Interleuchine. Classificazione delle citochine per meccanismo d'azione Interleuchina il 4 proprietà immunologiche degli attivatori vegetali
Tra l'enorme numero di citochine con una vasta gamma di funzioni, spiccano le singole molecole, i loro gruppi o famiglie, che svolgono un ruolo chiave nella formazione del sistema immunitario e in varie manifestazioni della sua attività funzionale. È impossibile dare la preferenza a nessuna di queste citochine, gruppo o famiglia. Sono unici. E questa unicità determina in gran parte le straordinarie proprietà che caratterizzano le funzioni del sistema immunitario. Di seguito sono riportate le caratteristiche strutturali e le funzioni di alcune delle citochine più significative.
Interleuchine (IL)
Interleuchina-1 (IL-1) scoperta nel 1972, appartiene alle citochine proinfiammatorie, ha proprietà pirogene ed è il principale mediatore della reazione infiammatoria locale. Agendo sulle cellule endoteliali, promuove una maggiore espressione delle molecole di superficie che mediano l'adesione dei leucociti. IL-1 è anche in grado di supportare la crescita delle cellule progenitrici ematopoietiche. Grazie a queste proprietà, ha ricevuto un secondo nome: "Emopoietina-1". Quando secreta in grandi quantità, l’IL-1 entra nel sangue e sviluppa effetti endocrini, inducendo febbre, la sintesi delle proteine della fase acuta da parte del fegato e la produzione di neutrofili e piastrine da parte del midollo osseo. IL-1 agisce sia direttamente che indirettamente attraverso la stimolazione della formazione di IL-6. Influenzando la maturazione dei linfociti B, la sintesi di IL-2 da parte delle cellule T helper, l'espressione dei recettori IL-2 da parte delle cellule G e la formazione di molecole MHC, IL-1 svolge un ruolo importante nello sviluppo del sistema immunitario adattativo. risposte.
La citochina è prodotta dalle cellule del sistema fagocitario mononucleare (il principale produttore di IL-1), attivato da lectine, immunocomplessi, prodotti batterici (ad esempio LPS) o altre citochine (ad esempio TNF). L'IL-1 è prodotta anche da cellule dendritiche, cheratinociti, linfociti NK, cellule endoteliali e fibroblasti.
IL-1 esiste in numerose forme (più di 10), formando la famiglia dell'interleuchina-1. I membri più noti di questa famiglia sono IL-1α e IL-1β. Dato che la famiglia IL-1 comprende citochine come IL-18, IL-33, ecc., tutti i membri della famiglia hanno ricevuto il titolo IL-1F con il numero di serie dei suoi membri (Tabella 13.8).
Le citochine IL-1α e IL-1β sono codificate da geni diversi, l'omologia della loro sequenza aminoacidica, secondo varie fonti, è del 22 -26 - 30%; Entrambi i polipeptidi sono sintetizzati come precursori citoplasmatici con la stessa mole. massa - 33 kD, mol. la massa delle molecole secrete è di 17 kDa. I macrofagi attivati da prodotti batterici producono 10-50 volte più IL-1β rispetto a IL-1α, IL-1β acquisisce la capacità di interagire con il recettore dopo la scissione enzimatica del precursore, per cui, sotto l'influenza dell'ICE (enzima di conversione IL-1β - enzima di conversione IL-1β), noto come “caspasi 1”, produce la molecola attiva IL-1β. IL-1α, a differenza di IL-1β, interagisce con il recettore come un precursore con una mole. del peso di 33 kDa e sotto forma di una molecola con una mole più piccola. massa. Inoltre, l’IL-1β viene secreta, mentre l’IL-1α rimane attaccata alla superficie cellulare, così che l’azione della citochina legata alla membrana si estende solo alle cellule bersaglio che interagiscono con i macrofagi.
Diverse forme cellulari esprimono diversi recettori per IL-1. Su linfociti T, cellule endoteliali, fibroblasti, cheratinociti, cellule sinoviali, IL-1RI (CD121α) è espresso prevalentemente con una mole. del peso di 80 kDa. Il recettore (la sua parte extracellulare) può esistere in una concentrazione relativamente bassa e in forma solubile. Il recettore lega tutte le forme di IL-1 e induce segnali. Al contrario, IL-1RII (CD121b) è localizzato prevalentemente nei linfociti B e nei macrofagi. Il suo molo. massa 68 kD. Il recettore esiste principalmente in forma solubile, la sua concentrazione supera il contenuto di IL-1RI di circa 10 volte, il recettore non ha proprietà di induzione del segnale. Legando entrambe le forme di IL-1, agisce come un “recettore esca” in condizioni di sovrapproduzione di IL-1. Alcune cellule, come i linfociti B, possono esprimere contemporaneamente sia IL-1RI che IL-1RII.
L'antagonista del recettore IL-1 si lega anche ai recettori IL-1. Questo legame è un efficace meccanismo antinfiammatorio regolatorio che riduce la mortalità per shock settico e malattia del trapianto contro l’ospite.
Interleuchina-18 (IL-18) inaugurato nel 1995, appartiene alla famiglia IL-1, ha un molo. massa 18,2 kDa, promuove la differenziazione Th1, mostra attività antinfettiva, attiva l'attività citotossica delle cellule NK, ha proprietà proinfiammatorie, stimola la formazione di linfociti INFγT e NK, TNF, IL-1 e IL-8 da parte dei macrofagi, prodotto da cellule dendritiche attivate, monociti/macrofagi, incl. Cellule di Kupffer del fegato, osteoclasti, cheratinociti. Può anche stimolare la formazione di IL-4. Come l'IL-1β, l'IL-18 è sintetizzata come precursore, la cui scissione proteolitica da parte della convertasi è accompagnata dalla formazione di IL-18 matura, legata al recettore della famiglia IL-1/TLR, costituito da due subunità - IL-1SRα (lega IL-18) e IL-1 18Rβ (assicura la trasmissione del segnale), un inibitore solubile sintetizzato costitutivamente dagli splenociti, la proteina legante IL-18 (IL-18BP), si lega anche a IL-18 con un alto grado di affinità. Questa proteina non è espressa sulla membrana cellulare e, essendo un analogo solubile del recettore, funziona come un “recettore esca” che compete con il recettore dell’IL-18 per legare l’IL-18.
Interleuchina-33 (IL-33) appartiene alla famiglia IL-1, ha un molo. massa circa 18 kDa, strutturalmente simile a IL-18, ma non ha attività proinfiammatoria, stimola la produzione di citochine Th2 - IL-4, IL-5, IL-13, attiva selettivamente la produzione di immunoglobuline e la manifestazione di allergie. La citochina è sintetizzata in molti tessuti da molti tipi di cellule sotto forma di un precursore (peso molecolare -30 kDa), la cui scissione da parte della caspasi-1 è accompagnata dalla formazione della forma attiva di IL-33.
Interleuchina-2 (IL-2) scoperta nel 1976, è una glicoproteina con una mol. del peso di 14-17 kDa, è una proteina globulare contenente 4 α-eliche, è un fattore nella crescita, sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T, svolge un ruolo centrale nella regolazione della risposta delle cellule T attraverso un effetto autocrino o paracrino sulla cellule T regolatorie, migliorando la produzione di IL-2 e l'espressione dei corrispondenti recettori per IL-2. La citochina è prodotta dalle cellule T del fenotipo CD4, prevalentemente Th1, secreta nella sinapsi immunologica formata dall'interazione APC - linfociti T, aumenta la produzione di immunoglobuline, stimola la differenziazione di Th1 e CTL, attiva l'attività litica di cellule NK, attiva la sintesi della proteina anti-apoptotica Bc1-2 favorendo così la sopravvivenza delle cellule T. Importante è anche la capacità di IL-2 di stimolare la produzione di altre citochine, ad esempio IL-4 (stimola la maturazione). di Th0 in Th2), INFu (stimola la maturazione di Th0 in Th1 e sopprime la maturazione di Th2), ecc. L'effetto differenziante di IL -2 sulle cellule T è più efficace in presenza di IL-4, -6, -7 e 12, sulle cellule B - in presenza di IL-5.
Come notato sopra, l'efficacia dell'interazione di una citochina con una cellula bersaglio è determinata dalle caratteristiche strutturali del recettore per IL-2, l'efficacia di IL-2 è influenzata anche da altre caratteristiche degli elementi cellulari che esprimono le strutture recettoriali per IL; -2. Pertanto, IL-2 è in grado di attivare direttamente le cellule NK a riposo e i fagociti mononucleari (che hanno attività antitumorale e proinfiammatoria), mentre i linfociti T e B coinvolti nella risposta immunitaria rispondono all'azione di IL-2 solo dopo l'attivazione da parte di un antigene specifico.
Interleuchina-3 (IL-3) scoperto nel 1981 come fattore di differenziazione delle cellule T, ma poi si è scoperto che IL-3 è un fattore polilineare di stimolazione delle colonie (poli-CSF), che agisce sulle cellule progenitrici immature del midollo osseo, promuovendo l'espansione delle cellule che si differenziano verso il mielo - ed eritropoiesi - stimola la proliferazione e la differenziazione terminale di monociti, granulociti, megacariociti, mastociti ed eritrociti, stimola le funzioni dei leucociti maturi e delle cellule endoteliali. IL-3 appartiene alla famiglia delle 4 citochine α-elicoidali e ha una mol. massa 15 kDa, come IL-2, si lega ai recettori di tipo I, simili a quelli per IL-3, IL-5 e GM-CSF (composto da 2 subunità - β comune e α individuale), prodotti da linfociti T attivati e mastociti (i principali produttori), nonché cellule NK, macrofagi, cellule epiteliali, ma non cellule stromali del midollo osseo.
Interleuchina-4 (IL-4) descritto per la prima volta nel 1982 come attivatore dei linfociti B, è il principale stimolatore della produzione di IgE da parte delle cellule B; differenziazione di Th2 dalle cellule T helper naive del fenotipo CD4 (Th0); reazioni mediate da mastociti ed eosinofili. IL-4 è un monomero con una mol. m. 15 kDa, appartiene alla famiglia con la struttura di 4 citochine α-elicoidali, si lega ai recettori di tipo I che trasportano le catene α e γ (IL-4Rαγ), sopprime lo sviluppo di Th1 e Thl7, prodotti da Th2 attivato, mastociti e basofili, nonché eosinofili, CTL e cellule γδT, ecc. La produzione di IL-4 è potenziata dall’influenza di IL-1 e IL-2. IL-4 stimola in modo autocrino le funzioni Th2, la riproduzione e la maturazione delle cellule B, assicura un passaggio nella sintesi delle immunoglobuline da parte delle cellule B a IgG1 (nei topi), IgG4 (negli esseri umani) e IgE, sopprimendo la commutazione degli isotipi stimolata da INFγ nei topi a IgG2a e IgG3. Contrariamente all'attivazione dei macrofagi indotta dall'INFγ (attivazione della sintesi di IL-1, IL-6, TNFα), IL-4, insieme a IL-13, attiva le reazioni di endocitosi dei macrofagi dei microbi, aumenta l'espressione dei recettori per mannosio e antigeni MHC-II e stimola la formazione di arginasi, che porta alla produzione di collagene. IL-4 agisce sui monociti/macrofagi in modo inibitorio, sopprimendo la loro produzione di IL-1, IL-6, IL-10, TNFα. Pertanto, in generale, l'IL-4 è un antagonista dell'INF, un induttore della formazione di Th2 e un attivatore delle reazioni allergiche.
Interleuchina-5 (IL-5) descritto per la prima volta nel 1982, è un omodimero con una mol. del peso di -27 kDa, formato da Th2 attivato, si lega mediante un recettore eterodimerico alla catena p che conduce il segnale, comune a IL-3 e GM-CSF, e alla catena a individuale non conduttrice del segnale. In questo caso, IL-5 si lega alla catena α-, ma non alla catena β. La connessione catena α-IL-5 è a bassa affinità, la catena β è necessaria per la formazione di una connessione del recettore IL-5 ad alta affinità e per la formazione della via di segnalazione intracellulare. L'IL-5 è omologa al 70-77% nei topi e nell'uomo, ma le funzioni della citochina differiscono significativamente tra le due specie. Nei topi, IL-5 funziona come fattore di crescita per i linfociti B, attiva selettivamente la sintesi di IgA, migliora la formazione di CTL e attiva la maturazione e le funzioni dei granulociti eosinofili e basofili. Negli esseri umani, l’effetto dell’IL-5 si estende solo all’attivazione degli eosinofili e dei basofili.
Interleuchina-6 (IL-6)- omodimero con mol. del peso di 21 kDa, si lega ad un recettore ad alta affinità appartenente alla famiglia dei recettori delle citochine di tipo I e costituito da una proteina legante le citochine e una subunità di trasmissione del segnale gp130 con una mol. del peso di 130 kDa. Quest'ultima è comune ad una serie di altre citochine che formano la famiglia dell'interleuchina-6: IL-11, -31, OSM (oncostatina M), LIF (fattore inibitorio della leucemia), CNTF (fattore neurotrofico ciliare), CT-1 (cardiotropina IO). L'IL-6 è sintetizzata dai linfociti T e B, dai fagociti mononucleati, dai mastociti, dalle cellule endoteliali vascolari, dai cheratinociti, dai fibroblasti e da molte altre cellule. La citochina è multifunzionale: partecipa alle reazioni dell'immunità innata e adattativa. IL-6 presenta le proprietà di un fattore stimolante le colonie, stimolando la formazione di neutrofili da parte delle cellule progenitrici del midollo osseo; attiva l'espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali; partecipa alle reazioni di risposta della fase acuta, stimolando la sintesi delle proteine della fase acuta da parte degli epatociti; stimola la proliferazione dei linfociti B che si differenziano in produttori di anticorpi; agisce come cofattore con IL-1 nella sintesi di IgM e con IL-5 nella sintesi di IgA; induce l'espressione di IL-2K sui linfociti T, ecc.
Interleuchina-11 (IL-11) - polipeptide con mol. del peso di 23 kDa, appartiene alla famiglia IL-6, prodotta da cellule stromali del midollo osseo e fibroblasti stimolati da IL-1. IL-11 è un fattore di crescita per megacariociti, monociti e plasmaciti, promuove l'aumento del numero di piastrine ed eritrociti nel sangue periferico e sopprime la produzione di citochine proinfiammatorie. L'azione delle citochine si estende anche all'attivazione della produzione di immunoglobuline da parte delle cellule B e di proteine di fase acuta da parte degli epatociti, alla stimolazione della proliferazione di precursori di diversi germi ematopoietici, alla differenziazione dei macrofagi e degli osteoclasti.
