Повреждение клетки причины повреждения клетки. Причины, общие механизмы и проявления повреждения клетки

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ — такие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Причины повреждения .

Повреждение клетки - результат воздействия на неё множества патогенных агентов. Причины повреждения клетки классифицируют по природе патоген­ных факторов, их происхождению и эффектам.

Природа повреждающего фактора может быть физической, химической и био­логической.

ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Наиболее частыми причинами повреждения клетки физической природы яв­ляются механические, температурные, осмотические, свободнорадикальные (избыток свободных радикалов и продуктов активации липопероксидных про­цессов повреждает мембраны и денатурирует белки). Патогенное действие на клетку могут оказывать также ионизирующая радиация, электромагнитные факторы и другие агенты физического характера.

К механически повреждающим факторам

относятся удары, растяжения (напри­мер, при перерастяжении мышечной ткани или органов), сдавление (в частно­сти, опухолью, гематомой, рубцом, экссудатом), гравитационные перегрузки и др.

Колебания температуры .

Повышение температуры среды, окружающей клетку, до 40-50 °С и выше мо­жет привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции ЛП, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям.

Значительное снижение температуры существенно замедляет или прекращает внутриклеточные метаболические процессы и может привести к кристаллиза­ции внутриклеточной жидкости и разрьюам мембран, что означает гибель клетки.

Изменения осмотического давления .

Гиперосмия может развиться вследствие накопления в клетке продуктов не­полного окисления органических субстратов или избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается поступлением в клетку воды по градиенту осмо­тического давления, набуханием клетки и растяжением (вплоть до разрыва) плазмолеммы и мембран органелл.

Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде приводит к потере клеточной жидкости, сморщиванию (пикнозу) и нередко - к гибели клетки.

ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

К ним относятся органические и неорганические кислоты и щёлочи, соли тя­жёлых металлов, цитотоксические соединения и ЛС. Повреждение клетки может возникать как при избытке, так и при дефиците одного и того же агента. Цитотоксические соединения . Классические примеры цитотоксических соединений - ингибиторы фермен­тов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его ме­таболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

Лекарственные средства . Неправильное применение ЛС (чаще в виде передозировки) может привести к повреждению клеток.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

К ним относят главным образом инфекционные агенты и цитотоксические факторы системы ИБН.

Инфекционные агенты (вирусы, риккетсии, микробы, гельминты, грибы, при-оны) как сами по себе, так и в виде продуктов их жизнедеятельности или деградации вызывают расстройства функций клетки, нарушают течение в ней метаболических реакций, проницаемость или даже целостность мембран, по­давляют активность клеточных ферментов.

К цитотоксическим факторам системы ИБН относятся эндо- и экзотоксины, аутоагрессивные Т-лимфоциты, в ряде случаев - AT (например, при явлениях молекулярной мимикрии).

ГЕНЕЗ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Причины повреждения клеток классифицируют в зависимости от их проис­хождения на экзогенные или эндогенные, инфекционные или неинфекционные.

Экзогенными факторами повреждения являются физические воздействия (ме­ханические травмы, электрический ток, тепло, холод), химические агенты (кис­лоты, щёлочи, этанол, сильные окислители) и биологические факторы (виру­сы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

К эндогенным факторам повреждения относятся агенты физической природы, химические факторы, факторы биологической природы.

К факторам неинфекционного генеза относятся агенты физической, химичес­кой или биологической (но неинфекционной) природы.

ЭФФЕКТЫ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется прямо (первич­ные факторы повреждения) или опосредованно. В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, реализующих повреждающее влия­ние так называемых первичных патогенных факторов.

Общие механизмы повреждения .

Расстройства энергетического обеспечения клетки: Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ, Нарушение транспорта энергии АТФ, Нарушение использования энергии АТФ.

Повреждение мембран и ферментов клетки : Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ, Значительная активация гидролаз, Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие, Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo , Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов, Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл.

Дисбаланс ионов и воды в клетке : Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле, Нарушение трансмембранного соотношения ионов, Гипергидратация клеток, Гипогидратация клеток, Нарушения электрогенеза.

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов : Мутации, Дерепрессия патогенных генов, Репрессия жизненно важных генов, Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК), Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации, Дефекты репликации и репарации, Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток: Рецепции регулирующих факторов, Образования вторых посредников, Регуляции метаболических процессов в клетке

ТЕМА: Повреждение клетки

ПРИЧИНЫ И ВИДЫ ПовреждениЯ клетки

Повреждение клетки – типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и её функциональных способностей.

Повреждение клетки – этотакие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности клетки.

Причины повреждения клетки.

По природе повреждающего фактора: физические, химические, биологические (рис. 1).

По происхождению повреждающие факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные .

Экзогенные факторы (действуют на клетку извне):

физические воздействия (механические, термические, лучевые и др.),

химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол и др.),

инфекционные факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

Эндогенные факторы (образуются и действуют внутри клетки):

физической природы (например, избыток свободных радикалов, колебания осмотического давления),

химические факторы (например, накопление или дефицит ионов Н+, K+, Ca2+ и др., углекислого газа, метаболитов и др.),

биологические агенты (например, лизосомальные ферменты, иммуноглобулины, дефицит или избыток гормонов, ферментов и др.).

