Neuropatia ereditaria di Leber. Atrofia ottica ereditaria di Leber: genetica, trattamento
Neuropatia ottica ereditaria di Leber LHON, O Atrofia ottica di Leber, è una degenerazione mitocondriale ereditaria (trasmessa dalla madre alla prole) delle cellule gangliari della retina (GGC) e dei loro assoni, che porta alla perdita acuta o quasi acuta della visione centrale; colpisce prevalentemente i giovani. Tuttavia, la LHON viene trasmessa solo attraverso la linea materna, principalmente a causa di mutazioni (non nucleari) nel genoma mitocondriale, e solo l'ovulo contribuisce alla formazione dei mitocondri nell'embrione. La LHON è tipicamente associata a una delle tre mutazioni puntiformi patogene del DNA mitocondriale (mtDNA). Queste mutazioni agiscono sui nucleotidi e riposizionano rispettivamente 11.778 G in A, 3.460 G in A e 14.484 T in C nelle subunità dei geni ND4, ND1 e Nd6 nella fosforilazione ossidativa della catena I del complesso nei mitocondri. Gli uomini non possono trasmettere la malattia alla prole.
Storia
Questa malattia fu descritta per la prima volta dall'oftalmologo tedesco Theodor Leber (1840-1917) nel 1871. Nel suo articolo, Leber ha descritto quattro famiglie in cui i giovani soffrivano di grave perdita della vista in entrambi gli occhi contemporaneamente o in sequenza. Inizialmente si pensava che la malattia fosse correlata al cromosoma X, ma in seguito si scoprì che era di natura mitocondriale. La mutazione fu identificata per la prima volta nel 1988 da Wallace et al., che trovarono sostituzioni nucleotidiche da guanina (G) ad adenosina (A) nella posizione 11778 in nove famiglie. Questa mutazione converte l'arginina-340 altamente conservata del complesso I della NADH deidrogenasi nella catena respiratoria mitocondriale in istidina. Altre due mutazioni che causano questa malattia sono state identificate nel 1991 (sostituzione da G ad A nella posizione 3460) e nel 1992 (sostituzione da timidina (T) a citosina (C) in posizione 14484). Queste tre mutazioni rappresentano oltre il 95% dei casi: mutazione in posizione 11778 - 50-70% dei casi, mutazione 14484 - 10-15% e mutazione 3460 - 8-25%.
Segni e sintomi
Clinicamente: un esordio acuto di perdita della vista, prima in un occhio e poi, dopo un periodo di tempo da alcune settimane a diversi mesi, nell'altro. L'esordio avviene solitamente nell'adolescenza, ma sono stati segnalati casi di esordio compresi tra 7 e 75 anni. L’età di inizio è leggermente più alta per le donne (intervallo 19–55 anni: media 31,3 anni) rispetto agli uomini (intervallo 15–53 anni: media 24,3 anni). Il rapporto tra maschi e femmine varia a seconda delle mutazioni: 3:1 per 3460 G>A, 6:1 per 11.778 G>A e 8:1 per 14484 T>C.
Questo di solito si sviluppa in un'atrofia ottica molto grave e in una perdita permanente dell'acuità visiva, che colpisce entrambi gli occhi contemporaneamente (25% dei casi) o in sequenza (75% dei casi) con un intervallo medio di 8 settimane. Solo in rari casi può essere colpito solo un occhio. Nella fase acuta, che dura diverse settimane, l'occhio affetto presenta la comparsa di rigonfiamento dello strato di fibre nervose, soprattutto nei fasci arcuati e nei vasi peripapillari ingranditi o telangiectasici e tortuosi (microangiopatia). Le caratteristiche principali sono visibili all'oftalmoscopia, prima o dopo la perdita della vista. I difetti della pupilla possono essere visibili anche nella fase acuta. L'analisi mostra una diminuzione dell'acuità visiva, perdita della visione dei colori e scotoma tiflocentrale ai test del campo visivo.
LHON Plus
"LHON Plus" è il nome dato a rari casi di malattie degli occhi in presenza di altre condizioni. I sintomi di questa forma più elevata della malattia includono la perdita della capacità del cervello di controllare il movimento muscolare, tremori e aritmia cardiaca. In molti casi, LHON Plus era paragonabile alla sclerosi multipla a causa della mancanza di controllo muscolare.
