effetto antiossidante. Uno di questi processi è l'interazione tra radicali e idroperossidi lipidici, che porta alla formazione di composti “non radicali”. Il ruolo principale nel sistema di protezione antiossidante delle cellule è svolto da meccanismi di natura enzimatica e non enzimatica.

alcuni fattori:

La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che l'eccessiva attivazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido è uno dei principali fattori di danno alle membrane cellulari e agli enzimi. I seguenti processi sono di fondamentale importanza: 1) cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche dei lipidi di membrana, che causano una violazione della conformazione dei loro complessi lipoproteici e, in connessione con ciò, una diminuzione dell'attività delle proteine ​​e dei sistemi enzimatici che forniscono il ricezione degli effetti umorali, trasporto transmembrana di ioni e molecole, integrità strutturale delle membrane; 2) cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle micelle proteiche che svolgono funzioni strutturali ed enzimatiche nella cellula; 3) la formazione di difetti strutturali nella membrana – i cosiddetti. i canali più semplici (cluster) grazie all'introduzione in essi dei prodotti PSOL. Questi processi, a loro volta, causano l'interruzione di processi importanti per la vita delle cellule: eccitabilità, generazione e conduzione di impulsi disuguali, metabolismo, percezione e attuazione di influenze regolatorie, interazione intercellulare, ecc.

B). Attivazione delle idrolasi (lisosomiali, legate alla membrana e libere).

Normalmente, la composizione e lo stato delle membrane e degli enzimi viene modificato non solo dai processi dei radicali liberi e del perossido lipidico, ma anche dagli enzimi legati alla membrana, liberi (solubilizzati) e lisosomiali: lipasi, fosfolipasi, proteasi. Sotto l'influenza di fattori patogeni, la loro attività o contenuto nello ialoplasma della cellula può aumentare (in particolare, a causa dello sviluppo di acidosi, che aumenta il rilascio di enzimi dai lisosomi e la loro successiva attivazione). A questo proposito, i glicerofosfolipidi e le proteine ​​di membrana, nonché gli enzimi cellulari, subiscono un'idrolisi intensiva. Ciò è accompagnato da un aumento significativo della permeabilità della membrana e da una diminuzione delle proprietà cinetiche degli enzimi.

V). Introduzione di composti anfifilici nella fase lipidica delle membrane.

Come risultato dell'azione delle idrolasi (principalmente lipasi e fosfolipasi), nella cellula si accumulano acidi grassi liberi e lisofosfolipidi, in particolare glicerofosfolipidi: fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilserine. Sono chiamati composti anfifilici per la loro capacità di penetrare e fissarsi sia negli ambienti idrofobici che idrofili delle membrane cellulari (amphi significa “entrambi”, “due”). Con un livello relativamente piccolo di composti anfifilici nella cellula, quando penetrano nelle biomembrane, modificano la normale sequenza dei glicerofosfolipidi, interrompono la struttura dei complessi lipoproteici, aumentano la permeabilità e modificano anche la configurazione delle membrane a causa della "forma a cuneo" “forma delle micelle lipidiche. L'accumulo di anfifili in grandi quantità è accompagnato dalla loro massiccia penetrazione nelle membrane, che, come un eccesso di idroperossidi lipidici, porta alla formazione di ammassi e microfratture al loro interno. Il danno alle membrane cellulari e agli enzimi è una delle principali cause di interruzione significativa del funzionamento delle cellule e spesso porta alla loro morte.

3. Squilibrio di ioni e fluido nella cellula. Di norma, una violazione della distribuzione transmembrana, nonché del contenuto intracellulare e del rapporto di vari ioni, si sviluppa dopo o contemporaneamente a disturbi dell'approvvigionamento energetico ed è combinata con segni di danno alle membrane cellulari e agli enzimi. Di conseguenza, la permeabilità della membrana per molti ioni cambia in modo significativo. Ciò vale in massima misura per potassio, sodio, calcio, magnesio, cloro, cioè ioni che prendono parte a processi vitali come l'eccitazione, la sua conduzione, l'accoppiamento elettromeccanico, ecc.

UN). Variazione del rapporto ionico transmembrana. Di norma, uno squilibrio degli ioni si manifesta con l'accumulo di sodio nella cellula e la perdita di potassio.

La conseguenza dello squilibrio è un cambiamento nel potenziale di membrana di riposo e d'azione, nonché un'interruzione nella conduzione dell'impulso di eccitazione. Questi cambiamenti sono importanti perché sono spesso uno dei segni importanti della presenza e della natura del danno cellulare. Un esempio sono i cambiamenti nell'elettrocardiogramma quando le cellule del miocardio sono danneggiate e nell'elettroencefalogramma quando la struttura e le funzioni dei neuroni cerebrali vengono interrotte.

