Порфирины биохимия. Порфирии биохимия

Порфирины представляют собой циклические соединения, образованные четырьмя пиррольными кольцами, связанными между собой метенильными мостиками (рис. 33.1). Характерным свойством порфиринов является их способность образовывать комплексы с ионами металлов, связывающимися с атомами азота пиррольных колец. Примерами служат железопорфирины, в частности гем, входящий в состав гемоглобина, и магний - содержащий порфирин хлорофилл - пигмент растений, участвующий в фотосинтезе.

В природе металлопорфирины связываются с белками, в результате образуются соединения, играющие важную роль в биологических процессах. К ним относятся:

A. Гемоглобин - железопорфирины, связанные с белком глобином. Гемоглобины обладают способностью обратимо связывать кислород, они транспортируют этот газ в системе кровообращения (см. гл. 6). Структура гема показана на рис. 6.2.

Б. Эритрокруорины - железопорфиринопротеины, находящиеся в крови и тканевых жидкостях некоторых беспозвоночных; выполняют такую же функцию, как и гемоглобин.

B. Миоглобины-дыхательные пигменты, находящиеся в мышечных клетках позвоночных и беспозвоночных. Примером служит миоглобин из сердечной мышцы лошади, закристаллизованный Теореллом

Рис. 33.1. Молекула порфина. Кольца обозначены цифрами I, II, III и IV. Места присоединения замещающих групп обозначены номерами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Метенильные мостики обозначены буквами .

Рис. 33.2. Уропорфирин III.

в 1934 г. Молекула миоглобина сходна по структуре с субъединицей гемоглобина.

Г. Цитохромы - соединения, функционирующие как переносчики электронов в окислительновосстановительных реакциях. Важным примером служит цитохром с, молекулярная масса которого составляет около 13000, содержащий 1 грамм - атом железа на моль белка.

Д. Каталазы - железопорфириновые ферменты; несколько каталаз получено в кристаллическом виде. В растениях каталазная активность незначительна, сходные функции у них выполняет другой железопорфириновый фермент - пероксидаза.

Е. Трнптофанпнрролаза. Этот фермент катализирует окисление триптофана в формилкинуренин. Он также является железопорфириновым белком.

Структура порфиринов

Встречающиеся в природе порфирины являются соединениями, у которых 8 атомов водорода порфиринового ядра замещены различными боковыми группами, как показано на рис. 33.1. Упрощенный способ изображения положения заместителей предложен Фишером: пиррольные кольца (без метенильных мостиков) изображаются как выступы крестообразной структуры, пронумерованные вершины которой являются местами присоединения заместителей (рис. 33.2). Различные порфирины показаны на рис. 33.2, 33.3 и 33.4; использованы следующие сокращения: А (ацетат) = - СН2СООН; Р (пропионат) = - СН,СН2СООН; М(метил) = - СН,; V (винил) = - СН = СН2.

Расположение замещающих группы А и Р в уропорфирине асимметрично (в кольце IV по сравнению с другими кольцами порядок присоединения ацетатных и пропионатных групп изменен на обратный). Порфирин с такого типа асимметричным замещением классифицируется как порфирин типа III. Порфирин с полностью симметричным расположением замещающих групп классифицируется как порфирин типа I. В природе встречаются только порфирины типа I и III, причем тип III встречается значительно чаще (рис. 33.3).

Оба соединения, приведенные на рис. 33.4, относятся к порфиринам типа III (метильные группы расположены асимметрично, как в копропорфирине типа III). Однако иногда их классифицируют как принадлежащие к типу IX, поскольку они оказались на девятом месте в серии изомеров, постулированных Гансом Фишером, автором пионерских исследований в области химии порфиринов.

Биосинтез порфиринов

Хлорофилл - растительный пигмент фотосинтезирующей системы и гем - железопротопорфирин гемоглобина животных синтезируются в живых клетках по общему метаболическому пути. Исходным материалом являются «активный сукцинат» - сукцинил-СоА, образующийся в митохондриях в реакциях цикла лимонной кислоты, и аминокислота глицин. Необходима также «активация» глицина пиридоксальфосфатом. Вероятно, глицин образует

Рис. 33.3. Уропорфирины и копропорфирины.

