Cambiamenti nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento della collagenosi. Cambiamenti biochimici nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento e alcuni processi patologici

Una monografia di un famoso specialista indiano nel campo della gerontologia, dedicata ai cambiamenti che avvengono con l'invecchiamento nella struttura e nelle funzioni della cromatina, all'attività enzimatica, alla struttura del collagene e alla sua sintesi, e all'attività del sistema immunitario ed endocrino. Vengono presi in considerazione anche l'invecchiamento cellulare e le moderne teorie sull'invecchiamento.

Destinato a biologi, biochimici, gerontologi e geriatri.

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Le singole catene di collagene si dissociano in condizioni alcaline o acide e in soluzioni di urea, tiocianato e guanidina cloridrato. Quando riscaldato a 40°C, i legami idrogeno tra le catene si rompono. La quantità di collagene estratto in questo modo è elevata negli animali in via di sviluppo, ma diminuisce rapidamente con l’età. Quando il collagene è stato estratto con sale neutro dalla pelle di ratti invecchiati. Da 1,5 a 24 mesi, si è constatato che negli animali più anziani veniva estratto meno collagene. Allo stesso tempo, il numero di singole catene α estratte è diminuito rapidamente e i trimeri delle catene β (β-collagene) sono aumentati (Fig. 4.3 e 4.4; Tabella 4.3). Non sono stati osservati cambiamenti per i dimeri della catena β (β-collagene).

Tabella 4.3.Rapporto tra diversi tipi di collagene dalla pelle di ratto in funzione dell'età

Sono stati studiati i cambiamenti nella reticolazione del collagene della pelle bovina durante lo sviluppo degli animali. La pelle dei feti contiene molti legami incrociati del tipo DDLNL, che la rendono scarsamente solubile. Alla nascita la percentuale di questi legami crociati diminuisce di circa un terzo. All'età di 6 mesi sono praticamente assenti e vengono sostituiti dalla diossilisinonorleucina (DOLNL) e dalla frazione C. Fino a 18 mesi il numero di questi legami crociati aumenta gradualmente e rappresenta circa il 95% di tutti i legami crociati. Nella pelle umana, la quantità massima di DOLNL e frazione C si osserva all'età di 17-20 anni.

Durante lo sviluppo, il collagene viene costantemente rinnovato. Apparentemente, il cambiamento nella natura dei legami incrociati e nel loro rapporto durante questo periodo è dovuto alla comparsa di catene β di vario tipo. Il metabolismo del collagene rallenta gradualmente, poiché lo sviluppo è accompagnato da una diminuzione del tasso di sintesi e distruzione del collagene. È stato dimostrato che il consumo di acido ascorbico nella pelle dei ratti, che è un cofattore sia della prolil che della lisil idrossilasi, è elevato alla nascita e diminuisce rapidamente con lo sviluppo degli animali. All’età di 6 mesi, l’assunzione di acido ascorbico è un centesimo di quella assunta alla nascita. Allo stesso tempo, l'acido ascorbico viene assorbito dalle ossa e dai legamenti per tutta la vita, anche se dopo 12 settimane il suo assorbimento diminuisce. Apparentemente, la sintesi del collagene nella pelle dei ratti all'età di 6-8 settimane praticamente si interrompe, mentre nelle ossa e nei legamenti continua per tutta la vita. Di conseguenza, l’acido ascorbico è necessario ai mammiferi per tutta la vita per mantenere ossa e legamenti normali. I risultati descritti suggeriscono che la comparsa di rughe cutanee in età avanzata può essere associata non solo alla cessazione del ricambio di collagene nei tessuti, ma anche ad un aumento del numero di legami incrociati tra monomeri di collagene depositati nella pelle nelle fasi iniziali. di sviluppo. È stato riportato che il numero di legami incrociati nel collagene del tendine della coda di ratto aumenta nell'intervallo di età di 3-100 settimane da 1 su 500.000 a 1 su 50.000, cioè 10 volte. Ciò può modificare non solo le proprietà fisiche del collagene, ma anche la sua capacità di essere estratto con soluzione salina.

Un altro fattore che influenza il metabolismo del collagene durante la vita di un animale è l'enzima collagenasi. Questo enzima scinde il legame Gly-Leu nel collagene. L'ormone paratiroideo stimola la sintesi della collagenasi e provoca la demineralizzazione ossea. Nell'utero durante la gravidanza aumenta la sintesi dell'enzima, mentre il progesterone ne inibisce la sintesi. C'è più collagenasi nella pelle di un embrione umano che in un adulto. Se la pelle di un embrione e di un adulto viene coltivata in vitro, una quantità significativa di collagenasi latente e inattiva (zimogeno) viene rilasciata nell'ambiente dal primo, ma la collagenasi latente non viene rilasciata dal secondo. Il peso molecolare della collagenasi latente della pelle umana è 55.000-60.000 e la collagenasi attiva è 45.000-50.000. Se l'enzima latente viene fatto passare attraverso una colonna di Sephadex G-50, pretrattata con NaI, viene attivato. La tripsina rimuove un peptide dalla molecola dell'enzima con una mole. del peso di 10.000 e lo attiva. Pertanto, l'enzima viene apparentemente inattivato legandosi a un inibitore avente una mole. peso 10.000. Il complesso enzima-inibitore (collagenasi latente) viene attivato da agenti bloccanti i tioli, ad esempio acetato di 4-amminofenilmercurio. La natura dell'inibitore resta da determinare, ma è chiaro che l'attività della collagenasi può essere un altro punto di controllo del metabolismo del collagene e dei cambiamenti nella sua struttura durante l'invecchiamento.

Secondo una teoria dell'invecchiamento, basata sulla formazione di legami crociati, un aumento del numero di legami crociati nel collagene e in altre macromolecole extracellulari provoca cambiamenti nelle proprietà fisiche e chimiche dei tessuti connettivi. La prova a favore di questa teoria è che l’estraibilità del collagene dalla pelle e la sua degradazione da parte della collagenasi diminuiscono con l’età, mentre la sua stabilità termica e forza contrattile aumentano. Anche se un aumento del numero di legami incrociati provoca questi cambiamenti e influenza il funzionamento dei tessuti connettivi durante l'invecchiamento degli animali, l'invecchiamento di altri tessuti che non hanno una grande quantità di matrice extracellulare e collagene deve avere altre cause. Inoltre, la reticolazione avviene dopo la modifica da parte della lisil ossidasi. Anche i cambiamenti nel contenuto di questo enzima nei tessuti connettivi con l'età possono essere la ragione dell'aumento del numero di legami incrociati.

Numerosi studi riportano che il numero di legami incrociati nel collagene aumenta con l’invecchiamento. Tuttavia, studi più recenti non supportano questa conclusione. Quando è stato misurato il numero di legami crociati nel tendine di mucche di 3 e 12 anni dopo la digestione del collagene con bromuro di cianogeno, non è stata trovata alcuna differenza nel numero di legami crociati covalenti. Nel determinare il numero di legami incrociati formati dalla piridinolina nel collagene dei legamenti costali e del tendine di Achille di ratti e esseri umani, è stato dimostrato che negli esseri umani dopo 30 anni diminuisce e nei ratti dopo la maturità aumenta. I principali tipi di legami crociati - ossilisisinonorleucina (OLNL) e diossilisisinonorleucina (DOLNL) non cambiano con l'età, cioè la formazione di legami crociati nel collagene non è, apparentemente, la causa principale dell'invecchiamento. È stato suggerito che la diminuzione della solubilità del collagene con l'età possa essere determinata dalla stabilizzazione dei legami incrociati labili. Sono necessari ulteriori studi per determinare se il numero di legami crociati cambia con l’età.