Genetica
La neuropatia ottica ereditaria di Leber è una condizione associata a cambiamenti nel DNA mitocondriale. Sebbene la maggior parte del DNA sia racchiusa nei cromosomi all'interno del nucleo, i mitocondri hanno un genoma mitocondriale distinto costituito da mtDNA.
Le mutazioni nei geni MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L e MT-Nd6 causano la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Questi geni codificano per la porzione di membrana della proteina NADH deidrogenasi, coinvolta nella normale funzione di fosforilazione ossidativa mitocondriale. La fosforilazione ossidativa utilizza una serie di quattro grandi complessi multienzimatici, tutti incorporati nella membrana mitocondriale interna, per convertire l'ossigeno e i monosaccaridi in energia. Le mutazioni in uno qualsiasi dei geni interrompono questo processo, causando sindromi diverse a seconda del tipo di mutazione e di altri fattori. Non è chiaro come questi cambiamenti genetici portino alla morte cellulare nel nervo ottico e ad altri sintomi specifici della neuropatia ottica ereditaria di Leber.
Epidemiologia
Nella popolazione del Nord Europa, circa una persona su 9.000 presenta uno dei tre principali tipi di mutazioni LHON. La prevalenza della malattia in Europa è compresa tra 1:30.000 e 1:50.000.
La mutazione LHON ND4 G11778A domina come mutazione di base nella maggior parte dei paesi del mondo, con il 70% dei casi nel Nord Europa e il 90% dei casi nei paesi asiatici. A causa di un effetto del fondatore, la mutazione LHON T14484C ND6 si verifica nell'86% dei casi di LHON in Quebec, Canada.
Oltre il 50% degli uomini e oltre l’85% delle donne portatori della mutazione non hanno mai avuto perdita della vista o problemi medici correlati. Il tipo specifico di mutazione può prevedere la probabilità di penetranza, la gravità della malattia e la probabilità di recupero visivo nelle persone colpite. Tipicamente, una donna che porta omoplasmicamente una mutazione importante della LHON ha un rischio di circa il 40% di avere un figlio affetto e un rischio di circa il 10% di avere una figlia affetta.
Ulteriori fattori possono determinare se una persona sviluppa segni e sintomi di questo disturbo. Possono essere utilizzati fattori ambientali come il fumo e il consumo di alcol, sebbene gli studi su questi fattori abbiano prodotto risultati contrastanti. I ricercatori stanno anche studiando i cambiamenti in altri geni, in particolare i geni sul cromosoma X, e il loro contributo allo sviluppo di segni e sintomi. Anche il grado di eteroplasmia, ovvero la percentuale di mitocondri che presentano alleli mutanti, può svolgere un ruolo. Anche i modelli di alleli mitocondriali chiamati aplogruppi possono influenzare l'espressione delle mutazioni.
Fisiopatologia
La patologia oculare è limitata allo strato di cellule gangliari retiniche, in particolare al ganglio maculopapillare. La degenerazione è evidente dalle cellule gangliari della retina alle vie assonali che portano al corpo genicolato laterale laterale. Dati sperimentali mostrano un alterato trasporto del glutammato e un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) che causano l'apoptosi delle cellule gangliari della retina. Inoltre, gli esperimenti mostrano che normalmente, senza LHON, le cellule gangliari della retina producono meno del potente radicale libero superossido rispetto ad altri neuroni normali nel sistema nervoso centrale. Esperimenti su vettori virali che aumentano la superossido dismutasi 2 nei cibridi LHON o in modelli animali LHON o che utilizzano glutatione esogeno nei cibridi LHON hanno dimostrato che esiste il rischio che le cellule gangliari retiniche colpite da LHON muoiano per apoptosi. Questi esperimenti possono in parte spiegare la preferenza per la morte delle cellule gangliari retiniche colpite dalla LHON rispetto ad altri neuroni del sistema nervoso centrale che ospitano anche mitocondri colpiti dalla LHON.