Рис. 33.4. Присоединение железа к протопорфирину приводит к образованию гема.

с пиридоксалем шиффово основание; далее а-углерод глицина присоединяется к карбонильному углероду сукцината. Продуктом реакции конденсации глицина с сукцинил-СоА является а-амино-Р-кетоадипиновая кислота, она быстро де-карбоксилируется с образованием -амино-левулината (АЛК) (рис. 33.5). Эта стадия катализируется ферментом -сннтазой. Вероятно, именно этот фермент является скорость - контролнрующнм при биосинтезе порфиринов в печени млекопитающих. Синтез аминолевулиновой кислоты происходит в митохондриях. В цитозоле фермент АЛК-дегидратаза катализирует конденсацию двух молекул AJIK с образованием двух молекул воды и одной молекулы порфобилиногена (рис. 33.5). АЛК-дегидратаза является Zn-содержащим ферментом и ингибируется ионами свинца.

Образование тетрапиррола (т. е. порфирина) осуществляется путем конденсации четырех монопирролов, образующихся из порфобилиногена (рис. 33.6). Несущий аминогруппу углерод молекулы порфобилиногена («бывший» а-углерод глицина) становится углеродом метиленовой группы (), соединяющей соседние пиррольные кольца в тетрапиррольную структуру. Хотя превращение порфибилиногена в порфирин может происходить просто при нагревании в кислой среде (например, в кислой моче), в тканях это превращение катализируется специфическими ферментами.

Как уже было отмечено выше, в природе встречаются только порфирины типов I и III; то обстоятельство, что более широко представлены изомеры типа III, можно объяснить тем, что биологически важные порфирины (гем и цитохромы) являются изомерами типа III.

В настоящее время детали образования уропорфириногенов путем конденсации порфобилиногенов не ясны. Образование из порфобилиногена уропорфириногена III, интермедиата при биосинтезе гема, катализируется комплексом двух ферментов.

Рис. 33.5. Биосинтез порфобилиногена. АЛК-синтаза находится в митохондриях, тогда как АЛК-дегидратаза находится в цитозоле.

Рис. 33.6. Превращение порфобилиногена в уропорфириногены.

Уропорфириноген-1-синтаза, называемая также порфобилиногендезаминазой, катализирует in vitro конденсацию порфобилиногена в уропорфириноген I (рис. 33.6). Однако в присутствии второго фермента - уропорфириноген-Ш-косннтазы в результате взаимодействия двух ферментов происходит образование уропорфириногена III, а не его симметричного изомера (уропорфириногена I) (рис. 33.6). При нормальных условиях образуется почти исключительно изомер типа III, но при некоторых видах порфирии (рассматриваемых ниже) синтезируются в значительном количестве изомеры типа I.

Обратите внимание, что в этих уропорфириногенах пиррольные кольца соединены метиленовыми мостиками, т.е. у них нет сопряженной системы. Поэтому эти соединения (и вообще все порфириногены) бесцветны. Однако порфириногены легко подвергаются автоокислению в соответствующие порфирины. Окисление стимулируется светом и уже образовавшимися порфиринами.

Уропорфириноген III превращается в копропорфириноген III путем декарбоксилирования всех ацетатных групп (А), вместо которых остаются метильные группы (М). Эта реакция катализируется уропорфириногендекарбокснлазон, которая также способна катализировать превращение уропорфириногена I в копропорфириноген I (рис. 33.7). Копропорфириноген III далее поступает в митохондрии, где превращается в протопорфириноген III, а затем в протопорфирин III. Это превращение, вероятно, включает несколько стадий. Митохондриальный фермент копропорфириногеноксидаза катализирует декарбоксилирование

Рис. 33.7. Декарбоксилирование уропорфириногенов с образованием копропорфириногенов (в цитозоле). А - ацетатная группа, М - метильная группа, Р - пропионильная группа

и окисление двух пропионовых боковых цепей, это приводит к образованию протопорфириногена. Этот фермент действует только на копропорфириноген типа III, чем, по-видимому, и объясняется отсутствие протопорфирина типа I в природных материалах. Окисление протопорфириногена в протопорфирин катализируется другим митохондриальным ферментом - протопорфириногеноксидазой. В печени млекопитающих превращение копропорфириногена в протопорфирин требует присутствия молекулярного кислорода.

