Иммунная система развилась у человека в качестве защиты против микробных инфекций. Она обеспечивает две формы иммунитета: специфическую и неспецифическую

– генетическое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов и, наряду с ослаблением иммунитета, характеризующееся многочисленными пороками развития. Симптомами этого состояния являются частые бактериальные инфекции со склонностью к тяжелому течению, врожденные пороки сердца, аномалии развития лица и другие нарушения. Диагностика синдрома Ди Джорджи основывается на исследовании сердца, щитовидных и паращитовидных желез, изучении иммунологического статуса и данных молекулярно-генетических анализов. Лечение только симптоматическое, включает хирургическую коррекцию пороков сердца и аномалий лица, заместительную иммунологическую терапию, борьбу с бактериальными и грибковыми инфекциями.

Общие сведения

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса и паращитовидных желез, велокардиофациальный синдром) – генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков. Впервые это состояние было описано в 1965 году американским педиатром Анджело Ди Джорджи, который классифицировал его как врожденную аплазию тимуса и паращитовидных желез. Дальнейшие исследования в области генетики помогли определить, что нарушения при этом заболевании выходят далеко за рамки первичного иммунодефицита. Это дало основание для появления другого названия синдрома Ди-Джорджи. С учетом наиболее часто поражаемых органов (небо, сердце, лицо) некоторые специалисты именуют данную патологию велокардиофациальным синдромом . Ряд современных исследователей разграничивают эти два состояния и считают, что «истинный» велокардиофациальный синдром не сопровождается выраженными иммунологическими нарушениями. Встречаемость синдрома Ди Джорджи составляет 1:3 000-20 000 – такое значительное расхождение данных обусловлено тем, что достоверная и четкая граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом до сих пор не установлена. Поэтому один и тот же больной, по мнению разных специалистов, может иметь либо первичный иммунодефицит , сопровождающийся сопутствующими нарушениями, либо многочисленнее пороки развития на фоне снижения иммунитета.

Причины синдрома Ди Джорджи

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в повреждении центральной части длинного плеча 22-й хромосомы, где предположительно располагаются гены, кодирующие ряд важных факторов транскрипции. Удалось идентифицировать один из этих генов – TBX1, продуктом его экспрессии является белок под названием T-box. Он относится к семейству протеинов, контролирующих процессы эмбриогенеза. Доказательством взаимосвязи синдрома Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что незначительный процент больных не имеет выраженных повреждений 22-й хромосомы, присутствуют только мутации в этом гене. Также высказываются предположения о роли делеций иных хромосом в развитии данного заболевания. Так, аналогичные синдрому Ди Джорджи проявления выявлялись при наличии повреждений 10-й, 17-й и 18-й хромосом.

В большинстве случаев синдрома Ди Джорджи делеция 22-й хромосомы захватывает порядка 2-3 миллионов пар оснований. Чаще всего данный генетический дефект возникает спонтанно во время формирования мужских или женских половых клеток – то есть, носит герминативный характер. Лишь десятая часть всех случаев заболевания представляет собой семейную форму с аутосомно-доминантным характером наследования. Патогенез синдрома Ди Джорджи сводится к нарушению формирования особых эмбриональных образований – фарингеальных мешков (главным образом, 3-го и 4-го), которые являются предшественниками ряда тканей и органов. Главным образом, они отвечают за формирование неба, паращитовидных желез, тимуса, сосудов средостения и сердца, поэтому при синдроме Ди Джорджи возникают пороки развития именно этих органов.

Симптомы синдрома Ди Джорджи

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка, отдельные пороки развития (например, сердца) можно выявить еще раньше – на профилактических ультразвуковых исследованиях. Чаще всего первыми обнаруживаются аномалии развития лица – расщепление неба , иногда в сочетании с «заячьей губой », прогнатия нижней челюсти. Зачастую младенцы с синдромом Ди Джорджи имеют небольшой рот, маленький нос с расширенной переносицей, деформированные или недоразвитые хрящи ушных раковин. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены довольно слабо, даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться лишь при тщательном осмотре у отоларинголога .

В первые месяцы жизни больного синдромом Ди Джорджи на первый план выступают проявления врожденных пороков сердца – это может быть как тетрада Фалло , так и отдельные нарушения: дефект межжелудочковой перегородки , незаращение артериального протока и ряд других. Они сопровождаются цианозом, сердечно-сосудистой недостаточностью и при отсутствии квалифицированной медицинской помощи (в том числе и хирургической) могут приводить к ранней смерти больных. Другим распространенным нарушением у детей с синдромом Ди Джорджи считаются судороги и тетания, обусловленная гипоплазией паращитовидных желез и последующей гипокальциемией.