Tre tipi di reazioni sono di particolare interesse a questo riguardo. La prima è la reazione dei monosaccaridi, glucosio e galattosio, con le aldeidi formate da residui di lisina e ossilisina. Nella pelle bovina, l'intensità di queste reazioni aumenta con l'età. Poiché i composti esosilici qui menzionati non possono formare legami con altre catene α, queste reazioni riducono il numero di potenziali siti di reticolazione. Il ruolo di questi cambiamenti non è chiaro, ma potrebbero essere responsabili dell’aumento della fragilità della pelle e delle ossa in età avanzata.

Il secondo tipo di reazione è l'interazione dell'allisina con l'ossilisina per formare aldimina o l'interazione dell'ossilisina con l'ossilisina o la lisina per formare chetoammine, che sono più stabili delle aldimine. La percentuale di tali legami incrociati nei tendini umani, bovini e di ratto aumenta durante il periodo della loro crescita, ma poi diminuisce. Questi cambiamenti possono essere regolati dai livelli di lisilidrossilasi, che a loro volta dipendono da altri fattori.

Il terzo tipo di reazione è la determinazione dei legami incrociati mediante riduzione con 3 H-boroidruro. Con l’età, la quantità di trizio incorporata diminuisce. Forse la ragione di ciò è una diminuzione della percentuale di tali legami incrociati. Allo stesso tempo, la ragione della diminuzione dell’inclusione di trizio potrebbe essere che questi legami crociati diventano più stabili in età avanzata e quindi non vengono ripristinati.

Durante lo sviluppo iniziale dei tessuti, non cambiano solo il numero e la stabilità dei legami incrociati, ma anche i tipi di collagene. Come è stato dimostrato in precedenza, il rapporto tra collagene di tipo I e III cambia nella pelle e possibilmente in altri tessuti. Tipicamente, nella coltura in vitro, i condrociti sintetizzano il collagene di tipo II, ma se vengono trattati con bromodeossiuridina, un analogo della timidina, sintetizzano il collagene di tipo I e un altro tipo di collagene che normalmente non si trova nei tessuti. Il collagene di tipo I viene sintetizzato anche dai vecchi condrociti. Mentre il collagene di tipo II viene solitamente sintetizzato nei legamenti, il collagene di tipo I appare nei legamenti articolari in caso di osteoartrite. Sarebbe importante scoprire se questo sia il motivo della diminuzione della matrice di collagene nell'osteoporosi in età avanzata. La sintesi del collagene di tipo I da parte degli osteoblasti può essere sostituita dalla sintesi di qualche altro tipo di collagene? In una malattia congenita - l'osteogenesi imperfetta - in cui le ossa diventano molto fragili, i fibroblasti cutanei in coltura sintetizzano grandi quantità di collagene di tipo III. Alcune malattie legate al collagene si verificano a causa di una diminuzione dei livelli di enzimi specifici necessari per la sua sintesi. Non è noto se ciò si traduca in uno spostamento della sintesi o in un’inibizione della sintesi del collagene di tipo I. Ciascuno di questi cambiamenti può influenzare la capacità della matrice di promuovere la cristallizzazione dell'apatite, il che può rendere l'osso più fragile, poiché è noto che tutti i tipi di collagene, tranne il tipo I, formano fibre amorfe.

I cambiamenti strutturali del collagene durante l’invecchiamento possono essere causati da diversi fattori. Uno di questi potrebbe essere un cambiamento nella sintesi di diverse catene β codificate da geni diversi. In questo caso è interessante scoprire cosa provoca l'accensione delle catene geniche di un tipo e lo “spegnimento” delle catene geniche di un altro tipo? Tuttavia, con l’età, l’attività della prolil e della lisil idrossilasi, della lisil ossidasi e delle glicosiltransferasi, che influenzano la formazione dei legami incrociati, può cambiare e ciò può riflettersi anche in cambiamenti strutturali legati all’età. È noto che i livelli di questi enzimi cambiano con l’età. Allora cosa determina il livello della loro sintesi? Uno dei fattori determinanti può essere il metabolismo del collagene, che dipende dall'attività della collagenasi. La collagenasi, quando non è necessaria, esiste in forma inattiva. La sintesi di questo enzima, così come la sintesi del suo inibitore e l'attivazione della collagenasi inattiva, possono essere determinate da vari fattori, il cui livello, a sua volta, può cambiare con l'età.

Pertanto si può presumere che i cambiamenti strutturali del collagene dipendenti dall'età avvengano a causa dei cambiamenti nei livelli di alcuni enzimi e siano quindi cause secondarie dell'invecchiamento. Qualsiasi danno ai centri primari, cioè al genoma, a seguito del quale la sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi delle catene β, la loro degradazione e modificazione può cambiare, può portare alla rottura della struttura del collagene e, di conseguenza, la sua funzione. Ciò implica la necessità di studiare i cambiamenti nella regolazione della sintesi di questi enzimi e dei diversi tipi di catene β a livello del genoma; solo allora potremo comprendere gli eventi molecolari associati ai cambiamenti nella struttura del collagene in funzione dell’età. Il polimorfismo delle molecole di collagene e gli spostamenti nei rapporti dei tipi di collagene nei tessuti osservati nel corso della vita sono simili a quei fenomeni che si verificano per gli isoenzimi lattato deidrogenasi e alanina aminotransferasi. Tutto ciò può essere spiegato dalle diverse attività dei geni che codificano le proprietà di diversi tipi di catene β. L'attività genetica può essere determinata da fattori i cui livelli cambiano nel corso della vita. Questo punto di vista è supportato dal fatto che la sintesi del collagene durante lo sviluppo postembrionale di un nematode a vita libera Panagrellus silusiae ha una natura intermittente e ogni epidemia successiva coincide con un aumento del livello di prolil idrossilasi.

Secondo la valutazione più generale, i sintomi morfologici della vecchiaia, così come quelli clinici e fisiologici, nel tempo, nel luogo e nel grado del loro sviluppo, “non consentono una regolazione rigorosa e non possono essere previsti”. Quanto sopra riflette una delle caratteristiche fondamentali dell'invecchiamento: la sua “asimmetria” rispetto a diversi sistemi, il rispetto dei principi di eterocronia (tempi diversi), eterotopia (luoghi diversi) ed eterometria (varie dimensioni). Allo stesso tempo, se consideriamo l'organismo come tale, rimane valida l'idea della sincronicità della comparsa dei vari segni dell'invecchiamento (formazione del fenotipo dell'anziano e della persona anziana), che riflette la regolarità e l'integrità dell'organismo il processo corrispondente, la sua connessione con un certo periodo di ontogenesi. Tutto ciò è stato notato dalla gerontologia classica, alla base della formazione di idee di cui la morfologia ha svolto un ruolo di primo piano.

Quando si analizzano i cambiamenti morfologici in un organismo che invecchia, si trovano segni di quasi tutti i processi patologici generali e, a diversi livelli strutturali, nelle macromolecole e nei loro complessi, membrane, organelli, cellule, tessuti, organi e sistemi.

I più evidenti sono i cambiamenti atrofici e involutivi ("atrofia fisiologica" è un termine gerontologico specifico), i cambiamenti alterativi - vari tipi di danno (cambiamenti degenerativi e distrofici, morte cellulare, distruzione e riduzione del numero di unità strutturali e funzionali e strutture intercellulari), nonché cambiamenti adattativi (rigenerativi, ipertrofici, compensatori).

La presenza di cambiamenti atrofici nell'aspetto dei pazienti anziani, classificati come leader in relazione al "complesso di segni senili", attira l'attenzione ad una certa età già durante la vita. Dominano anche il quadro complessivo dei cambiamenti macroscopici nel comparto degli anziani e dei centenari deceduti. I processi atrofici, che si diffondono in un modo o nell'altro a tutti gli organi e strutture, coprono la pelle e le sue appendici, il tessuto adiposo sottocutaneo, le ghiandole mammarie, le mucose (stomaco, intestino, tratto urinario), l'apparato osteoarticolare, i genitali, i linfonodi, il midollo osseo , ghiandole esocrine ed endocrine, formazioni nervose, ecc.