Рис. 1. Причины повреждения клеток

Виды повреждения клетки. В зависимости от скорости развития основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим . Острое повреждение развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия, в то время как хроническое повреждение протекает медленно и является следствием многократных, но менее интенсивных патогенных влияний.

Различают непосредственное (первичное) и опосредованное (вторичное) повреждения . Последнее возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма (гипоксия, ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия и др.)

В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым . Например, обратимым могут быть повреждения кардиомиоцитов при кратковременной (рефлекторной) ишемии миокарда (не более 10-15 мин). Если повреждающие агенты вызывают стойкие изменения внутриклеточного гомеостаза, неустранимые при вовлечении внеклеточных и внутриклеточных защитно-компенсаторных механизмов, развиваются необратимые повреждения клеток, приводящие, как правило, к их гибели или значительному сокращению сроков жизни. В качестве примеров можно привести повреждения миокардиоцитов при длительной ишемии миокарда, клеток кожи при действии больших доз ультрафиолетовых лучей.

В зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, повреждение клетки может быть митотическим и интерфазным.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток:

1. Насильственный. Развивается в случае действия на клетку патогенных факторов, интенсивность которых превышает возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

2. Цитопатический. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, возникающего вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, нервно-трофическое, при голодании, гиповитаминозах, недостаточности антиоксидантной системы, генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны функционально активные клетки (нейроны, кардиомиоциты).

Проявления повреждения клеток могут быть как специфическими , т.е. характерными только для какого-то конкретного болезнетворного агента, так и неспецифическими .

Специфические изменения. Примерами специфических проявлений повреждения могут служить иммунный гемолиз эритроцитов при наличии в организме специфических антиэритроцитарных антител, образование радиотоксинов при радиационном повреждении, избирательное торможение отдельных клеточных ферментов при химическом повреждении, например, подавление активности цитохромоксидазы при отравлении цианидами, угнетение холинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Неспецифические изменения. В то же время в поврежденных клетках наблюдаются стереотипные неспецифические изменения их жизнедеятельности, общие для действия разнообразных повреждающих агентов. Примерами неспецифических проявлений повреждения клетки являются угнетенение ферментов мембран, клеточных «насосов», нарушение энергетического обмена, обмена воды, электролитов, развитие ацидоза, изменение структуры и функции внутриклеточных органелл: митохондрий, лизосом, эндоплазматическогго ретикуллума и др.

МЕХАНИЗМЫ повреждения клетки

К наиболее важным механизмам повреждения клетки относятся:

Расстройства энергетического обеспечения клетки;

Повреждение мембран и ферментов;

Дисбаланс ионов и жидкости;

Нарушение в геноме или экспрессии генов;

Нарушение регуляции внутриклеточных процессов.

1. Расстройства энергетического обеспечения клетки . Энергоснабжение клетки может расстраиваться на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ.

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, а также повреждения и разрушения митохондрий (в которых осуществляются реакции цикла Кребса и сопряжённый с фосфорилированием АДФ перенос электронов к молекулярному кислороду).

Транспорт энергии. АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза (митохондрий) к эффекторным структурам (миофибриллам, ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы и креатинфосфокиназы (КФК). При повреждении этих ферментов нарушается функция эффекторных структур.

Утилизация энергии может бытьнарушена за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+,K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са2+-АТФаза и др.), КФК, адениннуклеотидтрансферазы.

Таким образом, нарушение жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Рис. 2. Механизмы нарушения энергообеспечения в повреждённой клетке

2. Повреждение клеточных мембран и ферментов . Биологические мембраны выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели.

Повреждение клеточных мембранпроисходит за счёт следующих механизмов.

Активация гидролаз . Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз, протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением активности ферментов.

Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез поврежденных или утраченных мембранных макромолекул подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

Нарушение конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменению физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к потере их функций.

Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления), что обусловлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений (молочная и пировиноградная кислоты, альбумины, глюкоза и др.), а также ионов, накопившихся в связи с расстройствами клеточного метаболизма.

Свободнорадикальные и перекисные реакции. В норме свободнорадикальные и перекисные реакции являются необходимым звеном транспорта электронов, синтеза простагландинов и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В то же время, свободные радикалы – это высокоактивные молекулы, способные разрушать структуры клетки.

Основным источником свободных радикалов в организме является молекулярный кислород. К кислородным радикалам относятся: NO* (монооксид азота), RO* (алкоксильный радикал), RO* 2 (пероксидный радикал), O* 2 - (супероксидный радикал), HO* 2 (гидроперекисный радикал), HO* (гидроксильный радикал).

В нормальных условиях радикалы кислорода не накапливаются в клетках. Состояние клеток, характеризующееся избыточным содержанием в них радикалов кислорода, называется окислительным стрессом. Окислительный стресс развивается тогда, когда окислительно-восстановительный гомеостаз в клетке нарушается. Этот дисбаланс может быть обусловлен гиперпродукцией активных форм кислорода или недостаточностью системы антиоксидантной защиты.