Diagnosi e trattamento
Senza la conoscenza della storia familiare della LHON, la diagnosi richiede in genere una valutazione neuro-oftalmologica e un esame del sangue per la valutazione del DNA mitocondriale. È importante escludere l'influenza di altre possibili cause di perdita della vista e di importanti sindromi associate come anomalie del sistema di conduzione elettrica cardiaca. La prognosi per le vittime che rimangono incurabili è quasi sempre una continua e significativa perdita della vista in entrambi gli occhi. Si raccomandano test regolari dell'acuità visiva e controlli della perimetria per i passaggi successivi per le persone colpite. Esiste un'eccellente terapia per alcuni casi di questa malattia, soprattutto quelli ad esordio precoce. Inoltre, sono in corso protocolli di trattamento sperimentale. Dovrebbe essere offerta la consulenza genetica. La salute e lo stile di vita devono essere riconsiderati, soprattutto alla luce delle teorie tossiche e nutrizionali sull’espressione genetica. Gli assistenti vedenti e i servizi di riabilitazione dovrebbero essere utilizzati per contribuire a mantenere i posti di lavoro.
Per coloro che sono portatori della mutazione LHON, è possibile utilizzare marcatori preclinici per monitorare il progresso. Ad esempio, la fotografia del fondo oculare può monitorare il gonfiore dello strato di fibre nervose. La tomografia a coerenza ottica può essere utilizzata per studiare in modo più dettagliato lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche. Il test di percezione del colore rosso-verde può rilevare la perdita. La sensibilità al contrasto potrebbe essere ridotta. Può essere rilevato un elettroretinogramma o un potenziale evocato visivo anomalo. L'enolasi neuronale e i marcatori assonali della catena pesante del neurofilamento sanguigno possono predire lo stato di conversione per le persone colpite.
La cianocobalamina (una forma di vitamina B12) dovrebbe essere evitata poiché può causare cecità nei pazienti affetti dalla malattia di Leber.
In genere si consiglia di evitare le tossine del nervo ottico, in particolare il tabacco e l'alcol. È noto che alcuni farmaci soggetti a prescrizione comportano rischi potenziali, pertanto tutti i farmaci devono essere trattati con sospetto e il rischio valutato prima dell'uso. L'etambutolo in particolare è stato implicato come fattore scatenante della perdita della vista nei portatori di LHON. In effetti, le neuropatie ottiche tossiche e nutrizionali possono avere sintomi, meccanismi mitocondriali di malattia e controllo con la LHON sovrapposti. Va notato che quando un paziente a causa di LHON o di neuropatia ottica tossica/nutrizionale ha manifestato una crisi ipertensiva che complica il processo patologico, il nitroprussiato (nome commerciale: Nipride) non deve essere utilizzato a causa dell’aumento del rischio di ischemia del nervo ottico poiché una conseguenza della reazione a questo farmaco antipertensivo.
In un piccolo studio controllato con placebo, l’idebenone ha dimostrato di ottenere un beneficio moderato in circa la metà dei pazienti. I risultati migliori si sono avuti nelle persone che erano all’esordio della malattia.
L’α-tocotrienolo-chinone, un metabolita della vitamina E, ha avuto un certo successo nell’invertire la perdita incipiente della vista in piccoli studi in aperto.
Esistono vari approcci terapeutici che sono stati sottoposti a studi o proposte preliminari, nessuno ha ancora fornito prove convincenti di utilità e sicurezza per il trattamento o la prevenzione, tra cui: brimonidina, minociclina, curcumina, glutatione, fototerapia a infrarossi e tecniche di vettori virali.
"Fecondazione in vitro presso terzi" è una prova di metodi di ricerca concettuali per prevenire le malattie mitocondriali nello sviluppo fetale umano. Finora sono stati prodotti macachi vitali. Ma ostacoli etici ed educativi hanno impedito l’utilizzo del metodo sugli esseri umani.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber La LHON, o atrofia ottica di Leber, è una degenerazione mitocondriale ereditaria (trasmessa dalla madre alla prole) delle cellule gangliari retiniche (GGC) e dei loro assoni, con conseguente perdita acuta o quasi acuta della visione centrale; colpisce prevalentemente i giovani.
