Факторы, влияющие на репродуктивную функцию мужчины. Репродуктивное здоровье и его сохранение

В Европейском Союзе термин «репродуктивная токсичность» включает в себя два больших класса проявлений:
- действие на репродуктивную способность, т.е. на мужскую и женскую фертильность, в т.ч. на сперматогенез и овогенез, уровень половых гормонов, либидо;
- действие на развивающийся организм с момента зачатия до рождения (воздействие на будущих родителей, воздействие на этапах пренатального и постнатального развития). При этом возможны спонтанные аборты, структурные аномалии, нарушения роста и функциональная недостаточность.
Вещества, токсичные для репродукции, делят на три категории:
1 категория - вещества, которые нарушают фертильность и развитие потомства у человека;
2 категория - подозреваемые вещества, которые могли бы вызвать нарушения репродукции у человека, а также вещества, негативное воздействие которых на репродукцию доказано в экспериментах на животных, определен механизм их негативного воздействия;
3 категория - вещества, репродуктивная токсичность которых установлена в экспериментальных условиях, но нет достаточно убедительных данных, чтобы отнести их ко второй категории.
Нарушениями репродуктивного здоровья у женщин, связанными с профессией и вредными производственными факторами, являются:
- опущение и выпадение женских половых органов (N81) при тяжелой физической работе, выполняемой преимущественно стоя;
- злокачественные новообразования женских половых органов и молочной железы (С50-С58) при воздействии на организм ионизирующих излучений и других канцерогенных факторов.
К числу нарушений репродуктивного здоровья у женщин, связанных с работой (производственно-обусловленных), могут быть отнесены следующие виды заболеваний:
- неспецифические воспалительные болезни женских тазовых органов при работе на холоде (N60-N73, N76, N77);
- дисплазии и лейкоплакия шейки матки (N87-N88), новообразования женских половых органов (D25-D28) при воздействии вредных производственных факторов, обладающих мутагенным и канцерогенным действием, а также гормонов и гормоноподобных веществ;
- нарушения менструальной функции (N91.1, N91.4, N92, N94), привычный выкидыш и женское бесплодие (N96-N97.0) у женщин, подвергающихся воздействию общей вибрации и чрезмерным сенсорно-эмоциональным нагрузкам в процессе трудовой деятельности (напряженный характер труда, работа в вечерние и ночные смены).
К специфическим повреждениям также могут быть отнесены следующие вредные репродуктивные эффекты:
- гонадотоксическое действие (проявляется утратой или снижением способности к оплодотворению);
- генотоксическое действие (мутагенное, тератогенное, канцерогенное, в т.ч. врожденные пороки развития плода, возникновение опухолей в последующих поколениях);
- эмбриотоксическое действие (проявляется нарушениями течения беременности и функционально-морфологических параметров плода, исключая врожденные пороки и опухоли) .
В таблице 1 представлены виды нарушений репродуктивной функции у женщин-работниц вредных производств.
Также нарушения менструального цикла у женщин отмечены в таких отраслях промышленности, как медицинская (профессиональный контакт с формальдегидом, фенолом, винилхлоридом, соединениями ртути, оксидами углерода и азота, углеводородами), деревообрабатывающая (фенол, формальдегид, ацетон, углеводороды, пыль фенолформальдегидной смолы), в химической промышленности при переработке газа (сероводород, сернистый ангидрид, меркаптан).
Так, по данным А.А. Потапенко , оценившей уровень заболеваемости и репродуктивного здоровья медицинских работников, установлено, что среди женщин-медицинских работников преобладает патология генеративной функции (29,45%), в ее структуре наибольший удельный вес имеют заболевания воспалительной этиологии (сальпингоофориты, кольпиты, аднекситы), осложнения беременности и родов (угроза прерывания беременности, преждевременные роды, гестоз 1-й и 2-й половины), доброкачественные и злокачественные новообразования яичников, матки, шейки матки, влагалища, молочной железы. Наиболее высокие показатели патологии репродуктивной функции были выявлены у среднего медицинского персонала хирургического профиля, специалистов отделений физиотерапии и функциональной диагностики, рентгенологов, специалистов клинико-лабораторного звена.
Нарушения менструального цикла и овариальной функции яичников зафиксированы у работниц производства капронового волокна, при изготовлении изделий из хлоропренового каучука, на нефтеперерабатывающих заводах, при контакте с трихлорэтиленом, гербицидами, органическими растворителями.
Так, Л.С. Целкович установлено нарушение репродуктивного здоровья у женщин, работающих на производстве изопренового каучука, - нарушение менструальной функции, фертильности, способности к зачатию, повышение числа осложнений беременности (85,8%), в т.ч. токсикозов первой и второй половины беременности, угроза прерывания беременности, анемический синдром и другие осложнения. Так, у аппаратчиц беременность чаще всего осложняется токсикозами первой и второй половины беременности - соответственно 27,7 и 23,7% и анемией -16,1%. У пробоотборщиц также значительный процент осложнений составляют токсикозы первой и второй половины беременности, особенно высок процент угрозы прерывания беременности - 23,1, 26,9 и 46,2% соответственно.
Так, Г.З. Алимбетовой, М.К. Гайнуллиной установлено, что фталатные пластификаторы (сложные эфиры ортофталевой кислоты и высших жирных спиртов - диоктифталат и дидодецилфталат) оказывают неблагоприятное воздействие на репродуктивное здоровье женщин, работающих на производстве искусственных кож. В структуре осложнений беременности у женщин, работающих на производстве искусственных кож, ведущее место принадлежит ранним (22,1%) и поздним (20%) гестозам, также частыми осложнениями гестации являются анемический синдром (65,9%) и гипоксия плода.
По данным О.Н. Байдюк , среди патологии репродуктивной сферы у женщин, работающих в производстве суперфосфатов, из невоспалительных заболеваний преобладают в молодом возрасте нарушения менструального цикла (70%), а в старшем - полипы и эрозии шейки матки. Болезни органов малого таза воспалительного характера в возрасте 20-39 лет в изучаемом производстве выявлялись в 5 раз чаще, чем в старшей возрастной группе. Число случаев выявления невоспалительных заболеваний женских половых органов также достоверно выше по сравнению с контрольной группой в целом и по возрастам.
При этом патогенетические особенности репродуктивных нарушений, и прежде всего менструальной функции, при воздействии различных классов химических веществ недостаточно изучены. Несомненно, что в основе нарушений менструальной функции лежат изменения гипофизарно-гонадных взаимоотношений. При воздействии различных классов химических веществ поражаются глубинные отделы центральной нервной системы, головного мозга, гипоталамической области. При этом известно, что гипофиз и гипоталамус занимают важное место в регуляции половой сферы, играют значительную роль в гормональной функции яичников, контролируют как количественную, так и циклическую гонадотропную секрецию. В связи с этим очевидно, что длительное воздействие химических токсикантов вызывает нарушение регуляторных систем, тем самым приводя к нарушению выработки половых гормонов.
Воздействие повышенных уровней технологической вибрации (как локальной, так и общей) может приводить к увеличению частоты нарушений менструальной функции, самопроизвольных выкидышей, ранних и поздних гестозов. При этом, по данным различных авторов, процент нарушений менструальной функции при воздействии вибрации колеблется в диапазоне от 12,7 до 50,0%. Меноррагии, возникающие при вибрационном воздействии, проявляются как увеличением количества выделяемой крови, так и длительности менструального периода, присоединением болей в период менструации (табл. 2).
При воздействии производственной вибрации также может наблюдаться неблагоприятное течение беременности и родов. При этом частота невынашивания беременности (в виде неразвивающейся беременности, самопроизвольных абортов и преждевременных родов) особенно высока в профессиях и на производствах, где наблюдается сочетанное воздействие на женщин-работниц технологической вибрации, шума, физического перенапряжения, токсических веществ. Так, в лакокрасочном цехе конвейерного производства ВАЗа, где ведущими факторами производственной среды явлются локальная вибрация, шум, растворители, отмечается рост невынашивания беременности (Г.К. Парафейник).
При хроническом воздействии ионизирующей радиации отмечены нарушения функции яичников в виде гипоменореи, олигоменореи. По данным литературы, у женщин-рентгенологов, работавших в 30-е годы прошлого века в неблагоприятных производственных условиях и получивших высокие суммарные дозы облучения, нарушения менструальной функции проявлялись дисфункциональными маточными кровотечениями, гипоменструальными синдромами, нарушением ритма менструаций. Также при воздействии высоких доз облучения возможно радиационное повреждение фолликулов, развитие необратимой стерильности.
При воздействии электромагнитных излучений и электромагнитных полей радиочастотного спектра наблюдаются уменьшение лактационной функции, повышение случаев аномалий развития у детей, матери которых работали физиотерапевтами в период беременности и подвергались воздействию коротко- и микроволновых диапазонов электромагнитных излучений, увеличение числа выкидышей у женщин-физиотерапевтов, подвергавшихся микроволновому воздействию.
У женщин, работающих в условиях нагревающего микроклимата и выполняющих тяжелую физическую работу, чаще наблюдаются осложнения беременности, рождение детей с малой массой тела (менее 2500 г) и железодефицитной анемией.
Физическое перенапряжение. Тяжелый физический труд, значительная физическая нагрузка являются также одним из ведущих факторов, приводящих к нарушениям менструальной функции в виде гиперменореи, альгоменореи, изменения ритма менструаций. Также в числе причин, вызывающих гинекологические заболевания, следует назвать вынужденную рабочую позу (как сидя, так и стоя). В условиях ограниченной подвижности у работниц сидячих производств развиваются застойные процессы в области таза и нижних конечностей, наблюдаются болезненные и продолжительные менструации. При работе стоя менструации чаще всего обильные и нерегулярные. Также при анализе гинекологической заболеваемости у женщин, работающих стоя, достоверно выше, чем у женщин сидячих профессий, процент случаев опущения стенок влагалища и эндоцервицитов.
Таким образом, в настоящее время, в условиях снижения демографических ресурсов, важнейшее значение имеет комплекс мероприятий, направленных на охрану труда и профилактику профессиональной заболеваемости, прежде всего профессиональных поражений репродуктивной системы у женщин-работниц, что поможет сохранить здоровье женщин и получить здоровое потомство.