Выделяют несколько основных групп антиоксидантов:

1. ферментативные – супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты глутатионового цикла (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза);

2. неферментативные – витамин Е, коэнзим Q, флавоноиды (кверцетин, рутин, гесперетин и др.), каротиноиды, аскорбиновая кислота, SH-содержащие соединения (глутатион и др.).

Рис. 3. Общие механизмы повреждения мембран клеток

В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды (свободнорадикальное перекисное окисление липидов – СПОЛ).

Этапы СПОЛ : образование активных форм кислорода → генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ → продукция перекисей и гидроперекисей липидов. При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

Детергентные эффекты амфифилов. В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты и фосфолипиды – амфифилы (вещества, способные фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран). Это ведёт к формированию обширных амфифильных кластеров (простейшие трансмембранные каналы), микроразрывам и разрушению мембран.

3. Дисбаланс ионов и воды. Дисбаланс ионов и воды в клетке развивается одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и ферментов. В результате существенно изменяется трансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится к K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–, т.е. ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов действия (ПД) и др.

К проявлениям ионного и водного дисбаланса относят: изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле; нарушение трансмембранного соотношения ионов; гипергидратация клеток; гипогидратация клеток; нарушение электрогенеза.

Изменение ионного состава (дизиония) обусловлено повреждением мембранных АТФаз и дефектами мембран. Так, вследствие нарушения работы Na+,K+-ATФазы происходит накопление в цитозоле избытка Na+ и потеря клеткой К+. Вследствие нарушения работы Na+-Ca2+-ионообменного механизма (обмен двух ионов Na+, входящих в клетку, на один ион Са2+, выходящий из неё), а также Са2+-АТФаз происходит увеличение содержания Са2+ в цитозоле. Повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме вызывает контрактуру фибриллярных структур клетки (миофибрилл), активацию фосфолипазы А2, разобщение окисления и фосфорилирования.

Гипергидратация. Основная причина гипергидратации поврежденных клеток – повышение содержания ионов Na+, а также органических веществ, что сопровождается увеличением в них осмотического давления и набуханием клеток. Это сочетается с растяжением и микроразрывами мембран (например, при осмотическом гемолизе эритроцитов).

Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекции (холере, брюшном тифе, дизентерии). Эти состояния ведут к потере организмом воды, что сопровождается выходом из клеток жидкости, а также органических и неорганических водорастворимых соединений.

Нарушения электрогенеза (изменения характеристик мембранного потенциала – МП и потенциалов действия – ПД) имеют существенное значение, поскольку нередко являются одним из важных признаков повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при патологии нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках.

Рис. 5. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке при её повреждении

4. Нарушения в геноме или экспрессии генов. К таким нарушениям относятся:

мутации (например, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета);

дерепрессия патогенного гена (например, дерепрессия онкогена сопровождается трансформацией нормальной клетки в опухолевую);

репрессия жизненно важного гена (например, подавление экспрессии гена фенилаланин-4-монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие умственной отсталости);

трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа;

нарушения митоза (например, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых хромосом ведет к формированию хромосомных болезней).

5. Нарушение регуляции внутриклеточных процессов. Механизмы нарушения регуляции внутриклеточных процессов при её повреждении включают в себя:

изменение числа рецепторов клетки к биологически активным веществам (БАВ),

изменение чувствительности рецепторов клетки к БАВ.

нарушение функции внутриклеточных посредников («мессенджеров») регуляторных воздействий.

Рецепторы клеток для БАВ (материальные субстраты чувствительности и реактивности клеток) представляют собой генетически детерминированные, лабильные, белковые структуры, осуществляющие распознавание действующего фактора с последующей трансформацией этого сигнала в адекватный ответ клетки.

В патогенезе ряда заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых и онкологических, важное значение имеет нарушение отношений между БАВ, рецепторным аппаратом и реакциями клетки на их взаимодействие. Например, при ишемии миокарда наблюдается снижение активности фофодиэстераз, разрушающих цАМФ (внутриклеточный посредник), что приводит к нарушению формирования потенциала действия в кардиомиоцитах и является одной из возможных причин развития сердечных аритмий.

Виды клеточной гибели. некроз и апоптоз

Клетки погибают как в норме, так и в условиях патологии. Различают два принципиально разных варианта смерти клеток – некроз (гибель клетки вследствие её значительного – летального – повреждения) и апоптоз (гибель клетки в результате включения специальной программы смерти).

Некроз (греч. necros – мёртвый) – патологическая форма гибели клетки вследствие её необратимого повреждения.

Некроз является следствием прямого или опосредованного действия на клетку повреждающих факторов значительной разрушающей силы.