Tuttavia, la LHON viene trasmessa solo attraverso la linea materna, principalmente a causa di mutazioni (non nucleari) nel genoma mitocondriale, e solo l'ovulo contribuisce alla formazione dei mitocondri nell'embrione. La LHON è tipicamente associata a una delle tre mutazioni puntiformi patogene del DNA mitocondriale (mtDNA). Queste mutazioni agiscono sui nucleotidi e riposizionano rispettivamente 11.778 G in A, 3.460 G in A e 14.484 T in C nelle subunità dei geni ND4, ND1 e Nd6 nella fosforilazione ossidativa della catena I del complesso nei mitocondri. Gli uomini non possono trasmettere la malattia alla prole.
Le lesioni dell'atrofia ottica di Leber sono limitate principalmente alle cellule gangliari della retina con epitelio pigmentato conservato e allo strato di fotorecettori. La malattia rivela degenerazione assonale, demielinizzazione e atrofia delle vie visive: dal nervo ottico ai corpi genicolati laterali. È stato dimostrato che durante la malattia si verifica un deterioramento del trasporto del glutammato con distruzione dei mitocondri, che porta alla morte e all'apoptosi delle cellule gangliari della retina. Tuttavia, il danno selettivo alle singole fibre retiniche non è stato ancora completamente studiato.
La malattia è caratterizzata da perdita della vista acuta o subacuta, indolore, causata da atrofia ottica bilaterale. Di norma, all'inizio della malattia, l'acuità visiva in un occhio diminuisce, quindi dopo un breve periodo di tempo (in media 6-8 settimane) si verificano cambiamenti nel secondo nervo ottico. Il dolore durante il movimento dei bulbi oculari non è tipico di questa sindrome ed è più comune nella neurite ottica acuta.
Nella maggior parte dei pazienti, le manifestazioni cliniche sono limitate alla patologia del nervo ottico. Ma in alcuni pedigree, l'atrofia del nervo ottico è combinata con sintomi inerenti alle malattie mitocondriali (disturbi della conduzione cardiaca, disturbi extrapiramidali, convulsioni, diabete mellito). Alcuni sintomi neurologici sono stati notati nel 45-60% delle persone affette da LHON. Uno dei sintomi relativamente comuni è il tremore; si verifica nel 20% dei pazienti.
La malattia si manifesta solitamente all'età di 15-35 anni (tuttavia l'età di esordio della malattia può variare da 1 a 70 anni). È caratterizzata da una lenta diminuzione bilaterale acuta o subacuta dell'acuità della visione centrale e non è accompagnata da dolore ai bulbi oculari.
Gli occhi possono essere colpiti simultaneamente o in sequenza, con un intervallo di diversi mesi. Di norma, la diminuzione della vista rimane pronunciata e costante, ma sono stati descritti casi in cui, dopo alcuni anni, si verifica un miglioramento spontaneo della vista, a volte significativo. Nelle fasi iniziali della malattia, la visione dei colori è spesso compromessa. A volte vengono rilevati sintomi neurologici: tremore, atassia, distonia, convulsioni, in alcuni casi i sintomi sono simili alla sclerosi multipla.
La malattia è caratterizzata da una penetranza incompleta (fino al 50% negli uomini e al 10% nelle donne) e da una frequenza più elevata tra gli uomini (gli uomini si ammalano 3-5 volte più spesso delle donne). Le malattie sono fattori di rischio: stress, fumo, consumo di alcol, effetti di tossine, farmaci e infezioni. È stato dimostrato che la gravità della malattia e la possibilità di ripristino della vista sono correlate alle mutazioni identificate. Pertanto, si ritiene che la mutazione m.11778G>A causi le forme più gravi, m.3460G>A le forme più lievi e m.14484T>C dia la prognosi più favorevole.
La diagnosi di NAZNL viene stabilita dopo un esame dettagliato, che comprende l'esame del fondo, l'esame del campo visivo per identificare uno scotoma centrale, la registrazione dei potenziali evocati visivi per confermare il coinvolgimento del nervo ottico nel processo, l'elettroretinografia per escludere malattie della retina, tomografia a coerenza ottica per identificare cambiamenti strutturali caratteristici nelle fibre retiniche dello strato nervoso, neuroimaging per escludere altre malattie e diagnostica del DNA per verificare la diagnosi.