Следующим важнейшим проявлением синдрома Ди Джорджи, отличающим его от других разновидностей велокардиофациального синдрома, является выраженный первичный иммунодефицит. Он развивается по причине аплазии или недоразвития тимуса и поэтому в большей степени затрагивает клеточный иммунитет. Однако из-за тесных взаимосвязей между гуморальным и клеточным отделами иммунной системы это приводит к общему ослаблению защитных сил организма. Больные с синдромом Ди Джорджи крайне чувствительны к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые нередко принимают затяжное и тяжелое течение. Некоторые исследователи отмечают наличие умственной отсталости различной степени, иногда могут наблюдаться судороги неврологического происхождения.

Диагностика синдрома Ди Джорджи

Для определения синдрома Ди Джорджи применяют метод физикального общего осмотра, кардиологические исследования (ЭхоКГ , электрокардиограмма), УЗИ щитовидной железы и тимуса, иммунологические пробы. Вспомогательную роль играет проведение общего и биохимического анализов крови, изучение анамнеза больного, генетические исследования. При осмотре больных синдромом Ди Джорджи могут определяться характерные для заболевания нарушения – расщепление твердого неба, аномалии строения лица, патологии ЛОР-органов. В анамнезе, как правило, выявляются частые эпизоды вирусных и грибковых инфекций, принимающих тяжелое течение, судороги, обусловленные гипокальциемией, нередко обнаруживается обширное кариозное поражение зубов.

На ультразвуковых исследованиях вилочковой железы отмечается значительное уменьшение массы или даже полное отсутствие органа (агенезия). ЭхоКГ и другие кардиологические методы диагностики выявляют многочисленные пороки сердца (например, дефект межжелудочковой перегородки) и сосудов средостения. Иммунологические исследования подтверждают значительное падение уровня Т-лимфоцитов. Это же явление наблюдается в периферической крови и нередко сочетается с уменьшением концентрации белков-иммуноглобулинов. Биохимическое изучение крови свидетельствует о снижении уровня кальция и гормонов паращитовидной железы. Врач-генетик может выполнить поиск делеций в 22-й хромосоме посредством флуоресцентной гибридизации ДНК или мультиплексной полимеразной цепной реакции.

Лечение синдрома Ди Джорджи

Специфического лечения синдрома Ди Джорджи на сегодняшний момент не существует, используют только паллиативные и симптоматические методики. Очень важно как можно раньше выявить врожденные пороки сердца и при необходимости произвести их хирургическую коррекцию, поскольку именно сердечно-сосудистые нарушения являются наиболее частой причиной неонатальной смерти при этом заболевании. Значительную опасность представляют собой судорожные приступы, обусловленные гипокальциемией, что требует своевременной коррекции электролитного баланса плазмы крови. Помощь хирургов при синдроме Ди Джорджи также может потребоваться для устранения пороков развития лица и неба.

Из-за выраженного иммунодефицита любые признаки бактериальной, вирусной или грибковой инфекции являются поводом для срочного применения соответствующих препаратов (антибиотиков, противовирусных и фунгицидных средств). Для улучшения иммунного статуса больного синдромом Ди Джорджи может производиться заместительное вливание иммуноглобулинов, полученных из донорской плазмы. В отдельных случаях осуществлялась пересадка вилочковой железы, которая стимулировала образование собственных Т-лимфоцитов – это способствовало улучшению качества жизни больных.

Прогноз и профилактика синдрома Ди Джорджи

Прогноз синдрома Ди Джорджи большинством исследователей оценивается как неопределенный, так как данное заболевание характеризуется значительной вариабельностью симптомов. В тяжелых случаях имеется высокий риск ранней неонатальной смерти из-за сочетания сердечно-сосудистых и иммунологических нарушений. Более доброкачественные формы синдрома Ди Джорджи требуют достаточно интенсивной паллиативной терапии, особенно важно уделять внимание лечению и профилактике вирусных и грибковых инфекций. Интеллектуальное развитие больных несколько замедлено, однако при правильной педагогической и психологической коррекции проявления задержки развития можно нивелировать. Из-за частого спонтанного характера мутаций профилактика синдрома Ди Джорджи не разработана.

При нарушении функции Т-лимфоцитов инфекционные и другие заболевания протекают, как правило, тяжелее, чем при недостаточности антител. Больные в таких случаях обычно погибают еще в грудном или раннем детском возрасте. Продукты поврежденных генов установлены лишь для некоторых первичных нарушений функции Т-лимфоцитов. Методом выбора при лечении этих больных в настоящее время является трансплантация тимуса или костного мозга от совместимых по HLA сибсов или гаплоидентичных (полусовместимых) родителей.

Гипоплазия или аплазия тимуса (вследствие нарушения его закладки на ранних стадиях эмбриогенеза) часто сопровождается дизморфией паращитовидных желез и других структур, формирующихся в то же время. У больных наблюдаются атрезия пищевода, расщепление нёбного язычка, врожденные пороки сердца и крупных сосудов (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, правосторонняя дуга аорты и др.).