Основные звенья патогенеза некроза те же, что и повреждения клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности защитно-компенсаторных механизмов. Основным механизмом некроза является невосстанавливаемое повреждение клеточной мембраны, сопровождающееся нарушением её барьерной функции, работы ионных насосов, электролитного баланса, энергетического обмена и функции ядра. Фрагментация цитоплазматической и внутриклеточной мембран, хаотичные разрывы ДНК, высвобождение и активация лизосомальных ферментов приводят к полной дезинтеграции клетки.

Содержимое клетки попадает в окружающее тканевое пространство и подвергается фагоцитозу. Некроз распространяется на множество клеток, что ведёт к образованию некротической зоны и развитию воспалительной реакции.

Некрозу могут предшествовать периоды паранекроза и некробиоза.

Паранекроз – обратимое повреждение клетки (в клетке: помутнение цитоплазмы, вакуолизация, появление грубодисперсных осадков, увеличение проникновения в клетку различных красителей).

Некробиоз (от necros - мертвый и bios - живой) –состояние «между жизнью и смертью»; изменения в клетке, предшествующие ее смерти. При некробиозе в отличие от некроза возможно возвращение клетки в исходное состояние после устранения причины, вызвавшей некробиоз.

Апоптоз (греч. apo – отделениеи ptosis – падение, «опадание листьев») – это генетически контролируемая физиологическая форма гибели клетки. Апоптоз – это программируемая гибель клетки.

В этом принципиальное отличие апоптоза от некроза. Апоптоз является компонентом многих физиологических процессов. Биологическая роль апоптоза заключается в поддержании равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток (т.е. поддержание внутреннего гомеостаза организма на клеточном, тканевом и системном уровнях). Апоптоз – энергозависимый процесс. Нарушение или блокада апоптоза может стать причиной патологии (опухоли, иммунодефициты, реакции иммунной аутоагрессии и др.).

Апоптоз является активным процессом саморазрушения клетки, по морфологическим и другим признакам он существенно отличается от некроза (см. табл.).

Механизм апоптоза. В ходе апоптоза выделяют четыре стадии: инициация, программирование, реализация программы, удаление погибшей клетки.

1. Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы воспринимаются клеточными рецепторами и передаются сигналы внутрь клетки.

Пусковыми факторами апоптозамогут быть как внешние (внеклеточные) факторы, так и внутриклеточные сигналы. Сигнал воспринимается клеткой, далее последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и достигает ядра, где происходит включение программы клеточного «самоубийства».

Индукторами экзогенного апоптоза являются стероидные гормоны (половые, тиреоидные, минералокортикоиды и др.), антигены, антитела, цитокины. Их действие осуществляется через ядерные рецепторы, специализированные мембранные «рецепторы смерти» (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3 и др.) и рецепторы, выполняющие иные функции, например функцию активации клетки (T-клеточный рецептор (TCR), цитокиновые рецепторы), что сопровождается развитием активационного апоптоза.

Эндогенный запуск программы апоптоза клетки возможен при лишении её ростовых факторов (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, колониестимулирующих факторов – гранулоцитарно-макрофагального (ГМ-КСФ), гранулоцитарного (Г-КСФ), эритропоэтина и др.), нарушении контактов с внеклеточным матриксом и другими клетками, накоплении нерепарируемых разрывов ДНК (например, при повреждении клетки вирусами, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым излучением и др.).

Таблица. Дифференциальные признаки некроза и апоптоза

2. Стадия программирования .В результате запуска апоптогенным сигналом программы активации генов-индукторов апоптоза (Р53, BAX, PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3 и др.) и/или угнетения апоптозингибирующих генов (генов семейства BCL-2) в клетке синтезируются и активируются ферменты , способные разрушать клеточные белки (протеазы – каспазы, катепсины, кальпаины, гранзимы) и нуклеиновые кислоты (нуклеазы – Са 2+ /Мg 2+ -зависимая эндонуклеаза и др.). Основным проявлением деструктивных изменений клетки при апоптозе является деградация хроматина, основой которого служит расщепление ДНК.

3. Стадия реализации программы (исполнительная, эффекторная) заключается в гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и нуклеаз.

Непосредственными исполнителями «умертвления» клетки являются Са2+,Mg2+ - зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (расщепляют белки). При этом в клетке формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы – апоптозные тельца .

4. Стадия удаления погибшей клетки . На поверхности апоптозных телец имеются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. В результате содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство и при апоптозе отсутствует воспалительная реакция.

При различных патологических процессах в организме могут наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза.

Заболевания, связанные с угнетением апоптоза : опухолевые заболевания (рак молочной железы, рак предстательной железы и др.), аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), вирусные инфекции (герпес, аденовирусы).

Заболевания, связанные с усилением апоптоза :нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз), токсические заболевания печени, гипо- и апластические анемии.

Повреждение и гибель клеток и тканей: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Гипоксия.

Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе , тромбозе).

Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии , отравлении СО2.

Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.

Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).

Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:

Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл; Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ); Синтез ферментов и структурных белков; Сохранение единства генетического аппарата клетки.

Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).

Механизмы повреждения и смерти клетки

1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).

2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.

ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают:

Ишемическое и гипоксическое повреждение; Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород; Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.

Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.

Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток. Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз. Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению. Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.

Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.

Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.

В норме апоптоз имеет место при:

Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).

Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).

Значение апоптоза в патологии.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.

Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.

Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии , так и с активным ростом клеток.

Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).

Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).

Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).

Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).

Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).

Механизмы апоптоза.

1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.

2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор д3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).

4. Зависимость апоптоза от активации гена – это является одной из важных его особенностей. Это обеспечивается за счет протоонкогенов. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Онкогены и супрессорные гены, играют регуляторную роль в индукции апоптоза (онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией).

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros - мертвый) - гибель клеток и тканей в живом организме. Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом.

Как указывал проф. (1923), некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток и клетки. В настоящее время имеется понятие фокального некроза, когда речь идет о гибели части клетки.

В условиях патологии некроз может иметь самостоятельное значение или входить в качестве одного из важнейших элементов практически во все известные патологические процессы или завершать эти процессы (дистрофии, воспаление, расстройства кровообращения, опухолевый рост и др.).

Морфогенез некроза

Морфогенетические стадии:

Паранекроз - подобные некротическим, но обратимые изменения;

Некробиоз - необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболических реакций над анаболическими ;

Смерть клетки, время которой установить трудно;

Аутолиз - разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов.

Установление момента смерти клетки имеет важное теоретическое и клиническое значение в случае решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии.

Для определения смерти клетки чаще используют морфологические критерии необратимого повреждения клетки. Наиболее достоверными являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно-плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Однако на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадии аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии, рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

Макроскопические признаки некроза

Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции, в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом подвергается мумификации.

В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia - мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Микроскопические признаки некроза

Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Изменения ядер связаны с активацией гидролаз - рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, нервные окончания, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов - протеаз, липидов - липаз. При микроскопическом исследовании обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведет к образованию липогранулем.

Ультраструктурные признаки некроза. Отражают изменения органелл клетки:

В ядре: агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение; В митохондриях: набухание, уменьшение плотности гранул матрикса, образование в нем агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция; В цитоплазматической сети: набухание, фрагментация и распад мембранных структур; В полисомах и рибосомах: распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн, уменьшение четкости контуров и размеров, а также количества рибосом; В лизосомах: агрегация мелких плотных гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран; В цитоплазматическом матриксе: исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Этиология некроза

По этиологическим фактором, выделяют пять видов некроза:

Травматический, Токсический, Трофоневротический, Аллергический, Сосудистый.

Этиологические факторы могут оказывать непосредственное действие на ткань или опосредованное - через сосудистую, нервную, иммунную системы.

По механизму действия этиологического фактора некроз бывает:

Прямым Непрямым.

Прямой некроз может быть травматическим, токсическим. Непрямой некроз - трофоневротическим, аллергическим , сосудистым.

Травматический некроз результат прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных и др.), химических (кислот, щелочей) факторов.

Токсический некроз развивается при воздействии на ткани токсичных факторов бактериальной и другой природы.

Трофоневротический некроз обусловлен нарушением циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например пролежни).

Аллергический некроз является результатом иммунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Классическим примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса.

Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее частая форма сосудистого некроза обусловлена нарушением кровообращения в артериях при тромбозе, эмболии, длительным спазме.

Патогенез некроза

Из всего многообразия патогенетических путей некроза можно выделить пять наиболее значимых:

Связывание клеточных белков с убихиноном; Дефицит АТФ; Генерация активных форм кислорода (АФК); Нарушение кальциевого гомеостаза; Потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убихинон состоит из 76 аминокислотных оснований, широко распространен во всех клетках эукариотов. Синтез убихинона, инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убихинон уменьшает длительность их жизни, путем их частичной денатурации. При некрозе клеток центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Маллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убихиноном.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Однако для развития некроза одного дефицита АТФ недостаточно.

Генерация активных форм кислорода (АФК) происходит постоянно в живых клетках в процессе гликолиза. При этом образуются различные АФК - синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода и др. АФК повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются накоплением внутриклеточного кальция в гибнущих клетках. В живых клетках концентрация кальция внутри клеток в тысячу раз меньше, чем вне клеток. При этом кальций накапливается прежде всего в митохондриях. Происходит активация Са2+-зависимых протеаз, фосфолипаз, что приводит к необратимым повреждениям мембран, еще большим нарушениям их проницаемости и смерти клеток.

Потеря селективной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях, гипоксических повреждениях. Происходит повреждение трансмембранных протеинов, рецепторов, ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ.

Реакция на некроз

Может быть местной и системной.

Развитие некроза, как правило, сопровождается возникновением местной реакции - демаркационного острого воспаления. Воспалительная реакция на некроз может вызвать дополнительные повреждения сохраненных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно помнить в случаях инфаркта миокарда, когда некроз кардиомиоцитов обнаруживается не только в зоне ишемии, но и в зоне перифокального воспаления, что значительно увеличивает площадь поражения.

Системная реакция на некроз связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРВ) и плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).