La diagnosi differenziale dovrebbe essere effettuata con altre malattie che colpiscono il nervo ottico. Convenzionalmente, tutte queste malattie possono essere suddivise in base allo schema dei disturbi visivi. Esistono modelli di neurite retrobulbare (RBN), neuropatia ischemica, lesioni infiltrative, effetti di compressione, neuropatia tossica e degenerazione ereditaria.
La letteratura descrive osservazioni individuali che indicano l'efficacia della terapia per il NADNL con idebenone, un precursore sintetico del coenzima Q10, in monoterapia e in combinazione con vitamine.
La NALD è una delle principali cause di atrofia ottica indolore bilaterale lentamente progressiva. Se si sviluppa un tale modello di disturbi visivi, dovrebbe essere raccolta un'anamnesi familiare dettagliata e dovrebbe essere eseguita la diagnostica del DNA per escludere NAZNL. Stabilire una diagnosi corretta consentirà di evitare prescrizioni irragionevoli, condurre trattamenti patogenetici e consulenza genetica medica.
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- (atrofia ottica ereditaria, neurooftalmopatia).
Titolo classico: "fulmine a ciel sereno"
La malattia si manifesta all'età di 6-62 anni (di solito 11-30 anni)
Si sviluppa in modo acuto o subacuto
La prima manifestazione è una forte diminuzione dell'acuità visiva di un occhio e dopo 7-8 settimane
– secondo, o immediatamente (senza prodromi) entrambi gli occhi
Principali lamentele: visione offuscata in pieno sole e visione migliorata al tramonto, ma diminuita al buio
Sintomi neurologici: POLINEUROPATIA PERIFERICA,
tremore, atassia, paresi spastica, ritardo mentale, simil-emicrania
mal di testa
Sindrome di Leber Lesioni osteoarticolari - cifosi, cifoscoliosi, aracnodattilia, displasia spondiloepifisaria
Il decorso della malattia è progressivo, ma è possibile la remissione dopo 1-2 anni dall'esordio della malattia o un miglioramento della vista
L'assenza di dolore, soprattutto quando si muovono gli occhi, è un segno altamente specifico in contrasto con la neurite retrobulbare
sindrome di Merrf
- (mioclono, epilessia, fibre rosse “strappate”)
Causato da mutazioni puntiformi nel gene del tRNA della lisina nelle posizioni 8344 e 8356 del mtDNA
Ereditato dal polimorfismo intrafamiliare, che può essere dovuto a diversi rapporti tra mtDNA mutante e normale in diversi ovociti
L'esordio della malattia è variabile: da 6 a 65 anni
Sintomo clinico precoce: affaticamento durante l'attività fisica, dolore ai muscoli del polpaccio, diminuzione della memoria, attenzione
Il complesso di sintomi più tipico:
Mioclono-epilessia progressiva, che comprende mioclono (contrazioni muscolari improvvise, rapide e brevi causate da processi patologici nel sistema nervoso centrale), atassia e demenza.
Si verifica: crisi tonico-cloniche generalizzate, sordità neurosensoriale, atrofia del nervo ottico, disturbi sensoriali, possibile sviluppo di lipomatosi
Criteri diagnostici:
Tipo di eredità materna
Debutto tra i 3 e i 65 anni
Sistema nervoso centrale: mioclono, atassia, demenza in combinazione con sordità neurosensoriale,
atrofia dei nervi ottici, compromissione della sensibilità profonda
Acidosi lattica
Aumento moderato dei livelli di proteine nel liquido cerebrospinale
Criteri diagnostici
Insufficienza dei complessi 1,3,4 della catena respiratoria
EEG: complessi punta-onda generalizzati
EMG: lesione di tipo muscolare primario
TAC: atrofia cerebrale, leucoencefalopatia, calcificazione dei gangli della base
Fibre rosse "irregolari" nelle biopsie dei muscoli scheletrici
Corso progressivo
Trattamento
Correzione dei disturbi del metabolismo energetico, riduzione dell'acidosi lattica, prevenzione dei danni alle membrane mitocondriali da parte dei radicali liberi
È stata stabilita l'efficacia di riboflavina, nicotinamide, citocromo C e coenzima Q10 e L-carnitina, vitamina C
terapia anticonvulsivante: volproato 30 mg/kg/die, se inefficace - clonazepam
sindrome di melas
L'encefalopatia mitocondriale, l'acidosi lattica, gli episodi simil-ictus (ictus) si basano su mutazioni puntiformi del mtDNA (nucleotidi 3243 e 3271), ed esiste una correlazione tra il grado di accumulo delle mutazioni e la natura della malattia. Tuttavia, è raro avere due figli con la forma classica in una famiglia.