Литература
1. Алимбетова Г.З., Гайнуллина М.К. Профессиональный риск нарушения репродуктивного здоровья женщин-работниц производства искусственных кож // Успехи современного естествознания. 2004. № 12. С. 31-32.
2. Артамонова В.Г., Мухин Н.А.Профессиональные болезни. - М.: Медицина, 2004. 480 с.
3. Байдюк О.Н. Гигиена и физиология труда женщин, занятых в современном производстве суперфосфатов: автореф. дисс…. канд. мед. наук. - Омск, 2011. 24 с.
4. Данилин В.А. Особенности влияния на организм комплекса токсических веществ производства СКИ-3 в малых концентрациях (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дисс.... докт. мед. наук. - Горький, 1971. 36 с.
5. Измеров Н.Ф., Каспаров А.А. Медицина труда. Введение в специальность. - М.: Медицина, 2002. 392 с.
6. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2010. 368 с.
7. Родкина Р.А., Данилин В.А., Целкович Л.С. Охрана здоровья женщин в условиях химического производства. - Куйбышев: Куйбышевское книжное издательство, 1984. 127 с.
8. Потапенко А.А. Проблема профессионального риска и охраны репродуктивного здоровья медицинских работников: автореф. дис. … д-ра мед. наук - М., 2008. 28 с.
9.Профессиональная патология. Национальное руководство / Под ред. Н.Ф. Измерова. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. 784 с.
10. Саноцкий И.В. Отдаленные последствия воздействия растворителей (гонадотропное, эмбриотропное, мутагенное, геронтогенное // Медицина труда и промышленная экология. 1997. № 3. С.17-20.
11. Сивочалова О.В., Фесенко М.А. Критерии оценки профессионального риска репродуктивного здоровья // Материалы Шестого Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». - М., 2006. С. 136-138.
12. Целкович Л.С. Особенности репродуктивной функции, состояния новорожденных у работниц производства изопренового каучука через ДМД и пути профилактики его вредного воздействия: автореф. дисс… канд.. мед. наук. - Куйбышев, 1982. 16 с.

Курение. Большой вред всему организму может причинить такое вредное явление, как курение. Главным действующим агентом табака является никотин. Это наркотический яд. Дым, образующийся при сгорании (тлении) табака, содержит не только никотин, но и ряд других веществ, вредных для организма человека. К ним относятся аммиак, оксид углерода, синильная кислота, смолистые вещества и др. Во время каждой затяжки дыма при курении он вступает в непосредственное соприкоснование со слизистыми оболочками рта и носоглотки, с бронхами и легкими. При этом вещества, входящие в состав табачного дыма, быстро проникают в кровь и доносятся до всех органов и тканей человека.

Исключительно вредное влияние оказывает курение на органы дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистую и нервную системы. Табачный дым, попадая в рот, раздражает слизистую оболочку, снижает обоняние, вкусовые ощущения, разрушает зубную эмаль.

По данным Всемирной организации здравоохранения, стенокардия и инфаркт миокарда встречаются у заядлых курильщиков в 12--13 раз чаще, чем у некурящих, язва желудка -- в 10 раз чаще и т. д.

Установлено закономерное возрастание риска врожденных уродств с увеличением числа ежедневно выкуриваемых женщиной сигарет, особенно в течение 3-го месяца беременности. Шведские ученые Эриксон, Келлен и Вестерхолм выявили значительное преобладание курящих в группе женщин, родивших детей с волчьей пастью и заячьей губой. Уместно одновременно отметить, что, по данным немецкого ученого Кнерра, интенсивное курение отцов также способствует увеличению частоты различных дефектов развития у детей.

Дети, родившиеся от куривших во время беременности матерей, часто имеют измененную реактивность организма, слабую и неустойчивую нервную систему. К году дети курящих матерей догоняют по развитию и массе тела детей некурящих матерей. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что такие дети отстают в росте и развитии от своих сверстников на 7 лет.

Кроме того, курение позволяет сделать паузу между словом и действием, между вопросом и ответом. Вот тут сигарета помогает выиграть время, чтобы хоть минуту подумать. Люди нерешительные, дымя сигаретой, кажутся себе «круче», а подростки -- взрослее. И, наконец, сигарета успокаивает уже тем, что находится у вас во рту. Природой задумано так, чтобы человек испытывал чувство покоя и комфорта под действием сосательного рефлекса. Точно так же, как младенец успокаивается у маминой груди или когда ему дают соску, взрослые приходят в себя, взяв в рот сигарету (на этом же основано известное средство от бессонницы: стакан теплого молока выпить на ночь через соломинку).

Исследования ученых последних лет позволяют со всей определенностью утверждать, что прежние представления о пользе курения не более чем миф. Если раньше считалось, что курение помогает справиться со стрессами, расслабляет, то новые исследования опровергают это мнение. Никотин и другие компоненты табачного дыма действуют на рецепторы головного мозга таким образом, что вызывают ухудшение настроения вплоть до психического расстройства. Курение увеличивает вероятность развития депрессии в четыре раза.

Алкоголь -- это биологический яд. Он поражает все органы и системы, нарушая их функции, значительно снижает сопротивляемость организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды, к влиянию токсичных и инфекционных агентов.

Возраст приобщения к спиртному в последние несколько лет резко снизился за счёт того, что в потребление алкоголя включается все больше подростков моложе 13 лет. Подростки воспроизводят нормы женского и мужского алкогольного поведения, принятые в российском обществе, в котором одновременно сосуществуют две «алкогольные культуры»: «мужская», ориентированная на злоупотребление спиртным, и «женская», ориентированная на умеренное потребление.

Существуют ещё и значительные различия в отношении к спиртному молодёжи из разных слоев общества. Так. ученики профессионально-технических училищ (ПТУ), куда чаще поступают подростки из семей с низким социальным и образовательным статусом родителей, пьют намного чаще учеников средних школ и больше склонны сильно напиваться. Кроме того, они чаще «начинают» не с шампанского или сухого вина, как их более социально благополучные сверстники, а с самого тяжелого спиртного напитка -- водки.

Анализ мотивов обращения к спиртному учеников школ и ПТУ также указывает на большую степень социальной депривации последних. «Праздники» и «общение» -- доминирующие мотивы алкогольного потребления у школьников -- у их сверстников из ПТУ встречаются реже, чем ссылки на отрицательные эмоции и скуку («хочется есть», «отнимают деньги, бьют старшие ребята», «холодно в общежитии», «тошно», «не по себе», «ничего не хочется»).

Таким образом, в то время как для школьников спиртное -- в первую очередь атрибут веселья, для учеников ПТУ оно -- возможность изменить психическое состояние, «уйти» от проблем, которые они не могут решить. Серия исследований, проводившихся сектором социологии девиантного поведения Института социологии Российской академии наук среди учеников нескольких подмосковных городов, показала, что наиболее «сильно пьющие» работающие несовершеннолетние, Как показал опрос, проведенный в Москве среди молодых людей 14--39 лет, занятых на производстве, 77 % юношей и 51 % девушек выпивают раз в месяц и чаще, при этом среди них соответственно 45,5 % и 30.6 % имеют опыт неоднократного сильного опьянения. Причина этого -- высоко алкоголизированное взрослое окружение, в которое попадают работающие молодые люди моложе 20 лет, занятые, как правило, неквалифицированным трудом. Уклониться от потребления спиртного с товарищами по работе им сложно, поскольку в России, как известно, широко распространена практика выпивок на рабочем месте во время рабочего дня. Это позволяет говорить об усиливающейся дифференциации потребления спиртного подростками, выросшими в разной социальной среде.

Все это неизбежно ведет к повышению заболеваемости и смертности лиц, страдающих алкоголизмом. Особенно остро проявляется и тяжело протекает пьянство у девушек и молодых женщин.

У женщин, употребляющих спиртные напитки, наблюдаются нарушения менструальной и детородной функций, ослабевает половое влечение. Алкоголь пагубно отражается на потомстве. Известно, что частой причиной нарушения нервно-психического и физического развития детей является пьянство их родителей, а иногда даже однократное употребление ими спиртных напитков.

Основная опасность -- рождение неполноценного ребенка с пороками развития. Выдающиеся писатели и ученые, такие, как Л. Н. Толстой, В. М. Бехтерев и другие, также подчеркивали, что следствием алкоголизма являются нервные и психические болезни, вырождение потомства.

Наркотики. Употребление наркотиков, в отличие от употребления алкоголя, еще недавно не считалось проблемой, традиционной для России, Трудно оценить, какая из этих проблем сейчас более актуальна для молодых людей. С одной стороны, злоупотребление спиртным в России имеет массовый характер, а употребление наркотиков распространено пока меньше. Проблему употребления психоактивных веществ серьезно видоизменил социально-экономический кризис, контингент их приверженцев стал моложе: первые пробы наркотиков происходят уже в 13-14 лет, а иногда и в младшем школьном возрасте.

Доминирующим мотивом первой пробы наркотиков школьники называют «любопытство», а наркоманы, находящиеся на излечении, -- «желание получить удовольствие».

По-видимому, одна из основных ошибок пропаганды здорового образа жизни среди подростков состоит в том, что потребление спиртного, наркотиков и курение не отделяются друг от друга, и основное внимание уделяется тому, какой вред они наносят здоровью, тогда как подросток, принимая решение о том, попробовать ли ему алкоголь, табак или наркотик, в каждом случае руководствуется разными соображениями.

По данным Всемирной организации здравоохранения, наркотики заняли первое место среди виновников преждевременной смерти людей и уже опередили сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные опухоли. Во всём мире идёт вал наркомании среди мужчин и женщин. За ними втягиваются в этот омут юноши, девушки, подростки и даже дети.

Несомненно, наркомания - тяжёлая болезнь и проблема всего общества. И эту болезнь легче предупредить, чем лечить. Для каждого человека вопрос о трезвой жизни и жизни без наркотиков решается по-разному в зависимости от его характера, интересов, здоровья, жизненных ситуаций.

Одна из основных черт пагубного действия наркотиков заключается в том, что это болезнь молодого возраста, в значительно большей степени, чем алкоголизм. Одна из главных особенностей современной заболеваемости наркоманиями - снижение нижней возрастной границы начала наркотизации до 12 - 15 лет. В этом одна из опасностей наркомании. «Баловство» с наркотиками может привести к трагедии.

Подводя итог всему вышесказанному, следует отметить, что социология здоровья становится той специальной теорией, которая своим развитием будет способствовать дальнейшему расширению сферы интересов общей социологии и одновременно выходу за счет последней на более высокий уровень теоретической разработки собственных вопросов. В развитом виде она позволит преодолеть коммуникационные трудности между естественными, техническими и общественными науками, между медициной, здравоохранением и социальными науками. Ее плодотворные обобщения, научные методы и частные методики могут быть применены непосредственно в сфере медицинских исследований проблем здоровья и болезни, нормы и патологии.

В наше время однозначно и убедительно доказана несовместимость беременности и приема алкогольных или наркотических стимуляторов: повышается риск прерывания беременности и рождения больного ребенка. В ранние сроки результатом действия никотина, алкоголя и наркотиков является гибель оплодотворенных яйцеклеток и эмбрионов, задержка роста и развития плода, нарушение формирования органов и систем плода, спонтанные выкидыши, мертворождения

Рассматривая проблему наличия неблагоприятных факторов, влияющих на репродуктивное здоровье, необходимо отметить, что репродуктивный потенциал будущих родителей начинает формироваться с самого рождения, особенно девочки, которую необходимо рассматривать как потенциальную мать. Поэтому сохранение здоровья с детства, укрепление его в подростковом периоде у молодежи, вступающей в репродуктивный возраст, - одна из ключевых проблем рождения здорового поколения.

Нельзя переоценить значение здорового образа жизни, как активно избираемого человеком стиля поведения, включающего рациональное питание, двигательную активность, гигиенические навыки, правильный режим труда и отдыха, культуру сексуальных отношений, отсутствие вредных привычек, медицинскую активность. Количество публикаций по этим вопросам практически необозримо, и рассматривать подробно в данной работе каждый из его аспектов не целесообразно.