Interleuchina-31 (IL-31) appartiene alla famiglia IL-6, è prodotto prevalentemente da Th2 attivati, può essere prodotto anche da monociti attivati, garantisce il coinvolgimento di cellule polimorfonucleate, monociti e linfociti T nei focolai di infiammazione cutanea. Si differenzia dalle altre citochine della famiglia IL-6 per la presenza di una subunità simile a gp130 (GPL) nel recettore invece di gp-130.
Interleuchina-7 (IL-7) scoperto nel 1988, caratterizzato come linfopoietina (LP-1) con una mol. del peso di ~ 17 kDa, prodotto prevalentemente da cellule stromali del midollo osseo e del timo. IL-7 agisce sui timociti, sui linfociti T e B e sui monociti. La citochina regola l'attività delle cellule staminali linfoidi, stimola la proliferazione, ma non la differenziazione, delle cellule pro-B e pre-B, è un fattore di crescita per i precursori dei linfociti T e migliora la produzione di INFγ da parte delle cellule Th1 e IL-4 dalle cellule Th2. La citochina fornisce anche il controllo del processo di ricombinazione V(D)J sia nelle cellule T che in quelle B ed è necessaria per la formazione di un recettore funzionante per il riconoscimento dell'antigene nei linfociti e per la sopravvivenza delle cellule della memoria. IL-7 appartiene alla famiglia delle 4 citochine α-elicoidali di tipo I; si lega con un recettore alla catena α individuale e alla catena γ comune a IL-2, IL-4 e IL-15.
Interleuchina-8 (IL-8) appartiene alla famiglia delle chemochine, caratterizzata come chemochina CXCL8 con una mol. del peso di 8 kD. I suoi principali produttori sono i monociti/macrofagi attivati dai patogeni e le cellule endoteliali. IL-8 è prodotto anche dai mastociti e dai linfociti NK attivati. Oltre agli elementi strutturali dei patogeni, gli induttori della produzione di IL-8 sono le citochine proinfiammatorie, i componenti del sistema del complemento e le chinine. I recettori per IL8 (CXCRI e CXCRII) appartengono alla famiglia dei recettori della rodopsina.
Interleuchina-9 (IL-9)- una glicoproteina con una massa di 32-39 kDa, è un fattore di crescita delle cellule staminali, promuove la crescita delle cellule T-helper e dei mastociti, prodotti da Th2, potenziando l'effetto dell'IL-4 sulla produzione di IgE, e favorisce lo sviluppo di allergie.
Interleuchina-10 (IL-10)- dimero, scoperto nel 1989, dicono. la massa è di 35-40 kD. Insieme a IL-2, IL-4 e altre citochine, IL-10 fa parte della famiglia delle citochine antinfiammatorie a 4 eliche, è uno dei principali regolatori della risposta immunitaria, forma la famiglia delle interleuchine-10, che, oltre a IL-10, include i polipeptidi IL -19, -20, -22, -24, -26. Le citochine riunite nella famiglia sono caratterizzate da una struttura comune e dal tipo di recettori che le legano (tipo II), ma differiscono per proprietà biologiche.
IL-10 sopprime le funzioni Th1, la produzione di IFN da parte delle cellule dendritiche, IL-2 e IFNγ - cellule T, la sintesi di citochine proinfiammatorie (IL-1, -6, -8, TNF, G-CSF) indotta da IFN e prodotti microbici (LPS, GM-CSF) da monociti e macrofagi, sintesi di ossidanti da parte dei macrofagi, espressione dell'antigene B7 sulle APC. Sotto l'influenza di IL-10, l'espressione di MHC-II, la differenziazione dei monociti in macrofagi e in cellule dendritiche (DCI), le funzioni endocitiche e di presentazione dell'antigene dei macrofagi, l'espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali vengono soppresse, viene indotta la formazione di cellule regolatrici (Tr1) da parte dei linfociti T e l'instaurazione di una tolleranza a lungo termine delle cellule T, sintesi dell'antagonista del recettore IL-1. Tuttavia, IL-10 non agisce sulle cellule T attivate e sulle cellule T della memoria, il che potrebbe essere dovuto all’assenza o alla bassa espressione di molecole recettoriali per IL-10 su queste cellule. IL-10 svolge anche un ruolo importante nella regolazione delle funzioni delle cellule B. La citochina costimola la proliferazione e la maturazione dei linfociti B, previene la loro apoptosi e migliora la differenziazione delle cellule B in produttori di IgM, in combinazione con TGFβ induce la produzione di IgA1 e IgA2, in combinazione con IL-4 induce la formazione di IgC4 e sopprime la sintesi di IgE. IL-10 garantisce anche l'attivazione delle cellule NK.
Si ritiene che alcuni virus (citomegalovirus, virus Epstein-Barr, virus dell'herpes di tipo 2) sintetizzano prodotti che sono omologhi per il 27-83% a IL-10 e sono chiamati omologhi virali di IL-10 - vIL-10. Questi omologhi mostrano una capacità inibitoria identica all'IL-10, ma sono più immunosoppressori rispetto alla normale IL-10 umana.
IL-10 è prodotto da Th2 attivati, CTL e monociti e si lega ai recettori appartenenti al gruppo dei recettori per INF (tipo II). Il recettore per IL-10 è rappresentato da due catene IL-10Rα (IL 10R1) - CDw210a e IL-10Rβ (IL-10R2) - CDw210b. IL-10Rα è espresso sulla maggior parte delle cellule ematopoietiche e su singole cellule non ematopoietiche (cheratinociti, fibroblasti) come molecola inducibile, lega IL-10 con elevata affinità e media il segnale immunosoppressivo di IL-10. IL-10Rβ è caratterizzato come una subunità del recettore che ha poca importanza per il legame di IL-10, ma è necessaria per la trasmissione del segnale intracellulare ed è costantemente espressa sulla maggior parte delle cellule e dei tessuti.
Interleuchina-19 (IL-19) - omotetramero con mol. del peso di 35-40 kDa, appartiene alla famiglia IL-10, prodotta da linfociti B e monociti attivati da LPS, induce la produzione di IL-6 e TNFa da parte dei monociti e la loro morte per apoptosi, partecipa alla regolazione delle reazioni infiammatorie. La citochina promuove la formazione di specie reattive dell'ossigeno e di citochine proinfiammatorie, modifica il rapporto Th1/Th2 come risultato dell'inibizione della produzione di INF e dell'aumento della produzione di IL-4 e IL-13 e aumenta la sintesi di bcl- 2 molecole per cellula.
Interleuchina-20 (IL-20) - dimero, ha un molo. massa 18 kDa, appartiene alla famiglia IL-10, è prodotta prevalentemente da monociti e cheratinociti, la funzione autocrina regola la loro partecipazione all'infiammazione, influenza il rapporto Th1/Th2. La citochina è coinvolta nello sviluppo della psoriasi e nella patogenesi dell'artrite reumatoide, induce la sintesi di citochine proinfiammatorie (IL-6, IL-8, ecc.) da parte dei fibroblasti sinoviali e potenzia la chemiotassi dei neutrofili nei processi infiammatori zona. Il recettore per IL-20 è caratterizzato come un eterodimero, le cui subunità (IL-20R1 e IL-20R2) sono strutturalmente simili al recettore per IL-10.
Interleuchina-22 (IL-22) - omodimero con mol. del peso di 25 kDa, appartiene alla famiglia delle IL-10, è prodotto prevalentemente da Th1 attivati, in particolare cellule di memoria del fenotipo CD45RO e mastociti, ed è prodotto anche da monociti, cellule T e B e linfociti NK. IL-22 induce la formazione di proteine di fase acuta da parte delle cellule epatiche, attiva la produzione di β-defensine da parte dei cheratinociti, influenza il rapporto Th1/Th2 (sopprime la produzione di IL-4 e stimola la produzione di INF). La citochina è legata da un complesso recettoriale costituito dalle subunità IL-22R1 e IL-10R2. La subunità IL-10R2 è comune a numerose citochine: IL-10, -22, -26, -28A, -29; Esiste anche un recettore solubile (secretorio) a catena singola per IL-22, codificato da un gene separato.
Interleuchina-24 (IL-24) prodotto da monociti e Th2, nonché da cellule NK e B, fibroblasti, melanociti, ha una mol. massa 35 kD. La citochina induce la formazione di proteine di fase acuta da parte degli epatociti, la produzione di TNFα, TNFγ e bassi livelli di IL-1β, IL-12 e GM-CSF da parte dei monociti del sangue periferico umano, mostra attività selettiva contro le cellule del carcinoma mammario, inducendo p53- morte apoptotica indipendente delle cellule bersaglio.
Interleuchina-26 (IL-26) - omodimero con mol. del peso di 36 kDa, appartiene alla famiglia delle IL-10, è prodotto dalle cellule T della memoria, in particolare Th1, e dai linfociti NK, induce la proliferazione di cheratinociti e cellule T, attiva la sintesi di IL-8 e IL-10, regola la funzioni delle cellule epiteliali della mucosa, che partecipano ai meccanismi locali di immunità. I polipeptidi IL-20R1 e IL-10R2 partecipano alla formazione del recettore per IL-26.
Interleuchina-11 (IL-11)- vedere la famiglia IL-6.
Interleuchina-12 (IL-12)- sinonimi: NKSF (fattore stimolante le cellule NK - fattore di stimolazione delle cellule NK), CLMF (fattore di maturazione dei linfociti citotossici - fattore di maturazione dei linfociti citotossici), descritto per la prima volta nel 1989, incluso nelle interleuchine nel 1994, eterodimero con mol. del peso di 70 kDa, costituito da subunità p35 con una mol. peso 30-33 kD e p40 mol. del peso di 35-44 kD. Nei cavalli, nei cani e nei topi, la subunità p35, p40, è costantemente espressa dopo l'attivazione dei macrofagi. Il dimero p40 può funzionare come un antagonista dell'IL-12. È stata dimostrata la possibilità di immagazzinare l'IL-12 prodotta nel citoplasma dei macrofagi, che viene rapidamente secreta in Th1 in grandi quantità dopo la loro attivazione. IL-12 stimola la differenziazione di Th0 in Th1 e protegge Th1 dalla morte per apoptosi attivando i linfociti B1, aumenta il livello di autoanticorpi e stimola la formazione di cellule LAK. Sotto l'influenza di IL-12, viene indotta la migrazione delle cellule staminali nel sangue periferico e si formano focolai extramidollari di emopoiesi che, con la somministrazione sistemica di IL-12, provocano lo sviluppo di epato e splenomegalia. IL-12, inibendo la sintesi di IL-4, sopprime la produzione di IgE, stimola la produzione di IL-2 e INFγ da parte delle cellule T e dei linfociti NK, fornisce un contributo decisivo alla difesa antitumorale e antivirale dell'organismo, forma un famiglia di citochine che, oltre all'IL-12, comprende IL-23 e IL-27. La citochina proinfiammatoria IL-12 è prodotta da monociti e macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B e cheratinociti. L'INFγ prodotto dalle cellule T-NK stimola anche la produzione di IL-12. Pertanto, IL-12 è un collegamento tra l’immunità innata e quella adattativa. La citochina viene prodotta durante l'interazione delle APC con i linfociti T e nella fase effettrice dell'immunità cellulare. Il recettore per IL-12 (IL12R) è espresso sulle cellule mononucleate ed è costituito da due subunità: β1 (CD212) e β2, la cui espressione congiunta forma un recettore ad alta affinità.
Interleuchina-23 (IL-23) descritta nel 2000, appartiene alla famiglia delle IL-12, è formata da cellule dendritiche attivate in forma di eterodimero quando la subunità p40 di IL-12 (35-40 kDa) è collegata mediante un legame disolfuro con la proteina p19 (18,7 kDa), esibisce la stessa attività biologica, come IL-12, stimola la formazione di Th1 e la produzione di INFγ. Tuttavia, a differenza dell’IL-12, che stimola le cellule Th1 naïve, l’IL-23 stimola le cellule Th1 della memoria. Le differenze tra IL-12 e IL-23 compaiono anche quando interagiscono con le strutture recettoriali: l'implementazione più completa dell'attività di IL-12 è fornita da IL-12Rβ2, mentre 1171-23 è fornita da IL-12Rβ1.
Interleuchina-27 (IL-27) scoperto nel 2002, appartiene alla famiglia dell'IL-12, è formato da cellule dendritiche, macrofagi, cellule endoteliali e plasmacellule sotto forma di un eterodimero costituito dalla proteina p28 - subunità α-elicoidale di IL-27 e da una subunità omologa al dominio extracellulare del recettore per IL-27 6. È stato dimostrato che le subunità eterodimeriche sono omologhe alle subunità IL-12. L'effetto dell'IL-27 sulla risposta immunitaria è caratterizzato da complessità - attività regolatoria e proinfiammatoria. La citochina induce l'espansione clonale delle cellule naive del fenotipo CD4, promuove la differenziazione Th1, insieme a IL-12 induce la produzione di IFN da parte delle cellule T CD4 e attiva l'attività antitumorale mediata dalle cellule T del fenotipo CD8. Tuttavia, quando IL-27R è carente, gli animali (topo) sviluppano una risposta infiammatoria letale mediata dalle cellule T in risposta all’infezione, coerente con un ruolo dell’IL-27 nel controllo della risposta delle cellule T. Il recettore per IL-27 è maggiormente espresso sui linfociti NK e NK-T, sulle cellule T effettrici e sulle cellule T della memoria, ed è costituito dalla catena gp 130 dell'IL-6 e da una seconda catena omologa.