La malattia si manifesta intorno ai 6-10 anni (ma possibile insorgenza dai 2 ai 40 anni)
Prima che la malattia si manifesti, i pazienti si sviluppano normalmente
Esordio della malattia: convulsioni, mal di testa ricorrenti, vomito, anoressia, intolleranza all'attività fisica prolungata (brusco peggioramento delle condizioni, comparsa di debolezza muscolare, mialgia)
Episodi simili ad ictus: attacchi ricorrenti di mal di testa, vertigini, svenimenti, sintomi neurologici, coma.
La ragione di tali "ictus metabolici" è un'acuta mancanza di substrati energetici nelle cellule, nonché l'elevata sensibilità dei vasi cerebrali agli influssi tossici
Il fattore provocante può essere la febbre, le infezioni intercorrenti
Le convulsioni sono uno dei principali sintomi manifesti. Può essere: focale
parossismi, crisi tonico-cloniche generalizzate, mioclonie. Come
le crisi epilettiche sono resistenti alla terapia anticonvulsivante.
La demenza si sviluppa gradualmente
Possibili danni al sistema endocrino (diabete mellito, ipoparatiroidismo) e cardiovascolare (blocco AV)
Possibile: bassa statura, deficit visivo, atrofia ottica, febbre, sindrome cerebellare, sindrome di WPW, oftalmoplegia esterna progressiva
Criteri diagnostici
Tipo di eredità materna
Età della manifestazione – fino a 40 anni
Mal di testa simili all'emicrania con nausea e vomito,
Episodi simili ad ictus
Convulsioni
Nel sangue: acidosi lattica
Nelle urine: aciduria organica
TAC: calcificazione dei gangli della base
- Fibre rosse “stracciate” nelle biopsie dei muscoli scheletrici
Corso progressivo
Trattamento– terapia metabolica
La neuropatia ottica ereditaria di Leber (NOHL o LHON), nota anche come atrofia ottica di Leber (LOA), prende il nome dal dottor Theodore Leber, che la descrisse nel 1871 come un modello caratteristico di perdita improvvisa della vista in giovani con una storia familiare di è stata osservata perdita della vista. È la neuropatia ottica ereditaria più comune ed è causata da una mutazione mitocondriale e la sua prevalenza è molto bassa e sconosciuta nella maggior parte delle aree geografiche. Nel nord-est dell’Inghilterra e in Finlandia, la malattia colpisce rispettivamente 1 persona su 31.000 o 50.000.
Di solito colpisce i giovani uomini di età compresa tra i 18 e i 35 anni, anche se può colpire anche i bambini più piccoli e gli adulti sopra i 35 anni. Nelle donne è molto meno comune.
Di solito provoca una grave perdita della vista in entrambi gli occhi. Nella maggior parte dei casi, il processo inizia in un occhio e si sposta nell’altro occhio dopo alcune settimane o mesi.
Perché viene prodotto? Cos'è l'ereditarietà mitocondriale?
Sebbene la stragrande maggioranza del nostro materiale genetico (DNA) si trovi nel nucleo delle nostre cellule, una piccola parte si trova nei mitocondri (DNA mitocondriale o mtDNA).