Uno dei componenti del processo di atrofia senile (senile) è una diminuzione generale del numero di cellule del parenchima dell'organo.

Contrariamente all'atrofia lieve, che si verifica, ad esempio, a causa della fame, nell'atrofia legata all'età, sullo sfondo di un esaurimento totale degli elementi cellulari, si osserva spesso una crescita irregolare dei volumi cellulari. Nella tipica atrofia senile non vi è alcun aumento della massa del tessuto connettivo.

L'analisi morfologica degli organi e dei tessuti delle persone che invecchiano rivela combinazioni di cambiamenti involutivi, distruttivi e adattivi. Allo stesso tempo, grazie a quest'ultimo, di norma, il livello di adattamento necessario per il mantenimento dell'omeostasi e l'attuazione dell'intero complesso di processi vitali che preservano la vita è assicurato per un periodo piuttosto lungo. Naturalmente, con l'età, la completezza del risarcimento delle funzioni perdute diminuisce. Tuttavia, per un lungo periodo di tempo, la fornitura morfologica di tale compensazione corrisponde generalmente all'ambito delle funzioni svolte dagli organi di una persona vivente che invecchia, soprattutto durante il decorso fisiologico del processo legato all'età.

Funzionalmente (e clinicamente) ciò si manifesta in una “infermità senile” (decrepazione del corpo o “fragilità”) progressivamente crescente. Il tasso di decrepitezza è soggetto a variabilità individuale, che si riflette nella differenza nei modelli morfologici rivelati negli organi e nei tessuti negli studi comparativi. Uno dei “paradossi” del processo di invecchiamento è che, da un lato, vi è la diversità, in particolare, da individuo a individuo, da individuo a individuo, i cambiamenti morfologici legati all’età, e dall’altro un comportamento abbastanza stereotipato. quadro unitario della ristrutturazione finale legata all'età si svolge sotto forma di atrofia generalizzata, che è accompagnata da perdita di strutture e fragilità.

I moderni metodi di ricerca rivelano un substrato morfologico complesso, multidimensionale, spesso contraddittorio nella sua espressione specifica, delle dinamiche legate all'età del numero (intensità) delle funzioni a livello subcellulare, cellulare, tissutale e di organo.

L'atteggiamento dei gerontologi nei confronti del contributo degli eventi a livello cellulare dell'organizzazione morfofunzionale al processo legato all'età è ancora ambiguo. Un gruppo di ricercatori attribuisce un ruolo guida ai cambiamenti nelle popolazioni di cellule proliferanti, mentre l'altro - ai cambiamenti nelle cosiddette cellule post-mitotiche non proliferanti, la cui durata di vita è paragonabile alla durata di vita dell'organismo - per umani, decine e anche più di cento anni. È nelle cellule a vita lunga che si trovano i correlati citomorfologici riconosciuti dell'invecchiamento. Per quanto riguarda i cambiamenti nelle cellule che proliferano in un organismo maturo, l'invecchiamento dell'organismo è associato ad un rallentamento e/o alla cessazione della riproduzione cellulare, nonché all'esito di tumori maligni.

Nelle cellule senescenti non proliferanti si accumulano cambiamenti che i patologi spesso classificano come subletali, che alla fine portano alla morte cellulare o alla diminuzione della capacità delle cellule di rispondere adeguatamente alle richieste funzionali e/o all'azione di agenti dannosi. I cambiamenti sopra menzionati coinvolgono meccanismi che determinano processi plastici ed energetici, nonché effetti citoprotettivi specifici rispetto all'agente che danneggia le strutture intracellulari (sistemi antiossidanti) o più generali (proteine ​​da shock termico o, che riflette più accuratamente il loro profilo funzionale, stress cellulare proteine). Con l'età aumenta la probabilità di oncotrasformazione delle cellule, che può essere basata su vari motivi: instabilità dei genomi cellulari dovuta, ad esempio, alla disfunzione dei telomeri cromosomici, mutazioni nei geni soppressori o oncogeni, ecc.

La maggior parte delle strutture intracellulari delle cellule a vita lunga sono soggette a cambiamenti legati all'età in un modo o nell'altro. È noto che la durata di esistenza di alcune di queste strutture è inferiore alla durata di vita della cellula. Si presume che la durata media della vita dei mitocondri nelle cellule del fegato sia di 10 giorni. Pertanto, possiamo parlare, da un lato, dell'invecchiamento delle corrispondenti strutture intracellulari in quanto tali e, dall'altro, dello stato di una specifica classe di organelli in relazione all'invecchiamento delle cellule, soprattutto di quelle longeve, come le cellule nervose, in un organismo che invecchia. L'invecchiamento cellulare è dimostrato in modo convincente: il metodo della microscopia elettronica è spesso accompagnato da un cambiamento dei suoi contorni dovuto alla formazione di escrescenze.

Tra gli organelli cellulari generali, i mitocondri appartengono alla categoria dell'invecchiamento. Morfologicamente nei mitocondri antichi si osservano rigonfiamento, schiarimento della matrice, vari tipi di vacuolizzazione e distruzione delle creste. Recentemente l'attenzione è stata attirata dalle mutazioni del DNA mitocondriale, il cui risultato tipico è una maggiore o minore carenza bioenergetica delle cellule e, di conseguenza, una carenza della funzione degli organi. Pertanto, è stata descritta una delezione dipendente dall'età di un frammento compreso tra 8470 e 13549 bp. (in coppie di nucleotidi), dove si trovano i geni per le subunità dei complessi di adenosina trifosfatasi, ossidasi e coenzima-0-reduttasi. In generale, la struttura dei mitocondri diventa labile, la loro resistenza alle influenze ipossiche diminuisce e l'efficienza della fosforilazione ossidativa diminuisce funzionalmente. I cambiamenti morfologici nei nuclei cellulari spesso si manifestano sotto forma di lobulazione. Spesso diventano ipercromici.

Il significato funzionale di questo è ancora oggetto di dibattito. L'analisi citogenetica indica un aumento del numero di aberrazioni cromosomiche. Almeno alcuni tipi cellulari (epatociti) sono caratterizzati da poliploidizzazione legata all'età. Una delle manifestazioni dell'invecchiamento delle cellule a vita lunga è l'esaurimento del citoplasma nelle strutture della membrana. Pertanto, il nostro studio al microscopio elettronico dei neuroni simpatici di topi e ratti anziani rivela una riduzione del volume del reticolo endoplasmatico granulare. Di conseguenza, in queste cellule diventa predominante una sottopopolazione di polisomi liberi. Quest’ultima potrebbe indicare uno spostamento delle priorità verso la sintesi delle proteine ​​cosiddette “housekeeping”, cioè quelle destinate all’uso intracellulare e al mantenimento della vitalità della cellula stessa.

Si osserva anche una significativa diminuzione del volume delle strutture del complesso lamellare del Golgi, che appare come una raccolta di singoli dictosomi sparsi nel citoplasma. Grappoli di materiale fibrillare sono un reperto comune nelle osservazioni al microscopio elettronico, specialmente in alcuni tipi di cellule a vita lunga, come i neuroni. Allo stesso tempo, si verifica l'accumulo di prodotti di degradazione delle strutture intracellulari - corpi residui. Un segno specifico dell'invecchiamento nelle cellule a vita lunga sono i depositi intracitoplasmatici di lipofuscina (usura o invecchiamento del pigmento in termini di morfologia classica). I granuli di lipofuscina nel citoplasma di epatociti, cardiomiociti, neuroni di anziani e individui anziani formano accumuli, portando ad una riduzione funzionalmente significativa del volume di lavoro delle cellule. Con massicci accumuli di pigmento, la cellula muore. A causa del fatto che i granuli di lipofuscina sono di colore giallo-marrone e i loro conglomerati sono voluminosi, il colore degli organi degli anziani cambia: atrofia marrone del cuore, atrofia marrone del fegato.