К сожалению, необходимо отметить, что до сих пор большинству россиян свойственно потребительское отношение к собственному здоровью. Несбалансированное питание, в первую очередь дефицит белковой пищи, существенное ограничение рациона, может привести к расстройству менструальной функции и даже ановуляции у девочек и расстройству сперматогенеза у мальчиков. Недостаточная физическая активность в сочетании с высокими «гиподинамичными» школьными и внешкольными нагрузками также не способствует подготовке девочки к будущему вынашиванию беременности и родоразрешению, а юношу не сделает в перспективе «суперпроизводителем». Но это практически никак не учитывается родителями, максимум, о чем помнится, так это об осанке и проблемных зубах. В России мало по-настоящему здоровых или хотя бы «практически здоровых» граждан, но встретить в лечебно-профилактическом учреждении человека, который хочет узнать актуальное состояние своего здоровья при субъективном отсутствии болезненных проявлений, почти невозможно.

Как позитивный момент можно отметить, что все большее внимание стало уделяться дифференцированному подходу к сексуальному образованию детей и подростков. Поскольку интерес к сексу у детей возникает с раннего возраста (первые вопросы из этой области они начинают задавать в 3-5 лет), сексуальное воспитание должно начинаться с периода первых вопросов и длиться до тех пор, пока ребенок в нем нуждается. Причем сексуальное воспитание, которое касается взаимоотношения полов в самом широком смысле этого слова, наиболее продуктивно именно в семье. Между тем успех сексуального воспитания возможен лишь при комплексном воздействии на ребенка. Проблемами до настоящего времени остаются недостаточная грамотность самих родителей, отсутствие у населения практики обращения к психологам и малое количество школьных педагогов, готовых к обсуждению проблем секса с учениками. Нам далеко еще до практики зарубежных стран, где уроки сексуального воспитания начинаются с младших классов и ведутся на протяжении нескольких лет.

В подростковый период человеку свойственна гиперсексуальность. Формирование органов репродуктивной сферы и их функционирование часто опережает развитие интеллекта, а групповые формы поведения при недостаточном сформировании морально-этических норм, отсутствии понимания ответственности за свои действия могут спровоцировать раннее начало половой жизни с беспорядочной сменой половых партнеров (подростковый промискуитет), что приводит чаще всего к стойкому циркулированию в подростковых группах ЗППП и нежелательной беременности у неполовозрелых девушек.

Это особенно важно, поскольку при раннем вступлении в половую жизнь последствия для организма девушки могут быть крайне негативными. Девушки-подростки вступают в репродуктивный процесс зачастую анатомически и физиологически незрелыми, социально не адаптированными, что существенно снижает здоровье матерей и новорожденных. Тем более что репродуктивное здоровье девушек-подростков в настоящее время оценивается как крайне неудовлетворительное. Показатели заболеваемости девушек на 10-15 выше, чем у юношей. Расстройства менструальной функции возросли почти в 2 раза, в 1,3 раза - частота заболеваний воспалительного характера. Девушки-подростки при вступлении в репродуктивный процесс имеют очень высокий индекс инфекционных заболеваний, в том числе в 62,6 % случаев - перенесенные венерические болезни (2,2 % - сифилис), у 65,7 % отмечается экстрагенитальная патология органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, у 52,4 % - гинекологические заболевания (кольпиты, эрозии шейки матки, хронические воспаления придатков), у каждой шестой наблюдается нарушение менструального цикла.

При обследовании 1000 девушек-подростков (10-20 лет), вступивших в детородный процесс, большинство из которых (84,3 %) состояли в зарегистрированном или гражданском браке, и 1000 женщин благоприятного репродуктивного возраста (20-24 года), число незамужних среди которых было всего 7,5 %, и состояния здоровья их новорожденных было выявлено следующее. Осложненное течение родов отмечено у 80,4 % юных рожениц. Несколько чаще, чем в группе сравнения, использовалась родостимуляция, отмечался клинически узкий таз в родах. У юных родильниц достоверно чаще отмечалось гипотоническое кровотечение и в раннем послеродовом периоде проводилось ручное обследование полости матки. Только 0,6 % девушек-подростков отказались от ребенка в роддоме (все они не были замужем, половина из них употребляла наркотики).

В группе юных рожениц 60 детей (6,0 %) родились с никотиновой интоксикацией, 7 новорожденных (0,7 %) в состоянии наркотической зависимости. Поскольку состояние новорожденных связано с репродуктивным здоровьем матери, был разработан метод скрининговой оценки репродуктивного здоровья девушек-подростков, с помощью которого возможно оценить степень его нарушения, что позволяет активизировать мероприятия и сконцентрировать усилия врачей, социальных работников, педагогов, родителей на решении проблем каждой конкретной девушки-подростка и тем самым обеспечить перинатальную охрану плода.

Еще большей проблемой, чем физическая и психическая нагрузка родоразрешения в юном возрасте, является прерывание беременности. По данным Красноярского центра планирования семьи, количество абортов на тысячу подростков в 2002 году составило 54,8, причем среди девушек-подростков, родивших ребенка, у каждой пятой в анамнезе был аборт, у 4,2 % по 2 - 3 аборта. Аборт является серьёзным эндокринным стрессом для организма женщины, требует гормональной реабилитации, приводит к репродуктивным проблемам: воспалительным заболеваниям, бесплодию, нарушению менструального цикла, формированию гормонозависимых заболеваний (миом, эндометриоза, кист яичников, патологии молочных желёз), большинство из которых являются фоновыми в развитии онкологической патологии.

Грамотное предупреждение нежелательной беременности (контрацепция). В настоящее время существует немало способов предохранения от зачатия - контрацепции. Большой арсенал современных контрацептивных средств и способов, к сожалению, используется не столь часто, что связано, прежде всего, с недостатком полового воспитания и нежеланием обращаться по таким «постыдным» (в понимании российского обывателя) вопросам к специалисту.

Поскольку желание мужчин при выборе методов контрацепции учитывают большинство женщин, интересно исследование характера и особенностей контрацептивного поведения и информированности по этим вопросам юношей-подростков и мужчин (возраст 15-45 лет) - городских жителей, проведенное в ряде территорий Российской Федерации. Оказалось, что нынешнее изобилие контрацептивных средств для женщин снизило ответственность сексуального партнера за последствия близости. Несмотря на то, что большинство опрошенных мужчин (81,5 %) знают о противозачаточных средствах (80,6 % назвали презерватив, 59,9 % - ВМС, 49,6 % - гормональную контрацепцию), 43,6 % мужчин вообще не обсуждают, 51,2 % не советуются с женщиной в вопросах о предохранении от нежелательной беременности и только 4,9 % мужчин хотели бы взять на себя решение проблем контрацепции.

Хотя среди опрошенных мужчин 65,2 % применяют противозачаточные средства, к сожалению, только 18 % подростков используют методы и средства контрацепции, в то время как в других возрастных группах - около 80 % мужчин, независимо от семейного положения.

К сожалению, несмотря на то, что женщины в России стали активнее применять современные методы контрацепции (в конце 90-х годов ХХ века ими пользовались только 19 % россиянок, хотя даже в развивающихся странах этот показатель доходил до 79 %), до настоящего времени аборт, по мнению специалистов, остается для них «предпочтительным» средством регуляции рождаемости. Поскольку женщина может узнать о наступившей беременности более или менее достоверно по отсутствию очередного менструального кровотечения, а иногда такая мысль приходит к ней еще позднее, практически не остается выбора, кроме искусственного прерывания вынашивания.

Прерывание беременности - аборт. Россия - страна, первой разрешившая (в 1920 г.) производство абортов, и несомненный лидер по их количеству в настоящем. В соответствии с современным законодательством РФ каждая женщина имеет право самостоятельно решать вопрос о материнстве. Значительная часть мужчин и женщин знают о вреде аборта. Обстоятельством, провоцирующим решение о прерывании беременности, в ряде случаев служит социальная норма, которая диктует, что лучший возраст для рождения детей от 20 до 30, в крайнем случае до 40 лет. Если это происходит раньше или позже, то сами матери воспринимают свое родительство как отклонение от «правильного» поведения и зачастую принимают крайние меры. В настоящий момент общественная и государственная поддержка женщины-матери минимальна, материнство стало практически полностью ее личным делом, осуществляемым на свой страх и риск. Только введение социальной и законодательной политики, предполагающей реальную, в том числе психологическую, помощь тем матерям, которые хотели бы сохранить беременность, могло бы поменять решение, принятое не в пользу ребенка. Тем более что в последующем бесплодие в браке может стать настоящей трагедией и причиной большинства разводов. Бесплодный брак. Проблема бесплодия довольно серьёзна, однако целенаправленное изучение ее началось лишь в ХХ веке. Стандарты Всемирной организации здравоохранения выделяют 21 фактор женского и 19 факторов мужского бесплодия. Установлено, что 75 % бесплодия в браке обусловлено хроническими воспалительными процессами в гениталиях, вызванными простейшими (трихомониаз), бактериальной микрофлорой (стрептококки, стафилококки, кишечная палочка), хламидиями, а также плохо леченными венерическими заболеваниями. Только при комплексном подходе к проблеме профилактики и лечения бесплодия возможны позитивные сдвиги, поскольку при устранении выявленных причин бесплодия и предупреждении заболеваний, которые служат медицинскими показаниями к прерыванию беременности, можно было бы ожидать увеличения общего показателя рождаемости в пределах 7 %, а при ликвидации вторичного послеабортного бесплодия - до 30 %. Заболевания, передающиеся половым путем. Венерические болезни - одна из серьезных социальных и психологических проблем современности. Социальное значение их определяется большой распространенностью, тяжестью последствий для здоровья заболевших, опасностью для общества, влиянием на воспроизводство потомства. По данным ВОЗ, сифилис, гонорея, хламидиоз являются наиболее часто встречающимися болезнями в мире, за исключением гриппа во время эпидемии и малярии. Ежегодно в мире регистрируется около 200 млн больных гонореей, 250 млн - хламидиозом и 50 млн - больных сифилисом. Таким образом, для молодых людей основными неблагоприятными факторами, влияющими на репродуктивное здоровье, факторами риска можно назвать, во-первых, раннее начало половой жизни у подростков, которое сопровождается восприятием ими сексуальной жизни в упрощенной форме, когда до 82 % юношей и до 45 % девушек не связывают половую жизнь с любовью и браком, во-вторых, самолечение и несвоевременное обращение в медицинские учреждения, которые являются результатом низкой санитарно-гигиенической культуры молодежи и психологически неверной модели профилактики ЗППП, построенной на запугивании. Кроме того, негативную роль играет низкая информированность о здоровьесберегающем поведении в сфере сексуальных отношений.

Во многом здоровье будущего потомства и даже течение беременности определяет репродуктивная функция у мужчин.

Нормальная выработка мужских гормонов зависит от множественных факторов, среди которых основное место занимает:

• Образ жизни мужчины;
• Склонность к вредным привычкам;
• Питание.

