Константа скорости элиминации. Лекарственные средства: скорость элиминации

Константа скорости элиминации (k el , мин -1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени Þ Kel = A выд /А общ, где А выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А общ – общее количество ЛС в организме.

Значение k el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 =доля в час.

Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полуэлиминации (t ½ , мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

б) определить время полной элиминации препарата

в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А общ , а количество, которое выделилось через А выд , то:

С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет А общ =V d ´C тер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D п ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl´C тер (доза/мин)

D п = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен , т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Cl системный = Cl почечн. + Cl печени + Cl др.

Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t 1/2 =0,7*Vd/Cl.

Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

а) разовая доза – количество вещества на один прием

б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения

г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * DT)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС :

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (C ss), время ее достижения, расчет и управление ею.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью - плавное изменение его концентрации в крови при введении, при этом:

1) время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t ½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы)

2) при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина С SS также увеличивается в пропорциональное число раз

3) элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t ½ .

Сss – равновесная стационарная концентрация – концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения, поэтому:

(из определения клиренса)

За каждый последующий период полувыведения концентрация ЛС прирастает на половину от оставшейся концентрации. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации первого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полувыведения.

Подходы к управлению уровнем Сss : изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

17. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C ss), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Колебания концентрации ЛС в плазме крови: 1 - при постоянном внутривенном капельном введении; 2 -при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 - при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

Границы колебаний Css: ; C ss min = C ss max × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t 1/2 .

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз : такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Css max и Css min при этом не должна превысить 2Css.

Управление колебаниями Css:

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС : при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

2. Изменить интервал введения ЛС : при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

При рассмотрении физиологических процессов (разделы 6.6; 7.2.5; Глава 9), определяющих фармакокинетические показатели нами была дана их характеристика. С целью лучшего понимания материала нами повторяются некоторые из вышеназванных параметров, а некоторые рассматриваются впервые.

Константа скорости элиминации (обозначение - Ке1, размерность - ч-1, мин-1) - параметр, характеризующий скорость элиминации препарата из организма путем экскреции и биотрансформации. В многочастевых моделях величина Ке1 обычно характеризует элиминацию препарата из центральной камеры, включающей кровь и ткани, быстро обменивающихся препаратом с кровью. Элиминацию препарата из организма в этом случае характеризует кажущаяся константа элиминации - комплексный параметр (обозначение Р, размерность - ч-1, мин-1), связанный с другими константами модели (Кір см. ниже).

Константа скорости абсорбции (всасывания) (обозначение К01, размерность - ч-1) параметр, характеризующий скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения.

Константа скорости перехода препарата между частями (камерами) в многочастевых (многокамерных) моделях (обозначение Кф размерность - ч-1, мин-1) параметр, характеризующий скорость выхода препарата из г"-ой камеры в /-ю. Например, в двухчастевой модели существуют две константы скорости перехода - одна характеризует скорость перехода из центральной (первой камеры) в периферическую (вторую) и обозначается /С,2; другая характеризует обратный процесс и обозначается К2Х. Отношение этих констант определяет равновесное распределение препарата. Суммарно кинетика процесса распределения между двумя камерами характеризуется комплексным параметром, который зависит от константы скоростей всех процессов, учитываемых моделью. В рамках двухчастевой модели этот параметр обозначают а, его размерность - ч-1, мин-1.

Константа скорости экскреции (обозначение Ке или Кех, размерность - ч-1, мин-1) параметр, характеризующий скорость выделения препарата с каким-либо экскретом: с мочой, калом, слюной, молоком и др. В рамках линейной модели эта константа должна совпадать по величине с константой скорости элиминации в том случае, если препарат выводится из организма только в неизменном виде одним путем, например, с мочой. В других случаях величина Кех равна доле от Ке1-

Период полу элиминации препарата (обозначение Тх/2, размерность - ч, мин) - время элиминации из организма половины введенной и поступившей дозы препарата. Соответствует времени уменьшения в два раза концентрации препарата в плазме (сыворотке) крови на участке моноэкспотенциального снижения плазменного (сывороточного) уровня препарата, т. е. в Р-фазе.

Величина Т|/2 определяется суммарно экскрецией и биотрансформацией препарата, т. е. его элиминацией. Период полуэлиминации однозначно зависит от константы скорости элиминации: для одночастевой модели - Т1/2 = 0,693/Keh для многочастевой - Т1/2 - 0,693/р.

Период полу абсорбции (полувсасывания) препарата (обозначение Тх/2а, размерность - ч, мин) - время, необходимое для абсорбции (всасывания) из места введения в системный кровоток половины введенной дозы. Параметр используется для описания кинетики препарата в случае его внесосудистого введения и однозначно зависит от константы скорости всасывания препарата.

Период полураспределения препарата (обозначение Тх/2а, размерность - ч, мин) - условный параметр, характеризующий в рамках двухчастевой модели распределение между центральной камерой, включающей плазму крови, и периферической камеры (органы, ткани). Величина Тх/2а соответствует времени достижения уровней препарата, равных 50 % от равновесных концентраций, которые наблюдаются при достижении равновесия между кровью и другими тканями.