Клинико-морфологические формы некроза. Эти формы выделяют в зависимости от особенностей морфологических и клинических проявлений некроза, учитывая этиологию, патогенез и структурно-функциональные особенности органа, в котором некроз развивается.

Различают следующие формы некроза:

Коагуляционный;

Колликвационный; Гангрена; Секвестр; Инфаркт.

Колликвационный некроз развивается в тканях, богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов. Классический пример - очаг серого размягчения головного мозга.

Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют черную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, легких, кишечнике, матке.

Разновидности гангрены:

Сухая, Влажная Пролежень

При сухой гангрене ткани мумифицируются, на границе с сохранной живой тканью четко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и на теле при атеросклерозе, отморожениях, ожогах, болезни Рейно и вибрационной болезни.

Влажная гангрена возникает в тканях при действии гнилостных микроорганизмов. Ткань набухает, становится отечной, издает зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в легких, кишечнике и матке. У ослабленных корью детей влажная гангрена может развиться на коже щек, промежности и называется номой (греч. nоmе - водяной рак).

Пролежень является разновидностью гангрены трофоневро-тического генеза. Возникает в местах наибольшего давления у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Пролежни локализуются обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению (лопатки, крестец, затылок, локти и др.).

Секвестр - участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью, свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления, могут удаляться через свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко могут обнаруживаться и в мягких тканях.

Инфаркт (от лат, infarcire - начинать, набивать) - это сосудистый некроз (ишемический). Причины инфаркта - тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий, функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии (недостаточности коллатерального кровообращения).

Различают инфаркты по форме и цвету. Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа, развитости коллатерального кровообращения и может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма - для органов с магистральным типом ветвления сосудов, слабо развитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое).

Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типом ветвления артерий (миокард, головной мозг).

По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (геморрагическим) - головной мозг, легкие, печень. Геморрагический венчик формируется за счет зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мертвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах легкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Исходы некроза. Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти. Таковы, например, инфаркты миокарда, головного мозга, некроз коркового вещества почек, некроз надпочечников, прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз, К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление, что может быть причиной прогрессирования гнойного воспаления вплоть до генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации, которые начинаются и распространяются из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся организация (рубцевание - замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отграничение некротизированного участка соединительнотканной капсулой); при этом некротические массы петрифицируются (откладываются солями кальция) и оссифицируются (образуется кость). На месте колликвационного некроза головного мозга образуется глиальный рубчик (при небольших размерах некроза) или киста.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме. Что же общего в этих процессах и каковы различия между этими процессами.

Общим является:

Оба процесса связаны с прекращением жизнедеятельности клеток в живом организме.

Они встречаются как в норме, так и при патологии, но разных ситуациях.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими , морфологическими и клиническими проявлениями.

Некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз распространяется всегда только на отдельные клетки или их группы.

Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках.

При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, c-myc, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз. Описанные взаимоотношения генов демонстрируют возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток.

Биохимические отличия апоптоза. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходит с участием специальных Са2+, Mg2+ - зависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Масса этих фрагментов кратна массе одной нуклеосомы, а каждый фрагмент содержит от одной до нескольких нуклеосом. Своеобразное расщепление ДНК при апоптозе имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина.

В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, никогда не наблюдается активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютаминазами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем , регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды.

Морфологические отличия апоптоза от некроза. Эти отличия касаются в основном ультраструктурных перестроек. Но при световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является отсутствие воспалительной реакции на апоптоз.

Ультраструктурные отличия апоптоза от некроза

Потеря микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приобретает округлую форму, теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цито-плазматических органелл; меняется форма клетки. Клетка расщепляется на апоптозные тельца, каждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность ин-тегративности органелл. Митохондрии не набухают, нет разрыва внутренней мембраны. Характерными для апоптоза являются агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой. Наблюдается кратковременная дилатация агранулярной эндоплазматической сети с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которые выводятся из клетки. Поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания.

При апоптозе в отличие от некроза под кариолеммой конденсируется ядерный хроматин в виде полусфер и глыбок. В ядре осмиофильные тельца, Ядро меняет свою форму, становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза фагоцитируется макрофагами. Фагоцитоз происходит настолько быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы , лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей.

Различные патогенные факторы действующие на клетку могут обусловить повреждение . Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratio переводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

1. 
   ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Повреждение клетки может быть результатом действия на нее множества патогенных факторов. Их условно подразделяют на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

• 
  механические воздействия. Они обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;
• 
  колебания температуры. Повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50С и более, может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;
• 
  изменения осмотического давления в клетке, в частности, вследствие накопления в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;
• 
  воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток. Патогенное действие на клетку могут также оказывать гравитационные, электромагнитные и другие факторы физического характера.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного свободнорадикального окисления липидов (ПСОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или Т-лимфоцитов, действующих против неизменных клеток организма вследствие мутаций в гемоне В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: 1) экзогенные и эндогенные; 2) инфекционного и неинфекционного генеза.