Interleuchina-13 (IL-13) descritta per la prima volta nel 1982, appartiene alla famiglia delle 4 citochine α-elicoidali, prodotte con mol. del peso di 10 kDa prevalentemente da cellule Th2. La citochina viene secreta anche da CTL, linfociti NK e NK-T, cellule dendritiche e mastociti, basofili ed eosinofili, linfociti B attivati. I prodotti ONG svolgono un ruolo importante nella difesa antielmintica dell'organismo e nello sviluppo di allergie. Nella struttura e nelle caratteristiche biologiche, l'IL-13 è simile all'IL-4, stimola la proliferazione delle cellule B e la loro secrezione di immunoglobuline ed è necessaria per l'induzione ottimale della sintesi di IgE, soprattutto a bassi livelli o in carenza di IL-4. La citochina aumenta l'espressione delle integrine sui macrofagi e la produzione di chemiotattici per i monociti, presenta un effetto antinfiammatorio, riduce la produzione di IL-1, IL-6 e IL-12 da parte dei macrofagi, sopprime l'espressione di FcyR sui fagociti, stimola i macrofagi a fondersi e formare cellule giganti. IL-13 stimola la produzione dell'antagonista IL-1 IL-IRA da parte dei neutrofili. Si ritiene che nell’organismo IL-13 e IL-4 non duplichino le rispettive funzioni, ma le completino. Allo stesso tempo, IL-13, a differenza di IL-4, non influenza le cellule T e la differenziazione Th, poiché le cellule T non esprimono il recettore per IL-13. Il recettore eterodimerico ad alta affinità per IL-13 contiene catene α1 (CD213α1) e α2 (CD213α2), la catena α1 (CD213α1) è comune con IL-4R, la catena al IL-13R (IL-13Rα1) conduce il segnale , la catena α2 (IL-13Rα2 ) non ha una funzione di conduzione del segnale funge da frammento accettore del recettore che lega IL-13. La forma solubile di IL-13Ra2 non ha altra funzione se non quella di “recettore esca”.
Interleuchina-14 (IL-14)è un fattore di crescita delle cellule B ad alto peso molecolare (peso molecolare 60 kDa), promuove la formazione di cellule B di memoria, attivando l'espressione delle molecole bcl-2, aumenta la resistenza dei linfociti B all'apoptosi, sopprime la produzione di immunoglobuline. IL-14 è prodotto dai linfociti T e da alcune cellule B tumorali.
Interleuchina-15 (IL-15) descritta per la prima volta nel 1994, si riferisce a 4 citochine α-elicoidali, ha una mol. massa 14-15 kDa, prodotta da macrofagi attivati, cellule dendritiche, fibroblasti, cellule endoteliali, strutturalmente omologa all'IL-2 e per molti versi simile ad essa nell'attività biologica. Tuttavia, a differenza dell’IL-2, l’IL-15 funziona principalmente come una forma di membrana, mentre l’IL-2 è una citochina secretoria. IL-15 è un fattore di crescita per le cellule T, B, NK e NK-T attivate, aiuta ad aumentare la resistenza dei linfociti T CD4 all'apoptosi indotta dall'attivazione cellulare da parte dell'antigene, promuove la sopravvivenza a lungo termine delle cellule T CD8 di memoria , ma non influenza la proliferazione dei linfociti B a riposo e delle cellule T naïve, regola le funzioni dei linfociti intraepiteliali, induce la differenziazione delle cellule NK dai precursori emopoietici, espressione di chemochine e recettori per chemochine sulle cellule T, produzione di INFα e GM-CSF , stimola la formazione delle classi di anticorpi IgM, IgG e IgA, recluta neutrofili, linfociti e cellule NK nei siti di infiammazione. Il recettore per IL-15 è espresso su cellule T e NK, monociti, cellule epiteliali, ecc., è costituito da tre subunità: α, β e γ, di cui β e γ sono trasmettitori di segnale, comuni a IL-2 e IL-15. La subunità α non ha attività di trasmissione del segnale, ma lega l'IL-15 con elevata affinità e garantisce la specificità del legame delle citochine. Il legame delle singole subunità α all’IL-2 e all’IL-15 è diverso; l’IL-2, quando legata, aumenta l’espressione della subunità α, mentre l’IL-15 la sopprime.
Interleuchina-16 (IL-16)- omotetramero con mol. del peso di 60 kDa, le cui catene polipeptidiche hanno mol. massa ~ 17 kDa, prodotto da cellule T, principalmente del fenotipo CD8, nonché cellule dendritiche, eosinofili, mastociti, fibroblasti, cellule microgliali. Il recettore per IL-16 sono le cellule T CD4, una glicoproteina transmembrana monomerica della superfamiglia delle immunoglobuline. Il legame dell'IL-16 da parte del recettore è accompagnato da un aumento della migrazione e dell'adesione delle cellule CD4-T, un cambiamento nel loro fenotipo superficiale (aumenta l'espressione degli antigeni IL-2R e MHC-11) e l'attivazione della transizione di T cellule dalla fase G0 alla fase G1 del ciclo cellulare. IL-16 è un forte chemiotattico per le cellule T CD4, gli eosinofili, i macrofagi e le cellule dendritiche, sopprime la proliferazione cellulare indotta dall'antigene e la replicazione del virus dell'immunodeficienza umana, felina e della scimmia (CD4 è un recettore non solo per IL-16, ma anche per molecole MHC -II e per l'antigene gp 120 dell'HIV). La produzione di IL-16 nei polmoni asmatici dipende direttamente dal numero di cellule T CD4 che infiltrano i polmoni. Poiché la produzione di IL-16 da parte dei mastociti è stimolata dall'istamina, IL-16 coinvolge gli eosinofili nella reazione e svolge un ruolo importante nello sviluppo delle allergie.
Interleuchina-17 (IL-17)- citochina proinfiammatoria con mol. con un peso di 28-31 kDa, prodotto prevalentemente sotto l'influenza di IL-23 dalle cellule Th (Fig. 13.10), diverso da Th1 e Th2, forma la famiglia di citochine dell'interleuchina-17, che comprende IL-17A, ML-17B, IL -17C, IL-17D, IL-17E (IL-25) e IL-17E La produzione di IL-17 è attivata anche da TGFβ e IL-6. La famiglia è stata caratterizzata nel 2000-2003 Partecipando alle reazioni infiammatorie, le citochine della famiglia causano danni ai tessuti. Allo stesso tempo, sono importanti per proteggere l’organismo dalle infezioni batteriche. IL-17 attiva la granulopoiesi e l'espressione sulle cellule del G-CSF (IL-17E), la produzione di β-defensine, chemochine CC e CXC, la produzione di citochine da parte dei macrofagi e delle cellule stromali - IL-1β, IL-6, PGE2 , G-CSF, TNF , espressione di molecole di adesione (ICAM) su cheratinociti e fibroblasti, maturazione delle cellule dendritiche e produzione di singoli componenti del sistema del complemento - C3, B (IL-17A), produzione di IL-4, IL- 5 e IL-13 (IL-17E), TNF (IL-17B, IL-17C, IL-17F) e IL-1 (IL-17F), ecc. Le citochine sono caratterizzate da somiglianza strutturale, in particolare IL-17A e IL -17F (50% identità tra loro e 10-30% identità con altre citochine della famiglia), ma le loro funzioni differiscono significativamente. Le citochine differiscono anche nelle fonti della loro produzione. Pertanto, IL-17A è prodotta da cellule Th- (ThIL-17) e γδT, cellule Th-T di memoria, cellule CD4CD45RO attivate, linfociti T NK; IL-170 - cellule dendritiche, macrofagi, linfociti T a riposo del fenotipo CD4 e cellule B CD 19; IL-17R - linfociti T attivati, ma non riposanti, del fenotipo CD4 e monociti attivati, ma non riposanti.
Interleuchina-18 (IL-18)- vedere la famiglia IL-1.
Interleuchina-19 (IL-19)- vedere la famiglia IL-10.
Interleuchina-20 (IL-20)- vedere la famiglia IL-10.
Interleuchina-21 (IL-21) prodotto prevalentemente da cellule T attivate del fenotipo CD4, ha una mol. massa -15 kDa, omologa a IL-2, IL-4 e IL-15, è un mediatore dell'immunità cellulare. La citochina attiva la proliferazione e la differenziazione dei precursori delle cellule NK, stimola la produzione di INF, insieme a IL-7 o IL-15, attiva le funzioni dei linfociti T naive e delle cellule T di memoria del fenotipo CD8, presenta attività antinfettiva ed elevata attività antitumorale. IL-21 sopprime la produzione di IgE, stimola la produzione di IgG1 e migliora l'apoptosi dei linfociti B quando sono iperattivati. Il recettore per IL-21 è espresso sui linfociti NK, T e B, sui cheratinociti, sulle singole cellule mieloidi e consiste di due subunità. Una catena dell'eterodimero lega IL-21, mentre l'altra (catena γ) è comune a IL-2, -4, -7, -9, -15 e -21.
Interleuchina-22 (IL-22)- vedere la famiglia IL-10.
Interleuchina-23 (IL-23)- vedere la famiglia IL-12.
Interleuchina-24 (IL-24)- vedere la famiglia IL-10.
Interleuchina-25 (IL-25)- sinonimo di IL-17E (vedi famiglia IL-17).
Interleuchina-26 (IL-26)- vedere la famiglia IL-10.
Interleuchina-27 (IL-27)- vedere la famiglia IL-12.
Interleuchina-28 (IL-28)- citochina interferone-simile, sinonimo - INFλ2/3, prodotta da cellule dendritiche differenziate dai monociti, coespressa con INFβ, ha una mol. massa 19,8 kDa, mostra attività antivirale, stimola l'espressione sulle cellule di MHC-I e MHC-11.
Interleuchina-29 (IL-29)- citochina interferone-simile, sinonimo di INFλ1, prodotta da cellule dendritiche che si differenziano dai monociti, le sue funzioni sono simili a IL-28.
Interleuchina-30 (IL-30)- la subunità (p28) dell'IL-27, prodotta dalle cellule presentanti l'antigene, funziona in modo simile all'IL-27 - attiva le cellule T naive del fenotipo CD4, insieme all'IL-12 promuove la produzione di INFγ da parte dei linfociti Th1,
Interleuchina-31 (IL-31)- vedere la famiglia IL-6.
Interleuchina-32 (IL-32) la citochina proinfiammatoria appartiene apparentemente alla famiglia delle citochine IL-1, ha proprietà mitogeniche, stimola la produzione di TNFα, ed è prodotta da linfociti NK attivati e leucociti polimorfonucleati.
Interleuchina-33 (IL-33)- vedere la famiglia IL-6.
Interferoni (INF)
Gli interferoni (INF) furono descritti per la prima volta nel 1957 da Isaacs e Lindenman come molecole che interferiscono con l'infezione virale. È stato dimostrato che il fluido allantoico degli embrioni di pollo trattati con il virus dell'influenza è in grado di indurre resistenza alle infezioni virali, compresi i virus che inducono la formazione di una sostanza interferente. Successivamente, si è scoperto che questa sostanza è eterogenea e comprende una serie di formazioni molecolari, sebbene abbastanza simili nella struttura (identità del 40-80%), ma diverse nell'attività funzionale. Durante la ricerca, gli interferoni, sostanze che, oltre ai virus contenenti DNA e RNA, attivano la produzione di interferoni (polioni, mitogeni, lipopolisaccaridi batterici, RNA a doppio filamento, ecc.) sono stati reintegrati con nuovi interferoni; formazioni identificate e attualmente comprende gli interferoni: alfa, beta, omega, ecc. Questo gruppo di glicoproteine costituisce gli interferoni di tipo I. Negli anni '70 fu scoperta l'attività antivirale anche in una sospensione di leucociti attivati dall'antigene, ma secondo i parametri studiati il principio attivo differiva da quelli precedentemente descritti e veniva denominato “immune” o γ-interferone (INFγ). Questa citochina caratterizza gli interferoni di tipo II. L'identificazione dell'attività antivirale dei leucociti ha dato motivo di suddividere gli interferoni in base alla loro origine. Nel 1980 è stata creata una nomenclatura dei principali interferoni più studiati, secondo la quale INFα è stato designato come macrofago, INFβ come fibroblastico e INFγ come leucocita. Si è scoperto, tuttavia, che tale divisione non è sufficientemente chiara. Ad esempio, l’interferone macrofagico (INFα) può essere sintetizzato da cellule diverse e da diversi sottotipi contemporaneamente. Queste stesse cellule possono anche sintetizzare l’interferone dei fibroblasti (INFβ). A questo proposito, gli interferoni sono attualmente caratterizzati dall'appartenenza all'uno o all'altro tipo (I o II), da sottotipi e da attività funzionale.
Famiglia degli interferoni di tipo J (INF-I)
La famiglia INF-I comprende INFα umano, INFβ, INFω, INFε, INFκ e INFλ, nonché singoli interferoni identificati negli animali: IFN ruminante e INFβ suino. L'INF-I media le prime reazioni protettive dell'immunità innata alle infezioni virali, è efficace contro batteri e protozoi, mostra attività antitumorale e immunoregolatoria. L'azione dell'INF è caratterizzata da specificità della specie, legandosi a recettori dello stesso tipo. Tuttavia, gli INF prodotti da una specie non influenzano le cellule degli animali di un’altra specie.
Tra gli INF-I, INFα è il più studiato. La citochina ha una mol. massa 16-27 kDa, prodotta prevalentemente dai macrofagi, è prodotta anche da molteplici forme di leucociti: cellule dendritiche, linfociti NK e T, nonché da un gruppo di leucociti specializzati chiamati monociti plasmocitoidi. Queste cellule sono considerate i precursori delle cellule dendritiche di tipo II e, quando attivate da agenti patogeni virali o batterici, producono 200-1000 volte più INFα/β rispetto ad altre cellule del sangue. Sono classificate come NIPC (Natural interferon-producing cell – cellule produttrici di interferone naturale). A questo proposito, l’INFα è spesso chiamato interferone leucocitario, piuttosto che interferone macrofagico. Si è inoltre scoperto che, con un'adeguata stimolazione, l'INFα può essere prodotto da tutti i tipi di cellule. I fibroblasti sono spesso citati come esempio. Va notato che l'inclusione di alcune forme cellulari nella produzione di IFN è in gran parte determinata dall'agente patogeno virale infettante. La produzione di INFα, così come di INFr, è in una complessa relazione competitiva con la produzione di altre citochine: è bloccata da IL-4, IL-8, IL-10 dal recettore solubile per INFα/β.