Образование гема

Завершающей стадией синтеза гема является включение в протопорфирин двухвалентного железа; эта реакция катализируется митохондриальным ферментом гемсинтазой или феррохелатазой (рис. 33.4). Реакция легко идет и в отсутствие фермента, однако при добавлении тканевых препаратов ее скорость намного выше благодаря присутствию в тканях ферментов, катализирующих образование хелатов железа.

Сводная схема биосинтеза производных порфирина из порфобилиногена представлена на рис. 33.8. Биосинтез гема идет в большинстве тканей млекопитающих, за исключением зрелых эритроцитов, которые не содержат митохондрий.

Описанные выше порфириногены бесцветны и по сравнению с соответствующими окрашенными порфнринами содержат 6 дополнительных атомов водорода. В настоящее время ясно, что именно эти восстановленные порфирины (порфириногены), а не соответствующие порфирины являются интермедиатами при биосинтезе протопорфирина и гема.

Регуляция биосинтеза гема

Скорость-лимитирующей реакцией синтеза гема является конденсация сукцинил-СоА и глицина, приводящая к образованию АЛК (рис. 33.5); эта реакция катализируется синтазой аминолевулиновой кислоты (-синтазой). В нормальных тканях, способных осуществлять синтез гема, уровень АЛК-синтазной активности значительно ниже уровня других ферментов, участвующих в синтезе гема. Однако -синтаза является регуляторным ферментом. Полагают, что гем путем взаимодействия с молекулой апорепрессора является отрицательным регулятором синтеза АЛК-синтазы. Механизм репрессии схематически показан на рис. 33.9. Вероятно, на этой стадии происходит также ингибирование гемом по

Рис. 33.8. Стадии биосинтеза производных порфирина из порфобилиногена.

принципу обратной связи, однако главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез -синтазы значительно ускоряется в отсутствие гема и замедляется в его присутствии. Скорость обновления -синтазы в печени млекопитающих в норме велика (время полужизни около 1 ч), что не является неожиданным для фермента, катализирующего скорость - лимитирующую реакцию.

Рис. 33.9. Регуляция синтеза гема на стадии, катализируемой АЛК-синтазой, по механизму репрессии и дерспрессии синтеза АЛК-синтазы с участием гема и его гипотетического апорепрессора. Штриховая линия показывает отрицательную регуляцию путем репрессии синтеза АЛК-синтазы.

Многие соединения различной структуры, включая применяемые в настоящее время инсектициды, канцерогенные и фармацевтические препараты, могут значительно повышать содержание в печени АЛК-синтазы. Большинство лекарственных соединений метаболизируется в печени системой, в которую входит специфический гемопротеин цитохром Р-450. В процессе метаболизма этих соединений значительно возрастает потребление гема системой цитохрома Р-450, в результате чего внутриклеточная концентрация гема снижается. Это в свою очередь вызывает дерепрессию синтеза АЛК-синтазы и как следствие - повышение скорости синтеза гема для обеспечения потребностей клетки.

На индукцию АЛК-синтазы в печени оказывают действие и некоторые другие факторы. Глюкоза может тормозить индукцию АЛК-синтазы; железо в хелатной форме оказывает синергический эффект при индукции печеночной АЛК-синтазы; стероиды способствуют дерепрессии АЛК-синтазы in vivo лекарственными препаратами. Введение же в организм гематина может препятствовать дерепрессии АЛК-синтазы (подобное же действие характерно и для гемопротеинов). В эритропоэтических тканях активность АЛК-синтазы возрастает при гипоксии, в то же время на активность АЛК-синтазы в печени гипоксия не оказывает влияния.

Важная роль этих регуляторных механизмов будет обсуждаться ниже, когда будут рассматриваться заболевания, относящиеся к группе порфирий.