Действие повреждающих факторов на клетку осуществляется прямо или опосредовано . В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, образовании веществ – посредников, реализующих повреждающее действие. Действие повреждающего агента может опосредоваться через: - изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки (например, при стрессе, шоке); - расстройство системного кровообращения (при сердечной недостаточности); - отклонение физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов ПСОЛ, дисбалансом ионов и жидкости); - иммунно-алллергические реакции при аутоаллергических заболеваниях; - образование избытка или недостатка биологически активных веществ (гистамина, кининов, простакландинов). Многие из этих и других соединений, участвующих в развитии патологических процессов, получили название посредников – медиаторов (например, медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза и др.).

• 
  расстройство процессов энергетического обеспечения клеток;
• 
  повреждение мембран и ферментных систем;
• 
  дисбаланс ионов и жидкости;
• 
  нарушение генетической программы и/или ее реализации;
• 
  расстройство механизмов регуляции функции клеток.

Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Известно, что доставка энергии АТФ от мест ее синтеза – из митохондрий и гиалоплазмы – к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным “насосам” и др.) осуществляется с помощью ферментных систем: АДФ – АТФ – транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатинфосфокиназы (КФК). Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит ее далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. Креатинфосфокиназа эффекторных клеточных структур транспортиует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ , который и используется в процессе жизнедеятельности клетки. Ферментные системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке может развиваться его дефицит в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности может развиваться и в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФазы (АТФазы актомиозина, К + - Na + - зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg 2+ - зависимой АТФазы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.).

Нарушение процессов энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, баланса ионов и жидкости, а также механизмов регуляции клетки.

2. Повреждение мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также переходе обратимых изменений в ней в необратимые. Это обусловлено тем, сто основные свойства клетки в существенной мере зависит от состояния ее мембран и связанных с ними или свободных энзимов.

а). Одним из важнейших механизмов повреждения мембран и ферментов является интенсификация свободнорадикальных реакций (СРР) и ПСОЛ. Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненноважных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. ПСОЛ участвует в процессах регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на энзимы, так и опосредованного – через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы многие ферменты.

Интенсивность ПСОЛ регулируются соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и подавляющих (антиоксиданты) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы, в частности, нафтохиноны, витамины А и Д, восстановителя – НАДФН 2 , НАДН 2 , липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Процесс ПСОЛ условно можно разделить на три этапа: 1) кислордной иницикации (“кислородный” этап), 2) образования свободных радикалов органических и неорганических агентов (“свободнорадикальный” этап), 3) продукции перекисей липидов (“перекисный” этап). Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является, как правило, образование в процессе оксигеназных реакций так называемых активных форм кислорода: супероксидного радикала кислорода (О 2 - .), гидроксильного радикала (ОН.), перекиси водорода (Н 2 О 2), которые взаимодействуют с компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. В результате образуются активные радикалы, в частности, липидов, а также их перекиси. При этом может приобрести цепной “лавинообразный” характер.

Однако это происходит не всегда. В клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничивают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. Одним из таких процессов является взаимодействие радикалов и гидроперекисей липидов между собой, что ведет к образованию “нерадикальных” соединений. Ведущую роль в системе антиоксидантной защите клеток играют механизмы ферментной, а также не ферментной природы.

некоторые факторы:

Исследование последних лет показали, что чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакция является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и в связи с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментные функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране – т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПСОЛ. Указанные процессы, в сою очередь , обуславливают нарушение важных для жизнедеятельности клеток процессов – возбудимости, генерации и проведения неравного импульса, обмена веществ, восприятия и реализации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др.

б). Активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных и свободных).

В норме состав и состояние мембран и ферментов модифицируется не только свободнорадикальными и липоперексидными процессами, но также мембраносвязанными, свободными (солюбилизированными) и лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под влиянием патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме клетки может повыситься (в частности, вследствие развития ацидоза, способствующего увеличению выхода ферментов из лизосом и их последующей активации). В связи с этим интенсивному гидролизу подвергаются глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

в). Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфотидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Они получили название амфифильных соединений в связи со способностью проникать и фиксироваться в обеих – как в гидрофобной, так и в гидрофильных средах мембран клеток (амфи – означает “оба”, “два”). При сравнительно небольшом уровне в клетке амфифильных соединений они, внедряясь в биомембраны изменяют нормальную последовательность глицерофосфолипидов, нарушают структуру липопротеидных комплексов, увеличивают пронацаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с “клинообразной” формой липидных мицелл. Накопление в большом количестве амфифилов сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что так же, как и избыток гидроперекисей липидов, ведет к формированию кластеров и микроразрывов в них. Повреждение мембран и ферментов клеток является одной из главных причин существенного расстройства жизнедеятельности клеток и нередко приводит к их гибели.

3. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке. Как правило, нарушение трансмембранного распределения, а также внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. В результате этого существенно изменяется проницаемость мембран для многих ионов. В наибольшей мере это относится к калию, натрию, кальцию, магнию, хлору, то есть ионам, которые принимают участие в таких жизненноважных процессах, как возбуждение, его проведение, электромеханическое сопряжение и др.