Типичные черты лица больных гипоплазией : укорочение губного желобка, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, микрогнатия, низко расположенные уши. Нередко первым указанием на данный синдром служат гипокальциемические судороги у новорожденных. Аналогичные черты лица и аномалии отходящих от сердца крупных сосудов наблюдаются при фетальном алкогольном синдроме.

Генетика и патогенез гипоплазии тимуса

Синдром Ди Джорджи встречается как у мальчиков, так и у девочек. Семейные случаи редки, и поэтому его не относят к наследственным заболеваниям. Однако более чем у 95% больных найдены микроделеции участков сегмента qll.2 хромосомы 22 (специфичный для синдрома Ди Джорджи участок ДНК). Эти делении, по-видимому, чаще передаются по материнской линии.

Их можно быстро обнаружить путем генотипирования с помощью ПЦР микросателлитных ДНК-маркеров, расположенных в соответствующей области. Аномалии крупных сосудов и делении участков длинного плеча хромосомы 22 объединяют синдром Ди Джорджи с велокардиофациальным и конотрункальным лицевым синдромом. Поэтому в настоящее время говорят о синдроме САТСН22 (Cardiac, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia - пороки сердца, аномалии строения лица, гипоплазия тимуса, расщепление нёба, гипокальциемия), включающем широкий спектр состояний, связанных с делециями 22q. При синдроме Ди Джорджи и велокардиофациальном синдроме найдены также делеции участков сегмента р13 хромосомы 10.

Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке при гипоплазии тимуса обычно нормальная, но уровень IgA бывает сниженным, a IgE - повышенным. Абсолютное число лимфоцитов лишь ненамного ниже возрастной нормы. Число CD Т-лимфоцитов уменьшено в соответствии со степенью гипоплазии тимуса, и поэтому доля В-лимфоцитов оказывается повышенной. Реакция лимфоцитов на митогены зависит от степени недостаточности тимуса.

В тимусе, если он присутствует, обнаруживают тельца Гассаля , нормальную плотность тимоцитов и четкую границу между корковым и мозговым веществом. Лимфоидные фолликулы обычно сохранены, но в парааортальных лимфатических узлах и тимусзависимой области селезенки количество клеток обычно снижено.

Клинические проявления гипоплазии тимуса

Чаще имеет место не полная аплазия, а лишь и паращитовидных желез, называемая неполным синдромом Ди Джорджи. Такие дети растут нормально и не слишком страдают от инфекционных заболеваний. При полном синдроме Ди Джорджи, как и у больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, повышена восприимчивость к условнопатогенной и оппортунистической флоре, включая грибы, вирусы и P. carinii, а при переливании необлученной крови часто развивается реакция «трансплантат против хозяина».

Лечение гипоплазии тимуса - синдрома Ди Джорджи

Иммунодефицит при полном синдроме Ди Джорджи корригируют пересадкой тканевой культуры тимуса (не обязательно от родственников) или нефракционированного костного мозга от HLA-идентичных сибсов.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ПИДС).

ПИДС с преимущественным дефектом клеточного (Т-) иммунитета связано с нарушением дифференцировки стволовой клетки предшественницы Т-клеток, с нарушением образования Т-лимфоцитов вследствие агенезии тимуса, дисплазии или гипоплазии его. При ПИДС с дефектом гуморального (В-) иммунитета может быть обусловлена нарушением дифференцировки стволовой клетки предшественницы В-клеток, с активацией Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов.

При комбинированных ПИДС могут иметь место один или несколько из перечисленных факторов сочетанного поражения Т-В- систем иммунитета или дефект ферментов, обеспечивающих нормальную работу иммунной системы.

Клиническими проявления ПИДС являются: снижение сопротивляемости к инфекциям, увеличением частоты инфекционных заболеваний, тяжестью и длительностью их течения, развитием тяжелых и необычных осложнений, заболеваемостью инфекционными болезнями, обусловленными микроорганизмами с низкой патогенностью. При дефекте гуморального иммунитета наблюдается предрасположенность к инфекционным болезням, вызванным грамположительными бактериями, при дефекте клеточного иммунитета – грибами, вирусами, микобактериями и грамотрицательными микробами. При ПИДС возрастает частота опухолевых заболеваний преимущественно лимфоидной ткани и аутоиммунных заболеваний.
Для понимания патологоанатомических изменений в органах иммуногенеза при ПИДС необходимо знать, что тимус, как в филогенезе, так и в онтогенезе человека формируется раньше других органов иммунитета (2-х месяцев внутриутробного развития), раньше других органов заселяется лимфоцитами и к моменту рождения ребенка является полностью сформированным. Его функция как органа иммуногенеза играет ведущую роль в перинатальном периоде и в первые годы жизни ребенка. Поэтому изменения в тимусе имеют основное значение в оценке иммунной системе детей, а, следовательно, и в решении вопроса о наличие ПИДС.
^ ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТИМУСА
У недоношенных новорожденных и плодов 28-30 недель тимус незрелый – дольки виде пластов ретикулоэпителия, не заселены или умеренно заселены лимфоцитами, зрелые дольки присутствуют, в них хорошо различимы корковый и мозговой слой. Если незрелый тимус находят у доношенного новорожденного или у ребенка первых лет жизни, это является показателем функциональной неполноценности иммунной системы данного ребенка, которая с возрастом может исчезнуть, Такая незрелость тимуса является неблагоприятным фоновым состоянием, при котором возникают инфекционные заболевания с тяжелым течением и даже летальным исходом.