Химия порфиринов

Благодаря присутствию третичных азотов в двух пирроленовых кольцах порфирины обладают свойствами слабых оснований. Порфирины же, содержащие карбоксильные группы в одной или нескольких боковых цепях, являются также и кислотами. Их изоэлектрические точки находятся в пределах значений в области этих значений порфирины легко выпадают в осадок.

Различные порфириногены бесцветны, тогда как все порфирины окрашены. При изучении порфиринов и их производных большое значение имеют характерные, для них спектры поглощения как в видимой, так и в ультрафиолетовой области. Примером может служить кривая поглощения раствора порфирина в 5%-ной соляной кислоте (рис. 33.10). Обратите внимание на резкий максимум поглощения вблизи длины волны 400 нм. Это отличительный признак порфинового ядра, характерный для всех порфиринов независимо от природы боковых цепей. Этот максимум называют полосой Соре, по имени ее первооткрывателя. Гематопорфирин в кислой среде имеет помимо полосы Соре два более слабых максимума при 550 и 592 нм.

Если растворы порфиринов в сильных минеральных кислотах или органических растворителях облучать ультрафиолетовым светом, они испускают

Рис. 33.10. Спектр поглощения гематопорфирина (-ный раствор гематопорфирина в 5%-ной ).

интенсивное красное флуоресцентное свечение. Эта флуоресценция столь характерна, что часто используется для обнаружения малых количеств свободных порфиринов. Поглощение и флуоресценция порфиринов обусловлены наличием двойных связей; как уже упоминалось, восстановление метенильных мостиков (путем присоединения водородов) в метиленовые приводит к образованию бесцветных порфиркногенов.

Присоединение металла к порфирину изменяет его спектр поглощения в видимой области. Примером может служить протопорфирин - предшественник гема, свободный от железа. В щелочном растворе в спектре порфирина имеется несколько узких и интенсивных полос поглощения (при 645, 591 и 540 нм), тогда как для гема характерна широкая полоса поглощения в виде плато, простирающегося от 540 до 580 нм.

Определение порфиринов

Копропорфирины и уропорфирины представляют значительный клинический интерес, поскольку при порфириях наблюдается увеличение экскреции этих соединений. Копропорфирины I и III растворимы в смесях эфира и ледяной уксусной кислоты, из которых их можно затем экстрагировать соляной кислотой. Уропорфирины, напротив, в этих смесях нерастворимы, но частично растворимы в этилацетате, и их можно экстрагировать соляной кислотой. Полученные солянокислые растворы при облучении ультрафиолетовым светом дают характерное красное флуоресцентное свечение. Характерные полосы поглощения могут быть зарегистрированы с помощью спектрофотометра.

Таблица 33.1. Верхние пределы нормальной экскреции порфиринов и их предшественников и содержание их в эритроцитах

В табл. 33.1 приведены верхние пределы нормальной экскреции порфиринов и их предшественников. У здоровых людей содержание в моче копропорфиринов составляет в среднем около на изомер типа I приходится в среднем , на изомер типа III - 53 . Отклонение от этого нормального соотношения при экскреции копропорфиринов типа I и III может служить диагностическим признаком при некоторых заболеваниях печени.

Последовательно образующиеся в процессе синтеза гема из АЛК интермедиаты становятся все более гидрофобными. Образование копропорфириногена сопровождается удалением ацетильных групп уропорфириногена; при превращении копропорфириногена в протопорфириноген происходит декарбоксилирование двух пропионильных групп. Это повышение гидрофобности отражается на распределении интермедиатов биосинтеза гема в составе мочи и фекалий. Более полярный уропорфириноген декретируется преимущественно с мочой, тогда как более гидрофобные копропорфириноген и протопорфириноген оказываются преимущественно в желчи и удаляются в составе фекалий.