Кажущаяся начальная концентрация препарата (обозначение С0 или С°, размерность - ммоль/л, мкг/л, нг/мл и др.) - условный параметр, равный той концентрации, которая получилась бы в плазме крови при условии введения препарата в кровь и мгновенного распределения его по органам и тканям (при анализе одночастевой модели) или в объеме центральной камеры (при анализе дву- и многочастевой моделей). Величина С при линейной кинетике препарата в организме прямопропорциональна дозе препарата.

Стационарная концентрация препарата в плазме крови (обозначение Css, размерность - ммоль/л, мкг/л, нг/мл) - та концентрация, которая устанавливается в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью.

В случае интермиттирующего введения (приема) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах используют понятие максимальная стационарная концентрация (С™х) и минимальная стационарная концентрация (С™п).

Объем распределения препарата (обозначение Vd или V, размерность - л, мл) - условный параметр, характеризующий степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Величина Vd в рамках одночастевой модели равна такому условному объему жидкости, в котором распределяется вся попавшая в организм доза препарата, чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации (С0). Часто объем распределения относят к единице массы тела больного (G, кг) и получают удельный объем распределения (обозначение Ad, размерность - л/кг, мл/г). В много- частевых моделях вводят понятие объем распределения в і-ой камере (обозначение Vh размерность - л, мл). Например, при анализе двухчастевой модели рассчитывают объем первой, центральной камеры (1/), в которую входит и плазма крови. Общий или кинетический объем распределения в таких моделях (обозначение V$, размерность - л, мл) характеризует распределение препарата после достижения состояния квазистационарного равновесия между концентрацией препарата в крови (центральной камере) и других тканях (периферических камерах). Для двухчастевой модели справедливо выражение Кр = (kei/$)/Vu Для этой модели предложено также использовать параметр стационарный объем распределения (обозначение Vss, размерность - л, мл), который пропорционален величине объема распределения в первой камере.

Часто объем распределения называют «кажущимся», что только утяжеляет терминологию, но не вносит дополнительных разъяснений, поскольку условность этого параметра следует из его определения.

Общий клиренс препарата (синонимы: клиренс тела, клиренс плазмы (сыворотки), плазменный (сывороточный) клиренс; обозначение С1, или С1Т, размерность - мл/мин, л/час) - параметр, соответствующий объему тест-ткани, освобождающейся от препарата за единицу времени. В простейшем случае клиренс препарата - это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологических тканях.

Почечный (ренальный) клиренс препарата (обозначение С/поч, Clr, ClR, размерность - л/ч, мл/мин) - параметр, определяющий скорость элиминации лекарственного препарата из организма путем его экскреции почками. Величина С1Г соответствует (условно) той части объема распределения, из которой препарат элиминирует с мочой в единицу времени.

Внепочечный (экстраренальный) клиренс препарата (обозначение С1еп С/в/поч, С1т, размерность - л/ч, мл/мин) - параметр, характеризующий скорость элиминации из организма препарата другими путями помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации (метаболизма) препарата и его экскреции с желчью. Величина С1ег соответствует (условно) той части объема распределения, из которой препарата элиминирует в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками.

Площадь под кривой «концентрация-время» (синоним - площадь под фармакокинетической кривой; обозначение AUC или S, размерность - ммоль-ч-л-1, ммоль-мин-л-1, мкг-ч-мл-1, мкг-мин-мл_1, нг-ч-мл-1, нг мин-мл-1 и др.) - на графике в координатах концентрация препарата в плазме (сыворотке) крови, Ср - время после введения препарата, Г, площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат. AUC связан с другим фармакокинетическим параметром - объемом распределения; AUC обратно пропорциональна общему клиренсу препарата. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в организм. Часто пользуются площадью не под всей фармакокинетической кривой (от нуля до бесконечности по времени), а площадью под частью этой кривой (от нуля до некоторого времени t)\ этот параметр обозначают AUC,.

Время достижения максимальной концентрации (обозначение £тах или /макс, размерность - ч, мин) - время достижения концентрации препарата в крови.

Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.

Константа скорости элиминации (kel, мин-1) - показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку плазма (кровь) выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами, клиренс - фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ , а количество, которое выделилось через Авыд , то тогда:
.
С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ=Vd´Cтер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:
.
Таким образом, клиренс - отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови. В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (Dп ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:
Скорость введения = скорость выведения = Cl´Cтер (доза/мин)
Dп = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)
Различают общий клиренс, который отражает сумму всех процессов элиминации лекарства и клиренс каждого из органов элиминации (печени, почек, кожи, легких и др.). Таким образом, Clобщий=Clпочки+ Clпечень+ Clдругие органы .

Период полуэлиминации (t½, мин-1) - это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного вещества в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации - при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов. Обычно период полуэлиминации определяют из соотношения:

Все три показателя Vd, Cl и t½ связаны между собой следующими соотношениями:
и .
В случае кинетики нулевого порядка понятие константности клиренса, периода полуэлиминации и скорости элиминации утрачивает свой смысл - все эти параметры изменяются непрерывно, вместе с изменением концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. они приобретают вид функциональной зависимости. Например, клиренс определяется как:
,
где Кm - концентрация лекарства, при которой скорость его элиминации составляет 50% от максимальной.