В постнатальном онтогенезе тимус претерпевает возрастную инволюцию, которая начинается с 5-7 летнего возраста и завершается к периоду полового созревания.
^ ВОЗРАСТНАЯ ИНВОЛЮЦИЯ ТИМУСА
Развивается жировая ткань, которая внедряется в дольки тимуса. Дольки уменьшаются в размерах, количество лимфоцитов в них убывает, деление на корковый и мозговой слой исчезает, тельца Гассаля становятся гомогенными, частично обызвествляются, новообразование их прекращается. При этом дольки тимуса в виде мелких островков, располагаются среди жировой ткани, сохраняются в любом возрасте. Жировая ткань особенно развита в период полового созревания и в возрасте 18-20 лет. При этом тимус имеет вид крупного жирового тела. В пожилом возрасте жировая ткань тимуса постепенно атрофируется и склерозируется.
^ АКЦИДЕНТАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ (или инволюция) ТИМУСА
Резкое уменьшение массы тимуса, возникающее под влиянием различных заболеваний, травмы, голодания, охолождения было названо акцидентальной инволюцией тимуса (латинское слово accedentis в буквальном переводе значит случайность).

Этиология АТ многообразна, что свидетельствует о стереотипности указанного явления и об отсутствии какой-либо специфичности по отношению к агенту, вызвавшему эту реакцию тимуса. АТ наблюдается при различных заболеваниях у детей, как инфекционной и неинфекционной природы, при лейкозах и злокачественных опухолях, при нарушении обмена, при белковом голодании (квашиоркор), муковисцидозе, лекарственном воздействии, например, глюкокортикоидной, цитостатической, лучевой терапии. Выделяют 5 фаз АТ тимуса.

I фаза - начинается с пролиферации в субкапсулярной зоне коры тимуса преТ-лимфоцитов, усиливается дифференцировка их в зрелые Т-лимфоциты. Началом инволютивных процессов следует считать II фазу.

II фаза – так называемая картина «звездного неба», т.к. в корковом слое тимуса идет увеличение количества макрофагов, при этом паралельно идет гибель Т-лимфоцитов, за счет апаптоза.

III фаза - гибель лимфоцитов в корковом слое при сохраненных лимфоцитах в мозговом слое. Это ведет к инверсии слоев тимических долек, идет постепенное коллабирование коркового слоя. В междольковых перегородках много тучных клеток, эозинофилов, макрофагов, фибробластов. Увеличивается количество телец Гассаля, они появляются в мозговом слое и даже в корковом, но они мелкие. Внутри тимических телец могут накапливаться лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы с явлениями кариопикноза и рексиса.

IV фаза – опустошение медулярной зоны, за счет гибели лимфоцитов, тимические дольки коллабированы, тимические тельца сливаются, образуя кистозно расширенные полости, заполненные гомогенными эозинофильными массами, отдельные обызвествляются. Соединительнотканная капсула тимуса и междольковая соединительная ткань расширена, в ней островки жировой ткани, инфильтрация лимфоцитами, эозинофилами, макрофагами, тучными клетками.

V фаза - нарастает огрубение стромы, от тимических долек остается узкие тяжи клеточных скоплений с включением в них тимических телец, которые полностью обызвествлены. Крупные сосуды и капсула резко склерозированы, среди стромы жировая ткань.

Таким образом IV - V фазы АТ отличаются лишь степенью склероза стромы и его сосудистого русла.
^ ЧАСТНЫЕ ФОРМЫ ПИДС
М орфологической точки зрения изменения в тимусе при ПИДС можно охарактеризовать как дисплазию и гипоплазию органа.
ДИСПЛАЗИЯ - НАРУШЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ СОСТАВНЫХ ТКАНЕВЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ТИМУСА ВО ВНУТРИУТРОБНОМ ПЕРИОДЕ (ЭМБРИОНАЛЬНОМ И РАННЕМ ФЕТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ) и характеризуется отсутствием или недоразвитием ретикулоэпителия, отсутствие (частичное или полное) заселения тимических долек лимфоцитами, а также нарушением формирования в постнатальном периоде с появлением признаков несвоевременной жировой трансформации тимуса. Согласно этого определения выделяют несколько вариантов дисплазии тимуса. Последующая классификация приводится по ВОЗ (1978г.).