La produzione di INFa è codificata negli esseri umani, secondo varie fonti, da 14-23 geni, nei bovini - da 10-12 geni. A differenza degli altri INF (β, ε, κ, ω e γ), che hanno 1 sottotipo ciascuno, INFα forma 12 sottotipi, che sono omologhi tra loro del -80%, con gli altri INF - del 40%, ma differiscono tra loro nella struttura e nelle proprietà antigeniche. L'attivazione delle funzioni effettrici dell'INFα è dovuta alla capacità della citochina di attivare l'espressione di MHC-I su cellule infette riconosciute dai CTL del fenotipo CD8 in associazione con antigeni virali. Come si è scoperto, l’INFα aumenta anche l’attività citotossica delle cellule T e NK. Un tipico induttore della produzione di INFα è l'RNA a doppio filamento, sintetizzato durante l'infezione virale, il cui recettore è TLR3 (recettore Toll-like 3).
Oltre alla capacità di attivare le cellule effettrici, inclusa la reazione dei linfociti γδT, INFa presenta un'attività immunoregolatoria pronunciata, che, di fatto, è un collegamento tra l'immunità innata e quella adattativa. La citochina mostra attività autocrina e stimola la sintesi di INFα, β, attiva l'espressione di IL-12 e IL-15, attiva la differenziazione delle cellule dendritiche dai monociti e stimola la loro maturazione, attiva le cellule T naive e la proliferazione delle cellule T di memoria, migliora l'attivazione delle cellule primarie antigene-specifiche, promuove la produzione di anticorpi e la commutazione di isotipi di immunoglobuline sintetizzate - da IgM a IgG2a e IgG3, ma blocca la commutazione di IgM a IgG1 o IgE, indotta da IL-4. Importante per la formazione di una risposta immunitaria è la capacità dell'INFα di stimolare lo sviluppo di Th1, che consiste nel promuovere l'espressione dei recettori sulle cellule T per IL-12, una delle principali citochine che attivano Th1. L'INFβ ha proprietà simili all'INFα. L'attivazione di Th1 è uno degli esempi eclatanti che dimostrano che l'INF-1 non realizza la sua azione direttamente, ma attraverso un effetto secretorio su altre cellule (effetto pleiotropico), che, sotto l'influenza dell'INF-1. induzione, producono molte proteine, responsabili di molteplici effetti del sistema dell'interferone. Questi possono includere proteine con attività antivirale, la cui produzione è indotta da INF-1 - MxA (sopprime la crescita, la trascrizione e altre fasi del ciclo di vita dei virus contenenti RNA); proteina chinasi R (PKR) - sopprime i processi di trascrizione e traduzione dei virus; 2"-5"-oligoadenilato sintetasi (2"-5"-OAS): taglia l'RNA virale a filamento singolo.
La glicoproteina INFβ è prodotta dai fibroblasti, dalle cellule dendritiche, da alcune cellule epiteliali e ha una mole. del peso di 20 kDa, differisce per struttura e produttori dall'INFα, ma ha un meccanismo d'azione quasi identico ed è controllato da una famiglia di geni rappresentata da almeno cinque membri.
Glicoproteina monomerica INFα) è uno dei componenti principali dell'INF leucocitario, in alcuni casi superiore all'attività antivirale dell'INFα/β, prodotto da monociti e linfociti, nonché dalle cellule del trofoblasto nell'uomo, nei cavalli e nei cani, differisce per struttura e antigene proprietà di INFα e INFβ (l'attività non è bloccata dagli anticorpi contro INFα e INFβ), sopprime la proliferazione di molte cellule tumorali e mostra un'attività pronunciata contro i virus a RNA e DNA.
INFκ e INFλ sono nuovi sottotipi di INF-I. L'INFκ è prodotto da cheratinociti, monociti e cellule dendritiche non attivati ed è caratterizzato da un'omologia di circa il 30% con altri INF di tipo I. Un altro INF - INFλ è omologa solo per il 15-19% con INFα, forma una famiglia i cui membri sono INFλ1 (IL-28A), INFλ2 (IL-28B) e INFλ3 (IL-29) è strutturalmente e funzionalmente simile all'INF di tipo I. allo stesso tempo, è caratterizzato da somiglianza strutturale con le proteine della famiglia IL-10.
L'INFδ bovino e l'INFδ suino sono prodotti dalle cellule del trofoblasto. L'INF trofoblastico svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitaria della femmina verso il feto.
Nonostante le differenze nella struttura, tutti gli IFN di tipo I, ad eccezione dell'IFNλ, si legano allo stesso recettore, IFNAR. Il recettore è espresso su molte cellule dell'organismo, inclusi linfociti T, macrofagi, cellule dendritiche, fibroblasti, ed è caratterizzato come un eterodimero costituito da due catene polipeptidiche strutturalmente correlate β1 (IFNAR1) e β2 (IFNAR2). Nel recettore, la catena β2 si presenta in due forme: lunga (βL) e corta (βS). Un cortocircuito, a differenza di uno lungo, non ha capacità di conduzione del segnale. Il recettore per INFλ, comprese le sue varietà (INFλ1, INFλ2, INFλ3), ha una struttura diversa ed è costituito da due subunità: la catena specifica di INFλR1 (IL-28Rα) e la catena comune a IL-10 e IL-22 - IL -10R2.
Interferone gamma (INFγ). Questo INF, come notato sopra, è chiamato "immune" o "leucocita", così come "INF tipo 2", "INF delle cellule T", "fattore di attivazione dei macrofagi", forma il gruppo INF - INF-II (tipo II interferoni).
L'INFγ monomerico ha una mol. massa, secondo varie fonti, da 17,1 a 25 kDa, biologicamente attiva solo sotto forma di omodimero, la sua mol. la massa è di 40 kDa, l'organizzazione spaziale del globulo proteico è simile all'INFβ, tuttavia, in termini di attività biologica, questi INF differiscono significativamente e non sono omologhi nella sequenza aminoacidica. L'INFγ è prodotto da cellule NK e linfociti dei fenotipi CD4 (Th1) e CD8 (CTL) può essere prodotto in piccole quantità da macrofagi, cellule dendritiche, linfociti NK-T e γδT, Treg; La formazione di INFγ sopprime il TGFβ, IL-12 e IL-18 migliorano la produzione di INFγ e sopprimono l'espressione dei recettori per il TGFβ. La produzione di INFγ può anche essere stimolata da IL-2. La citochina è caratterizzata da attività antivirale paragonabile all'INF-T, ma fornisce un contributo maggiore ai processi di immunoregolazione. INFγ attiva le cellule NK, stimola la differenziazione di Th0 in Th1 ed è coinvolto nella regolazione dell'equilibrio Th1/Th2, sopprimendo la differenziazione Th2, stimola l'espressione di MHC-I e MHC-II, regola la sintesi degli isotipi di immunoglobuline da parte dei linfociti B (stimola la produzione di IgG2a e sopprime la produzione di IgG1, IgG3 e IgH), regola la morte per apoptosi delle cellule normali, trasformate e infette.
Il recettore per l'IFNγ è costituito da due subunità: le catene α e β. L'INFγ è legato da due catene α non interagenti. Il legame ad alta affinità della citochina è assicurato dalla partecipazione aggiuntiva di due catene β al funzionamento del complesso recettoriale.
Fattore di necrosi tumorale (TNF) e sua superfamiglia
Nel 1975, E. Carswell et al. hanno descritto un fattore che si accumula nel sangue di topi sensibilizzati con micobatteri dopo la somministrazione di LPS ed è in grado di esercitare un effetto necrotico diretto sulle cellule tumorali. La citochina è stata denominata fattore di necrosi tumorale (TNF - Tumor necrosis factor) e si è rivelata identica alla citochina precedentemente descritta: la cachectina. Studi strutturali e funzionali delle citochine hanno scoperto che il fattore solubile, la linfotossina-α, prodotto dalle cellule T e dalle linee cellulari B linfoblastiche in risposta a stimoli attivanti, è caratterizzato da un significativo grado di omologia con il TNF, mostra un'attività biologica ampiamente simile, in particolare antitumorale, si lega alle stesse stesse strutture recettoriali. È stata formata una famiglia TNF, che includeva le citochine identificate. TNF/Cachectina ha ricevuto il titolo TNFα e linfotossina-α - TNFβ. Successivamente fu scoperta un'altra linfotossina, prevalentemente sotto forma di membrana, chiamata linfotossina-β. Questa citochina è inclusa nella famiglia del TNF con il nome TNFoc. Attualmente, la famiglia del TNF comprende più di 20 citochine (Tabella 13.9); superfamiglia dei fattori di necrosi tumorale- TNFSF (superfamiglia dei fattori di necrosi tumorale).
Il TNF è caratterizzato come una glicoproteina omotrimerica con una mol. del peso di 25 kDa, è prodotto prevalentemente da cellule attivate del sistema fagocitario mononucleare, ma può anche essere prodotto da linfociti T e B, mastociti ed endoteli, fibroblasti. Il TNF esiste in forma di membrana e solubile. La citochina di membrana si lega ai recettori del TNF di tipo II e viene staccata dalla superficie cellulare dalla metalloproteinasi associata alla membrana. Tre dei polipeptidi rilasciati (massa molecolare di ciascuno 17 kDa) polimerizzano e formano una FIO circolante con una mole. del peso di 51 kDa. La FIO secreta si presenta sotto forma di una piramide triangolare, ciascun lato della quale è formato da una subunità. Di conseguenza, una molecola di citochina può essere legata simultaneamente da tre molecole recettoriali.
I recettori del TNF sono espressi nella maggior parte delle forme cellulari come due strutture che legano sia il TNFα che il TNFβ con un'affinità molto bassa. Uno di questi, il recettore di tipo I - TNF-RI (CD120a), ha una mol. massa 55 kDa, l'altro è il recettore di tipo II - TNF-RII (CD120b). Il recettore del TNF-RI è caratterizzato da una maggiore affinità di legame (Kd - 1"10v-9 M) ed è più importante per il funzionamento della citochina rispetto al TNF-RII (Kd 5"10v-10 M). Si ritiene che la maggior parte delle attività biologiche del TNF siano mediate dal TNF-RI, mentre la funzione di trasmissione del segnale delle cellule del sistema immunitario sia realizzata prevalentemente attraverso il TNF-RII. Le forme solubili del recettore (sTNF-R) sono “trappole” per la FIO.
Le infezioni mostrano un potente effetto induttore sulla produzione di TNF. L'infezione da agenti patogeni virali o altre infezioni, in particolare batteri gram-negativi, che rilasciano molti prodotti diversi che inducono la produzione di TNF, è accompagnata dalla formazione di grandi quantità di citochina. La produzione più forte di TNF si osserva come risultato dell'interazione dell'LPS batterico con il TLR dei fagociti. L'INFγ, prodotto in queste condizioni dalle cellule T e NK, potenzia la sintesi del TNF da parte dei macrofagi attivati da LPS. Anche IL-1, IL-6, M-CSF e GM-CSF hanno un effetto stimolante sulla formazione di TNF. Inoltre, il TNF attiva i macrofagi per aumentare la propria produzione. In larga misura, tali effetti determinano non solo il livello della citochina secreta, ma anche il grado di azione del TNF, che dipende in modo significativo dalla sua concentrazione.
A bassi livelli (circa 10-9 M), il TNF agisce prevalentemente a livello locale, inducendo l'espressione di MHC-I sulle cellule, molecole di adesione (selectine e ligandi per le integrine leucocitarie) sulle cellule endoteliali vascolari, garantendo la loro adesività per i leucociti-neutrofili, e poi monociti e linfociti e il loro accumulo nel sito dell'infiammazione. Allo stesso tempo, il TNF stimola l'attività microbicida dei neutrofili e dei macrofagi, attiva la secrezione di IL-1 da parte dei macrofagi (effetto a cascata) e delle cellule endoteliali e dei macrofagi delle chemochine. TNF e IL-1, essendo citochine proinfiammatorie, presentano molte attività biologiche simili, la secrezione di chemochine è accompagnata da un aumento dell'affinità delle integrine leucocitarie, dalla chemiotassi dei leucociti e dal loro coinvolgimento nella zona infiammatoria.
A concentrazioni più elevate, il TNF entra nel sangue, riducendo le normali proprietà anticoagulanti dell'endotelio, provoca la formazione di coaguli di sangue intravascolare, stimola la formazione di proteine di fase acuta da parte delle cellule epatiche, attiva la formazione di grandi quantità di IL-1, induce una effetto pirogeno, stimolando la sintesi delle prostaglandine da parte delle cellule ipotalamiche. Ciò porta all'inibizione dell'ematopoiesi e della cachessia (atrofia del tessuto muscolare e adiposo dovuta alla diminuzione dell'appetito indotta dal TNF, soppressione della sintesi della lipasi, che garantisce il rilascio di acidi grassi dalle lipoproteine e il loro utilizzo da parte dei tessuti; di conseguenza, ipotensione del tessuto muscolare e del sistema vascolare, deplezione del tessuto adiposo sottocutaneo, gonfiore, ecc.).
Concentrazioni elevate della citochina (circa 10-7 M), indotte dalla batteriemia con microbi gram-negativi, causano lo sviluppo di shock settico e inducono cambiamenti pronunciati nel metabolismo, ad esempio una diminuzione della concentrazione di glucosio nel sangue fino a un valore livello incompatibile con la vita (eccessivo, insostituibile da parte del fegato, consumo di glucosio da parte del tessuto muscolare).
Esiste anche un effetto antitumorale e antivirale del TNF e la capacità della citochina di attivare le proteasi (caspasi), i principali mediatori della morte cellulare per apoptosi.
Un'altra citochina - TNFβ (linfotossina-α) - secondo lo spettro dell'attività biologica, dicono. simili in massa e struttura al TNFα; entrambe le citochine, come notato sopra, si legano alle stesse strutture recettoriali. Tuttavia, l’attività biologica del TNFβ rispetto al TNFα sembra essere meno pronunciata. Inoltre, a differenza del TNFα, i principali produttori di TNFβ sono i linfociti T attivati e i fibroblasti, l’attività citotossica delle cellule T è mediata in parte dal TNFβ secreto e la forma di membrana della citochina sembra essere assente. L'omologia complessiva delle due citochine è di circa il 30%. Le differenze tra le citochine sono caratterizzate anche dalla velocità con cui si formano. Dopo l'attivazione dei fagociti, la secrezione di TNFα viene determinata dopo -40 minuti, la secrezione massima viene registrata dopo 1,5-3 ore, mentre dopo l'attivazione dei linfociti T, la secrezione di TNFβ viene determinata solo dopo 2-3 giorni.