Обратите свое внимание на то, что репродуктивная функция организма во многом заложена генетически и своей жизнедеятельностью тот или иной человек может лишь улучшить или усугубить текущее положение вещей. Многие семейные пары при отсутствии детей большую часть вины возлагают на женщину, однако возможность патологий нельзя исключать для обоих партнеров.

Репродуктивная функция у мужчин и факторы, которые оказывают на нее влияние

Следует сказать, что есть множество факторов, которые могут, так или иначе, влиять на репродуктивную способность конкретного человека. Прежде всего, это:

• Экологическая обстановка в регионе;
• Наличие инфекционных заболеваний;
• Особенности питания;
• Склонность к частому употреблению алкоголя, курению;

Репродуктивная функция организма изменяется с течением времени, так наибольшая вероятность зачать полноценного ребенка приходится на возраст от 20 до 35 лет, далее с этим могут возникнуть некоторые осложнения. Многие медицинские факторы подтверждают, что именно качество спермы мужчины в большей мере отвечает за здоровье будущего малыша, поэтому в парах, где мужчина употребляет алкоголь, вероятность рождения ребенка с патологиями выше на 50%, чем обычно. Как видите, репродуктивная функция у мужчин является важным показателем, по которому можно в полной мере судить о здоровье человека и его образе жизни.

Как реализуется репродуктивная функция у женщин

Женский организм имеет более сложное строение с точки зрения репродуктивной функции. Это связано с необходимостью вынашивания и рождения плода, однако в общем случае, на репродуктивную состоятельность обоих полов оказывают влияние одинаковые факторы, среди которых:

• Прохождение гормонального лечения;
• Инфекционные заболевания;
• Вредные привычки;
• Питание;
• Врожденные патологии;

Именно поэтому, когда пара длительное время не может зачать ребенка, необходимо проводить полноценный, углубленный анализ функции репродуктивной системы обоих партнеров. Такие анализы носят комплексный характер, здесь изучаются не только половые, но и все внутренние органы человека, а также биологические жидкости. Проводится обследования, позволяющие, в конце концов, обнаружить причину бесплодия пары и начать ее лечение.

Как повысить функции репродуктивной системы

Если оба партнера здоровы и функции их репродуктивной системы в норме, тогда следует внимательно присмотреться к образу жизни. В первую очередь, если один или оба супруга курят или пьют, то следует немедленно отказаться от этой привычки, она не только снижает вероятность забеременеть, но и провоцирует возникновение патологий в будущем. В любом случае, следует подождать не менее нескольких месяцев и лишь потом продолжать попытки.

Кроме того, необходимо следить за своим питанием, так, например, репродуктивная функция женщины повышается, если в организм поступает достаточное количество витаминов Е, А, С, Д, а также микроэлементов, таких как кальций и цинк. Можно порекомендовать не только начать спланированный специалистом прием витаминов, но и употреблять в пищу больше сырых овощей, фруктов, рыбы, молочных продуктов, нежирного белка, клетчатки и т.д. Умеренные занятия спортом также полезны, особенно если они проходят на свежем воздухе. Следует чутко следить за менструальным циклом и периодом овуляции, тогда ваши попытки скоро увенчаются успехом.

Представителям сильного пола следует знать, что репродуктивная функция у мужчин зависит от кровотока в половых органах, поэтому стеснительную одежду необходимо исключить из своего гардероба. Кроме всего прочего, активизировать выработку полноценных гормонов поможет умеренное закаливание, например, контрастный душ. Как и репродуктивная функция женщины, мужская система чувствительна к питанию, поэтому за ним необходимо тщательно следить.

При возникновении тех или иных проблем с рождением и зачатием ребенка, необходимо немедленно обратиться в клинику для прохождения полного медицинского обследования.

Репродуктивная функция осуществляется как сложноорганизованная последовательность

физиологических процессов, протекающих в организме отца, матери, плода. Токсиканты могут оказывать

неблагоприятное воздействие на любом этапе реализации функции. Сложность феномена репродукции

делает его весьма уязвимым для ксенобиотиков. Трудность познания феномена состоит в том, что

нарушение репродукции может быть следствием даже острого токсического действия на различные органы

и системы одного из "участников" процесса, в различные временные периоды, а проявляться лишь спустя

многие месяцы, а иногда и годы, дефектами зачатия, вынашивания, развития плода и несостоятельностью

растущего организма (таблица 1).

Таблица 1. Периоды реализации репродуктивной функции, уязвимые для действия токсикантов.

Предконцептивный период

Половое созревание

Половое влечение

Формирование половых клеток (гамет)

Транспорт гамет

Концептивный период

Оплодотворение

Имплантация яйцеклетки

Развитие плаценты

Беременность

Развитие эмбриона

Созревание плода

Рождение

Постнатальный период

Лактация

Рост и развитие ребенка

Развитие половых органов

Формирование интеллекта

Трансплацентарный канцерогенез

1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных органов

Женская репродуктивная система состоит из 4 анатомических образований, функция которых

регулируется гормонами, продуцируемыми гипофизом, яичниками, плацентой.

Яичники представляют собой миндалевидный парный орган, локализующийся по обе стороны матки.

Функции яичников - овогенез, т.е. образование женских половых клеток (гамет - ооцитов) и продукция

стероидных гормонов (эстроген, прогестерон). Оогонии формируются в периоде внутриутробного развития

плода будущего женского организма. В организме женщины происходит лишь созревание яйцеклеток. Одна

яйцеклетка (ооцит второго порядка) созревает попеременно то в левом, то в правом яичниках женщины раз

в два месяца.

Фаллопиевы трубы - каналы, связывающие яичник с просветом матки. Это место слияния мужской и

женской половых клеток и путь, по которому овулировавший ооцит перемещается в матку.

Матка - полый орган, с мощными мышечными стенками, расположенный в полости таза. Анатомически

матка подразделяется на четыре отдела: дно, тело, перешеек, шейка. Стенка матки состоит из трёх слоёв:

эндометрий (слизистая, выстилающая полость матки, в которую имплантируется и где созревает

оплодотворенная яйцеклетка), миометрий (мышечная ткань, обеспечивающая выход плода при родах),

Влагалище - образование, связывающее полость матки с внешней средой.

Мужская репродуктивная система состоит из четырёх органов, функции которых регулируются

гормонами, синтезируемыми гипофизом и семенниками (яички).

Семенники - парный орган, располагающийся в мошонке, в котором образуются мужские половые

клетки (сперматозоиды) и синтезируются стероидные гормоны (лейдиговы клетки синтезируют

тестостерон). Развивающийся спермий проходит стадии сперматогония, сперматоцита первого порядка,

сперматоцита второго порядка, сперматида и спермия. У человека процесс созревания спермия занимает

примерно 70 суток.

Придаток яичка - извитая тубулярная структура, связывающая яичко с выносящим канальцем (канал,

обеспечивающий выход сперматозоидов в уретру). Функция придатка - обеспечение условий для

созревания сперматозоидов и их выхода.

Уретра - канал, в котором выделяют два отдела: простатический и проходящий в половом члене.

Уретра связывает выносящий каналец с внешней средой.

2. Развитие плода

Оплодотворение происходит в фаллопиевых трубах и состоит в слиянии женской половой клетки и

сперматозоидов. Оплодотворенное яйцо переносится в матку, где имплантируется в эндометрий (период

имплантации). В этом периоде, продолжающемся около 2 недель, клетка, в силу большой автономности от

организма __________матери, мало чувствительна к действию токсикантов. Если в этом периоде организм матери

повреждается в значительной степени, яйцеклетка погибает, спонтанно абортируется и беременность не

диагностируется. После имплантации клетки начинается эмбриональный период развития,

продолжающийся до 6 - 7 недели после зачатия. В этом периоде чувствительность к токсикантам особенно

велика. В случае их действия на организм матери возможно формирование крупных морфологических

дефектов развития плода или его гибель. Вслед за эмбриональным периодом следует период роста плода

(фетальный период). В этом периоде чувствительность развивающегося организма к токсикантам

постоянно изменяется. Каждый орган плода, формируясь в различное время, имеет свой критический

период наивысшей чувствительности к ксенобиотикам. Обычно органогенез завершается в первый

триместр беременности, однако развитие гениталий и центральной нервной системы продолжается и после

рождения ребенка.

3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции

Точно выявить механизм, лежащий в основе репродуктивных нарушений, порой практически

невозможно, так как ксенобиотик мог подействовать либо на обоих родителей, либо только на одного из

них, либо на мать и плод.

Неблагоприятное действие токсикантов (и их метаболитов) на мужские и женские органы

репродуктивной системы может быть обусловлено либо нарушением механизмов физиологической

регуляции их функций, либо прямыми цитотоксическими эффектами. Так, нарушение гормональной

регуляции функций яичников может быть следствием конкуренции ксенобиотиков с половыми гормонами

(андрогены, контрацептивные средства), действия на рецепторы эстрогенов (хлорорганические и

фосфорорганические соединения), изменения скорости продукции половых гормонов, их метаболизма и

выведения (ДДТ, ТХДД, ПХБ, хлордан). Например, полигалогенированные бифенилы нарушают

метаболизм половых гормонов. При введении новорожденным крысам, эти вещества существенно

изменяют функции печени, значительно изменяя уровень циркулирующих в крови половых гормонов. В

последующем это приводит к нарушению оплодотворяемости животных.

Цитотоксичность, как правило лежит в основе поражения половых клеток отца или матери и клеток

эмбриона.

Механизм действия многих токсикантов остается неизвестным (сероуглерод, углеводороды).

Некоторые из опасных веществ, способных нарушать репродуктивные функции, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Вещества, предположительно нарушающие репродуктивные функции

1. Стероиды

Андрогены, эстрогены, прогестины

2. Противоопухолевые препараты

Алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики

3. Психоактивные препараты, вещества, действующие на ЦНС

Летучие анестетики (галотан, енфлюран, метоксифлюран, хлороформ)

4. Металлы и микроэлементы

Алюминий*, мышьяк, бор*, бериллий, кадмий, свинец (органические и неорганические соединения),

литий, ртуть (органическккие и неорганические соединения), молибден, никель, серебро*, селен, таллий

5. Инсектициды

Гексахлорбензол, карбаматы (карбарил), производные хлорбензола (метоксихлор, ДДТ), альдрин,

дильдрин, ФОС (паратион), другие (хлордекон, этиленоксид, мирекс)

6. Гербициды

2,4-Д; 2,4,5-Т

Родентициды

Фторацетат*

7. Пищевые добавки

Афлатоксины*, циклогексиламин, диметилнитрозамин, глутамат, производные нитрофурана, нитрит

8. Промышленные токсиканты

Формальдегид, хлорированные углеводороды (трихлорэтилен, тетрахлорэтилен, ТХДД*,

полихлорированные бензофураны*), этилендибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этилентиомочевина,

этиленхлоргидрин, анилин, мономеры пластмасс (капролактам, стирол, винилхлорид, хлоропрен), эфиры

фталиевой кислоты, полициклическкие ароматические углеводороды (бенз(а)пирен), растворители

(бензол, сероуглерод, этанол, эфиры гликолей, гексан, толуол, ксилол), оксид углерода, метилхлорид,

диоксид азота, цианокетоны, гидразин, анилин

9. Другие продукты

Этанол, компоненты табачного дыма, средства пожаротушения (трис-(2,3-дибромпропил)фосфат),

радиация*, гипоксия*

* - фактор, действующий главным образом на мужчин

Вещества, вызывающие преимущественное повреждение репродуктивных органов мужчины,

представлены в таблице 3.