La posizione della lipofuscina nella cellula corrisponde principalmente ai focolai di lisi intracellulare o alla localizzazione degli autofagosomi. Pertanto, è giustificata l'opinione che i depositi di lipofuscina siano un segno di processi alterativi intracellulari che si verificano con la partecipazione dei lisosomi o direttamente nel citosol. Esiste un noto punto di vista secondo il quale la formazione di depositi intracellulari di lipofuscina con l'età dovrebbe essere considerata come uno dei fattori nella morfogenesi (patomorfosi) dell'invecchiamento cellulare. In ogni caso tali depositi, come già notato, riducono notevolmente il volume di lavoro delle celle. La lipofuscina solitamente compare in quelle aree della cellula dove è presente materiale di membrana non digerito o detriti lipidici resistenti alla degradazione enzimatica da parte delle idrolasi lisosomiali. L'accumulo di lipofuscina si osserva naturalmente durante il danno dei radicali liberi alle strutture cellulari. Tuttavia, il pigmento in sé non è tossico per le cellule.

Fino ad ora non c'è completa chiarezza non solo riguardo all'origine dei granuli di lipofuscina, ma anche se eventuali compiti funzionali o citocompensatori positivi vengono risolti con la partecipazione della lipofuscina nelle condizioni specifiche che caratterizzano l'invecchiamento delle cellule postmitotiche (neuroni, cardiomiociti). È stato notato che la lipofuscinogenesi aumenta sotto stress e soprattutto sotto stress, quando la correlazione tra i processi intracellulari, principalmente redox, e la formazione di autofagosomi viene interrotta. L'autofagia focale è una risposta cellulare comune e tipica al danno subletale. Si presume che serva come uno dei meccanismi per il mantenimento dell'omeostasi cellulare in condizioni sfavorevoli per la vita cellulare.
Un po' distanti sono i dati sul significato indiscutibilmente positivo dell'accumulo di lipofuscina nel cristallino con l'età (per persone di 50 anni e oltre). È noto che la luce che penetra nell'occhio, da un lato, provoca la formazione di immagini visive e, quindi, fornisce la funzione più importante: la visione. D'altra parte, soprattutto nelle regioni blu e viola dello spettro, ha un effetto distruttivo sulle strutture dell'analizzatore visivo. “Ingiallimento legato all’età” dovuto a depositi di lipofuscina nel cristallino, che agisce come un filtro della luce, riducendo gli effetti negativi della luce. Questa circostanza viene presa in considerazione nella produzione di ottiche per occhiali per anziani.

Si è detto sopra che il processo legato all'età è caratterizzato da fenomeni di disproteinosi, associati, in particolare, a meccanismi autoimmuni. Un esempio citato è stato l'amiloidosi con formazione di depositi di amiloide all'interno delle cellule. I reperti più comuni nel citoplasma delle cellule che invecchiano a vita lunga sono i depositi lipidici.

Il più alto grado di danno cellulare, anche durante l'invecchiamento, è la morte cellulare che, secondo i concetti moderni, può essere rappresentata da due opzioni morfologiche: necrosi e apoptosi. Con la necrosi, si osserva una combinazione di processi di disintegrazione nel nucleo e nel citoplasma delle cellule. Allo stesso tempo, viene prestata attenzione al gonfiore (oncosi) e alla degenerazione della membrana plasmatica e delle ultrastrutture intracellulari. Se la necrosi si verifica a causa di influenze dannose, anche sotto l'influenza dei radicali liberi, l'apoptosi è tipica dei processi involutivi. In particolare, con l'invecchiamento dell'organismo, si verificano processi atrofici negli organi il cui funzionamento è regolato dagli ormoni (prostata, ghiandola mammaria).

In condizioni di indebolimento della stimolazione endocrina legato all'età, si sviluppa atrofia d'organo con segni caratteristici di apoptosi. Apparentemente l’apoptosi inizia con cambiamenti nel nucleo: si verificano condensazione della cromatina, frammentazione del DNA intranucleare, attivazione o inattivazione di funzioni specifiche dell’apparato genetico della cellula. Le cellule stesse diminuiscono di volume, si restringono e si formano protuberanze contenenti frammenti di citoplasma. Successivamente si formano il nucleo, il frammento del citoplasma e i corpi apoptotici. Un segno importante dell'apoptosi è l'integrità (sicurezza) dei lisosomi e di altri organelli intracellulari. I corpi apoptotici vengono catturati dai macrofagi, dove vengono digeriti. Apparentemente, il ruolo dell'apoptosi nella perdita cellulare durante l'invecchiamento non si limita alla sua partecipazione solo ai processi di atrofia fisiologica. I metodi immunoistochimici hanno stabilito che l'apoptosi gioca un ruolo importante nello sviluppo del danno durante l'ischemia moderata, nonché sotto l'influenza di fattori fisici e chimici sfavorevoli. Le caratteristiche distintive della necrosi e dell'apoptosi sono discusse in dettaglio da T.P. Denisova e L.I. Malinina.

A quanto pare, l'invecchiamento non dovrebbe essere identificato con la morte cellulare programmata (apoptosi), poiché un numero significativo di cellule che invecchiano rimangono vitali per lungo tempo, perdendo solo la capacità di riprodurre il DNA. Un'altra cosa è importante: con l'invecchiamento, insieme all'attività proliferativa, diminuisce anche la funzione sintetica delle cellule, il che limita notevolmente i processi di autorinnovamento di cellule e tessuti, i processi riparativi in ​​caso di danno e un'adeguata risposta allo stress. La regolazione del contenuto dei composti macromolecolari nella cellula viene disturbata, soprattutto per quanto riguarda la rapida distruzione delle macromolecole difettose e la loro rimozione dalla cellula.

Le cellule staminali svolgono un ruolo importante nel processo di invecchiamento. Le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo, ad esempio, sono caratterizzate da pluripotenza. In casi appropriati, lasciano il midollo osseo e si concentrano in aree del corpo patologicamente alterate (aree di infiammazione, ictus), dove svolgono funzioni sostitutive, di induzione organizzativa, trofiche (in senso lato). Si presume che siano le cellule staminali con diverso potenziale produttivo e diversa localizzazione nel corpo a costituire la base della rigenerazione fisiologica e, in una serie di situazioni, riparativa di tessuti e organi. Si ritiene che con l'età il numero di cellule staminali diminuisca, il che potrebbe rappresentare un collegamento importante nella morfogenesi dei cambiamenti involutivi. Una riduzione della popolazione di cellule staminali dovrebbe essere considerata come la base morfologica dell'indebolimento dei processi rigenerativi nelle persone anziane e senili. Durante il processo di invecchiamento, l'organizzazione strutturale e le proprietà della matrice extracellulare cambiano significativamente, anche a causa dell'attività post-traduzionale modificazione delle proteine ​​e accumulo di molecole degradate.

Questi cambiamenti si applicano al tessuto connettivo. Pertanto, nel collagene con l'età, si verifica la formazione di legami incrociati covalenti intermacromolecolari. A questo proposito diventa meno solubile, meno accessibile all'azione della collagenasi, acquisisce maggiore stabilità termica e il tessuto connettivo perde la sua densità ed elasticità intrinseche. I prodotti di glicosilazione non enzimatica possono stimolare i macrofagi e altre cellule a produrre proteasi e alcune citochine che svolgono un ruolo importante nella distruzione dei tessuti. L'esperimento ha dimostrato che la soppressione delle reazioni di glicosilazione riduce i cambiamenti degenerativi legati all'età nel tessuto connettivo, in particolare nelle pareti dei vasi sanguigni. Nei pazienti con diabete mellito, tali cambiamenti sono particolarmente pronunciati e portano a microangiopatie con ridotto apporto di sangue ai tessuti del microcircolo.