B). Iper- e disidratazione delle cellule.

I disturbi nel contenuto di ioni intracellulari causano cambiamenti nel volume cellulare a causa dello squilibrio dei liquidi. Si manifesta come iperidratazione (diminuzione del contenuto di liquidi) della cellula. Ad esempio, un aumento del contenuto di ioni sodio e calcio nelle cellule danneggiate è accompagnato da un aumento della pressione osmotica in esse. Di conseguenza, l'acqua si accumula nelle cellule. Allo stesso tempo, le cellule si gonfiano, il loro volume aumenta, il che è accompagnato da un maggiore allungamento e spesso da micro-lacerazioni delle membrane del citolemma e degli organelli. Al contrario, la disidratazione cellulare (ad esempio, in alcune malattie infettive che causano perdita di acqua) è caratterizzata dal rilascio di liquidi e proteine ​​in essi disciolti (compresi gli enzimi), nonché di altri composti idrosolubili organici e inorganici. La disidratazione intracellulare è spesso combinata con il restringimento nucleare, la rottura dei mitocondri e di altri organelli.

4. Uno dei meccanismi significativi della disfunzione cellulare è danni al programma genetico e/o ai meccanismi per la sua attuazione. I principali processi che portano a cambiamenti nell'informazione genetica di una cellula sono le mutazioni, la depressione dei geni patogeni (ad esempio gli oncogeni), la soppressione dell'attività dei geni vitali (ad esempio la regolazione della sintesi degli enzimi) o l'introduzione di un frammento di DNA estraneo nel genoma (ad esempio, il DNA di un virus oncogeno, una sezione anomala del DNA di un'altra cellula).

Oltre ai cambiamenti nel programma genetico, c'è un importante meccanismo di disfunzione cellulare violazione dell’attuazione di questo programma principalmente durante il processo di divisione cellulare durante la mitosi o la meiosi.

5. Un importante meccanismo di danno cellulare è disturbo della regolazione dei processi intracellulari. Ciò può essere il risultato di disturbi che si sviluppano a uno o più livelli di meccanismi regolatori:

• 
  a livello di interazione di sostanze biologicamente attive (ormoni, neurotrasmettitori, ecc.) con i recettori cellulari;
• 
  al cosiddetto livello cellulare “secondi messaggeri” (messaggeri) degli influssi nervosi: nucleotidi ciclici – adenosina monofosfato (cAMP) e guanosina monofosfato (cGMP), che si formano in risposta all’azione dei “primi messaggeri” – ormoni e neurotrasmettitori. Un esempio è l'interruzione della formazione del potenziale di membrana nei cardiociti dovuta all'accumulo di cAMP in essi, che è, in particolare, una delle possibili cause dello sviluppo di aritmie cardiache;
• 
  a livello di reazioni metaboliche regolate da nucleotidi ciclici o altri fattori intracellulari. Pertanto, l'interruzione del processo di attivazione degli enzimi cellulari può modificare significativamente l'intensità delle reazioni metaboliche e, di conseguenza, portare all'interruzione del funzionamento cellulare.

III. PRINCIPALI MANIFESTAZIONI DEL DANNO CELLULARE

I principali meccanismi delle distrofie sono: - sintesi di sostanze anormali nella cellula, ad esempio il complesso proteina-polisaccaride dell'amiloide; trasformazione eccessiva di alcuni composti in altri, ad esempio grassi e carboidrati in proteine, carboidrati in grassi; - decomposizione (fanerosi), ad esempio, dei complessi di membrana proteina-lipide; - infiltrazione di cellule e sostanza intercellulare con composti organici e inorganici, ad esempio il colesterolo e i suoi esteri delle pareti arteriose nell'aterosclerosi.

Le principali distrofie cellulari comprendono proteine ​​(disproteinosi), grassi (lipidosi), carboidrati e minerali.

2. Displasia(dis – disturbo, disordine, plaseo-forma) sono un'interruzione del processo di sviluppo delle cellule, manifestata da un cambiamento persistente nella loro struttura e funzione, che porta a un disturbo nelle loro funzioni vitali.

La causa della displasia è il danno al genoma cellulare. Questo è ciò che provoca cambiamenti persistenti e, di regola, ereditari da cellula a cellula, a differenza delle distrofie, che sono spesso temporanee, reversibili e possono essere eliminate quando si interrompe l'azione del fattore causale.