Oltre a queste citochine (TNFα, TNFβ e TNFoc), membri della superfamiglia sono molecole come: OX40L (gp34) - costimola la proliferazione delle cellule T attivate; glicoproteina transmembrana CD154 (l'interazione delle cellule T CD 154 con le APC CD40 garantisce lo sviluppo delle cellule B della memoria e svolge un ruolo fisiologico critico nella risposta immunitaria); ligando Fas (CD95L, gioca un ruolo centrale nell'induzione dell'apoptosi); CD70 (regola le funzioni dei linfociti T e B); CD 153 (partecipa all'induzione dell'apoptosi, induce la produzione di IL-4, sopprime la risposta delle cellule B, la differenziazione dei linfociti B, la commutazione degli isotipi delle immunoglobuline); CD137L (svolge un ruolo come molecola costimolatoria o trasduttrice del segnale); TRAIL (ligando indotto dall'apoptosi correlato al TNF) è un ligando che induce l'apoptosi correlato al TNF che provoca l'apoptosi di molte cellule tumorali; Il ligando RANK è un fattore di differenziazione degli osteoclasti, coinvolto nella regolazione dell'apoptosi; TWEAK (TNF-correlato debole induttore di apoptosi) è un debole induttore di apoptosi, correlato al TNF, secreto dalle cellule NK e dai macrofagi, caratterizzato come una glicoproteina transmembrana, induce la morte cellulare apoptotica, presenta proprietà chemiotattiche e citotossicità contro alcune cellule tumorali; LA LUCE è una proteina transmembrana di tipo II, la cui forma solubile inibisce la proliferazione di molte cellule tumorali, ecc. Ciascuna delle citochine della superfamiglia ha ricevuto un numero seriale (Tabella 13.9).
Fattore di crescita trasformante (TGF) e sua famiglia
Il fattore di crescita trasformante (TGF - Transforming growth factor) ha 5 isotipi, tre dei quali (TGFβ1, TGFβ2 e TGFβ3) sono determinati nei mammiferi, TGFβ4 - nei polli e TGFβ5 - nelle rane artigliate (Xenopus laevis). Le cellule del sistema immunitario dei mammiferi sintetizzano prevalentemente TGFβ1. A causa della somiglianza strutturale di una serie di fattori solubili (GDF - Fattori di differenziazione della crescita, fattori di differenziazione della crescita; GDNF - Fattori neurotrofici derivati dalla glia, fattori neurotrofici gliali; BMP - Proteine morfogeniche dell'osso, fattori proteici della morfogenesi ossea; ecc.) con TGF e abbastanza La loro elevata omologia (25-40%) nella sequenza aminoacidica costituisce la famiglia dei TGF, che attualmente conta circa 40 membri.
Il TFR è stato scoperto nel 1978 è un omodimero con una mol. del peso di circa 25 kDa, è prodotto da cellule T attivate, in particolare Th3, e da macrofagi, neutrofili, fibroblasti, cellule dendritiche, piastrine, cellule endoteliali e molte altre forme cellulari. L'omodimero maturo del TGFβ1 viene secreto in una forma latente inattiva, contenente, insieme al TGFβ1, catene polipeptidiche che vengono scisse dagli enzimi (catepsina, plasmina, ecc.) prima che la citochina si leghi al recettore. La forma latente del TGFβ1 si lega alla matrice extracellulare e rimane in essa in forma inattiva, formando un deposito di citochine. Il rilascio di citochine avviene sotto l'influenza di vari fattori, tra cui di natura infiammatoria. Il recettore per il TGF è costituito da due diverse subunità della glicoproteina transmembrana: TOPβRII con capacità di conduzione del segnale fornita da un dominio con attività serina/treonina chinasi e ALK5 (Activin recettore-come chinasi-5). Mol. la massa delle subunità è rispettivamente di 70 e 55 kDa. Il recettore per il TGF è espresso dalla maggior parte dei tipi cellulari, inclusi neutrofili, macrofagi, cellule dendritiche, fibroblasti, linfociti T e B.
I principali punti di applicazione del TGF sono l'immunoregolazione, principalmente di natura soppressiva, la regolazione della divisione cellulare, l'attivazione dei depositi di proteine della matrice extracellulare. Il TGF sopprime la risposta immunitaria La citochina sopprime la proliferazione delle cellule T e B, stimola la loro morte apoptotica, garantendo al tempo stesso il rilascio di TGFβ da parte delle cellule T apoptotiche. Il TGF inibisce anche l’ematopoiesi, le funzioni effettrici dei linfociti T e la produzione di INFγ e IL-12 da parte delle cellule di memoria. La citochina blocca la formazione di Th1 e Th2 e, in combinazione con IL-6, promuove la differenziazione delle cellule che secernono IL-17. Inibendo l'attivazione dei marofagi e agendo sulle cellule endoteliali e sui neutrofili, il TGF ha un effetto deprimente sulla risposta immunitaria innata e sopprime la formazione delle cellule NK. Regolando l'interazione delle cellule dendritiche follicolari con i linfociti B, il TGF ne sopprime la proliferazione. Il TGF regola anche la commutazione della produzione dell'isotipo immunoglobulinico, in particolare stimola la produzione di IgA. Un ruolo importante spetta al TGF nei processi di angiogenesi. Agendo sulla sintesi del collagene da parte dei macrofagi e sulla produzione di enzimi che modificano la matrice, la citochina regola il danno tissutale conseguente alle reazioni cellulari immunitarie e infiammatorie locali e favorisce la guarigione delle ferite. Viene inoltre notato il ruolo del TGF nella regolazione della migrazione cellulare durante lo sviluppo embrionale e nei processi di instaurazione della tolleranza immunologica.
Fattori stimolanti le colonie e regolazione delle funzioni dei progenitori emopoietici
Le prime idee sui fattori stimolanti le colonie furono ottenute alla fine degli anni '60 del secolo scorso quando studiarono le funzioni delle cellule progenitrici che formano colonie di diversi tipi cellulari in sistemi con agar semiliquido, proposte da D, Metcalf. Attualmente, questo gruppo di citochine comprende fattori stimolanti le colonie, fattore di cellule staminali, ligando Fit-3, eritro e trombopoietina. Questo stesso gruppo comprende alcune delle citochine sopra descritte: IL-3, IL-7, IL-11, ecc. La funzione principale di questi fattori è l'attivazione dei processi di proliferazione e differenziazione delle cellule precursori ematopoietiche, differenziandosi in la direzione delle varie linee emopoietiche. Inoltre, questo gruppo di citochine può includere altri fattori poco studiati, ma che hanno un impatto significativo sulle funzioni di formazione delle colonie dei precursori emopoietici non solo in vitro, ma anche in vivo. Si tratta, in particolare, di fattori non immunoglobulinici prodotti dai linfociti B, necessari per la formazione di colonie spleniche (KOEc) da parte delle cellule del midollo osseo e per il controllo delle funzioni delle cellule staminali da parte dei linfociti T. Sono noti anche fattori di natura delle cellule T: le timopoietine, che hanno un pronunciato effetto regolatore sulle funzioni ematopoietiche delle cellule progenitrici.
Fattori stimolanti le colonie (CSF)- granulociti-CSF (G-CSF), macrofagi-CSF (M-CSF) e granulociti-macrofagi-CSF (GM-CSF) sono prodotti da cellule T attivate, macrofagi, cellule endoteliali e cellule stromali del midollo osseo, agiscono sul midollo osseo cellule progenitrici e promuovono la loro differenziazione in varie forme di leucociti.
Il G-CSF è caratterizzato da una struttura globulare, la sua mol. la massa è 21 kDa, si lega con un alto grado di affinità a un recettore costituito da una catena polipeptidica con una mole. del peso di circa 150 kDa, favorisce la formazione di neutrofili, la loro attività chemiotattica e il reintegro delle carenze nelle aree di infiammazione.
M-CSF è un dimero collegato da un legame disolfuro, esiste in forma solubile e in una forma associata alla membrana cellulare, ha una mole. massa 90 kDa, attiva i processi di proliferazione e differenziazione dei precursori dei monociti in macrofagi, ne migliora le proprietà microbicide, l'attività antitumorale e la citotossicità anticorpo-dipendente. Il recettore per M-CSF è rappresentato da una singola molecola transmembrana con proprietà di trasmissione del segnale, dimerizza in seguito al legame con citochine ed è caratterizzato da un legame ad alta affinità con M-CSF.
Il GM-CSF promuove il processo di differenziazione delle cellule progenitrici del midollo osseo in cellule dendritiche e monociti; attiva la formazione di perossido e l'espressione di molecole di adesione da parte dei neutrofili, la loro attività fagocitica e chemiotattica, proprietà citotossiche anticorpo-dipendenti; sintesi del leucotriene C4 e produzione di perossido da parte degli eosinofili; formazione di perossido, espressione di MHC-II, attività fagocitaria e citotossica dei macrofagi. Rispetto all'IL-3, il GM-CSF agisce su una popolazione più differenziata di cellule mieloidi. La citochina si lega ai recettori costituiti da due subunità: α e β. Il GM-CSF si lega alla subunità α con bassa affinità la subunità β non si lega alla citochina, ma aumenta l'affinità di legame del GM-CSF alla subunità α e ha attività di conduzione del segnale.
Fattore delle cellule staminali (SCF - Fattore delle cellule staminali) , sinonimi - kit-ligando (kit-ligando), Fattore acciaio (fattore "acciaio", identificato durante lo studio delle mutazioni nei topi con disturbi dell'ematopoiesi, dal nome della specifica colorazione dei capelli). La citochina ha una mol. massa 24-36 kDa, sintetizzata sotto forma di proteina transmembrana o secretoria principalmente da cellule stromali del midollo osseo, nonché da cellule di altri tessuti: cervello, polmoni, reni, placenta. Il recettore per SCF è il prodotto cellulare del proto-oncogene c-kit (CD117), dicono. la massa del recettore è di 145 kD attiva i processi di riproduzione e maturazione delle cellule staminali ematopoietiche e delle cellule progenitrici precoci di diverse serie ematopoietiche, garantisce la sensibilità delle cellule staminali del midollo osseo all'azione di altre citochine che non stimolano le colonie, agisce sulle cellule in sinergia con IL-3, IL-7 e GM-CSF. SCF è un importante fattore di crescita e fattore chemiotattico per i mastociti e attiva la proliferazione dei primi precursori dei linfociti T nel timo.
Montare il ligando attiva i processi di riproduzione e maturazione delle cellule precursori emopoietiche, in particolare monociti e linfociti B, agisce principalmente in combinazione con altre citochine. In modo più efficace, rispetto a SCF, interagisce con IL-3, IL-7 e GM-CSF e funziona sotto forma di diverse isoforme. La citochina viene sintetizzata come fattore associato alla superficie cellulare e sotto forma di forma solubile (dimero) dalle cellule stromali del midollo osseo, dai linfociti T e dalle cellule endoteliali. Il recettore per il ligando Fit è espresso dai linfociti pre-B e dalle cellule mielomonocitiche.
Eritropoietina (Ero - Eritropoietina) appartiene alla famiglia delle proteine citochine di tipo I, ha una mol. massa 18.000 kDa, prodotta principalmente dai reni (in risposta alla diminuzione della pressione parziale dell'ossigeno nei tessuti), in parte dagli epatociti e dalle cellule epiteliali del fegato, attiva la formazione di eritrociti da parte dei precursori eritroidi impegnati, partecipa ai processi di angiogenesi. L'Epo umana ricombinante standard ha un'attività specifica di 130.000 UI/mg di proteina. L'Epo umano ricombinante, a seconda della presenza di residui di carboidrati, è diviso in due forme: α (9% di carboidrati) e β (24% di residui di carboidrati), tuttavia entrambe le forme sono caratterizzate dalla stessa efficacia clinica e attività biologica. Il recettore per l'EPO è un omodimero con una mol. del peso di 66 kDa, interagisce con una molecola di EPO, appartiene alla famiglia dei recettori transmembrana delle citochine di tipo I.
Trombopoietina (Tro - Trombopoietina) ha un molo. massa 60 kDa, prodotto prevalentemente da cellule epatiche, prodotto anche da cellule renali, muscolo scheletrico, fibroblasti, cellule epiteliali. Il recettore per la Tpo (catena polipeptidica, una molecola di Tpo si lega a due recettori di membrana) è espresso sui precursori emopoietici precoci e impegnati, megacariociti e piastrine mature, ma non su cellule di altri germi emopoietici, attiva i processi di riproduzione e maturazione dei megacariociti, regola la produzione di piastrine.
Chemochine
Le chemochine (derivate dalle “citochine chemiotattiche”) sono una superfamiglia (circa 50 membri) di polipeptidi strutturalmente omologhi (Tabella 13.10) che coinvolgono i leucociti nel processo di migrazione e ne regolano l'ingresso dal sangue nei tessuti. Le citochine vengono prodotte in risposta a stimoli infiammatori e coinvolgono i leucociti nel processo infiammatorio oppure sono prodotte costitutivamente in vari tessuti e coinvolgono i leucociti (cellule dendritiche, linfociti T e B, comprese le cellule effettrici attivate o cellule della memoria) nel processo di migrazione in tessuti, compreso h. a non linfoidi (pelle, mucose) in assenza di infiammazione. In questi casi viene determinata la selettività della migrazione cellulare verso vari siti anatomici, in base all'espressione dei recettori delle chemochine sulle cellule. Le citochine delle più numerose famiglie di chemochine CC e CXC sono prodotte da monociti/macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali ed epiteliali e fibroblasti. Alcune chemochine sono prodotte dai linfociti T attivati dall'antigene. La loro produzione è attivata dal TNF e dall'IL-1. Le citochine della famiglia CXC sono coinvolte nell'angiogenesi. Lo studio dell'interleuchina-4 (IL-4) è iniziato con il fatto accertato sperimentalmente dell'aumento della proliferazione delle cellule B attivate sotto l'influenza del terreno di coltura della linea cellulare T EL-4. La citochina scoperta, come le due precedenti, appartiene al gruppo delle ematopoietine. È un monomero costituito da 129 residui aminoacidici. A causa dei diversi gradi di glicosilazione, il peso molecolare di questa citochina varia da 18 kDa a 22 kDa. L'IL-4 differisce dalle altre citochine per la presenza di specificità di specie: l'IL-4 umana ha un effetto biologico sulle cellule dell'uomo e delle scimmie, ma non sui topi, mentre l'IL-4 del topo agisce solo sulle cellule del topo. La fonte di IL-4 sono le cellule T-helper stimolate dal mitogeno, i mastociti e le cellule stromali del midollo osseo non identificate.