Таблица 3. Вещества, вызывающие преимущественное повреждение репродуктивных органов мужчины

Мишень Токсикант

Сперматогонии

Сперматоциты

Сперматиды

Клетки Сертоли

Бисульфан, прокарбазин

2-метоксиэтанол, прокарбазин

Метилхлорид

Динитробензол, гександион

Клетки Лейдига

Эпидидимоциты

Добавочные половые железы

Этан диметилсульфонат

Хлогидрин, метилхлорид, этан диметилсульфонат

Имидазол

На репродуктивные характеристики в постнатальном периоде могут оказывать влияние ксенобиотики,

попадающие в организм кормящей матери и выделяющиеся с грудным молоком. Такие вещества, как

металлы (ртуть, свинец), тетрахлорэтан, галогенированные ароматические углеводороды (дибензофураны,

бифенилы, диоксины), пестициды (ДДТ, диэльдрин, гептахлор и т.д.) могут поступать в организм

новорожденного этим путем в больших количествах.

Наиболее часто при нарушениях репродуктивной функции сталкиваются с полигенным (действие на

различные органы и системы), многофакторным (действие нескольких токсикантов), синергическим

(однонаправленное спонтанное и индуцированное токсикантом нарушение развития) действием.

Основными проявлениями токсического действия химических веществ на органы и ткани,

ответственные за репродуктивные функции организма, и непосредственно на плод, являются: бесплодие и

тератогенез.

3.1. Тератогенез

Дословный перевод термина "тератогенез" означает "рождение монстров", от греческого teras,

означающего "монстр". В древние времена полагали, что рождение деформированного ребенка с

аномалиями развития является следствием кровосмешения человека и божества. В средние века,

случившийся факт рассматривали как результат происков дьявола, и, как правило, дитя и мать

приговаривали к смерти.

Современная тератология как наука начала формироваться в сороковых годах двадцатого века после

работ Warknay и сотрудников, показавших, что влияние факторов окружающей среды, таких как диета

матери или действие радиации, существенно сказываются на внутриутробном развитии плода

млекопитающих и человека. Более ранние исследования, выполненные на рыбах, амфибиях, куриных

эмбрионах, показали высокую восприимчивость живых существ к действию неблагоприятных факторов

среды, однако оставляли сомнения в том, что и млекопитающие подвержены подобным влияниям.

Полагали, что плацента надежно защищает плод от вредных воздействий. В 1950х - 60х годах концепция

непреодолимости плацентарного барьера была поколеблена рождением тысяч детей с врожденными

дефектами развития, женщинами, принимавшими во время беременности, как казалось, практически

безвредный седативный препарат талидомид. Проблема химического тератогенеза стала реальностью.

Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода,

сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-

функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью,

называются тератогенами. Существует представление, согласно которому практически любое химическое

вещество, введенное в организм отца или матери, в тот или иной период беременности, в достаточно

большой дозе, может вызывать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует

называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного действия на

организм родителей. В ходе лабораторных и эпидемиологических исследований установлено, что многие

ксенобиотики имеют достаточно высокий потенциал репродуктивной токсичности. Из обследованных

примерно трех тысяч ксенобиотиков около 40% обладают свойствами тератогенов.

Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста,

функциональные нарушения.

Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как

эмбриотоксическое.

3.1.1. Закономерности тератогенеза

В ходе изучения тератогенеза, удалось выявить ряд закономерностей, среди них основными являются:

1) токсикокинетические; 2) генетической предрасположенности; 3) критических периодов чувствительности;

4) общности механизмов формирования; 5) дозовой зависимости.

Особенности токсикокинетики. Тератогенным действием на плод обладают лишь вещества, хорошо

проникающие через плацентарный барьер. Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода

биоактивации (см. раздел "Метаболизм ксенобиотиков").

Генетическая предрасположенность. Чувствительность к тому или иному тератогену существенно

различается у представителей различных видов, подвидов и даже индивидов одного и того же вида. Так,

кролики и мыши очень чувствительны к кортизону, вызывающему у потомства расщепление неба. У крыс

этот дефект при действии вещества не выявляется. К тератогенному действию талидомида чрезвычайно

чувствительны люди, высшие приматы, некоторые лини кроликов-альбиносов; отдельные линии крыс и

мышей реагируют только на очень высокие дозы вещества. Большинство млекопитающих - резистентны к

действию токсиканта.

Отчасти этот феномен связан с существенными различиями токсикокинетики ксенобиотиков.

Критические периоды чувствительности. Сложный процесс эмбриогенеза включает пролиферацию,

дифференциацию зародышевых клеток, их миграцию в развивающемся организме и, наконец, начало

собственно органогенеза. Все эти явления должны следовать в определенном порядке и быть абсолютно

согласованны. Первые 2 недели эмбриональной стадии развития человека - период интенсивной клеточной

пролиферации. После оплодотворения клетки быстро делятся, формируя малодифференцированные

клетки - бластоциты. Затем следуют периоды закладки зародышевых листков и органогенеза. На раннем

этапе эмбрионального развития в период быстрой пролиферации клеток (первые 2 недели развития) их

повреждение токсикантами, как правило, заканчивается гибелью эмбриона.

Период наивысшей чувствительности к тератогенам, в котором они оказывают наиболее значимое

действие на плод и индуцируют появление грубых морфологических дефектов, это период закладки

зародышевых листков и начала органогенеза (первые 12 недель эмбрионального развития). Период

органогенеза начинается после дифференциации зародышевых листков и завершается формированием

основных органов. За периодом органогенеза следуют периоды гистогенеза и функционального созревания

органов и тканей плода (таблица 4).

Таблица 4. Критические периоды эмбриогенеза человека. Примеры веществ, оказывающих патогенное

действие на плод (J.V. Aranda, L. Stern, 1983)

Периоды Анатомические образования/функции

Органогенез

2 - 7 недели:

глаза, мозг, спинной мозг, сердце, дуга

аорты, череп,

3 - 8 недели:

конечности, губы

6 - 10 недели:

урогенитальная система, зубы

7 - 12 недели:

пальцы, гениталии, брюшная стенка, небо

Талидомид

Дифенилгидантион

Гистогенез Алкоголь

Функциональное

созревание

Внешние половые признаки;

Вес тела;

Поведение

Тетрациклин

Продолжительность периодов внутриутробного развития у различных видов млекопитающих

представлена в таблице 5.

Таблица 5. Продолжительность периодов внутриутробного развития у различных видов

млекопитающих (сутки). Последствия действия тератогенов

Вид Имплантации Эмбриональный Фетальный

Последствия

пренатальная

морфологические дефекты

физиологические и

функциональные нарушения

Тип нарушения, вызванный веществом, определяется стадией развития плода и конкретным временем

воздействия. Для того, чтобы некий тератоген вызвал повреждение конкретного органа, плод должен быть

подвержен действию этого вещества в период формирования данного органа. Для развития различных

органов "критические периоды" отмечаются в разное время после зачатия. Гистогенез и функциональное

развитие органа начинаются до завершения периода органогенеза и продолжаются в периоде роста плода.

Неблагоприятные последствия действия тератогенов в этом периоде это уже не морфологические дефекты

органов и систем, но различного рода функциональные нарушения.

Механизмы формирования. Различные вещества с различным механизмом токсичности, при

действии на плод в один и тот же критический период, часто вызывают одинаковые виды нарушений. Из

этого следует, что значимым является не столько механизм действия токсиканта, сколько сам факт

повреждения клеточных элементов на определенном этапе развития организма, инициирующий во многом

одинаковый каскад событий, приводящих к уродствам (рисунок 1)

Рисунок 1. Предполагаемые этапы формирования дефектов развития при действии токсикантов на

Дозовая зависимость действия. Большинство тератогенов имеют некий порог дозовой нагрузки, ниже

которого вещество не проявляет токсических свойств. По всей видимости, появление дефектов развития

предполагает повреждение некоего критического количества клеток, выше того, которое эмбрион в

состоянии быстро компенсировать. Если количество поврежденных клеток будет ниже этого уровня,

действие токсиканта пройдет без последствий, если значительно выше - произойдет гибель плода. Это

положение может быть проиллюстрировано результатами исследований тератогенной активности ТХДД,

выполненных Moor и сотрудниками (1973) (таблица 6).

Таблица 6. Частота случаев дефектов развития у новорожденных мышат линии C57BL/6 после

скармливания беременным самкам ТХДД

беременности

Расщепление

Аномалии

Двухсторонняя

аномалия почек (%)

3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов

Попав в организм матери, вещества распределяются в соответствии с токсикокинетическими

свойствами ксенобиотика. Беременность существенно влияет на характер распределения (снижается

связывание токсикантов белками, увеличивается объем распределения) и скорость выведения веществ

(увеличивается мощность гломерулярной фильтрации) из организма матери. Активность ферментов I и II

фаз метаболизма чужеродных соединений снижается.

Токсический эффект ксенобиотиков может зависеть от действия на структуры-мишени их метаболитов,

образующихся в организме матери или/и плода. Основным органом биоактивации является печень матери.

Однако, образующиеся в ходе метаболизма высоко активные в химическом отношении продукты, быстро

реагируют со структурными элементами печени или органами и тканями матери, и не в состоянии достичь

тканей плода. Таким образом, действовать на плод могут лишь более стабильные, те есть более инертные

в химическом отношении молекулы, образовавшиеся в организме матери, либо реактивные метаболиты,

образующиеся непосредственно в тканях плода. Некоторые вещества метаболизируют в плаценте.

Попав в кровоток плода, токсиканты распределяются в его органах и тканях в соответствии с законами

токсикокинетики. Многие из них подвергаются метаболизму. В настоящее время установлено, что хотя

активность цитохром-Р450-зависимых оксидаз в эмбриональной ткани значительно ниже, чем в ткани

печени женщины, она все же достаточна для образования токсичных метаболитов. Способность

печеночной ткани плода к метаболизму чужеродных соединений постоянно меняется во времени. Гладкий

эндоплазматический ретикулум развивается в клетках плода к 40 - 60 дню беременности. В середине

беременности интенсивность метаболизма ксенобиотиков тканями плода составляет 20 - 40% от

интенсивности в тканях взрослого человека. В эксперименте показана биоактивация эмбриональной тканью

мышей, крыс, кроликов таких тератогенов как бензо(а)пирен, 3-метилхолантрен, диэтилстильбэстрол, 2-

диметиламинофлюорен и т.д. Компоненты второй фазы метаболизма развиты у плода не одинаково.