^ ДИСПЛАЗИЯ ТИМУСА
- первый вариант - по ВОЗ швейцарский тип Гланцманна-Риникера. Отсутствие или резкое недоразвитие ретикулоэпителия и скудное заселение долек лимфоцитами. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), нарушается и клеточный и гуморальный иммунитет. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенезе главным является дефект лимфоидной стволовой клетки. Клинически характеризуется непостоянной лимфо - и лейкопенией. Инфекционные заболевания развиваются в первые месяцы жизни, и приводит к смерти в 6-8 месячном возрасте. При патанатомическом исследовании множественные некрозы и воспалительные инфильтраты в коже, которые являются источником сепсиса. Описаны дерматиты по типу Лейнера, эксфолиативной эритродермии типа Риттера или гистиоцитоза Х. Бактериальные инфекции сочетаются с вирусными – генерализованной ветряной оспой, коревой гигантоклеточной пневмонией, генерализованной цитомегалией, простым герпесом, аденовирусной инфекцией, поражениями грибами и пневмоцистами. Данный синдром может с лимфомами, гемолитико-уремическим синдромом, гемолитической аутоиммунной анемией, муковисцидозом и гипотиреозом.

Масса тимуса уменьшена в 5-10 раз, ретикулоэпителий недоразвит, тимические тельца отсутствуют или очень мелкие, единичны. Лимфоцитов очень мало, деление на корковый и мозговой слои нет. Лимфоидная ткань периферических органов в состоянии гипоплазии: лимфоидные фолликулы не развиты, зоны в лимфатических узлах не различимы, ткань узлов состоит из ретикулярной стромы, миелоидных элементов и малого количества лимфоцитов.

- второй вариант по ВОЗ синдром Незелофа (алимфоцитоз). Дисплазия тимуса характеризуется наличием ретикулоэпителия, который формирует дольки тимуса с множественными железистоподобными структурами, тельца Гассаля отсутствуют, лимфоциты, единичные. Страдает клеточный иммунитет. Наследуется рецессивно, сцеплен с Х – хромосомой. Патогенетическая суть сводится к нарушению дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты, в связи с дисплазией тимуса. Иногда у больных отмечается недостаток сывороточных Ig, вследствие нарушения дифференцировки В-лимфоцитов. Инфекционные заболевания – пневмонии, кандидоз, коревая пневмония, генерализованный БЦЖ-ит, простой герпес, сепсис, обусловленный грамотрицательной флорой. Продолжительность жизни 1-2 года. Масса тимуса уменьшена. В лимфатических узлах, селезенке мало лимфоцитов в тимус зависимых зонах, встречаются плазмобласты. В костном мозге до 3% плазматических клеток.

- третий вариант по ВОЗ это ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы. Характерно поражение В – и Т – клеточного звена. Характерно рецидивирующие инфекции, вызванные Кандидами, пневмоцистами, синегнойной палочкой, цитомегаловирусами, вирусами герпеса, ветряной оспы. Часто сочетается с нарушением формирования хрящевой ткани. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые год жизни.

Имеет 2 типа наследования аутосомно-рецессивный (у 40%) – при этой форме нет фермента аденозиндеаминаза: при этом идет накопление деоксиаминазина, который токсичен для незрелых лимфоцитов (особо Т-л). Рецессивный, связанный с Х-хромосомой (у 50%) – мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептором для ИЛ-2,4,7. Морфологические изменения зависят от типа генетического дефекта. При 1-ом типе наследования - тимус маленький, без лимфоцитов. В других случаях лимфоидная ткань – гипопластична с уменьшением зон Т-клеток и Т - и В-зон.
- четвертый вариант по ВОЗ Синдром Ди Джорджа

(гипоплазия или агенезия вилочковой железы). Обусловлен нарушением развития 3- и 4- го глоточного карманов, из которых развивается тимус, околощитовидные железы. У этих больных отсутствует клеточный иммунитет, т.к. имеется гипоплазия или аплазия тимуса, развивается тетания, т.к. нет паращитовидных желез, врожденные пороки сердца и крупных сосудов. Могут меняться внешний вид лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, а также атрезия пищевода, гипотиреоз, тетрадо Фалло, гипоплазия почек и мочеточников. Из-за нарушения клеточного иммунитета нет защиты против грибковых и вирусных инфекций. Т-зависимые зоны в тимусе, селезенке отсутствуют. Плазматические клетки не страдают и уровень иммуноглобулинов неизменен. Данный синдром обусловлен нарушениями эмбриогенеза на 6-8-ой недели беременности.