Sulla superficie delle cellule bersaglio sono presenti recettori per l'IL-4 con un peso molecolare di 139 kDa. Inoltre, il loro numero aumenta di 5-10 volte con una forma o l'altra di attivazione cellulare. I bersagli dell'azione regolatoria dell'IL-4, che hanno recettori corrispondenti, appartengono a un'ampia varietà di tipi cellulari: varie sottopopolazioni di cellule T, cellule B, macrofagi, fibroblasti, cellule killer, mastociti, precursori dell'emopoiesi del midollo osseo.
In relazione alle cellule B, IL-4 agisce come costimolatore della proliferazione.
Pertanto, non ha alcun effetto sulle cellule B a riposo, ma è sufficiente agire su di esse con uno degli induttori di attivazione specifici di queste cellule affinché si manifesti l'effetto biologico dell'IL-4: un forte aumento della proliferazione di questo tipo di cellule. È anche nota la capacità dell'IL-4 di aumentare il livello di produzione di IgE. Presumibilmente ciò si verifica a causa dell'aumento della proliferazione del clone di cellule che producono questa classe di immunoglobuline. Inoltre, affinché un tale clone risponda aumentando la produzione di immunoglobuline, in tutti i casi è necessaria una stimolazione preliminare specifica (antigene) o non specifica (mitogeno) delle cellule rispondenti.
IL-4 è stato originariamente descritto come fattore di crescita delle cellule B 1I (BCGF-1). Successivamente si è scoperto che è in grado di favorire la proliferazione delle cellule T appartenenti a diverse sottopopolazioni. Il suo effetto sulle cellule T, così come sulle cellule B, si manifesta solo dopo la loro attivazione preliminare da parte di un antigene o di un mitogeno. Per sua natura, l’IL-4 agisce come un regolatore pleiotropico, poiché interagisce con un’ampia varietà di tipi cellulari.
Pertanto, il suo effetto sui macrofagi si manifesta in una maggiore espressione degli antigeni MHC di classe II e del recettore Fc per le IgG, nell'acquisizione dell'attività antitumorale contro il fibrosarcoma e nel miglioramento della funzione di presentazione dell'antigene.
IL-4 è anche coinvolto nello sviluppo delle cellule progenitrici del midollo osseo. L'IL-4 da sola non modifica l'intensità della proliferazione di queste cellule, ma potenzia i processi mitotici in combinazione con altri fattori di crescita. Il tandem di IL-4 con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) garantisce una proliferazione più attiva delle cellule delle linee di differenziazione granulocitica e monocitaria, con eritropoietina - precursori eritroidi, con IL-1 - cellule precursori della via di sviluppo dei megacariociti .
Attualmente sono noti i geni e le sequenze di aminoacidi di oltre due dozzine di interleuchine (IL-1...IL-22), che svolgono un ruolo importante nella formazione della protezione antitumorale. Con ogni crescita tumorale si verificano disturbi nel sistema dell'interleuchina, che si manifestano con uno squilibrio nella produzione e regolazione di queste sostanze biologicamente attive e cambiamenti nell'espressione dei recettori corrispondenti.
Le interleuchine sono prodotte da varie cellule del corpo e sono fattori di interazione tra le cellule di tutti gli organi e sistemi. In molti casi si manifestano come fattori di regolazione autocrina.
Interleuchina-1
L'interleuchina-1 (IL-1) è coinvolta in quasi tutte le fasi della risposta immunitaria. Attiva i linfociti APC e CD4, influenza la differenziazione dei linfociti T e B e di altre cellule immunocompetenti. IL-1 attiva i linfociti T citotossici e le cellule NK ed è coinvolta nella regolazione della produzione di IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e altri citochine. Gli inibitori attivi della produzione di IL-1 sono IL-4, IL-10, IL-12, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). La clonazione dei geni IL-1 ha mostrato che esistono due diverse proteine con attività quasi identica: IL-1α e β, che hanno pesi molecolari simili (15.000-17.000), ma differiscono nel punto isoelettrico.
I principali produttori di IL-1 sono monociti e macrofagi. L'IL-1 è prodotta anche dai linfociti B, dagli epidermociti del processo bianco (cellule di Langerhans), dalle cellule gliali, endoteliali e sinoviali, dai fibroblasti, dall'epitelio della pelle e dal timo e, in coltura, da alcuni cloni di cellule T. La condizione per la produzione di IL-1 da parte di monociti e macrofagi è la loro attivazione da parte di batteri e altri prodotti (lipopolisaccaridi, alcune esotossine, muramil dipeptide, peptidoglicani, mitogeni), nonché a causa dell'adesione e della fagocitosi. La sintesi è potenziata dall'azione della citocalachina B, della colchicina e dell'inibitore della sintesi proteica cicloesimide (fenomeno di superinduzione). Gli inibitori della sintesi di IL-1 sono la prostaglandina E2, i glucocorticoidi e i fattori che aumentano i livelli di cAMP.
La gamma di cellule bersaglio di IL-1 è estremamente ampia: cellule T e B attivate, macrofagi, cellule natural killer, cellule endoteliali, muscolari e cartilaginee, basofili, plasmacellule, cellule ematopoietiche. Tutti esprimono recettori comuni alle forme α e β di IL-1. Gli effetti biologici dell’IL-1 possono essere suddivisi in immunologici, infiammatori, ematopoietici e intersistemici. IL-1 è coinvolta nell'attivazione degli eventi iniziali della risposta immunitaria, in particolare nel coinvolgimento delle cellule T helper. Tra le cellule T, i recettori per IL-1 sono maggiormente espressi dalle cellule T helper “immuni” (Th2), che producono IL-3, 4 e 5, ma non IL-2 e l’interferone γ. Nel frattempo, IL-1 promuove l’espressione dei geni e dei recettori dell’IL-2. A quanto pare, il primo di questi effetti si realizza attraverso meccanismi indiretti. L'IL-1 di membrana è coinvolta nell'interazione di contatto delle cellule T con i macrofagi. IL-1, insieme ad altre citochine, provoca la proliferazione delle cellule B attivate e la loro differenziazione in plasmacellule. L'introduzione di IL-1β insieme all'antigene aiuta a stimolare la formazione di anticorpi; Esistono dati più controversi sulla stimolazione della risposta immunitaria umorale da parte dell'IL-1α (forse è coinvolta nel limitare la formazione di anticorpi).
IL-1 stimola la mielopoiesi e le prime fasi dell'eritropoiesi. L’azione dell’IL-1 è in gran parte associata ad una maggiore sopravvivenza delle cellule in via di sviluppo. L'effetto radioprotettivo dell'IL-1 è associato al suo effetto sull'ematopoiesi, che si manifesta se somministrato prima dell'irradiazione e aumenta se somministrato 5 giorni dopo l'irradiazione. IL-1 è noto come agente proinfiammatorio. È in grado di indurre la maggior parte delle manifestazioni locali e generali della risposta infiammatoria. Ciò si ottiene aumentando l’adesività dell’endotelio vascolare alle cellule del sangue e aumentando l’attività procoagulante delle cellule. IL-1 aumenta la mobilità dei neutrofili, è un chemiotattico per un numero di cellule, promuove l'attivazione delle cellule nel sito dell'infiammazione, migliora la loro produzione di altre citochine, così come le prostaglandine, la sintesi di collagene e fibronectina, stimola la fagocitosi , la generazione di radicali superossido e provoca la degranulazione dei mastociti. Tutto ciò contribuisce allo sviluppo delle componenti essudative e proliferative della risposta infiammatoria.
Pertanto, IL-1, presentata in due forme molecolari (e comprendenti rIL-1 e tre), è una citochina ad ampio spettro prodotta principalmente dai macrofagi. Determina le reazioni scatenanti del sistema immunitario, svolge un ruolo chiave nello sviluppo dell'infiammazione, è coinvolto nella regolazione dell'emopoiesi ed è un mediatore delle interazioni tra il sistema immunitario e quello nervoso.
Interleuchina-2
L'interleuchina-2 (IL-2) ha una spiccata capacità di indurre l'attività di quasi tutti i cloni di cellule citotossiche. È stata la prima interleuchina a cui è stata dimostrata questa capacità e la prima interleuchina ad essere utilizzata da Stephen A. Rosenberg e collaboratori per l'immunoterapia contro il cancro.
IL-2 aumenta la funzione citolitica delle cellule T killer e delle cellule NK, aumenta la produzione di perforine e IFN-γ da parte di queste cellule, attiva monociti e macrofagi, che aumentano la sintesi e la secrezione di TNF-α, IL-1β, IL- 6, IL-8, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), GM-CSF.
La secrezione di IL-2 viene rilevata 3-4 ore dopo la stimolazione, raggiunge il picco dopo 8-12 ore (prima rispetto alla secrezione di altre linfochine) e si arresta dopo 24 ore. In vivo, la sintesi di IL-2 raggiunge il massimo 1-3 giorni dopo l'immunizzazione e persiste per 12 giorni.
I linfociti CD4+ rappresentano il 90% delle cellule produttrici di IL-2, CD8+ - circa il 10%. I principali produttori di IL-2 sono le cellule T-helper attivate della 1a classe. La formazione di IL-2 viene soppressa dai glucocorticoidi (bloccando l'attività del gene IL-2), idrossiurea, azatioprina, gangliosidi, deossiadenosina, nonché prostaglandine e altri fattori che aumentano i livelli di cAMP.
IL-2 ha una gamma relativamente ristretta di bersagli ed effetti biologici. Le sue principali cellule bersaglio sono i linfociti T e B attivati e le cellule NK. L'effetto principale che ha sui linfociti T è l'induzione della proliferazione a seguito del superamento del punto di restrizione tra le fasi del ciclo G 1a e G 1b. La presenza di IL-2 è necessaria anche per ulteriori mitosi. Questa è la base per ottenere colture a lungo termine di linfociti T clonati, anche se a un certo stadio possono perdere la sensibilità all'IL-2 (a volte mantenendo i recettori). È possibile un effetto di attivazione diretto di IL-2 senza antigene o mitogeno, nel qual caso sono richieste un'elevata concentrazione di IL-2 e la presenza di cellule aderenti o IL-1. IL-2 protegge le cellule attivate dall'apoptosi.
IL-2 funge da fattore di differenziazione per le cellule T killer. Questo effetto di IL-2 appare più tardi rispetto alla crescita e per la sua efficace implementazione sono necessari fattori aggiuntivi, come IL-6, 4, 7 e 12. IL-2 promuove la funzione delle cellule T helper migliorando la produzione di interferone γ , l'espressione di proto-oncogeni ecc. Impedisce lo sviluppo della tolleranza immunologica e addirittura la inverte.
Pertanto, IL-2 è un fattore di crescita e differenziazione per i linfociti T e le cellule NK e, in misura minore, per i linfociti B, prodotti dalle cellule T helper attivate. È il mediatore più importante dell'immunità (soprattutto dell'immunità cellulare) ed è coinvolto nell'implementazione della difesa immunitaria e della resistenza antitumorale.
Interleuchina-3
Le cellule produttrici di IL-3 sono cellule T-helper della 1a e 2a classe, così come una serie di altre cellule (linfociti B, cellule mieloidi, cellule stromali del midollo osseo, astrociti cerebrali, cheratinociti). L'attivazione del gene IL-3 viene osservata 4 ore dopo la stimolazione cellulare e viene mantenuta per diversi giorni. La secrezione di IL-3 raggiunge un plateau dopo 16 ore e continua per almeno 2 giorni. La secrezione di IL-3 è soppressa dalla ciclosporina A e dai glucocorticoidi.
Le cellule bersaglio dell'IL-3 sono principalmente giovani, inclusi precursori ematopoietici pluripotenti.
IL-3 (in combinazione con cofattori sierici) garantisce il mantenimento della proliferazione delle cellule staminali e dei precursori CD34+ non impegnati; in vitro IL-3 provoca la formazione di colonie miste e immature. In combinazione con fattori specifici del lignaggio, IL-3 migliora la formazione di varie colonie specializzate di cellule ematopoietiche, possibilmente preparando le cellule ematopoietiche alla manifestazione della loro azione.
Poiché l'IL-3 è prodotta principalmente dai linfociti T attivati e non dalle cellule stromali degli organi ematopoietici, in cui la sintesi di IL-3 è bassa, si pone la questione dell'importanza dell'IL-3 nella regolazione dell'ematopoiesi. Apparentemente, IL-3 è prevalentemente un regolatore di emergenza dell’ematopoiesi, esibendo la sua azione sotto stress (quando le cellule T migrano nel midollo osseo) e una risposta immunitaria accompagnata dall’attivazione delle cellule T. In vivo IL-3 migliora l’emopoiesi extramidollare piuttosto che quella del midollo osseo. IL-3 colpisce le prime fasi della linfopoiesi B e T.
IL-3 è un fattore di crescita per i mastociti delle mucose (producendo condroitina fosfato) e potenzia l'attività di stimolazione della crescita di IL-4 in relazione ai mastociti del tessuto connettivo (sieroso), aumenta la loro produzione di istamina. Pertanto, IL-3 è coinvolto nello sviluppo di reazioni allergiche.
IL-3 attiva gli eosinofili e inibisce lo sviluppo delle cellule NK. Pertanto, IL-3 è un prodotto di linfociti T attivati, la polipoietina, che colpisce principalmente le prime fasi dell'ematopoiesi ed è responsabile della sua regolazione di emergenza. IL-3 è anche coinvolto nello sviluppo dei mastociti e sopprime la formazione delle cellule NK.
L'interleuchina-3 (IL-3) è un attivatore pluripotente delle cellule ematopoietiche. Il ruolo dell’IL-3 nella crescita del tumore non è stato ancora sufficientemente studiato. Potrebbe essere coinvolta nella protezione antitumorale attraverso la stimolazione delle cellule NK e ha sinergismo con IL-4 nell'indurre l'attività di alcuni linfociti CD4+. IL-3 può aumentare la citotossicità tumorale dei linfociti T.