I geni fondamentali sono ereditati da entrambi i genitori biologici. Tuttavia, il DNA mitocondriale viene ereditato solo dalla madre. Ciò significa che un uomo con una mutazione nel DNA mitocondriale non la trasmetterà a nessuno dei suoi discendenti biologici, mentre una donna con una mutazione nel DNA mitocondriale la trasmetterà a tutti i suoi discendenti biologici.
Il 90-95% dei casi di LHON sono associati a una delle tre mutazioni specifiche del mtDNA. Tuttavia, una percentuale significativa di persone con queste mutazioni non sviluppa mai i sintomi della malattia. Nello specifico, solo il 10% delle donne e il 50% degli uomini sono portatori di una di queste mutazioni neuropatia ottica. Ciò implica che altri fattori, genetici (mitocondriali o nucleari) e/o ambientali, devono agire affinché si verifichi la perdita della vista. Ad esempio, l’esposizione al tabacco o a grandi quantità di alcol nelle persone portatrici di queste mutazioni aumenta il rischio di sviluppare la malattia.
Sintomi della neuropatia ottica di Leber
In genere, i portatori di LHON non riescono a vedere finché non perdono la vista in modo significativamente rapido in un occhio e, dopo alcune settimane o mesi, anche nell'altro occhio. La vista continua a peggiorare nel corso di diverse settimane fino a diventare significativa e, nella maggior parte dei casi, la visione centrale (necessaria per leggere, guidare e riconoscere i volti) è gravemente compromessa in entrambi gli occhi, sebbene alcune persone riscontrino un certo recupero della vista dopo un po' di tempo. Questa perdita permanente della vista è dovuta alla morte delle cellule del nervo ottico responsabili della trasmissione delle immagini dagli occhi al cervello.
Sebbene la perdita della vista sia l'unico sintomo nella maggior parte dei pazienti affetti da LHON, in alcuni casi sono stati descritti ritmi cardiaci anormali e cambiamenti neurologici (come tremori posturali o altri disturbi del movimento).
Come viene diagnosticato? Esiste un trattamento per questa malattia?
Questa malattia è difficile da diagnosticare per diversi motivi. Innanzitutto si tratta di una malattia ereditaria, ma non colpisce tutte le persone che presentano la mutazione. Per questo motivo può comparire senza tenere conto di una storia familiare della malattia.
Per diagnosticarlo, di solito è necessaria una valutazione neuroftalmologica approfondita e un esame del sangue per esaminare il mtDNA.
L'esame del fondo oculare mostra inizialmente microangiopatia e gonfiore dello strato di fibre nervose peripapillari, che progredisce fino all'atrofia ottica.
La prognosi attuale è solitamente una grave perdita della vista permanente. Sono in fase di studio diversi trattamenti per la malattia e la ricerca sulla malattia è in corso presso l'ICR ed è in fase di screening.
Esistono diverse forme di atrofia ereditaria del nervo ottico che differiscono tra loro per manifestazioni cliniche, natura dei disturbi funzionali, momento di insorgenza della malattia e tipo di ereditarietà. Il trattamento dell'atrofia ereditaria del nervo ottico dovrebbe essere mirato a migliorare il trofismo; di regola, è inefficace.
Atrofia ottica ereditaria giovanile- una malattia bilaterale con un tipo di ereditarietà autosomica dominante. Si verifica più spesso di altre atrofie ereditarie ed è la forma più benigna. I primi segni oftalmoscopici compaiono a 2-3 anni, i disturbi funzionali si verificano molto più tardi (a 7-20 anni). L'acuità visiva diminuisce gradualmente, ma rimane abbastanza conservata per lungo tempo, attestandosi a 0,1-0,9. Compaiono scotomi centrali e paracentrali e la macchia cieca aumenta. Raramente si osserva un restringimento concentrico del campo visivo. La compromissione della visione dei colori di solito precede una diminuzione dell'acuità visiva. Innanzitutto diminuisce la sensibilità al blu, poi al rosso e al verde; Può svilupparsi una completa daltonismo. L'adattamento oscuro non cambia. L'elettroretinogramma è solitamente normale. La malattia può essere accompagnata da nistagmo e disturbi neurologici.