Порфириями называют гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся повышенным выделением порфиринов или их предшественников. Некоторые формы порфирии являются наследственными, другие - приобретенными. Было предложено несколько различных классификаций порфирий. Наследственные формы удобно разделить на три большие группы - эритропоэтическне, печеночные и такие формы, при которых нарушения метаболизма наблюдаются одновременно в эритропоэтической и печеночной тканях (табл. 33.2). Для большинства наследуемых форм характерно наличие метаболических

Таблица 33.2. Классификация порфирий человека

лических нарушений во всех тканях, однако проявляются они по каким-то причинам в каком-то одном типе тканей. Ниже приводится описание биохимических нарушений, характерных для порфирий.

Для каждого типа порфирии характерен набор экскретируемых с мочой порфиринов и их предшественников. Эти данные и их связь с различными стадиями синтеза гема приведены на рис. 33.11.

Перемежающаяся острая порфнрня (ПОП) является признаком аутосомнодоминантной наследственной болезни человека, которая обычно проявляется только после достижения половой зрелости. Ее причиной является наследуемая частичная недостаточность уропорфириноген-1-синтазы. Больные гетерозиготны по дефектному структурному гену, поэтому активность уропорфириноген-1-синтазы в их клетках составляет 50% от нормы. Пациенты с ПОП экскретируют с мочой большие количества порфобилиногена и АЛК. Оба этих соединения бесцветны, но порфобилиноген на свету и воздухе самопроизвольно образует два окрашенных продукта - порфобилин и порфирин. Это является причиной потемнения мочи при ее стоянии на свету при доступе воздуха.

Порфобилиноген и АЛК присутствуют в плазме и спинномозговой жидкости больных, особенно в период резкого обострения. Лекарственные препараты и стероидные гормоны, метаболизм которых требует участия гемсодержащих белков, таких, как цитохром Р-450, могут ускорять наступление обострения. Соединения, индуцирующие порфирию в процессе метаболизма, повышают потребление гемовых белков и тем самым снижают внутриклеточную концентрацию гема; это приводит к дерепрессии синтеза АЛК-синтазы. Повышение активности АЛК-синтазы и частичное блокирование уропорфириноген-1-синтазы приводит к значительному накоплению АЛК и порфобилиногена; это сопровождается острыми болями в животе, рвотой, запором, сердечно-сосудистыми нарушениями, а также нервно-психическими расстройствами. Следует отметить, что, согласно экспериментальным данным, снижение содержания гема угнетает активность триптофанпирролазы и приводит к накоплению нейроактивных соединений - триптофана и 5-гидрокситриптамина.

У пациентов с ПОП не наблюдается повышенной чувствительности к свету, которая характерна для других печеночных порфирий. Этого следовало ожидать, поскольку у больных не накапливаются ни порфирины, ни порфириногены, так как метаболическое нарушение синтеза гема происходит на стадии, предшествующей образованию первого порфириногена (уропорфириногена).

Как отмечено выше, метаболические нарушения обнаруживаются и в других клетках, в частности, в эритроцитах, а также в выращенных в культуре фибробластах или клетках амниотической жидкости; однако повышенная активность АЛК-синтазы, приводящая к перепроизводству АЛК и порфобилиногена, наблюдается преимущественно в печени. Видимо, это связано с тем, что печень является тем самым органом, в котором протекает метаболизм индуцирующих агентов. Острая порфирия служит одним из редких примеров болезни, фенотипически выраженной у гетерозигот, при этом недостаточность фермента составляет только 50%.

Как и можно было предсказать на основании

Рис. 33.11. Последовательные стадии биосинтеза гема, с указанием предшественников, экскретируемых с мочой, при различных формах порфирии Фигурные скобки объединяют соединения, которые экскретируются с мочой в избыточных количествах при обострении указанных форм порфирии. АЛК - 5-аминолевулиновая кислота. (Воспроизведено с изменениями из статьи Kaufman L., Merver Н. S. Biochemical defects in two types of human hepatic prphyria. N. Engl. J. Med 1970:283:954.)

предложенного механизма регуляции синтеза АЛК-синтазы системой репрессии - дерепрессин, введение гематина пациентам с ПОП может уменьшить индукцию АЛК-синтазы и тем самым облегчить протекание заболевания.