- пятый вариант по ВОЗ синдром Луи – Бар (атаксия-теленангиэктазия Луи – Бар). Характерно дефицит клеточного и отчасти гуморального иммунитета в сочетании с прогрессирующей мозжечковой атаксией и околобульбарными телеангиэктазиями. Морфологически - дисплазия тимуса дольки состоят из ретикулоэпителия, нет телец Гассаля, снижение Т – лимфоцитов, дольки не делятся на корковую и мозговую зону. В ретикулоэпителии образуются гигантские клетки с гиперхромными ядрами. В периферических органах иммуногенеза гипоплазия Т-зависимых зон. В мозжечке – атрофия коры с расширением IV желудочка. При микроскопии – дистрофия или полное исчезновение грушевидных нейроцитов (клеток Пуркинье) и зернистого слоя. Такие изменения наблюдаются в передних рогах спинного мозга, гипотолямусе и диемилинизация задних столбов. В поперечной мускулатуре - вторичная атрофия, печени – очаговые некрозы, жировая дистрофия, лимфоциплазмоцитарная инфильтрация портальных трактов. В почках – хронический пиелонефрит. В легких – бронхоэктазы, абсцессы, пневмосклероз. Характерно сочетание АТЭ со злокачественными опухолями: лимфомами, лимфогранулематозом, лейкозами, медулобластомами, аденкарциномами, дисгерминомами.

Этот дефект обусловлен дефектом конечной дифференцировки Т – лимфоцитов, также аномалия плазматических мембран лимфоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Часто отмечается дефицит Ig A, Ig E, IgG 2 , IgG 4 . Атаксия развивается с 4-х летнего возраста (с нарушения походки) и постепенно прогрессирует. Телеангиэктазии обнаруживаются к 1-му году жизни на бульбарной конъюнктиве, затем и в других областях. Отмечается поседение волос, потливость, атрофические дерматиты, экзема, новообразования кожи и выраженная отсталость физического развития. Вторичные половые признаки не развиваются. Менструации нерегулярные. Больные доживают до 39-41 лет.

- шестой вариант по ВОЗ агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой . Характеризуется несвоевременной жировой трансформацией тимуса. Одна из самых чаще встречаемых первичных ИД. При ней отсутствует сывороточный иммуноглобулин IgG или его мало. Чаще у мальчиков, начало 8-9 месяцев: когда уменьшается кол-во иммуноглобулинов от матери. Появляются рецидивирующий конъюктевит, отит, фарингит, бронхит, пневмония, кожные инфекции (пиодермии) чаще вызываются стафилококком или гемофильной палочкой. Клеточный иммунитет не нарушен. При болезни Брутона часто развиваются аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, СКВ, дерматомиозит). Резко снижено или нет В-лимфоцитов. Л\у и селезенка не имеют герментативных центров, а л\у, селезенке, костном мозге и соединительной ткани, нет плазмацитов, небные миндалины в виде рудиментов, Т-лимфоциты остаются в норме.
- седьмой вариант Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ, фатальная гранулематозная болезнь детей) характеризуется дефектом бактерицидной функции фагоцитов с повторными гнойно-гранулематозными процессами в коже, легких, лимфатических узлах, печени, с гипергаммаглобулинемией, анемией, лейкоцитозом.
Выделяют 2 формы ХГБ

^ 1. Наиболее распространенная, наследуется по рецессивному типу, сцепленная с Х хромосомой. Болеют мальчики (до 4-х лет), протекает тяжело.
2. Встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, болеют дети обоих полов, протекает более легко. Первыми клиническими симптомами являются кожные поражения на 1-ом месяце жизни в виде экзематозных изменений с нагноением в области ушных раковин и вокруг носа, плюс регионарный лимфаденит, далее в процесс вовлекаются печень, легкие, л.узлы, кости, в которых формируются абсцессы. При патанатомическом исследовании – преждевременная жировая трансформация тимуса, во внутренних органах гранулемы, состоящие из моноцитов, нейтрофильных лейкоцитов, с последующим гнойным расплавлением и рубцеванием. При этом макрофаги и нейтрофилы нагружены ГАГ и липидами, данные клетки встречаются легких, тимусе, селезенке, л\узлах, печени. Отмечается гепато-спленомегалия.
Общий вариабельный иммунодефицит. Это гетерогенная группа может быть врожденной или приобретенной, спорадической или семейной (с непостоянным типом наследования). Характерно – гипогаммаглобулинемия, дефект всех классов АТ, но иногда только IgG. У данных больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани не нарушено, но при этом В-лимфоциты не трансформируются в плазмоциты, нет секреции АТ. Клинически - рецидивирующие бактериальные инфекции, энтеровирусные инфекции, герпес, лямблиоз Гистологически – гиперплазия В-клеточных зон л\фолликулов,л\у, селезенке. У них высока частота развития ревматоидного артирита: пернициозной и гемолитической анемии.

^ Изолированный дефицит IgA. Характерен низкий уровень сывороточного и секреторного IgA. Данный дефицит может быть как семейным, так и приобретенным после токсоплазмоза, кори и др. вирусных инфекций. При дефиците IgА нарушается защита слизистых оболочек и развивается инфекции дыхательных путей, ЖКТ, МПС, аллергия респираторного тракта и аутоиммунные болезни (СКВ, ревматоидный артрит). Суть состоит в дефекте дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У них часто развиваются анафилактические реакции.