L'accumulo di proteoglicani nella matrice extracellulare è associato a disturbi nei processi proteolitici e ad un indebolimento dell'afflusso di sangue nella microvascolarizzazione di organi e tessuti delle persone anziane. Si verifica una progressiva degenerazione delle fibre di collagene. Le macromolecole degradate peggiorano la situazione metabolica, i processi plastici e le caratteristiche qualitative della matrice. L'accumulo di prodotti della glicosilazione non enzimatica delle proteine ​​del cristallino e la degradazione delle molecole proteiche della sua matrice sono alla base dello sviluppo della cataratta senile.

Le informazioni presentate sopra si riferiscono ai processi patologici generali rilevati durante l'invecchiamento del corpo. Dovrebbero essere integrati con dati sui cambiamenti dei tessuti e degli organi. Inoltre, è utile soffermarsi su alcune questioni generali che sono importanti per una valutazione clinica e anatomica intravitale e postmortem completa dell'invecchiamento, dello stato di vecchiaia, delle malattie e dei disturbi del corrispondente periodo di età in persone specifiche.

Indubbiamente, tutti gli organi e i sistemi cambiano in un certo modo con l'età in tutte le persone, compresi quelli che vivevano senza malattie fino alla decrepitezza senile. È altrettanto ovvio (e questo è stato notato sopra) che i cambiamenti atrofici legati all'età differiscono nel momento in cui si verificano, nella velocità di sviluppo, nella gravità nei diversi organi della stessa persona e nelle caratteristiche individuali (l'influenza dell'età, del sesso, dell'ereditarietà sull'eredità) processi rigenerativi e involutivi). La mancata considerazione di ciò può causare malintesi o addirittura errori nella mente e nelle azioni dei medici. In particolare, stiamo parlando di una sovradiagnosi abbastanza tipica di malattie negli anziani e negli anziani, diagnosi cliniche ingombranti con un elenco impressionante di unità nosologiche.

D'altro canto si tende ad attribuire i disturbi dei pazienti anziani alla loro età, con una connotazione di inevitabilità e, quindi, di incontrollabilità di tali disturbi. Man mano che una persona anziana invecchia, si prevede che si verifichino un numero crescente di disturbi e malattie croniche. In una situazione del genere, con un atteggiamento dogmatico, uno specialista può trattare a priori qualsiasi persona che invecchia come vecchia e qualsiasi persona anziana come ovviamente malata. Come mostrano le analisi cliniche e pato-anatomiche, ciò che viene notato spesso disorienta il medico, per cui il paziente non viene esaminato a sufficienza e la malattia di base o le sue gravi complicanze rimangono non riconosciute. La vecchiaia è infatti accompagnata da una maggiore frequenza delle malattie. ma non è la loro causa.

Allo stesso tempo, è necessario tenere conto dell'influenza di una serie di malattie croniche sulla progressione dei cambiamenti legati all'età nelle persone giovani e di mezza età, che apparentemente hanno condizioni ipossiche a lungo termine come una delle cause principali .

L'analisi clinica e patologica convince della necessità di un atteggiamento differenziato nei confronti delle malattie che spesso si riscontrano nelle persone anziane e senili. L'elenco delle “malattie della vecchiaia”, riportato, in particolare, nella famosa monografia di I.V. Davydovsky e riflettendo idee classiche, include disturbi della memoria e del comportamento, demenza, condizioni atoniche, paretiche, nevrotiche, catarro bronchiale senile e altri disturbi. L'autore considera la decrepitezza (pazzia senile nella terminologia classica) un disturbo generale specifico della vecchiaia, la fine naturale dell'invecchiamento.

Questi anziani, che non possono vivere senza assistenza, hanno cinque “giganti geriatrici”: confusione, lesioni da cadute, inattività o immobilità, incontinenza urinaria, piaghe da decubito. Ai nostri giorni, tuttavia, ci sono motivi per valutare lo stato della vecchiaia in modo più ottimistico. La medicina moderna ha sviluppato approcci e dispone di mezzi farmacologici e di altro tipo per la correzione più o meno efficace dei componenti del complesso delle “malattie della vecchiaia”. La scienza fondamentale e la medicina pratica oggi si trovano ad affrontare il compito di trovare mezzi per ridurre il tasso (tasso) di invecchiamento. Nei paesi economicamente sviluppati, le cause più comuni di morte degli anziani a causa di patologie sono le malattie cardiache e vascolari, le neoplasie maligne. patologia cerebrovascolare, inclusi ictus, influenza, polmonite.

Attualmente è riconosciuto il problema del rischio di sviluppare manifestazioni patologiche in relazione all'uso di farmaci da parte di pazienti anziani e anziani. I confronti clinici e patologici ci convincono della necessità di tenere conto di tutta la diversità e variabilità, principalmente individuale, dei cambiamenti morfofunzionali legati all'età ( background di età) quando si conduce la terapia farmacologica. Il compito che deve essere risolto è complesso, poiché richiede una valutazione completa dello stato del corpo di una persona anziana e anziana. Allo stesso tempo, devono essere prese in considerazione le possibili manifestazioni cliniche “atipiche” (corso asintomatico, maschere di malattia). I progressi nella diagnosi e nel trattamento delle malattie negli anziani e negli anziani e nella riduzione del numero di discrepanze tra diagnosi cliniche e anatomo-patologiche sono possibili sulla base di un'analisi completa delle caratteristiche morfofunzionali di un organismo invecchiato e vecchio e delle caratteristiche cliniche e morfologiche varianti del decorso delle malattie nei pazienti anziani e anziani.

Ministero della Sanità della Repubblica di Bielorussia

Università medica dell'Ordine statale di amicizia popolare di Vitebsk

Dipartimento di Chimica Biologica

Abstract sull'argomento:

Cambiamenti nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento, collagenosi e guarigione delle ferite

Eseguita:

Studente del 2° anno

Facoltà di Medicina

18 gruppi

Vinogradova D.A.

Insegnante:

Kozlovskaja S.P.

Vicebsk, 2014

Piano:

1. Cambiamenti biochimici nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento Pagina 3

2. Malattie diffuse del tessuto connettivo (collagenosi) Pagina 3
3. Cambiamenti nel tessuto connettivo durante la guarigione delle ferite Pagina 6

4. Conclusione Pagina 13

5. Elenco della letteratura utilizzata Pagina 14

Cambiamenti biochimici nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento

Un cambiamento comune legato all’età, comune a tutti i tipi di tessuto connettivo, è la diminuzione del contenuto di acqua e del rapporto sostanza fondamentale/fibra. Questo rapporto diminuisce sia a causa dell'aumento del contenuto di collagene sia a seguito della diminuzione della concentrazione dei glicosaminoglicani. Innanzitutto il contenuto di acido ialuronico è notevolmente ridotto. Tuttavia, non solo diminuisce la quantità totale di glicosaminoglicani acidi, ma cambia anche il rapporto quantitativo dei singoli glicani. Allo stesso tempo, si verifica anche un cambiamento nelle proprietà fisico-chimiche del collagene (aumento del numero e della forza dei legami incrociati intra e intermolecolari, diminuzione dell'elasticità e della capacità di rigonfiamento, sviluppo della resistenza alla collagenasi, ecc. ), e aumenta la stabilità strutturale delle fibre di collagene (la progressione del processo di “maturazione” delle strutture fibrillare del tessuto connettivo). Va ricordato che l'invecchiamento del collagene in vivo non equivale all'usura. È una sorta di risultato dei processi metabolici che si verificano nel corpo che influenzano la struttura molecolare del collagene.