Сравните с классической формулой, которую используют в физиологии для определения почечного клиренса:. Здесь и далее все формулы и расчеты приводятся для однокамерной модели фармакокинетики, т.е. исходят из положения о том, что лекарственное средство равномерно и с одинаковой скоростью распределяется по всем органам и тканям.

Константа элиминации – процентное отношение количества вещества, элиминировавшего за сутки, к количеству вещества, имевшемуся в организме на начало суток.

В большинстве реальных клинических ситуаций данное соотношение не является константой, поэтому вместо константы элиминации используют расчетную величину – кажущуюся константу элиминации.

Константа элиминации измеряется в процентах.

Квота элиминации – количество вещества (в граммах или принятых единицах), элиминирующего из организма за сутки.

Например, константа элиминации строфантина составляет 30%. Это означает, что в течение суток из организма выводится 30% имевшегося лекарства. Если ввести внутривенно 0,5 мг строфантина, то через 24 часа его количество в организме будет меньше на 30% и составит 0,35 мг. Квота элиминации в этом случае окажется равной 0,15 мг (0,5мг x 30%).

Клиренс

Наиболее показательной и широко используемой величиной, используемой для характеристики элиминации, является общий клиренс лекарственного вещества.

Клиренс – условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени.

Общий клиренс лекарственного вещества складывается из клиренсов во всех органах и тканях, участвующих в элиминации данного вещества. Можно отдельно рассчитывать почечный клиренс, печеночный клиренс и т.д.

В фармакокинетических расчетах широко используется формула для расчета общего клиренса: Cl общ =Vd·β, гдеCl общ – общий клиренс,Vd– кажущийся объем распределения, аβ– константа элиминации (кажущаяся константа элиминации).

Период полуэлиминации

Важной характеристикой, позволяющей врачу определить скорость элиминации, является также период полуэлиминации. Его обозначают как T ½ и иногда называют также периодом полужизни.

Период полуэлиминации – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

Следует иметь в виду, что продолжительность действия препарата часто не совпадает с периодом полуэлиминации. Она определяется продолжительностью сохранения терапевтической концентрации, причем минимальная терапевтическая концентрация может быть как существенно меньше, так и больше, чем половина начальной концентрации препарата.

Режимы дозирования лекарств. Насыщающая и поддерживающая терапия. Ударная доза

Дозы и кратность введения препарата, а также его элиминация определяют содержание лекарственного вещества в организме и его концентрацию в плазме крови. После однократного введения концентрация вещества в плазме чаще всего снижается следующим образом:

При повторном введении на достижение и поддержание терапевтической концентрации лекарства влияет режим его дозирования.

Режим дозирования – схема, по которой производится повторное введение лекарства в организм.

При многократном введении от приема к приему концентрация вещества в плазме крови сначала постепенно растет, а потом устанавливается на стабильном уровне.

Насыщающая терапия

В этом случае период роста концентраций можно назвать фазой насыщения (нагрузки) , а период постоянных концентраций –фазой поддержания . Переход от фазы насыщения к фазе поддержания осуществляется в тот момент, когда квота элиминации, возрастающая вместе с ростом плазменной концентрации вещества, сравнивается с вводимой за соответствующий период дозой препарата.

Нагрузочная и поддерживающая дозы могут быть одинаковыми или различными. Это зависит от периода полуэлиминации препарата, широты его терапевтического действия, а также необходимой скорости получения эффекта.

В некоторых случаях (например, при химиотерапии) наличие фазы насыщения является нежелательным. В таких случаях целесообразно начинать терапию с ударной дозы.

Ударная доза – повышенная доза, позволяющая достичь терапевтической концентрации препарата в крови уже после первого его введения в организм.

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Г.В. Раменская

Цель фармакотерапии - достижение желаемого лечебного действия при минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении принципов фармакодинамики и фар-

макокинетики, и если фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.

«Стандартная» доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, - некоторая средняя величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и выведение.

Одним из основных факторов, определяющих эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от времени после введения ЛС (рис. 1-1).

Рис. 1-1. Фармакокинетическая кривая: 1 - для лекарственной формы со всасыванием; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения

С целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» - условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и медленнее в периферической. Самая простая - однокамерная модель. В этом случае предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры

Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС).

Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

где С 0 - начальная концентрация препарата в крови.

Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень

низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов: физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

Объём распределения используют при подборе режима дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

В связи с тем, что основные пути выведения - почки и печень, общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание обычно не принимают.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для пече-

ни клиренс определяют по скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови, скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их концентрация в крови значительно возрастает.

Константа скорости элиминации kel (ч -1) - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Период полувыведения T l/2 (ч) - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д.

Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 T l/2 ) при многократном введении ЛС.

Если ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-

нутая при этом, - «стационарная» (реже - «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где τ - интервал времени между дозами.

При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.

Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC ). Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную биодоступность:

Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).

Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.

Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведённые выше формулы, получаем:

Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг, может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700 мг.