а). Изменение трансмембранного соотношения ионов. Как правило, дисбаланс ионов проявляется накоплением в клетке натрия и потерей калия.

Следствием дисбаланса является изменение мембранного потенциала покоя и действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Эти изменения имеют важное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения электрокардиограммы при повреждении клеток миокарда, электроэнфецалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга.

б). Гипер- и дегидратацияклеток.

Нарушения внутриклеточного содержания ионов обусловливают изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкости. Он проявляется либо гипергадратацией (уменьшением содержания жидкости) клетки. Так, например, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления. В результате этого в клетках накапливается вода. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сопровождается увеличением растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Напротив, дегидратация клеток (например, при некоторых инфекционных заболеваниях, обусловливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

4. Одним из существенных механизмов расстройства жизнедеятельности клетки является повреждение генетической программы и /или механизмов ее реализации. Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются мутации, депрессия патогенных генов (например, онкогенов), подавление активности жизненноважных генов (например, регулирующих синтез ферментов) или внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки).

Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы , главным образом, в процессе клеточного деления при митозе или мейозе.

5. Важным механизмом повреждения клеток является расстройство регуляции внутриклеточных процессов. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

• 
  на уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки;
• 
  на уровне клеточных т.н. “вторых посредников” (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов-аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующих в ответ на действие “первых посредников” – гормонов и нейромедиаторов. Примером может служить нарушение формирования мембранного потенциала в кардиоцитах при накоплении в них цАМФ, что является, в частности, одной из возможных причин развития сердечных аритмий;
• 
  на уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами. Так, нарушение процесса активации клеточных ферментов может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

III. ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТКИ

Основными механизмами дистрофий являются: - синтез аномальных веществ в клетке, например, белково-полисахаридного комплекса амилоида; избуточная трнасформация одних соединений в другие, нарпример, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры; - декомпозиция (фанероз), например, белково-липидных комплексов мембран; - инфильтрация клеток и межклеточного вещества, органическими и неорганическими соединениями, например, холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относят белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные.

2. Дисплазии (dys – нарушение, расстройство, plaseo- образую) представляют собой нарушение процесса развития клеток, проявляющееся стойким изменением их структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазии является повреждение генома клетки. Именно это обусловливает стойкие и, как правило, наследуемые от клетки к клетке изменения, в отличие от дистрофий, которые нередко носят временный, обратимый характер и могут устраниться при прекращении: действия причинного фактора.

Основным механизмом дисплазий является расстройство процесса дифференцировки, который заключается в формировании структурной и функциональной специализации клетки. Структурными признаками дисплазий являются изменения величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму (“клетки-монстры”), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических процессов. В качестве примеров дисплазий клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидных эритроцитов при патологии гемоглобина, крупных нейронов – “монстров” при поражении коры головного мозга (туберозный склероз), многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклингхаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

1. 
   Изменение структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки.

При действии патогенных факторов отмечается изменение общего числа митохондрий, а также структуры отдельных органелл. Уменьшение числа митохондрий по отношению к общей массе клетки. Стереотипными для действия большинства повреждающих факторов изменениями отдельных митохондрий является уменьшение или увеличение их размеров и формы. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, эндо- и экзогенные токсические агенты, в том числе лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация, изменение осмотического давления)сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нарушение структуры митохондрий приводит к существенному подавлению процесса дыхания в них и образования АТФ, а также к дисбалансу ионов внутри клетки.

Ядро . Повреждение ядра сочетается с изменением его формы, конденсацией хроматина по периферии ядра (маргинация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывами ядерной оболочки, слиянием ее с полоской маргинации хроматина.

Лизосомы . При патогенных воздействиях высвобождения и активация ферментов лизосом может привести к “самоперевариванию” (аутолизу) клетки. Выход лизосомальных гидролаз в цитоплазму может быть обусловлен механическими разрывами их мембраны или значительным повышением проницаемости последних. Это является следствием накопления в клетках ионов водорода (внутриклеточный ацидоз), продуктов ПОЛ, токсинов и других агентов.

Рибосомы . При действии повреждающих факторов наблюдается разрушение группировок субъединиц рибосом (полисом), состоящих обычно из нескольких рибосом – “мономеров”, уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности процесса синтеза белка в клетке.

Эндоплазматическая сеть . При повреждении отмечается расширение канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости, очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментации.

Аппарат Гольджи . Повреждение аппарата Гольджи сопровождается структурными изменениями, сходными с таковыми в эндоплазматической сети . При этом нарушается выведение из клетки продуктов жизнедеятельности, обусловливающее расстройство ее функции в целом.

Цитоплазма представляет собой жидкую, слабовязкую среду, в которой находятся органеллы и включения клети. Действие на клетку повреждающих факторов может обусловливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коакуляцию белка, образование “включений”, не встречающихся в норме. Изменение состояния цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих и других влияний на клетку.

1. 
   Некроз и аутолиз .

Основным механизмом аутолиза является гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом. Этому способствует развитие ацидоза в поврежденных клетках.