Уровень глукуронидирования - низок; энзимы сульфатации, конъюгации с глицином и глутатионом

достаточно активны. В связи со сказанным выше, чувствительность плода к токсикантам постоянно

изменяется.

3.1.3. Механизмы действия тератогенов

Тератогенный эффект развивается при действии токсиканта в определенной дозе, на чувствительный

орган, в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством которых

ксенобиотики оказывают неблагоприятное воздействие. Понимание этих механизмов помогает предвидеть

риск, сопряженный с контактом с веществом, корректно экстраполировать данные, получаемые в

экспериментах на животных на человека.

Генерация мутаций (мутагенез) - явление модификации токсикантом последовательности

нуклеотидов в молекуле ДНК (см. выше). Установлено, что около 20 - 30% нарушений развития плода

обусловлено мутациями половых клеток родителей, причем мутаций наследуемых. Мутации соматических

клеток плода на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, поскольку изменяют

достаточное количество делящихся клеток, для инициации структурных и функциональных дефектов

развития. Изменение наследственного кода сопровождается синтезом дефектных белков (ферментов,

структурных протеинов), что в свою очередь приводит к функциональным нарушениям, часто не

совместимым с жизнью.

Повреждение хромосом - явление разрыва хромосом или их слияния (нерасхождение в процессе

митоза). Эти нарушения по современным оценкам являются причиной около 3% нарушений развития плода.

Частота повреждения хромосом увеличивается с возрастом матери. Причинами эффекта, помимо

химических воздействий, могут быть вирусные инфекции и действие ионизирующих излучений.

Повреждение механизмов репарации. Нарушение свойств генетического аппарата клетки может быть

следствием угнетения активности ферментов, обеспечивающих репарацию спонтанно

трансформирующихся молекул ДНК (гидроксимочевина, антагонисты фолиевой кислоты).

Нарушения митоза. Митоз - это сложный цитофизиологический процесс, посредством которого

делящаяся клетка передаёт дочерним клеткам одинаковый набор хромосом. Многие токсиканты, действуя

на специальный клеточный аппарат (клеточное веретено и т.д.) обеспечения нормального митоза,

вызывают нарушения процесса (цитозин арабинозид, колхицин, винкристин).

Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул может стать следствием действия токсикантов.

Многие вещества способны нарушать синтез белка, блокируя процессы репликации (синтез ДНК),

транскрипции (синтез РНК) и трансляции (собственно синтез белка). К числу таких веществ относятся

многие цитостатики и некоторые антибиотики. По большей части, действие этих веществ приводит к гибели

плода; уродства отмечаются значительно реже.

Вещества, затрудняющие поступление в организм матери необходимых для пластического обмена

молекул-предшественников и субстратов, являются тератогенами. Нарушения диеты - дефицит в рационе

витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом

изменения плода проявляются раньше, чем нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером

является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением физического и умственного развития

в регионах с низким содержанием йода в воде и почве. Дефицитные состояния могут развиться при

поступлении в организм веществ-аналогов или антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот

и т.д. Некоторые вещества блокируют поступление необходимых элементов в организм матери и плода.

Так, хроническая интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм

Вещества, способные угнетать активность энзимов пластического обмена в клетках плода, нарушают

его развитие.

Нарушение энергетического обмена может привести к тератогенезу или гибели плода. Причинами

состояния могут стать блокада гликолиза, повреждение цикла трикарбоновых кислот (йод- и фторацетат, 6-

аминоникотинамид), блок электрон-транспортной системы и разобщение процессов окисления и

фосфорилирования (цианиды, динитрофенол).

Повреждение клеточных мембрран. Нарушение проницаемости мембран клеток эмбриона может

сопровождаться их гибелью и нарушением эмбриогенеза глаз, мозга, конечностей. Полагают, что в основе

тератогенного действия таких веществ, как диметилсульфоксид (ДМСО) и витамин А, лежит именно этот

механизм.

Таким образом, в основе тератогенеза могут лежать практически все известные механизмы

токсического действия ксенобиотиков (см. раздел "Механизмы действия").

4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции

4.1. Талидомид

Талидомид (рисунок 2) один из активнейших, известных, тератогенов для человека.

Рисунок 2. Структура талидомида

В 60х годах этот препарат использовали в медицинской практике Германии, Великобритании, других

странах Европы и Австралии в качестве седативного средства. Вещество вызывало тератогенный эффект

даже в тех случаях, когда применялось однократно с третьей по седьмую неделю беременности в дозах

более 0,5 - 1,0 мг/кг. Наиболее частый вид нарушений - фекомелия - укорочение или полное отсутствие

конечностей у новорожденных. Зарегистрировано более 10000 случаев фекомелии. Как указывалось выше,

существует выраженная видовая чувствительность к препарату. Так, у мышей и крыс токсическое действие

не выявляется даже при действии в дозах более 4000 мг/кг.

Это вещество является выраженным тератогеном для экспериментальных животных. Для человека

этот вид токсического действия окончательно не доказан. Хлорид ртути вызывает аборты, однако,

трансплацентарное поступление неорганических соединений ртути в организм плода не приводит к

врожденным аномалиям. Пары ртути, действуя ингаляционно, вызывают нарушения менструального цикла.

Элементарная ртуть также обладает способностью проникать через плацентарный барьер. Повышенное

имевших контакт с ртутными амальгамами.

Метилртуть вызывает серьёзное поражение мозга плода, сопровождающееся нейрональной

дегенерацией и пролиферацией глии, особенно выраженной в коре мозжечка и конечного мозга. Глубина

нарушений зависит от сроков беременности. Особенно опасно воздействие токсиканта во втором и третьем

триместре беременности. Некоторые проявления патологических изменений выявляются сразу после

рождения, другие, спустя несколько месяцев. Основные симптомы поражения: спастичность, гипотония,

микроцефалия, нарушение движения глазных яблок (нистагм, стробизм), умственная отсталость,

нарушение роста зубов. Отсутствуют данные о дозовой нагрузке, приводящей к патологии.

4.3. Свинец

То, что металл влияет на репродуктивные функции, известно более 100 лет. На 12 - 14 неделях

беременности вещество начинает проникать через плаценту. При длительном действии на организм матери

свинец накапливается и в тканях плода. Последствиями этого являются: аборты, преждевременные роды,

перинатальная гибель. Имеются сообщения о неврологических нарушениях у детей, рожденных

женщинами, в крови которых содержание свинца более 10 мг/ дл. Данные о способности свинца вызывать

врожденные уродства отсутствуют.

Действие свинца на отцов также пагубным образом сказывается на развитии плода, однако пока не

ясно, является ли это следствием прямого влияния на сперматогенез (хромосомные аберрации, снижение

числа сперматозоидов, изменение их формы и активности). Не исключено, что в ряде случаев, причина

нарушений - поражение матери в домашних условиях свинцовой пылью, приносимой отцом с производства.

Дети, подвергшиеся воздействию свинца в утробе матери, требуют длительного и постоянного

контроля состояния их здоровья. Необходимо контролировать количество свинца в плазме крови,

протопорфиринов в эритроцитах, оценивать неврологический статус.

4.4. Кадмий

В лабораторных условиях периодически наблюдаются эффекты, связанные с действия кадмия на

репродуктивные функции экспериментальных животных. Эффект зависит от дозы вещества, вида

лабораторного животного, периода воздействия. Экстраполяция данных, в этой связи, на человека весьма

затруднена. Основываясь на экспериментальных данных, полагают, что тератогенное действие Cd-

также, что кадмий способен накапливаться в плаценте и вызывать её повреждение.

Данные, полученные при обследовании людей менее убедительны. Только при действии вещества в

высоких дозах иногда отмечается повреждение семенников, тератогенез.

4.5. Полигалогенированные бифенилы (ПГБ)

Эта группа химических веществ включает более ста наименований. Соединения используются в

качестве изолирующих жидкостей, теплообменников, химических добавок к маслам и т.д. Как правило,

коммерческие препараты представляют собой смесь веществ, включая более токсичные дибензофураны.

В условиях лаборатории тератогенное действие ПГБ выявляется постоянно. Имеются данные, согласно

которым поступление веществ в организм женщины в течение первого триместра беременности в дозе 1000

1500 частей на миллион, приводит к врожденным уродствам плода. Кроме того, отмечались:

мертворождение, замедление внутриутробного развития плода, экзофтальм, гиперпигментация кожи,

очаговая кальцификация костей черепа при рождении. Наблюдение за такими детьми показывает, что

врожденные аномалии разрешаются в течение нескольких лет, однако признаки неврологических

нарушений остаются. Возможно поражение ПГБ в постнатальном периоде, при поступлении веществ в

организм с молоком кормящей матери. В литературе отсутствуют данные позволяющие установить

количественные характеристики рассматриваемых эффектов у человека.

4.6. Органические растворители

В условиях опыта на лабораторных животных удается выявить неблагоприятное действие

растворителей на репродуктивную функцию. В этой связи органические растворители рассматриваются как

тератогены для экспериментальных животных.

Имеются единичные наблюдения, когда действие органических растворителей на женщин в период

беременности приводит к появлению ряда врожденных дефектов, включая недоразвитие ЦНС, заячьей

губы и малому весу новорожденных. По другим данным воздействие растворителей на мужчин

сопровождается снижением либидо, импотенцией, аномалиями сперматозоидов, а на женщин - нарушением

менструального цикла, понижением продуктивности, спонтанными абортами, преждевременными родами.

Ни один из выявленных эффектов не является строго научно доказанным.

4.7. Цитостатики

Средства химеотерапии новообразований обладают свойствами тератогенов, если их действие

приходится на ранний период беременности. Среди установленных тератогенов: алкилирующие агенты

(бисульфан, хлорамбуцил, циклофосфан, мехлорэтамин) и антиметаболиты (аминоптерин, азасерин,

азатиоприн, азауридин, циторабин, 5-фторурацил, метатрексат). Риск родить ребёнка с врожденными

дефектами у женщин, принимающих цитостатики в терапевтических дозах составляет 1: 10 - 1: 50, в

зависимости от применяемого средства. Действие веществ проявляется спонтанными абортами,

мертворождением, высокой смертностью новорожденных. Дефекты развития у детей включают нарушения

со стороны ЦНС, костей лицевого и мозгового черепа, аномалии развития почек и мочеточников,

конечностей. Отмечено, что среди медицинских сестер, родивших детей с аномалиями развития,

вероятность контакта с цитостатиками в 2,6 раза выше, чем в группе сестер, родивших нормальных детей. У

медицинских работников, постоянно контактирующих с цитостатиками, в клетках крови обнаруживается

повышенная частота хромосомных аберраций.

С другой стороны отсутствуют убедительные данные, указывающие на неблагоприятное действие

цитостатиков (по показателю "увеличение риска тератогенеза") на организм отца до, или в период, зачатия.

5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.