Interleuchina-4
L'interleuchina-4 (IL-4) è coinvolta nella differenziazione delle cellule T helper: da Th-0 a Th-1 e Th-2. Sotto l'influenza dell'IL-4, i linfociti B passano alla sintesi delle IgE. IL-4 controlla la regolazione della produzione di TNF-α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8, migliora la differenziazione in cellule T citotossiche, attiva i macrofagi, aumentando il loro potenziale citotossico, induce la proliferazione delle cellule NK e in determinate condizioni può partecipare alla generazione di cellule LAK. I principali produttori di IL-4 sono i linfociti CD4+ e CD8+, i linfociti B e i macrofagi.
I principali produttori di IL-4 sono le cellule T helper di classe 2 (Th2). Quando le cellule vengono attivate, l'espressione del gene IL-4 raggiunge il suo picco dopo 6 ore e la sintesi del fattore dopo 48 ore (cioè più tardi della sintesi di IL-2). In vitro la produzione massima di IL-4 si osserva il 3° giorno dopo l'immunizzazione. L'IL-4 è anche sintetizzata dai mastociti e dalle linee cellulari B. La produzione di IL-4 è potenziata dall'influenza di IL-1 e 2. I glucocorticoidi in dosi che sopprimono la sintesi di IL-2 aumentano la formazione di IL-4. Durante l’invecchiamento si verifica un aumento della sintesi di IL-4.
Gli obiettivi principali dell’IL-4 sono i linfociti B, per i quali rappresenta il fattore di crescita più potente. Agisce sulle cellule B prima di altri fattori di crescita e può anche portare indipendentemente all'attivazione e alla proliferazione delle cellule quiescenti. IL-4 induce la sintesi di fattori di crescita autocrini da parte dei linfociti B. IL-4 aumenta la produzione di IgE e IgG1, provocando un cambiamento nei geni C delle immunoglobuline. Aumenta l'espressione sui linfociti B e sui mastociti e la secrezione di CD23, un recettore a bassa affinità per le IgE che potenzia la produzione di IgE. Questi effetti, così come la capacità dell’IL-4 di supportare la proliferazione dei mastociti sierosi, sono direttamente correlati allo sviluppo di reazioni allergiche.
In relazione ai linfociti T, IL-4 è come un antagonista gemello di IL-2. IL-4 provoca la proliferazione dei timociti (in combinazione con l'estere del forbolo) e delle cellule T mature attivate, agendo più fortemente sui linfociti CD8+ che sui linfociti CD4+; Tra questi ultimi, solo le cellule T helper di classe 2 rispondono all’IL-4, cioè i suoi produttori. IL-4 è il principale fattore responsabile della differenziazione delle cellule CD4+ verso Th2. Può agire come fattore di differenziazione rispetto alle cellule CD8+, promuovendo la formazione di linfociti T citotossici, che producono un insieme di citochine caratteristiche del Th2.
IL-4 aumenta l'espressione dei prodotti MHC di classe II e l'attività di presentazione dell'antigene delle cellule di supporto. A questo proposito, IL-4 è un analogo funzionale dell'interferone γ, sebbene in molte altre situazioni agisca come suo antagonista. Innanzitutto, ciò si manifesta nel fatto che IL-4 e l'interferone γ determinano direzioni alternative di differenziazione delle cellule CD4 +. Tuttavia, l'IL-4 annulla o indebolisce alcuni degli effetti delle sue controparti, l'IL-2 e l'interferone γ, e riduce la sintesi di quest'ultimo. Sopprimendo le funzioni dei macrofagi e la loro secrezione di IL-1, FIO e IL-6, IL-4 ha un effetto antinfiammatorio. Allo stesso tempo, aumenta l’attività citotossica dei macrofagi, favorisce la migrazione dei neutrofili nel sito dell’infiammazione e migliora la produzione di fattori stimolanti le colonie. IL-4 stimola l'ematopoiesi interagendo con altri fattori. In particolare favorisce la sopravvivenza delle cellule emopoietiche. È stato descritto l'effetto antitumorale dell'IL-4.
Pertanto, IL-4 è il prodotto principale delle cellule Th2 e ne stimola la differenziazione. Determina la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B e T, influenza lo sviluppo delle cellule emopoietiche, dei macrofagi, delle cellule NK, dei basofili, essendo una controparte funzionale o antagonista delle citochine prodotte dalle cellule Th1. IL-4 promuove lo sviluppo di reazioni allergiche e ha effetti antinfiammatori e antitumorali.
Interleuchina-5
IL-5 è stata descritta come un fattore di differenziazione dei linfociti B. Quasi contemporaneamente è stato scoperto il suo effetto di stimolazione della crescita sulle cellule B attivate dal destrano solfato. Uno dei suoi nomi originali era “fattore di sostituzione T”. IL-5 è prodotto dalle cellule T helper di classe 2. L'espressione del suo gene e la sua secrezione compaiono relativamente tardi dopo l'esposizione agli attivatori: il massimo accumulo dell'mRNA di IL-5 nelle cellule produttrici si verifica solo il 3° giorno.
Le principali cellule bersaglio dell’IL-5 sono i linfociti B e gli eosinofili. Queste cellule trasportano recettori ad alta e bassa affinità per IL-5, il cui numero sulla superficie cellulare aumenta significativamente dopo l'attivazione. La capacità di IL-5 di supportare la proliferazione delle cellule B si realizza in stadi di attivazione successivi rispetto all'azione di IL-4 e IL-1. Questa azione viene svolta in collaborazione con IL-2 (IL-5 aumenta l'espressione dei recettori per IL-2). IL-5 promuove la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule, in particolare produttori di IgM. IL-5 aumenta la formazione di IgA e, in modo meno significativo, la sintesi di IgM, IgGl e IgE. Stimolando la produzione di IgA secretorie, IL-5 favorisce la manifestazione della difesa immunitaria locale delle mucose.
Interleuchina-6
Le cellule produttrici di IL-6 sono estremamente numerose: fibroblasti, monociti/macrofagi, linfociti, epatociti, cheratinociti, cellule endoteliali, mesangiali, emopoietiche, cellule trofoblastiche e cellule tumorali di varia origine. Le condizioni per indurre la formazione di IL-6 variano a seconda del tipo cellulare: dalla semplice adesione di fibroblasti e macrofagi al substrato a complessi eventi di attivazione dei linfociti. Gli induttori della produzione di IL-6 possono essere prodotti batterici, polielettroliti, mitogeni, nonché IL-1, TNFα, interferoni e fattori stimolanti le colonie. L'espressione dell'mRNA per l'IL-6 avviene entro 1 ora dall'attivazione e la secrezione del fattore avviene diverse ore dopo. 2 ore dopo la somministrazione endovenosa del lipopolisaccaride (LPS), il livello di IL-6 nel siero del sangue aumenta di 1000 volte.
Le cellule bersaglio dell’IL-6 non sono meno diverse. Questi includono vari elementi del tessuto connettivo, cellule del sangue, sistemi immunitario e neuroendocrino e fegato. Il recettore ad alta affinità per IL-6 è formato da due catene polipeptidiche, una delle quali è specifica per IL-6, e l'altra (p130) è comune ad un gruppo di citochine classificate come famiglia IL-6. Questa famiglia, oltre all'IL-6, comprende IL-11, l'oncostatina M, il fattore inibitorio della leucemia, la cardiotropina-1. Una forma solubile del recettore per IL-6 si trova nelle urine.
Gli effetti biologici dell’IL-6 sono simili a quelli dell’IL-1 e del TNFα. Prima di tutto, questa è la partecipazione all'attuazione delle reazioni infiammatorie e immunitarie e dell'ematopoiesi. Nell'infiammazione, è difficile distinguere tra gli effetti di queste citochine. Apparentemente IL-6, più delle altre due citochine flogogeniche, influenza la sintesi delle proteine della fase acuta da parte degli epatociti. Il suo effetto sulle manifestazioni locali dell'infiammazione è simile all'effetto dell'IL-1. IL-6 contribuisce sia all’esacerbazione dei processi cronici che alla cronicità dei processi infiammatori acuti. Ha un effetto antivirale. Rilasciata un po' più tardi dell'IL-1 e del TNFα, l'IL-6 ne sopprime la formazione (al contrario ne stimolano la produzione) e quindi appartiene alle citochine che completano lo sviluppo della risposta infiammatoria.
Nel sistema immunitario, il bersaglio principale dell’IL-6 sono i linfociti B. IL-6 è un cofattore della loro proliferazione e un fattore di differenziazione indipendente. Stimola uniformemente la produzione di immunoglobuline di tutte le classi. IL-6 è anche un fattore di crescita delle plasmacellule e un ibrido. Nel mieloma multiplo funge da fattore di crescita autocrino per le cellule tumorali. In combinazione con altri fattori, IL-6 provoca la proliferazione di giovani timociti CD4 - CD8. Agendo sulle cellule T mature, l'IL-6 le prepara a rispondere all'IL-2, migliora la proliferazione delle cellule T indotta da IL-2 e la differenziazione dei linfociti T citotossici. Aumenta l'effetto attivante dell'interferone γ sulle cellule NK e la formazione delle cellule LAK sotto l'influenza di IL-2.
IL-6 agisce principalmente come cofattore sulle cellule ematopoietiche, promuovendo gli effetti di IL-3, GM-CSF e M-CSF. Di conseguenza, IL-6 migliora la formazione in vitro colonie di tutti i tipi. Senza avere un effetto radioprotettivo indipendente, aumenta quello dell'IL-1. IL-6 svolge un ruolo specifico, ancora poco chiaro, nell'interazione tra il sistema immunitario e quello neuroendocrino.
Pertanto, IL-6 è una citochina multifunzionale prodotta da fibroblasti, macrofagi e altre cellule. In termini di spettro di azione biologica, è vicino a IL-1 e TNFα, partecipa allo sviluppo dell'infiammazione, alle reazioni immunitarie, alla regolazione dell'ematopoiesi, funge da fattore di crescita per le plasmacellule e partecipa alle interazioni intersistemiche.
Interleuchina-7
L'IL-7 è prodotta dalle cellule stromali del midollo osseo e del timo (fibroblasti, cellule endoteliali e nel timo anche cellule epiteliali), dai macrofagi.
IL-7 è la principale linfopoietina. È coinvolto nello sviluppo delle cellule del sangue verso i linfociti B, è un fattore nella sopravvivenza e nella crescita delle cellule proB e delle cellule preB precoci, stimola la proliferazione dei precursori intratimici dei linfociti T (CD4 - CD8 - timociti), comprende il riarrangiamento dei I geni TCR γ, migliorano l'espressione dell'inibitore dell'apoptosi bcl-2, promuovendo così la sopravvivenza delle cellule preT e provocano la proliferazione antigene-indipendente dei linfociti T all'esterno del timo. Come cofattore, influenza la proliferazione delle cellule T e la differenziazione delle cellule T killer; può indurre la formazione di cellule LAK. Il recettore dell'IL-7 contiene una catena γ (CD 132), comune ai recettori dell'IL-2, dell'IL-4 e di numerose altre citochine.
A differenza della maggior parte delle altre citochine, il cui effetto è duplicato, l'effetto dell'IL-7 sullo sviluppo dei linfociti non ha una simile "assicurazione" e la cancellazione del gene IL-7 porta alla
alla devastazione del timo, allo sviluppo di linfopenia totale e grave immunodeficienza.
Quindi, IL-7, essendo una linfopoietina, svolge un ruolo importante nel fornire la componente delle cellule T della difesa immunitaria.
Interleuchina-8
IL-8, o fattore di attrazione dei neutrofili (NAP-1), appartiene al gruppo dei peptidi chemioattrattivi - α-chemochine.
IL-8 è prodotto da molti tipi di cellule e ha proprietà proinfiammatorie pronunciate. Il principale effetto biologico dell'IL-8 è l'induzione della chemiotassi di neutrofili, eosinofili, basofili e altre cellule del sistema immunitario. IL-8 migliora l'angiogenesi in vivo E in vitro.
Interleuchina-9
L'interleuchina-9 (IL-9) stimola il rilascio di IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-γ, IL-9 è coinvolta nella stimolazione della citotossicità delle cellule T killer e delle cellule NK e inducendo l'apoptosi. L'IL-9 è prodotta principalmente dalle cellule T CD4+ di tipo Th2 più tardi rispetto ad altre citochine (espressione dell'mRNA 24 ore dopo la stimolazione). Oltre all'effetto principale - mantenimento della proliferazione delle cellule T helper attivate - IL-9 influenza l'ematopoiesi (in particolare l'eritropoiesi), l'attività dei mastociti, ecc.
Interleuchina-10
L'interlechina-10 (IL-10) è prodotta da Th-1 e Th-2, monociti, macrofagi e ha un ampio spettro d'azione con un pronunciato effetto immunosoppressivo. IL-10 riduce l’attività Th-1 in misura maggiore rispetto a quella Th-2. L'attività antinfiammatoria dell'IL-10 si manifesta con la capacità di ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie, aumentare la produzione dell'antagonista del recettore dell'IL-1 e ridurre l'adesione dei leucociti alle cellule endoteliali attivate dall'IL-1. IL-10 può stimolare la sintesi di IgE. Nel suo effetto inibitorio sull’immunità cellulare, IL-10 è sinergico con IL-4.
Pertanto, IL-10 funge da regolatore più importante della risposta immunitaria, sopprimendo l’attività dei macrofagi e delle cellule Thl e garantendo l’attuazione di alcuni effetti biologici del Th2.
Interleuchina-11
L'interleuchina-11 (IL-11) è un'interleuchina proinfiammatoria che regola le funzioni dei linfociti T e B, partecipa all'induzione dell'attività di numerose cellule killer ed è un fattore autocrino per la proliferazione dei megacariociti. Come IL-1 e IL-6, partecipa all'induzione della sintesi proteica della fase acuta.
È formato da fibroblasti. IL-11 provoca la proliferazione dei primi precursori emopoietici, prepara le cellule staminali a percepire l'azione di IL-3, promuove la mielo- ed eritropoiesi e lo sviluppo di megacariociti; tuttavia, può causare lieve anemia. IL-11 stimola la risposta immunitaria e lo sviluppo dell'infiammazione, promuovendo la differenziazione dei neutrofili, la produzione di proteine di fase acuta e sopprime l'attività della lipoproteina lipasi. Per una serie di effetti, l'IL-11 può essere considerata una controparte funzionale dell'IL-6 (i loro recettori contengono una catena comune - gpl30).