Malattie diffuse del tessuto connettivo (collagenosi)

Il posto principale nella patologia del tessuto connettivo (di seguito denominato CT) è occupato dalle sue lesioni sistemiche, che sono causate da disturbi metabolici o dall'omeostasi immunitaria e riflettono il fallimento di varie funzioni della CT. Esistono lesioni sistemiche primarie e secondarie della ST. Le lesioni primarie sono congenite ed ereditarie. Le lesioni sistemiche primarie congenite ed ereditarie della ST sono causate da difetti dello sviluppo e disturbi metabolici. Tra queste rientrano in particolare le mucopolisaccaridosi, la sindrome di Morphan e l'osteogenesi imperfetta.

Le lesioni primarie sistemiche della TS di natura acquisita comprendono un ampio gruppo di malattie TS diffuse - malattie del collagene (collagenosi), caratterizzate da lesioni TS generalizzate. I fattori eziologici possono essere: intolleranza ai farmaci (antibiotici, sulfamidici), raffreddamento, infezione (solitamente streptococcica), eccessiva insolazione, vibrazioni, traumi fisici o mentali. Di particolare importanza sono le disfunzioni del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene e la predisposizione ereditaria.

Le malattie dei sistemi CT sono un classico esempio di malattie autoimmuni organo-specifiche. Ciò è evidenziato da:

presenza di autoanticorpi;

· rilevazione dei complessi antigene-anticorpo nella lesione;

· accumulo nei tessuti colpiti di plasmacellule e cellule linfoidi legate alla produzione di anticorpi circolanti;

· ipergammaglobulinemia;

· l'efficacia del trattamento con immunosoppressori, in particolare corticosteroidi;

· associazione con altre malattie autoimmuni (tiroidite di Hashimoto, ecc.).

La fase iniziale del processo è la stimolazione del sistema immunocompetente da parte di alcuni antigeni con la partecipazione di un autoantigene, la produzione di autoanticorpi e una serie di disturbi immunitari. La comparsa di autoantigeni è facilitata dal rilascio di idrolasi acide nell'area di disorganizzazione CT e dall'aumento della disgregazione idrolitica di tessuti e cellule. Gli anticorpi si formano contro tutti gli elementi della CT e sono diretti contro gli antigeni dei propri tessuti. Possono svilupparsi sindromi autoimmuni associate ad anticorpi circolanti: anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, glomerulonefrite, ecc.

È anche possibile un secondo meccanismo per lo sviluppo di malattie diffuse: una violazione del metabolismo del collagene, in particolare un aumento della velocità della sua biosintesi, la formazione di strutture di collagene instabili con aumento del decadimento e la formazione di fibrosi in eccesso. Ma anche in questo caso il danno al collagene può essere causato dai complessi antigene-anticorpo circolanti nel sangue.

Nonostante la grande originalità delle singole forme nosologiche delle malattie TS diffuse, sono tutte accomunate da una serie di caratteristiche comuni, di cui la principale è un processo infiammatorio sistemico immunomediato. Inoltre, tutte queste malattie sono caratterizzate da febbre, artrite, polisierosite ricorrente, varie patologie viscerali (mioendocardite, glomerulonefrite o amiloidosi renale, danno epatico, sindromi epatolienali, linfoadenopatia generalizzata), nella maggior parte dei casi un decorso ricorrente e progressivo.

Il danno ai tessuti immunitari è la componente principale della patogenesi delle malattie TS diffuse. Nelle diverse forme nosologiche si esprime diversamente e manca di una rigorosa specificità nosologica.

Le malattie diffuse della TS includono:

· reumatismi, caratterizzati da danni predominanti al cuore e ai vasi sanguigni;

· artrite reumatoide – danno principalmente alle articolazioni;

· polisinovite simmetrica, che porta alla graduale distruzione delle articolazioni;

· la sclerodermia sistemica è una malattia polisindromica progressiva con alterazioni caratteristiche della pelle, del sistema muscolo-scheletrico, degli organi interni (polmoni, cuore, tratto digestivo, reni) e disturbi vasospastici diffusi del tipo della sindrome di Raynaud, che si basano su lesioni TC con predominanza di fibrosi e patologia vascolare sotto forma di endoarterite obliterante;

· lupus eritematoso sistemico, manifestato da danni all'intero CT, a molti organi e sistemi;

· periarterite nodosa – danno vascolare sistemico che coinvolge tutti gli strati della parete vascolare (panarterite);

La sindrome di Goodpasture è una malattia immunoinfiammatoria dei piccoli vasi dei polmoni e dei reni, caratterizzata dalla classica triade: emorragia polmonare, glomerulonefrite, anticorpi contro gli antigeni della membrana principale dei capillari dei polmoni e dei reni (vedi sopra);

· Malattia di Bekhterev – principalmente danni all'apparato legamentoso della colonna vertebrale, alle articolazioni periferiche con coinvolgimento del cuore, dei reni e dell'aorta;

· La sindrome di Sjögren (“sindrome sicca”) – una lesione autoimmune delle ghiandole esocrine (principalmente lacrimali e salivari), accompagnata dalla loro ipofunzione, combinata con malattie immunoinfiammatorie sistemiche;

· una serie di altre malattie.

Le forme miste di malattie TS diffuse sono caratterizzate dalla presenza di segni di due o più malattie, come la sindrome di Sharpe. Questa sindrome si manifesta con una combinazione di segni clinici caratteristici del lupus eritematoso sistemico, della sclerodermia, dell'artrite reumatoide e della dermatomiosite, nonché di un alto titolo di anticorpi contro la ribonucleoproteina nucleare nel siero del sangue; la prognosi della sindrome è relativamente favorevole.

Le malattie miste della ST includono anche la sarcoidosi, una malattia sistemica del gruppo delle granulomatosi, caratterizzata dallo sviluppo di granulomi di cellule epitelioidi, distrofia, distruzione, sclerosi di vari tessuti e organi con disfunzione.

Cambiamenti nel tessuto connettivo durante la guarigione delle ferite

I fibroblasti sono coinvolti nella guarigione delle ferite. Durante la guarigione delle ferite, l'epidermide svolge un ruolo importante, che consiste non solo nel ripristinare l'integrità della pelle, ma anche nel regolare la crescita e la maturazione del tessuto di granulazione. L'epidermide prematura o prolungata di un difetto della ferita provoca la formazione di una cicatrice di scarsa qualità. A questo proposito, i cambiamenti metabolici nell'epidermide sono alla base delle trasformazioni strutturali e funzionali a livello cutaneo che si verificano durante l'eliminazione di un difetto della ferita. I cambiamenti che si verificano nell'epidermide sono associati alla transizione delle cellule verso un livello di funzionamento alterato, ottimizzato, dal punto di vista dell'omeostasi. Lo strato germinale del Malpighi, che comprende gli strati basale e spinoso, le cui cellule determinano la formazione degli strati sovrastanti dell'epidermide, è soggetto ai maggiori cambiamenti strutturali e metabolici.

Carenza di vitamina C.

Distrofia del tessuto connettivo

Lo scorbuto è una malattia causata da una carenza acuta di vitamina C (acido ascorbico), che porta all'interruzione della sintesi del collagene e al tessuto connettivo perde la sua forza.

Sindrome di Ehlers-Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS; Q79.6) è una malattia geneticamente eterogenea causata da varie mutazioni nei geni del collagene o nei geni responsabili della sintesi di enzimi coinvolti nella maturazione delle fibre di collagene. È caratterizzata da iperelasticità cutanea, sferule sottocutanee, iperestensione delle articolazioni, lieve vulnerabilità dei tessuti e sindrome emorragica. La reale prevalenza non è nota a causa della complessità della verifica e del gran numero di forme lievi, la frequenza dei casi diagnosticati è di 1 su 5.000 neonati, le forme gravi sono rare (1: 100.000).