Il meccanismo principale della displasia è un disturbo del processo di differenziazione, che consiste nella formazione della specializzazione strutturale e funzionale della cellula. I segni strutturali della displasia sono cambiamenti nella dimensione e nella forma delle cellule, nei loro nuclei e in altri organelli, nel numero e nella struttura dei cromosomi. Di norma, le cellule sono ingrandite, hanno una forma irregolare e bizzarra ("cellule mostruose") e il rapporto tra i vari organelli in esse contenuti è sproporzionato. Spesso in tali cellule si trovano varie inclusioni e segni di processi degenerativi. Esempi di displasia cellulare includono la formazione di megaloblasti nel midollo osseo con anemia perniciosa, eritrociti a forma di falce con patologia dell'emoglobina, grandi neuroni - "mostri" con danni alla corteccia cerebrale (sclerosi tuberosa), cellule giganti multinucleate con una bizzarra disposizione di cromatina nella neurofibromatosi di Recklinghausen. La displasia cellulare è una delle manifestazioni di atipia delle cellule tumorali.

1. 
   Cambiamenti nella struttura e nelle funzioni degli organelli cellulari in seguito al danno cellulare.

Sotto l'influenza di fattori patogeni, si verifica un cambiamento nel numero totale di mitocondri, nonché nella struttura dei singoli organelli. Diminuzione del numero di mitocondri in relazione alla massa cellulare totale. I cambiamenti nei singoli mitocondri che sono stereotipati per l'azione della maggior parte dei fattori dannosi sono una diminuzione o un aumento delle loro dimensioni e forma. Molti effetti patogeni sulla cellula (ipossia, agenti tossici endogeni ed esogeni, compresi farmaci in caso di sovradosaggio, radiazioni ionizzanti, cambiamenti della pressione osmotica) sono accompagnati da gonfiore e vacuolizzazione dei mitocondri, che possono portare alla rottura della loro membrana, frammentazione e omogeneizzazione delle creste. La violazione della struttura dei mitocondri porta ad una significativa soppressione del processo di respirazione in essi e alla formazione di ATP, nonché a uno squilibrio degli ioni all'interno della cellula.

Nucleo. Il danno al nucleo è combinato con un cambiamento nella sua forma, condensazione della cromatina lungo la periferia del nucleo (marginazione della cromatina), interruzione del doppio circuito o rottura dell'involucro nucleare, sua fusione con la striscia di marginalità della cromatina.

Lisosomi. In caso di influssi patogeni, il rilascio e l'attivazione degli enzimi lisosomiali può portare all'“autodigestione” (autolisi) della cellula. Il rilascio di idrolasi lisosomiali nel citoplasma può essere causato da rotture meccaniche della loro membrana o da un aumento significativo della permeabilità di quest'ultima. Questa è una conseguenza dell'accumulo di ioni idrogeno nelle cellule (acidosi intracellulare), prodotti di perossidazione lipidica, tossine e altri agenti.

Ribosomi. Sotto l'influenza di fattori dannosi, si osserva la distruzione di gruppi di subunità ribosomiali (polisomi), solitamente costituiti da diversi ribosomi - "monomeri", una diminuzione del numero di ribosomi e la separazione degli organelli dalle membrane intracellulari. Questi cambiamenti sono accompagnati da una diminuzione dell'intensità del processo di sintesi proteica nella cellula.

Reticolo endoplasmatico. In caso di danneggiamento, si verifica un'espansione della rete di tubuli, fino alla formazione di grandi vacuoli e cisterne dovute all'accumulo di liquido in essi, alla distruzione focale delle membrane della rete di tubuli e alla loro frammentazione.

Apparato del Golgi. Il danno all'apparato del Golgi è accompagnato da cambiamenti strutturali simili a quelli del reticolo endoplasmatico. In questo caso, la rimozione dei prodotti di scarto dalla cellula viene interrotta, causando un'interruzione della sua funzione nel suo insieme.

Citoplasmaè un mezzo liquido a bassa viscosità in cui si trovano organelli e inclusioni cellulari. L'effetto di fattori dannosi sulla cellula può causare una diminuzione o un aumento del contenuto di liquidi nel citoplasma, proteolisi o coagulazione delle proteine ​​e la formazione di “inclusioni” che non si trovano normalmente. Un cambiamento nello stato del citoplasma, a sua volta, influenza in modo significativo i processi metabolici che si verificano in esso, a causa del fatto che molti enzimi (ad esempio la glicolisi) si trovano nella matrice cellulare, la funzione degli organelli e i processi di percezione delle influenze normative e di altro tipo sulla cellula.

1. 
   Necrosi e autolisi.

Il principale meccanismo di autolisi è l'idrolisi dei componenti cellulari e della sostanza intercellulare sotto l'influenza degli enzimi lisosomiali. Ciò è facilitato dallo sviluppo di acidosi nelle cellule danneggiate.