Interleuchina-12
L'interleuchina-12 (IL-12) è un attivatore pluripotente dell'immunità cellulare con attività antitumorale e antimetastatica. Migliora l'attività delle cellule T-killer, NK e LAK. IL-12 attiva anche la citotossicità dei macrofagi e una carenza della sua produzione da parte dei macrofagi può ridurre significativamente l'attività antitumorale. IL-12 ha un effetto antitumorale nel cancro del polmone. L’aumento della crescita tumorale, in particolare nel cancro del colon-retto, è associato ad una diminuzione della produzione di IL-12 e ad un aumento della produzione di IL-10. Una proprietà importante dell'IL-12 è il potenziamento dell'espressione di FasL e l'induzione dell'apoptosi. IL-12 ricombinante è in grado di prevenire metastasi ai polmoni e ai linfonodi. Il massimo effetto antitumorale dell'IL-12 si osserva in combinazione con l'azione di IL-2 e IFN-γ.
L'IL-12 è prodotta da macrofagi, cellule dendritiche e linfociti B sotto l'influenza della stimolazione di prodotti batterici. IL-12 funge da intermediario tra macrofagi e linfociti, immunità innata e acquisita. Ciò si manifesta nella sua capacità di regolare il rapporto tra le risposte immunitarie cellulari e umorali attraverso la stimolazione della differenziazione delle cellule T helper nella direzione Th1. Questo effetto è in gran parte mediato da un rapido aumento della produzione di interferone-γ. IL-12 stimola l'attività delle cellule NK (cellule natural killer), la proliferazione di queste cellule e determina la differenziazione dei linfociti T citotossici (entrambi gli effetti sono effettuati con la partecipazione dell'interferone γ); aumenta la formazione delle cellule LAK. L'effetto antitumorale dell'IL-12 è associato all'attivazione delle cellule Th1 e NK (i suoi studi clinici hanno avuto successo).
IL-12 promuove l'attivazione dei linfociti B, in particolare delle cellule B1, che si riflette in un aumento dei livelli di autoanticorpi. IL-12 mostra attività soppressoria in numerosi sistemi immunologici, in particolare sopprime la produzione di IgE, mentre aumenta la quantità di Ig2a, dipendente dall'interferone γ.
IL-12 provoca il rilascio di cellule staminali ematopoietiche nella circolazione e la formazione di focolai extramidollari di emopoiesi (a questo è associato lo sviluppo di epato- e splenomegalia con la somministrazione sistemica di IL-12). L'ematopoiesi del midollo osseo sotto l'influenza di IL-12 viene in qualche modo soppressa fino allo sviluppo dell'anemia.
Di conseguenza, IL-12 funge da collegamento tra macrofagi e linfociti, promuovendo una maggiore attività delle cellule Th1 e citotossiche; apporta quindi un contributo decisivo alla protezione antivirale e antitumorale.
Interleuchina-13
IL-13 è secreto dai linfociti T Th2 attivati e influenza le funzioni dei monociti e dei linfociti B, migliorando l'espressione di alcune molecole di membrana e aumentando l'attività di presentazione dell'antigene delle cellule. IL-13 è un fattore di crescita dei linfociti B, omologo all'IL-4 e ad essa simile in alcuni effetti funzionali.
Interleuchina-14
IL-14 è un prodotto delle cellule T scarsamente caratterizzato. IL-14 promuove la formazione di cellule B di memoria e la proliferazione di cellule B attivate. Questa citochina sopprime la produzione di anticorpi e migliora l'espressione di bcl-2, aumentando la resistenza delle cellule B all'apoptosi. Si ritiene che l'azione dell'IL-14 si realizzi principalmente nei centri germinali. IL-14 stimola la proliferazione dei linfociti B.
Interleuchina-15 L'interleuchina-15 (IL-15) è prodotta dai macrofagi. Nelle sue proprietà biologiche è molto simile all'IL-2 e per molti aspetti è il suo sinergizzante, in particolare quando induce l'attività delle cellule LAK. IL-15 potenzia l'attività antitumorale delle cellule T killer e delle cellule NK, la produzione di citochine da parte dei linfociti CD4+ e può agire come chemiotattico per i linfociti T. La produzione di IL-15 endogena è una delle condizioni chiave per la sintesi di IFN-γ.
I linfociti T citotossici e le cellule NK esprimono recettori della famiglia MHC di classe 1, che inibiscono la loro attività di uccisione - uccidendo i recettori inibitori (KIR). IL-15 è in grado di influenzare l'espressione dei KIR.
Interleuchina-16
L'interleuchina-16 (IL-16) è un chemiotattico delle cellule T. I principali produttori di IL-16 sono i monociti, i linfociti CD8+ e B. Questa interleuchina migliora la mobilità dei linfociti CD4+ e, in collaborazione con IL-2, ne promuove l'attivazione. Nei pazienti con cancro al seno, al colon, ai reni, alla vescica, all'utero e alle ovaie in stadio III e IV, nel siero del sangue si riscontrano livelli elevati di IL-16.
Il recettore per IL-16 appartiene alla famiglia CD4, quindi IL-16 è in grado di interagire con CD4. I suoi obiettivi principali sono le cellule CD4+. IL-16 funge da chemiotattico per loro, aumenta l'adesività di queste cellule, di solito sopprime (in alcune situazioni induce) la proliferazione, mentre allo stesso tempo migliora l'espressione di CD25 e la sintesi di citochine. L'interferone alfa (IFN-α), l'istamina e la serotonina migliorano la produzione di IL-16.
Interleuchina-17
L'interleuchina-17 (IL-17) è prodotta prevalentemente dai linfociti CD4+ e stimola la granulocitopoiesi migliorando la formazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). IL-17 è coinvolto nella regolazione di molte citochine: IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-γ. IL-17 può portare ad un aumento della morte delle cellule tumorali dipendente dagli anticorpi. L’istamina e la serotonina aumentano la produzione di IL-17.
Interleuchina-18
L'interleuchina-18 (IL-18) è sinergico con alcuni degli effetti dell'IL-12, in particolare nell'indurre la produzione di IFN-γ e nell'inibire l'angiogenesi. Un marcato aumento della produzione di IFN-γ sotto l’influenza degli effetti complessi di IL-18 e IL-12 aiuta a sopprimere la crescita del tumore.
Interleuchina-19
L'interleuchina-19 (IL-19) è prodotta principalmente dai monociti e ha una funzione biologica simile all'IL-10. I lipopolisoccaridi (LPS) stimolano la sintesi di questa interleuchina. Lo stimolatore più potente di IL-19 è GM-CSF. IL-19 regola le funzioni dei macrofagi e riduce le attività di Th-1 e Th-2. IL-19 potenzia la sintesi della proteina bcl-2 e quindi influenza l’apoptosi sia delle cellule tumorali che delle cellule del sistema immunitario.
Interleuchina-20
L'interleuchina-20 (IL-20) è secreta principalmente dai cheratinociti e svolge un ruolo importante nelle risposte infiammatorie della pelle. La sintesi di IL-20 è aumentata nella psoriasi. Nella sua attività biologica, l’IL-20 è simile all’IL-10 e può stimolare la crescita dei tumori della pelle.
Interleuchina-21
L'interleuchina-21 (IL-21) svolge un ruolo importante nella regolazione dell'ematopoiesi e della risposta immunitaria e influenza lo sviluppo dei linfociti. Nella protezione antitumorale, la sua attività biologica è la più vicina a IL-2 e IL-15. IL-21 promuove la rapida espansione dei linfociti T, provoca una rapida espansione e maturazione delle cellule NK e un rapido aumento della popolazione di linfociti B maturi.
Interleuchina-22
L'interleuchina-22 (IL-22) è prodotta dai linfociti T attivati durante la fase acuta dell'infiammazione. La sua attività biologica ricorda vagamente quella dell’IL-10, ma a differenza dell’IL-10, l’IL-22 non inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie da parte dei monociti in risposta all’LPS. Inoltre, nella sua attività biologica, IL-22 ricorda vagamente gli interferoni α, β e γ. Il ruolo dell’IL-22 nella protezione antitumorale non è stato ancora stabilito.
Interleuchina 10(IL-10) è una delle citochine antinfiammatorie. I suoi produttori possono essere monociti, macrofagi e cellule T-helper attivate. Degna di nota è la capacità degli stessi macrofagi di produrre questa citochina, che è per loro un forte inibitore. IL-10 inibisce la produzione di IFN-y da parte dei linfociti T e NK, la produzione di tutte le citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi e l'espressione dei recettori TNF-a e IL-12 su NK. La capacità di IL-10 di inibire la produzione di IL-1, IL-6, TNF-a da parte dei macrofagi e il loro burst ossidativo è associata alla sua capacità di inibire la produzione di IL-12. Tipicamente, i macrofagi producono e secernono citochine proinfiammatorie in sequenza, tra cui IL-12 e poi IL-10, ma con una predominanza di IL-12. Tuttavia, a volte la produzione di IL-10 aumenta notevolmente.
Un tale effetto sui macrofagi è esercitato, ad esempio, dall'IR. In cui eccesso di IL-10 porta ad una diminuzione della protezione antinfettiva e allo sviluppo di infezioni croniche.
Interleuchina 4
Alle citochine antinfiammatorie si riferisce all'interleuchina 4 (IL-4), che è prodotta prevalentemente dai linfociti T appartenenti alla sottopopolazione TH2. Inoltre, è stata riscontrata una capacità limitata di produrre IL-4 nei mastociti, nei basofili, nei linfociti B e nelle cellule stromali del midollo osseo. La funzione principale dell'IL-4 è controllare la proliferazione, la differenziazione e le funzioni dei linfociti B, cioè. risposta anticorpale. IL-4 può anche attivare i linfociti T, ma inibisce NK. Il suo effetto inibitorio sui monociti/macrofagi è ancora più pronunciato. IL-4 riduce l’espressione di tutti e tre i tipi di FcR, inibendo così la citotossicità anticorpo-dipendente e la fagocitosi anticorpo-dipendente. IL-4 blocca la produzione sia spontanea che indotta di citochine proinfiammatorie: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a da parte di monociti e macrofagi, aumentando contemporaneamente la produzione di G-CSF e M-C"SF da parte di queste cellule.
IL-4 blocca la produzione di radicali superossido e PGE2, ma stimola la produzione di PAF. Molti degli effetti immunomodulatori dell’IL-4 sono mediati dalla sua influenza sulla produzione di altre citochine.
Potenziale antinfiammatorio Questa citochina merita attenzione dal punto di vista del suo possibile utilizzo terapeutico.
Lo studio dell'interleuchina-4 (IL-4) è iniziato con il fatto accertato sperimentalmente dell'aumento della proliferazione delle cellule B attivate sotto l'influenza del terreno di coltura della linea cellulare T EL-4.
La citochina scoperta, come le due precedenti, appartiene al gruppo delle ematopoietine. È un monomero costituito da 129 residui aminoacidici. A causa dei diversi gradi di glicosilazione, il peso molecolare di questa citochina varia da 18 a 22 kDa.
Una caratteristica dell'IL-4 che la distingue dalle altre citochine è la sua specie-specificità. L’IL-4 umana ha effetti biologici sulle cellule dell’uomo e delle scimmie, ma non sui topi. A sua volta, l'IL-4 del topo agisce solo sulle cellule del topo.
La fonte di IL-4 sono le cellule T helper stimolate dal mitogeno, i mastociti e le cellule stromali del midollo osseo non identificate (Fig. 4.2).
Recettori per IL-4 con mol. del peso di 139 kDa sono presentati sulla superficie delle cellule bersaglio. Inoltre, il loro numero aumenta di 5-10 volte con una forma o l'altra di attivazione cellulare. I bersagli dell'azione regolatoria dell'IL-4, che hanno recettori corrispondenti, appartengono a un'ampia varietà di tipi cellulari: varie sottopopolazioni di cellule T, cellule B, macrofagi, fibroblasti, cellule NK, mastociti, precursori dell'ematopoiesi del midollo osseo.
In relazione alle cellule B, IL-4 agisce come stimolatore della proliferazione. Non ha alcun effetto sulle cellule B a riposo, ma è sufficiente agire su di esse con uno degli induttori di attivazione specifici di queste cellule perché si manifesti l'effetto biologico dell'IL-4: un forte aumento della proliferazione di questa cellula tipo. È anche nota la capacità dell'IL-4 di aumentare il livello di produzione di IgE. Presumibilmente ciò avviene a causa dell'aumento della proliferazione del clone cellulare
La cellula principale che produce interleuchina-4 (IL-4) è la cellula T helper. Le cellule bersaglio sono un'ampia gamma di cellule mature e di cellule nelle prime fasi dell'ematopoiesi. Le abbreviazioni sono le stesse della Fig. 4 litri
attualmente producendo questa classe di immunoglobuline. Inoltre, affinché un tale clone risponda aumentando la produzione di immunoglobuline, in tutti i casi è necessaria una stimolazione preliminare specifica (antigene) o non specifica (mitogeno) delle cellule rispondenti.
IL-4 è stato originariamente descritto come fattore di crescita delle cellule B I (BCGF-1). Successivamente si è scoperto che è in grado di favorire la proliferazione delle cellule T appartenenti a diverse sottopopolazioni. Il suo effetto sulle cellule T, così come sulle cellule B, si manifesta solo dopo la loro attivazione preliminare da parte di un antigene o di un mitogeno.
Per sua natura, l’IL-4 agisce come un regolatore pleiotropico, poiché interagisce con un’ampia varietà di tipi cellulari. Pertanto, il suo effetto sui macrofagi si manifesta in una maggiore espressione degli antigeni MHC di classe II e del recettore Fc per le IgG, nell'acquisizione dell'attività antitumorale contro il fibrosarcoma e nel miglioramento della funzione di presentazione dell'antigene.
IL-4 è anche coinvolto nello sviluppo delle cellule progenitrici del midollo osseo. L'IL-4 da sola non modifica l'intensità della proliferazione di queste cellule, ma potenzia i processi mitotici in combinazione con altri fattori di crescita. Il tandem di IL-4 con il fattore stimolante le colonie granulopitiche (G-CSF) garantisce una proliferazione più attiva delle cellule granulocitiche e tumorali.
linee nocitiche di differenziazione, con eritropoietina - precursori eritroidi, con IL-1 - cellule precursori della via di sviluppo dei megacariociti.