5.1. Экспериментальное изучение

Оценить токсическое действие веществ на репродуктивные функции чрезвычайно сложно, поскольку

многообразны и сложны механизмы и условия, приводящие к неблагоприятному эффекту. В настоящее

время разработано большое количество протоколов опытов, в рамках которых подобные исследования

выполняются. Обычно они осуществляются в четыре этапа:

1. Изучение оплодотворяемости и общей репродуктивности - в опытах на одном поколении животных;

2. Изучение оплодотворяемости и общей репродуктивности - в опытах на нескольких поколениях

животных;

3. Изучение тератогенной активности веществ;

4. Выявление перинатальной и постнатальной токсичности.

Опыты выполняются на животных, содержащихся в строго контролируемых условиях.

Изучение оплодотворяемости и репродуктивности. Опыты выполняют на лабораторных животных,

как правило, крысах. Обычно 20 самцам (на каждую из исследуемых доз) вводят изучаемый токсикант в

течение 60 суток до спаривания, а также 20 самкам - в течении 14 суток до спаривания. Временные

периоды выбраны исходя из сроков завершения полного цикла процессов сперматогенеза и овуляции.

После спаривания животных обработка токсикантом самок продолжается весь период беременности и до

момента прекращения лактации.

Изучаемое вещество добавляют в корм или питьевую воду. Дозовая зависимость определяется в

диапазонах: дозы, вызывающие пороговые токсические эффекты у животных-родителей (максимальная

исследуемая) - дозы, действующие в естественных условиях на человека (минимальная исследуемая).

После спаривания самцов умерщвляют и исследуют; половину самок умерщвляют в середине периода

вынашивания и обследуют на предмет оценки преимплантационной и постимплантационной летальности

плода. Другой половине самок предоставляют возможность выносить и выкормить потомство. После

завершения периода выкармливания крысят умерщвляют и подвергают обследованию с целью выявления

дефектов развития. В контрольных экспериментах спаривают животных не подвергшихся действию

токсикантов (только самцы, только самки, оба родителя).

Выраженность токсического действия исследуемого вещества на репродуктивные функции оценивают

по следующим показателям:

Преимплантационная гибель - количество желтых тел в яичниках, относительно числа мест

имплантации яйцеклеток в матке;

Постимплантационная гибель - количество участков резорбции яйцеклеток в матке, относительно

общего числа мест имплантации;

Морфологические изменения в репродуктивных органах животных;

Продолжительность периода беременности;

Численность приплода и его состояние, соотношение живых и мертвых новорожденных крысят, вес

крысят, наличие видимых уродств;

Характеристика развития новорожденных: прибавка в весе, смертность и т.д.

Наличие морфологических дефектов формирования органов и тканей у крысят после завершения

выкармливания матерью.

Все показатели оцениваются количественно, обрабатываются статистически и сравниваются с

контролями. Существенные, статистически достоверные нарушения хотя бы одного из оцениваемых

показателей свидетельствует о репродуктивной токсичности исследуемого вещества.

Значительно более трудоемким является протокол исследования, предполагающий проследить

неблагоприятный эффект в нескольких поколениях. Основная сложность состоит в правильном

формировании исследуемых групп и групп сравнения. С содержанием таких протоколов можно

познакомиться в специальной литературе.

Изучение тератогенной активности. В ходе исследования токсикант можно вводить весь период

беременности, от зачатия до родов. Однако обычно ограничиваются изучением последствий действия

вещества в период наибольшей чувствительности плода - период органогенеза. Опыты выполняют, как

правило, на грызунах, чаще крысах. Способ назначения и дозы токсиканта - аналогичны, описанным выше.

Наиболее типичная форма протокола представлена в таблице 7.

Таблица 7. Типовой протокол исследования тератогенной активности и перинатальной/постнатальной

токсичности

ТЕРАТОГЕНЕЗ

СПАРИВАНИЕ

ВЫНАШИВАНИЕ

Самкам в течение 6 - 15 дня беременности вводят токсикант.

Мать и потомство умерщвляют на 20 сутки

ПЕРИНАТАЛЬНАЯ/ПОСТНАТАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

СПАРИВАНИЕ

ВЫНАШИВАНИЕ

Самкам, начиная с 15 дня

беременности, вводят токсикант

ЛАКТАЦИЯ

Введение токсиканта до

завершения лактации (21 сутки).

Умерщвление матери и потомства

В процессе исследования оценивают структурные нарушения развития плода (таблица 8), величину

эмбрио-фетальной летальности.

Таблиц 8. Некоторые аномалии развития, выявляемые входе оценки тератогенности ксенобиотиков

А. Дефекты, выявляемые при общем осмотре

1. Череп, головной и спинной мозг

Энцефалоцеле - протрузия мозга через дефекты костей черепа

Экзэнцефалия - отсутствие костей черепа

Микроцефалия - малые размеры головы

Гидроцефалия - увеличенные объемы желудочков мозга

Spina bifida - несращение дуг позвонков

Увеличение носовых ходов

Отсутствие носовой перегородки

Микрофтальмия - малый размер глаз

Анофтальмия - отсутствие глаз

Отсутствие век

4. Челюсти

Микрогнатия - малый размер нижней челюсти

Агнатия - отсутствие нижней челюсти

Аглоссия - отсутствие языка

Астомия - отсутствие ротового отверстия

Расщепленная губа

Расщепленное небо

6. Конечности

Микромелия - укорочение конечностей

Гемимелия - отсутствие отдельных костей конечностей

Фокомелия - отсутствие всех длинных костей конечностей

Б. Дефекты внутренних органов

1. Кишечник

Пупочная грыжа

Эктопия кишечника - экструзия кишечника за пределы брюшной полости

Декстрокардия - расположение сердца в правой стороне грудной полости

Увеличение легких

Уменьшение размеров легких

Гидронефроз - почки увеличены, заполнены жидкостью

Агенезис - отсутствие одной или обеих почек

Нарушение формы органа

В. Нарушения скелета

Полидактилия - наличие дополнительных пальцев

Синдактилия - срастание пальцев

Олигодактилия - отсутствие одного и более пальцев

Брахидактилия - укорочение пальцев

Дополнительные ребра

Сросшиеся ребра

Разветвление ребер

Укорочение хвоста

Отсутствие хвоста

Нарушение формы хвоста

Поскольку практически все выявляемые нарушения встречаются и у интактных животных, а также могут

быть вызваны факторами не химической природы, большое внимание необходимо уделять формированию

репрезентативных контрольных групп и статистической обработке получаемых результатов.

В качестве дополнения к предлагаемому протоколу рассматривается возможность использования

методов оценки функционального состояния животных, родившихся от самок, подвергшихся воздействию

исследуемого химического вещества. Постнатальная оценка функционального состояния животных

включает определение скорости роста, состояния почек, печени, сердечно-сосудистой, дыхательной

систем, ЦНС.

Изучение перинатальной и постнатальной токсичности. Исследование выполняют на беременных

самках белых крыс (таблица 7). 20 животным (на каждую исследуемую дозу) вводят исследуемый препарат

в течении последней трети беременности и периода лактации. Способы введения и дозы испытываемых

веществ подбирают по общим правилам (см. выше). Оценивают продолжительность беременности, число и

размеры новорожденных, скорость роста приплода и т.д. Целесообразно использовать морфологические и

физиологические методы оценки состояния здоровья крысят. Результаты обрабатывают статистически и

сравнивают с контролями.

Установление тератогенности ряда токсикантов рождает представление о том, что основной причиной

дефектов развития являются производственные факторы и факторы окружающей среды. На самом деле

это не так. Реальная оценка потенциальной опасности токсиканта для человека - сложная задача. Хотя в

опытах на животных проделана большая работа по выявлению тератогенов, мутагенов, веществ

нарушающих репродуктивную функцию, полностью переносить полученные данные на человека не

представляется возможным. Такой перенос невозможен в силу целого ряда обстоятельств: различий в

строении генома у представителей видов лабораторных животных и человека; различий чувствительности

развивающихся тканей к отдельным токсикантам; межвидовых различий токсикокинетики ксенобиотиков,

включая особенности метаболизма (это имеет значение поскольку у разных видов возможно образование

различных метаболитов одного и того же токсиканта, могут существенно различаться временные

параметры действия веществ); различием физиологических механизмов реализации репродуктивной

функции, продолжительности отдельных периодов развития плода и т.д.

5.2. Оценка риска поражения

Теоретически оценить риск нарушения репродуктивной функции можно только с учетом дозовых

нагрузок ксенобиотика, поскольку, как сказано выше, практически отсутствуют вещества безопасные при

любых условиях воздействия и в любых дозах. Однако на практике сделать это применительно к человеку в

настоящее время не представляется возможным. Чрезвычайно сложная методология получения данных

для построения зависимостей "доза-эффект", применительно к рассматриваемой проблеме, не позволяет

накопить необходимую для этого информацию.

В этой связи оценка риска поражения и диагностика действия токсиканта на репродуктивную функцию

людей строятся на комплексном изучении состояния здоровья, конкретных обстоятельств жизни и работы

обследуемых.

Признаки нарушения репродуктивных функций могут быть различными, но всегда следует брать под

контроль любой выявленный случай. Возможны, в частности, обращения к врачу по поводу получения

информации об опасности тех или иных токсикантов, с которыми отцу или матери приходится сталкиваться

на производстве. При этом, работающий может предъявлять жалобы на состояние здоровья, что, по его

мнению, указывает на пагубное действие некоего вещества (веществ). Достаточно часто за консультацией

обращаются бесплодные супружеские пары, с просьбой решить не является ли причиной их беды тот или

иной токсикант, с которым контактирует один или оба супруга. Наконец, поводом для исследования могут

стать просьбы родителей проконсультировать их о возможных причинах дефекта развития их ребенка.

Во всех подобных случаях врачу необходимо обследовать пациента, документировать все

предъявляемые жалобы, выявить последовательность появления симптомов, степень их выраженности,

продолжительность. Желательно опросить, и в случае необходимости, осмотреть сослуживцев пациента на

предмет выявления у них аналогичных проявлений. Следует обращать внимание на возможность действия

на женщину "непроизводственных токсикантов" в быту (растворители, моющие средства, косметика,

вредные привычки, приём лекарств и т.д.). Важной информацией для принятия решения являются данные о

возрасте, профессии пациентов, перенесённых заболеваниях.

Ретроспективная оценка возможного токсического воздействия не всегда разрешимая задача,

поскольку информация предъявляемая пациентами, как правило, носит субъективный характер. Лица с

нарушением репродуктивной функции значительно чаше вспоминают факт воздействия "вредности", чем

лица, без такового. Выявление времени воздействия токсиканта и установление, в каком периоде

беременности это произошло, также основывается, как правило, на опросе, и потому весьма затруднено.

При изучении условий труда обследуемых необходимо обращать внимание на перечень потенциально

опасных действующих токсикантов, их количественные характеристики на рабочем месте, принимаемые

меры защиты (технические, организационные и т.д.).

Важно установить отсутствие генетических дефектов у родителей и родственников обследуемых.

Наиболее часто встречающиеся "спонтанные" нарушения у человека это: анэнцефалия, spina bifida,

дефекты конечностей, расщепленное небо, заячья губа, врожденный вывих бедра, пилоростеноз.

Медицинское обследование беременной женщины, подвергшейся (подвергающейся) действию

токсикантов, должно быть тщательным и включать исследование состояния плода, особенно его

подвижность, частоту сердечных сокращений, размер.