L'atrofia ottica congenita, o infantile, ereditaria autosomica recessiva è meno comune della forma dominante e di solito compare alla nascita o in età precoce (fino a 3 anni). L'atrofia è bilaterale, completa, stazionaria. L'acuità visiva è drasticamente ridotta, il campo visivo è concentricamente ristretto. C'è discromatopsia. L'elettroretinogramma è normale. Di solito si osserva nistagmo. I disturbi generali e neurologici sono rari. La malattia deve essere differenziata dall'ipoplasia del disco, una forma infantile di degenerazione taperetinica.
L'atrofia ottica legata al sesso è rara, compare precocemente nella vita e progredisce lentamente. L'acuità visiva diminuisce a 0,4-0,1. Le parti periferiche del campo visivo sono preservate, la macchia cieca è leggermente ingrandita. Nelle fasi iniziali della malattia (in giovane età), l'elettroretinogramma è normale, successivamente l'onda b diminuisce e scompare. L'atrofia del nervo ottico può essere combinata con un danno neurologico moderato.
L'atrofia ereditaria infantile complicata del nervo ottico di Beer è più spesso trasmessa da un tipo recessivo, meno spesso da un tipo dominante. Inizia presto - tra i 3 e i 10 anni di vita, quando la vista diminuisce improvvisamente, quindi il processo progredisce lentamente.
Nelle fasi iniziali della malattia si osserva una lieve iperemia del disco. Successivamente si sviluppa un'atrofia parziale (con danno alla metà temporale del disco) o completa del nervo ottico. L'acuità visiva può diminuire a 0,05-0,2; La cecità completa, di regola, non si verifica. È presente uno scotoma centrale con confini normali del campo visivo periferico. Spesso combinato con nistagmo (50%) e strabismo (75%). Caratterizzato dalla presenza di sintomi neurologici; È colpito prevalentemente il sistema piramidale, il che rende questa forma simile alle atassie ereditarie.
Atrofia(neurite) Nervo ottico di Leber. Inizia improvvisamente e procede come una neurite retrobulbare bilaterale acuta. L'intervallo tra il danno a un occhio e l'altro può talvolta raggiungere 1-6 mesi. Gli uomini sono più spesso colpiti (fino all'80-90% dei casi). La malattia può comparire all'età di 5-65 anni, più spesso - a 13-28 anni. Nel giro di pochi giorni, meno spesso 2-4 settimane, la vista diminuisce a 0,1, contando le dita sul viso. A volte la diminuzione della vista è preceduta da periodi di offuscamento; solo in casi isolati si osserva fotopsia. Si osserva spesso nctalopia; i pazienti vedono meglio al crepuscolo che durante il giorno. Nelle fasi iniziali della malattia può verificarsi mal di testa. Gli scotomi centrali vengono rilevati nel campo visivo, la periferia è spesso preservata e l'elettroretinogramma non viene modificato. La dicromatopsia nei colori rosso e verde è caratteristica.
Il fondo può essere normale, talvolta è presente una lieve iperemia e un leggero offuscamento dei confini del disco ottico.
I cambiamenti atrofici compaiono 3-4 mesi dopo l'esordio della malattia, dapprima nella parte temporale del disco. Nella fase tardiva si sviluppa l'atrofia del nervo ottico.
Alcuni pazienti sperimentano ricadute o sperimentano una lenta progressione del processo; alcuni pazienti sperimentano qualche miglioramento nella funzione visiva; I disturbi neurologici si verificano raramente. A volte si notano deviazioni nell'EEG, lievi segni di danno alle membrane e alla regione diencefalica.
Nei membri della stessa famiglia, la malattia procede per lo più allo stesso modo per quanto riguarda il momento della sua insorgenza, la natura e il grado del danno funzionale. Il tipo di ereditarietà non è stato stabilito con precisione; è più probabile la trasmissione di tipo recessivo legato al sesso.
Sindrome otticodiabetica- Atrofia bilaterale del nervo ottico primario, accompagnata da una forte diminuzione della vista in combinazione con sordità di origine neurogena, idronefrosi, malformazioni del sistema urinario, diabete mellito o diabete insipido. Si sviluppa tra i 2 e i 24 anni, molto spesso prima dei 15 anni.