Il latirismo è una malattia epidemica che è stata osservata più volte in Francia, Italia, Algeria e nelle Indie orientali negli anni magri, quando i residenti, a causa dell'alto costo del pane, utilizzavano come fonte di cibo la pianta di piselli della famiglia Lathyrus. Papilionacee. Esistono diverse specie di Lathyrus, tra cui L. cicera e L. clymenum producono semi velenosi. La malattia a volte si manifesta dopo sole sei settimane dal consumo di semi di porcellana, a volte dopo diversi mesi e colpisce non solo le persone, ma anche alcuni animali (cavalli, maiali, anatre). La malattia, che per molti versi ricorda la tabe spinale, è causata, con ogni probabilità, da un danno al midollo spinale ed è caratterizzata principalmente da paralisi, soprattutto degli arti inferiori. L'andatura anormale di questi pazienti è estremamente tipica. A volte la malattia termina con la cancrena degli arti inferiori, come nell'avvelenamento cronico da segale cornuta. La malattia colpisce soprattutto i giovani; gli uomini più spesso delle donne.

Bibliografia

1.http://med-books.info/veterinya

2.http://znaiu.ru

3.http://forum.biomedis.ru

Descrizione del lavoro

Un cambiamento comune legato all’età, comune a tutti i tipi di tessuto connettivo, è la diminuzione del contenuto di acqua e del rapporto sostanza fondamentale/fibra. Questo rapporto diminuisce sia a causa dell'aumento del contenuto di collagene sia a seguito della diminuzione della concentrazione dei glicosaminoglicani. Innanzitutto il contenuto di acido ialuronico è notevolmente ridotto. Tuttavia, non solo diminuisce la quantità totale di glicosaminoglicani acidi, ma cambia anche il rapporto quantitativo dei singoli glicani. Allo stesso tempo, si verifica anche un cambiamento nelle proprietà fisico-chimiche del collagene (aumento del numero e della forza dei legami incrociati intra e intermolecolari, diminuzione dell'elasticità e della capacità di rigonfiamento, sviluppo della resistenza alla collagenasi, ecc. ), e aumenta la stabilità strutturale delle fibre di collagene (la progressione del processo di “maturazione” delle strutture fibrillare del tessuto connettivo).

Ministero della Sanità della Repubblica di Bielorussia

EE "Ordine statale di amicizia dei popoli di Vitebsk"

Università di Medicina"

Dipartimento di Biochimica Generale e Clinica

Abstract sull'argomento:

Cambiamenti nel tessuto connettivo durante l'invecchiamento, collagenosi e guarigione delle ferite

Eseguita:

Studente 37 gruppo 2° anno

Facoltà di Medicina

Minina E.G.

Controllato:

Grebennikov I.N.

Vicebsk, 2011

Introduzione.

Disturbi metabolici ed energetici per:

Livello molecolare;

Livello cellulare;

Livelli di organi e tessuti;

Il livello dell'intero organismo.

L’invecchiamento è caratterizzato da cambiamenti irregolari e multidirezionali nel metabolismo e nell’energia.

Determinazione dei disordini metabolici ed energetici.

Trattamento delle malattie metaboliche ed energetiche.

Conclusione.

Letteratura.

Introduzione.

Disturbi metabolici eenergia sono alla base del danno agli organi e ai tessuti che portano all’evento malattia. I cambiamenti che si verificano nel corso delle reazioni chimiche sono accompagnati da cambiamenti più o meno grandi nei processi di generazione e assorbimento di energia. I livelli a cui possono manifestarsi i disordini metabolici ed energetici sono 4: molecolare; cellulare; organo e tessuto; intero organismo. I disturbi metabolici ed energetici a uno qualsiasi di questi livelli possono essere primari o secondari. In tutti i casi, si realizzano a livello molecolare, dove i cambiamenti nel metabolismo e nell'energia portano a disturbi patologici delle funzioni del corpo.

Il normale corso delle reazioni metaboliche a livello molecolare è dovuto alla combinazione armoniosa dei processi di catabolismo e anabolismo. Quando i processi catabolici vengono interrotti, prima di tutto sorgono difficoltà energetiche, la rigenerazione dell'ATP viene interrotta, così come la fornitura dei substrati anabolici iniziali necessari per i processi biosintetici. A sua volta, il danno ai processi anabolici che è primario o associato a cambiamenti nei processi di catabolismo porta all'interruzione della riproduzione di composti funzionalmente importanti - enzimi, ormoni, ecc. L'interruzione di vari collegamenti delle catene metaboliche è disuguale nelle sue conseguenze. I cambiamenti patologici più significativi e profondi nel catabolismo si verificano quando il sistema di ossidazione biologica viene danneggiato a causa del blocco degli enzimi della respirazione tissutale, dell'ipossia, ecc. O del danneggiamento dei meccanismi di accoppiamento della respirazione tissutale e della fosforilazione ossidativa (ad esempio, separazione della respirazione tissutale e fosforilazione ossidativa nella tireotossicosi). In questi casi le cellule vengono private della loro principale fonte di energia, quasi tutte le reazioni ossidative del catabolismo vengono bloccate o perdono la capacità di accumulare l'energia liberata nelle molecole di ATP. Quando le reazioni nel ciclo dell'acido tricarbossilico vengono inibite, la produzione di energia attraverso il catabolismo viene ridotta di circa due terzi. Se il normale corso dei processi glicolitici (glicolisi, glicogenolisi) viene interrotto, il corpo perde la capacità di adattarsi all'ipossia, che colpisce soprattutto il funzionamento del tessuto muscolare. L'uso compromesso dei carboidrati, uniche fonti metaboliche di energia in condizioni di carenza di ossigeno, è uno dei motivi di una significativa diminuzione della forza muscolare nei pazienti con diabete. L'indebolimento dei processi glicolitici complica l'uso metabolico dei carboidrati, porta all'iperglicemia, al passaggio della bioenergetica ai substrati lipidici e proteici e all'inibizione del ciclo dell'acido tricarbossilico a causa della mancanza di acido ossalacetico. Sorgono le condizioni per l'accumulo di metaboliti sottoossidati: corpi chetonici, aumento della disgregazione proteica e intensificazione della gluconeogenesi. Si sviluppano acetonemia, azotemia, acidosi.

Come già accennato, la matrice intercellulare è un complesso supramolecolare formato da una complessa rete di macromolecole interconnesse. Nel corpo umano, la matrice intercellulare forma strutture altamente specializzate come cartilagine, tendini, membrane basali e anche (con deposizione secondaria di fosfato di calcio) ossa e denti. Queste strutture differiscono tra loro sia nella composizione molecolare che nelle modalità di organizzazione dei componenti principali (proteine ​​e polisaccaridi) nelle varie forme della matrice intercellulare.

Collagenosi- un gruppo di malattie in cui tutti i componenti strutturali del tessuto connettivo sono danneggiati: cellule, fibre, sostanza fondamentale. Le malattie del collagene comprendono reumatismi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia sistemica, periarterite nodosa e dermatomiosite. La collagenosi è una conseguenza non solo di malattie genetiche, ma può anche essere acquisita.

Un cambiamento comune legato all’età, comune a tutti i tipi di tessuto connettivo, è la diminuzione del contenuto di acqua e del rapporto sostanza fondamentale/fibra. Questo rapporto diminuisce sia a causa dell'aumento del contenuto di collagene sia a seguito della diminuzione della concentrazione dei glicosaminoglicani. Innanzitutto il contenuto di acido ialuronico è notevolmente ridotto. Tuttavia, non solo diminuisce la quantità totale di glicosaminoglicani acidi, ma cambia anche il rapporto quantitativo dei singoli glicani. Allo stesso tempo, si verifica anche un cambiamento nelle proprietà fisico-chimiche del collagene (aumento del numero e della forza dei legami incrociati intra e intermolecolari, diminuzione dell'elasticità e della capacità di rigonfiamento, sviluppo della resistenza alla collagenasi, ecc. ), e aumenta la stabilità strutturale delle fibre di collagene (la progressione del processo di “maturazione” delle strutture fibrillare del tessuto connettivo). Va ricordato che l'invecchiamento del collagene in vivo non equivale all'usura. È una sorta di risultato dei processi metabolici che si verificano nel corpo che influenzano la struttura molecolare del collagene.