уют. Плазматические клетки не страдают и уровень иммуноглобулинов неизменен. Данный синдром обусловлен нарушениями эмбриогенеза на 8-ой недели беременности.
^ ГИПОПЛАЗИЯ ТИМУСА

Гипоплазия – характеризуется наличием всех структурных элементв тимуса (ретикулоэпителия, лимфоцитов), но дальнейшее развитие их не происходит, что сопровождается уменьшением массы тимуса.

^ Гипоплазия тимуса характерна для иммунодефицита с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта – Олдрича) имеет рецессивный путь наследования и связано с Х- хромосомой. Характерно тромбоцитопения, экзема, рецидивирующие инфекции, рано наступает летальный исход. Морфологически - тимус нормального строения, но имеет место прогрессирующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимусзависимых) зонах л\у со снижением клеточного иммунитета. Уровень IgM в сыворотке крови низкий, IgG – норма. Возрастает уровень IgA и Е. Часто развиваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента - врожденный дефицит С1, С2, С4 повышает риск развития иммунокомплексных заболеваний (СКВ).
ТИМОМЕГАЛИЯ

ТМ – увеличение массы органа в 3-4 раза по сравнению с нормой, отсутствие стереотипных фазовых изменений (включающих III-IV фазы АТ) в условиях стрессового или антигенного воздействия. С клинической позиции ТМ диагностируется рентгенологически на основании увеличения кардиотимикоторокального индекса > 0.38 . ТМ наблюдается у детей, часто болеющих ОРВИ (4-6 раз в год), при инфекционно-аллергических миокардите, ревматизме, кардиомиопатии, менингококцемии, бронхиальной астме. У этих детей чаще рахит, врожденные пороки сердца и ЦНС. При инфекционных заболеваниях у детей с ТМ смерть наступает в ранние сроки болезни. Микроскопически выделяют следующие ТМ:

1. 
   В корковой зоне определяется пролиферация макрофагов и лимфобластов (первая фаза АТ) – картина «звездного неба», тимические тельца немногочисленны, мелкие, в основном клеточного строения (состоят из 3-5 кольцевидно-расположенных ретикулоэпителиальных клеток), локализуются в мозговом слое. Такой вариант встречается у детей, умерших от ОРВИ и менингококцемии в ранние сроки с момента болезни.
2. 
   В корковой зоне тимуса крупные скопления, состоящие из лимфоцитов, напоминающие лимфоидные фолликулы, тельца Гассаля мелкие, либо клеточного строения, либо гомогенно-эозинофильные с сохраненными ретикулоэпителиальными клетками, расположенных на периферии. Наблюдаются при ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, бронхиальной астме, кардиомиопатии, подострых и хронических аллергических реакциях.
3. 
   В дольках тимуса сохраняется деление на зоны, но корковая зона преобладает над мозговой. Тимические тельца мелкие, малочисленные, клеточного строения. Наблюдается при инфекционно-аллергическом миокардите, ОРВИ, осложнившиеся пневмонией, в сочетании с пороками сердца и ЦНС.

В организме детей есть уникальный и до конца еще не разгаданный орган - вилочковая, или зобная, железа. Свое название она получила потому, что по форме действительно напоминает вилку, а расположена в области, где бывает зоб. Медицинское ее название - тимус от греческого thymus - душа, жизненная сила. Видимо, древние врачеватели уже имели представление о ее роли в организме.

Что такое вилочковая железа у детей? Это - смешанный орган, относящийся одновременно и к иммунной, и к эндокринной системе. Ее лимфатическая ткань способствует вызреванию главных защитных клеток организма - Т-лимфоцитов. Клетки железистого эпителия вырабатывают в кровь более 20 гормонов (тимин, тимозин, тимопоэтин, Т-активин и другие).

Эти гормоны стимулируют различные функции организма: состояние иммунной, двигательной, нервно-психической системы, рост тела, общее самочувствие и так далее. Поэтому тимус называют «точкой счастья», и считают, что именно благодаря таким функциям этой железы дети более подвижны, веселы и жизнерадостны, чем взрослые. Считается также, что именно с исчезновением тимуса начинается процесс старения организма.

Важно! Если ребенок вял, утомляем, малоподвижен, часто болеет - это может указывать на недостаточность функции вилочковой железы.

Какие нормальные размеры и расположение железы у детей?

Вилочковая железа формируется еще у плода на 7-й неделе беременности, она активно функционирует первые 5 лет жизни, после чего начинается ее постепенная атрофия. К 25 годам она полностью перестает функционировать, а к 40 годам у большинства людей ее ткань редуцируется, исчезает.