Лучший способ оценки количества подействовавшего токсиканта - определение его самого или

метаболитов в биологических средах организма матери (крови, моче), биологических маркеров действия

токсикантов (активность ферментов, картина крови, содержание биологически активных веществ и т.д.).

Полезными методами оценки репродуктивных функций мужчины являются: вес тела, размеры тестикул,

анализ спермы (количество сперматозоидов, их подвижность, морфология), эндокринные функции

(фолликулостимулирующий, лютеинизирующий гормоны, тестостерон, гонадотропин). При обследовании

женщин оценивают: вес тела, эндокринные функции (гонадотропин, пролактин, хориоидный гонадотропин,

эстроген, прогестерон), цитологические свойства цервикальной жидкости, анатомо-морфологические

особенности органов половой системы. В ряде случаев возникает необходимость пренатального

обследования плода (ультрозвуковая диагностика, лучевая диагностика, фетоскопия, фетография,

амниография, амниоцентез, исследование хориона, анализ фетальной крови, биопсия кожи и печени

5.3. Эпидемиология токсического действия

5.3.1. Анализируемые показатели

Неблагоприятное действие химических веществ на репродуктивную функцию человека, а также частоту

и распространённость нарушений и дефектов развития плода и ребенка, вызываемых токсикантами,

изучается и эпидемиологическими методами. В ходе подобных исследований количественные данные

получают с помощью специальных приемов.

Одним из часто оцениваемых показателей является оплодотворяемость, т. е. характеристика

способности женщины стать беременной. Оплодотворяемость характеризует преимплантационные

процессы (см. выше) и не позволяет различить токсическое действие веществ на репродуктивные системы

мужчин и женщин. Другим показателем, поддающимся измерению, является вынашиваемость.

Вынашиваемость определяется способностью выносить жизнеспособный плод и также является общей

характеристикой репродуктивных функций в популяции. Этот показатель не различает токсические

поражения мужчин и женщин, нормальные и патологические роды, не учитывает преждевременные роды

или гибель ребенка после родов. Термин беременность обозначает период вынашивания плода до родов

(38 - 40 недель) и характеризует постимплантационный период развития плода.

Оплодотворяемость и вынашиваемость (так называемые интенсивные характеристики

репродуктивности) не являются исчерпывающими показателями при оценке неблагоприятного действия

токсикантов на репродуктивную функцию. Далеко не всегда достаточно легко диагностировать

беременность в ранние сроки и тем более констатировать факт зачатия, что сказывается и на корректности

оцениваемых показателей. Установление факта потери плода зависит от корректности установления

беременности. Любую тенденцию к увеличению числа абортов, следует оценивать с учетом количества

спонтанных выкидышей, частота которых в "нормальных" условиях составляет 20 - 56%. Расчетная

величина вероятности спонтанного аборта в различные сроки беременности представлена в таблице 9.

Одной из частых причин абортов является формирование хромосомных нарушений у плода.

Таблица 9. Вероятность спонтанных абортов в различные сроки беременности

Время после Вероятность аборта Время после Вероятность аборта

овуляции (%) овуляции (%)

14 - 20 дней

3 - 5 недель

6 - 9 недель

10 - 13 недель

14 - 17 недель

18 - 21 неделя

22 - 25 недель

26 - 29 недель

30 - 37 недель

38 + недель

Третьим часто оцениваемым показателем является частота дефектов развития плода и ребенка. Эти

дефекты могут выявляться сразу после родов или спустя достаточное время после рождения. Дефекты

могут быть анатомическими, физиологическими (нарушения метаболизма) и поведенческими. Дефекты

развития у человека - частое явление. Отдельные типы нарушений выявляются в 5 -15% случаев всех

родов. В 2% случаев изменения выражены настолько, что требуют специального лечения. Наиболее часто

выявляются дефекты развития ушных раковин, нетипичная пигментация кожных покровов. В целом, частота

дефектов развития ненадёжная характеристика тератогенного потенциала токсиканта. Дело в том, что

дефекты, связанные с действием ксенобиотиков, встречаются достаточно редко и потому статистически

малозначимы. В большинстве случаев причины дефектов остаются невыясненными (таблица 10).

Таблица 10. Причины дефектов развития плода у человека

Неизвестна 65 - 70%

Генетические дефекты 20%

Токсиканты 4 - 6%

Хромосомные нарушения 3 - 5%

Инфекция у матери 2 - 3%

Метаболические нарушения

у матери 1 - 2%

Патологические реакции

у матери до 1%

Общая оценка репродуктивной токсичности веществ для человека чрезвычайно сложна. Даже

результат острого воздействия токсиканта проявляется в данном случае спустя длительное время, иногда

годы. Затруднено изучение влияния токсикантов даже на гаметы. Так, оценить влияние токсиканта на

сперматогенез можно лишь после созревания сперматозоидов и их эякуляции, а этот процесс

растягивается на месяцы. Кроме того нарушения могут быть следствием длительного действия вещества в

малых дозах, а проявляться плохо выявляемыми функциональными изменениями, например менопаузой,

изменением полового поведения.

5.3.2. Методы сбора информации

Существует несколько методов сбора данных, позволяющих оценить влияние химических факторов

окружающей среды на репродуктивную функцию человека. В частности, проводятся корреляционные

исследования среди нескольких групп населения с разным уровнем воздействия ксенобиотиков по

показателю "частота нарушений репродуктивной функции". Результаты, рассматриваются как

свидетельство тератогенности вещества, если в группе с более высоким уровнем ксенобиотической

нагрузки определяется более высокая частота дефектов репродуктивной функции. Исследования

подобного типа бывают ретроспективными и проспективными (см. раздел "Эпидемиологические методы

исследования").

В ходе ретроспективных исследований формируют группы сравнения, в одной из которых, у

обследуемых, выявлены нарушения репродукции, в другой - представлены здоровые люди. В дальнейшем

изучается в какой степени на представителей этих групп воздействовал оцениваемый фактор. Если

интенсивность воздействия фактора на представителей группы риска достоверно выше (по частоте,

продолжительности, дозе), делается предположительный вывод о возможном наличии у токсиканта

тератогенных свойств. Недостатком исследования является элемент субъективизма, привносимый в метод

тем обстоятельством, что формирование групп, в том числе и контроля, осуществляется исследователем.

Проспективные исследования предполагают сравнительное обследование лиц, имевших контакт с

оцениваемым фактором и лиц, такового контакта не имевших (возможно сравнение людей, имевших

различные степени воздействия), в плане наличия у них неблагоприятных изменений репродуктивных

функций. В ходе исследования оценивается состояние исследуемой и контрольной групп за определенный

период времени. Фактор рассматривается как значимо действующий, если дефекты репродуктивной

функции выявляются значительно чаще в группе риска. Если формирование групп происходит случайным

образом, то исследование называется рандомизированным. Результаты рандомизированных исследований

в меньшей степени подвержены субъективизму. Однако и они имеют недостатки. Например, не всегда

удается в полной мере выявить в группах редко встречающиеся нарушения.

Интервенционные исследования предназначены для установления частоты развития исследуемых

нарушений в контрольной группе (подвергшиеся воздействию токсиканта) и группе лиц, в отношении

которых проведены превентивные либо лечебные мероприятия. Если в контрольной группе нарушения

встречаются чаще, делаются предварительные выводы о этиологической значимости вещества.

Основанием для проведения тщательного изучения тератогенности вещества часто являются

сообщения о неблагоприятных последствиях его действия выявляемых в ходе плановых обследований.

Сами подобные сообщения не могут рассматриваться как доказательства вредного действия ксенобиотика,

поскольку они основаны во многом на субъективной оценке специалиста. Признать гипотезу фактом можно

лишь на основании проведения специальных систематических исследований.

5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции

Важным элементом деятельности медицинской службы является контроль тератогенного действия

ксенобиотиков в человеческих популяциях. Этот контроль может осуществляться в соответствии с

программами, удовлетворяющими разработанным критериям.

Уместность. Учитываемые дефекты развития должны быть клинически значимыми. Небольшие

нарушения морфологии лица, конечностей и т.д. могут являться признаками, позволяющими выявить

тератогенный эффект новых ксенобиотиков. Множественные дефекты развития представляют особый

интерес, поскольку многие известные тератогены вызывают комплекс нарушений.

Временная корректность. Большинство уродств является следствием действия ксенобиотиков на

плод в первые 2 - 4 месяца беременности и потому выявляются лишь через 5 - 9 месяцев (после рождения).

В случае нарушения функций внутренних органов, развития ЦНС, поведенческих дефектов, то их

диагностика может произойти значительно позже. Это требует оценивать состояние не только

новорожденных, но и детей более старшего возраста.

Чувствительность. Предлагаемые методы обследований должны быть достаточно чувствительными

для выявления умеренного увеличения частоты случаев возникновения дефектов (в два и менее раза). Для

сравнения получаемой информации необходимы данные о величине исследуемых показателей в других

регионах или в данном регионе до момента обследования. Такие данные должны накапливаться в течение

достаточно продолжительного времени и включать информацию, подлежащую количественным методам

сравнения. Случайно выявляемое увеличение частоты пороков развития в популяции происходит тем чаще,

чем меньше статистика предшествующих наблюдений.

Выявляемость причин увеличения частоты нарушений развития. Увеличение числа нарушений

развития может быть следствием:

Изменений состава популяции (возрастной состав, социо-экономический статус);

Изменением методологии выявления дефектов развития;

Появлением в среде тератогенных факторов.

Важным условием истинности суждения об увеличении исследуемого показателя является детальных

анализ реальных случаев. Если удается обнаружить меньшую частоту дефектов развития в обследуемой

популяции (в сравнении с обычной), то следует выявить причины этого. Иногда это может помочь

совершенствованию методов проведения превентивных мероприятий в обществе в целом.

Возможность выявлять многофакторные эффекты. Большинство дефектов развития плода

многофакторные по своей природе. В этой связи необходимо учитывать, что совместное воздействие

нескольких мутагенных факторов, может сопровождаться формированием патерна уродств, не характерных

для каждого из действующих агентов. Работая в таких условиях порой сложно установить реальную

причину нарушений. Вместе с тем, резкий подъем уровня выявляемых дефектов в популяции быстрее

свидетельствует о единственной причине наблюдаемого феномена.

Сравнимость - свойство методологии, применяемой в ходе обследования, представлять данные,

которые можно сравнивать с результатами, получаемыми из других источников или центров информации,

является одним из важнейших требований к исследованию. Точность в описании и диагностики выявляемых

нарушений во многом определяется квалификацией специалистов, привлекаемых к обследованию. В

настоящее время приходится сталкиваться с тем, что различные источники (заключения патологоанатомов,

педиатрических и хирургических клиник, консультаций), как правило, представляют данные, собранные с

различной степенью тщательности и глубины.

Стоимость. Стоимость обследования в основном определяется числом охваченного обследованием

контингента и затратами на материальное оснащение. Планируя работу, необходимо ориентироваться на

финансовые возможности с тем, чтобы исследование могло быть доведено до конца.