Esistono 2 tipi di collagenasi:

Collagenasi tissutale presenti nell'uomo in vari organi e tessuti. Normalmente viene sintetizzato dalle cellule del tessuto connettivo, principalmente fibroblasti e macrofagi. La collagenasi tissutale è un enzima metallo-dipendente che contiene Zn 2+ nel sito attivo. Il catabolismo compromesso del collagene porta alla fibrosi di organi e tessuti (principalmente fegato e polmoni). E un aumento della degradazione del collagene si verifica nelle malattie autoimmuni (artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico) a causa dell’eccessiva sintesi di collagenasi durante la risposta immunitaria. Aiuta a ripristinare l'integrità della pelle, formando una cicatrice nel punto della lesione...

Collagenasi batterica sintetizzato da alcuni microrganismi. Per esempio, Clostridium histolyticum(l'agente eziologico della cancrena gassosa) secerne la collagenasi, che scinde la catena peptidica del collagene in più di 200 punti. Questo enzima idrolizza il seguente legame -X-Gly-Pro-U- tra le unità X e Gly. In questo modo vengono distrutte le barriere del tessuto connettivo nel corpo umano, il che garantisce la penetrazione (o l'invasione) di questo microrganismo e contribuisce alla comparsa e allo sviluppo della cancrena gassosa. L'agente patogeno stesso non contiene collagene e quindi non è suscettibile all'azione della collagenasi.

Ossiprolinuria - idrossiprolina nelle urine? Quanto spesso lo sai? In generale, l'idrossiprolina è un amminoacido insolito e la sua forma è MOLTO piccola nel sangue e nelle urine. Ora immagina... averlo trovato nelle urine? Cosa significa? Ciò significa che sono attivi processi degenerativi nella matrice intercellulare, il collagene viene distrutto e l'idrossiprolina viene liberata dal lavoro!

160. Le proteine ​​più importanti delle miofibrille: miosina, actina, actomiosina, tropomiosina, troponina, actinina. Struttura molecolare delle miofibrille.

Miosina costituisce il 50-55% della massa secca delle miofibrille. La miosina ha attività ATPasi, cioè la capacità di catalizzare la scomposizione dell'ATP in ADP e H3PO4. L'energia chimica dell'ATP rilasciata durante questa reazione enzimatica viene convertita in energia meccanica del muscolo in contrazione. Il peso molecolare della miosina del muscolo scheletrico è di circa 500.000 (per la miosina del coniglio 470.000). La molecola di miosina ha una forma molto allungata, lunga 150 nm. Può essere suddiviso in subunità senza rompere i legami covalenti: due catene polipeptidiche pesanti con una mole. del peso di 205.000–210.000 e diverse catene leggere corte, mol. la cui massa è di circa 20.000 si formano catene pesanti α-elica lunga e attorcigliata(“coda” della molecola), l'estremità di ciascuna catena pesante insieme alle catene leggere forma un globulo (“testa” della molecola) capace di connettersi con l'actina. Queste “teste” sporgono dal fusto principale della molecola.

Le catene leggere situate nella “testa” della molecola di miosina e che partecipano alla manifestazione dell'attività ATPasi della miosina hanno una composizione eterogenea. Il numero di catene leggere nella molecola di miosina varia nelle diverse specie animali e nei diversi tipi di muscoli.

I filamenti spessi (miofilamenti spessi) del sarcomero devono essere intesi come una formazione ottenuta collegando un gran numero di molecole di miosina orientate in un certo modo nello spazio.

Actina, che costituisce il 20% della massa secca delle miofibrille, fu scoperto da F. Straub nel 1942. Sono note due forme di actina: actina globulare (actina G) e actina fibrillare (actina F). Molecola di G-actina con mol. del peso di 42.000 è costituito da una catena polipeptidica (globulo), alla cui formazione prendono parte 374 residui di amminoacidi. Quando la forza ionica aumenta a livelli fisiologici, la G-actina polimerizza in F-actina (forma fibrillare). Nelle micrografie elettroniche, le fibre di F-actina appaiono come due fili di perline attorcigliati l'uno attorno all'altro (Fig. 20.5).

Actomiosina si forma quando la miosina si combina con la F-actina. Actomiosina, sia naturale che artificiale, cioè ottenuto combinando preparazioni in vitro altamente purificate di miosina e F-actina, ha un'attività ATPasi diversa da quella della miosina, l'attività ATPasi della miosina aumenta significativamente in presenza di quantità stechiometriche di F-actina. L'enzima actomiosina viene attivato dagli ioni Mg2+ e inibito dall'etilendiamminotetraacetato (EDTA) e da un'elevata concentrazione di ATP, mentre la miosina ATPasi è inibita dagli ioni Mg2+, attivata dall'EDTA e non inibita da un'elevata concentrazione di ATP. Anche i valori di pH ottimali per entrambi gli enzimi sono diversi.

Come notato, oltre alle principali proteine ​​considerate, le miofibrille contengono anche tropomiosina, troponina e alcune altre proteine ​​regolatrici.

Tropomiosina.
La molecola della tropomiosina è costituita da due α-eliche e ha la forma di un bastoncino lungo 40 nm; il suo molo peso 65000. La tropomiosina rappresenta circa il 4–7% di tutte le proteine ​​della miofibrilla.

Troponina– proteine ​​globulari; il suo molo peso 80.000. Nei muscoli scheletrici degli animali adulti e degli esseri umani, la troponina (Tn) costituisce solo circa il 2% di tutte le proteine ​​miofibrillari. È costituito da tre subunità (Tn-I, Tn-C, Tn-T). Tn-I (inibitore) può inibire l'attività dell'ATPasi, Tn-C (legante il calcio) ha un'affinità significativa per gli ioni calcio, Tn-T (legante la tropomiosina) fornisce la comunicazione con la tropomiosina. La troponina si combina con la tropomiosina per formare un complesso chiamato tropomiosina nativa. Questo complesso si lega ai filamenti di actina e rende l’actomiosina del muscolo scheletrico dei vertebrati sensibile agli ioni Ca2+.

È stato stabilito che la troponina (le sue subunità Tn-T e Tn-I) è capace di fosforilazione con la partecipazione di proteine ​​chinasi cAMP-dipendenti. Resta aperta la questione se la fosforilazione della troponina in vitro sia correlata alla regolazione della contrazione muscolare.

Alfa actinina- una delle proteine ​​muscolari.

Nelle cellule del tessuto muscolare striato (scheletrico e cardiaco), l'α-actinina è inclusa nella struttura dei dischi Z dei sarcomeri della miofibrilla (vedi Fig. miofibrilla: diagramma). Le estremità dei sottili filamenti del sarcomero, costituiti da F-actina, sono attaccate alle molecole della proteina α-actinina. I dischi Z uniscono i filamenti di actina di ciascuna coppia di sarcomeri sotto forma di fasci ordinati.

Questa proteina è presente anche nel citoplasma delle cellule muscolari lisce. Forma densi corpi amorfi che tengono insieme i filamenti di actina, così come i filamenti di actina e la membrana esterna della cellula. Quando i filamenti di actina e miosina interagiscono, la forza di contrazione viene trasmessa dai filamenti di actina attraverso corpi densi alla membrana esterna della cellula.