Зобная железа расположена позади грудины на уровне бифуркации трахеи (разделения ее на правый и левый бронхи), состоит из 2-х долей, расположенных справа и слева от трахеи. Размер ее у новорожденных составляет 4×5 см, толщина - 5-6 мм, масса 15-20 г, такие параметры имеет вилочковая железа у детей до года.

Тимус в норме у детей растет параллельно с ростом тела до наступления пубертатного периода (11-14 лет), достигая к этому времени размеров 8×16 см и массы до 30-35 г, после чего рост органа прекращается и начинается его обратное развитие. В целом размеры вилочковой железы у детей зависят от их роста, а масса ее составляет 1/250 часть массы тела.

Когда увеличивается тимус у детей и как проявляется?

Родителям нередко приходится сталкиваться с увеличением (гиперплазией) вилочковой железы у ребенка. Чаще всего это наблюдается в первые 3 года жизни, причинами гиперплазии вилочковой железы у детей могут быть:

1. Недостаток аминокислот (белка) в питании ребенка.
2. Недостаток витаминов.
3. Диатез лимфоидной ткани (разрастание лимфоузлов).
4. Частые инфекции.
5. Аллергия.
6. Наследственный фактор.

У грудничка тимус может быть увеличен еще с внутриутробного периода, в результате неблагоприятных воздействий: инфекционных заболеваний матери, патологического течения беременности.

Тимомегалия (увеличение железы) у младенцев проявляется увеличением веса ребенка, бледностью кожи, повышенной потливостью, приступами кашля, повышением температуры тела. Состояние ребенка ухудшается в положении лежа на спине - усиливается кашель, появляется цианоз (синюшность) носа, затрудняется глотание, появляется срыгивание пищи. Характерным является синюшно-фиолетовый оттенок кожи во время плача малыша.

Важно! Увеличение вилочковой железы у детей грудного возраста может напоминать простудное заболевание, что в этот период бывает редко. Поэтому обследование тимуса в таких случаях обязательно.

Почему развивается гипоплазия железы, каковы ее симптомы?

Гораздо реже встречается гипоплазия вилочковой железы у детей, то есть ее уменьшение. Как правило, это врожденная патология, сочетающаяся с другими врожденными аномалиями:

• недоразвитием грудной клетки;
• пороками органов средостения - сердца, дыхательных путей;
• с синдромом Ди Джорджи - аномалия развития паращитовидных желез и тимуса;
• с синдромом Дауна - хромосомным заболеванием.

Это очень тяжелая патология, которая проявляется отставанием ребенка в росте и весе, снижением всех жизненных процессов, развитием судорожного синдрома, кишечного дисбактериоза, присоединением различных инфекций. Смертность у таких детей очень высока, если своевременно не начато интенсивное лечение.

Какие применяются методы диагностики?

Современный метод исследования вилочковой железы у детей - ультразвуковое сканирование. Оно не сопряжено с облучением и может без опасений выполняться сколько угодно раз, например, для контроля за лечением. Новые допплеровские технологии УЗИ вилочковой железы у детей позволяют получить максимально точные данные о размерах, расположении и структуре железы.

Обязательно выполняется лабораторное исследование: клинический анализ крови, иммунологические тесты, определение количества белка и микроэлементов (электролитов). При врожденной патологии проводятся генетические исследования.

Как проводится лечение железы у детей?

Лечение вилочковой железы у детей зависит от степени изменения ее размеров, состояния иммунитета, общего состояния и возраста ребенка, наличия сопутствующих заболеваний. В общем алгоритм лечения таков:

1. Нормализация рациона питания (достаточное количество белка и витаминов).
2. Режим дня с достаточными физическими нагрузками и полноценным отдыхом.
3. Закаливание, занятия спортом, физкультурой.
4. Прием натуральных иммуностимуляторов.
5. Обязательный прием антигистаминных препаратов во время простуды, при развитии аллергических реакций.

Важно! Детям с гиперплазией тимуса противопоказан аспирин, он способствует усилению разрастания железы и развитию аспириновой астмы.

В тяжелых случаях гиперплазии тимуса у детей назначается гормональная терапия (Преднизолон, Гидрокортизон, Кортеф).

Если вилочковая железа увеличена у ребенка чрезмерно, по показаниям выполняют операцию - резекцию железы (тимэктомию). После удаления тимуса ребенок несколько лет находится под диспансерным наблюдением.

Ребенка с гиперплазией тимуса нужно тщательно беречь от простудных заболеваний и инфекций, избегать пребывания его в коллективах, местах скопления людей. Плановую вакцинацию проводят как обычно, при этом учитывают состояние ребенка, чтобы у него не было на этот момент простуды, аллергии, диатеза и других заболеваний.

Вилочковая железа играет важную роль для поддержания состояния здоровья у детей раннего возраста. Поэтому часто болеющим детям необходимо пройти ее обследование и, если это необходимо, лечение.