Врожденная эрнтропоэтическая порфирия - это еще более редкое врожденное заболевание, наследуемое по аутосомнорецессивному типу. Молекулярная природа этой болезни точно неизвестна; установлено, однако, что для нее характерен определенный дисбаланс относительных активностей уропорфириноген-III- косинтазы и уропорфириноген-1-синтазы. Образование уропорфириногена I в количественном отношении значительно превосходит синтез уропорфириногена III - нормального изомера на пути синтеза гема. Хотя генетическое нарушение распространяется на все клетки, проявляется оно по неизвестной причине преимущественно в эритропоэтической ткани. Пациенты с врожденной эритропоэтической порфирией экскретируют большие количества изомеров типа I уропорфириногена и копропорфириногена; в моче оба этих соединения самопроизвольно окисляются в уропорфирин 1 и копропорфирин I - красные флуоресцирующие пигменты. Сообщалось о случае, когда наблюдалось небольшое повышение концентрации уропорфирина III, но отношение изомеров типа I и III составляло примерно 100:1. Циркулирующие эритроциты содержат большое количество уропорфирина I, однако наивысшая концентрация этого порфирина отмечена в клетках костного мозга (но не в гепатоцитах).

Вероятно, вследствие образования меньших количеств истинного предшественника гема, уропорфириногена III, и возникающего вследствие этого относительного дефицита гема в эритропоэтических тканях больных происходит индукция АЛК-синтазы. Эта индукция приводит к перепроизводству порфириногенов типа I. Наряду с усилением синтеза АЛК-синтазы и перепроизводством порфириногенов типа I повышаются образование и экскреция порфобилиногена и АЛК. Таким образом, на основе биохимических отклонений можно предсказывать появление клинических симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при ПОП, но помимо этого отмечается светочувствительность кожи,

обусловленная характером спектра поглощения порфириновых соединений, которые образуются в больших количествах. У пациентов отмечаются трещины на коже, часто наблюдаются гемолитические явления.

Наследственная копропорфирия-аутосомно - доминантное нарушение, обусловленное дефицитом копропорфнрнноген-оксндазы - митохондриального фермента, ответственного за превращение копропорфириногена III в протопорфириноген IX. Копро-порфириноген III в больших количествах удаляется из организма в составе фекалий, а также вследствие его растворимости в воде экскретируется в большом количестве с мочой. Как и уропорфириноген, копропорфириноген на свету и воздухе быстро окисляется, превращаясь в красный пигмент копропорфирин.

Ограниченная при этом заболевании способность к синтезу гема (особенно в стрессовых условиях) приводит к дерепрессии АЛК-синтазы. В результате наблюдается избыточное образование АЛК и порфобилиногена, а также других интермедиатов на пути синтеза гема, образующихся на стадиях, предшествующих наследственно заблокированному этапу. Соответственно у пациентов с наследственной копропорфирией обнаруживаются все признаки и симптомы, связанные с избытком АЛК и порфобилиногена, которые характерны для перемежающейся острой порфирии, но помимо этого у них имеется повышенная светочувствительность, обусловленная присутствием избыточных количеств копропорфириногенов и уропорфириногенов. При этом заболевании введение гематина также может вызвать по крайней мере частичную репрессию АЛК-синтазы и смягчение симптомов, обусловленных перепроизводством интермедиатов биосинтеза гема.

Мозаичная порфнрня, или наследственная фотокопропорфирия, является аутосомно-доминантным нарушением, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения про-топорфириногена в гем. В норме это превращение осуществляется двумя ферментами, протопорфири-ногеноксидазой и феррохелатазой, локализованными в митохондриях. Судя по данным, полученным на культуре фибробластов кожи, у больных мозаичной порфирией содержание протопорфириногеноксидазы составляет лищь половину нормального количества. У пациентов с мозаичной порфирией наблюдается относительная недостаточность содержания гема в стрессовых условиях, а также дерепрессированное состояние печеночной АЛК-синтазы. Как отмечалось выше, повышенная активность АЛК-синтазы ведет к перепроизводству всех интермедиатов синтеза гема на участках перед заблокированной стадией. Таким образом, пациенты с мозаичной порфирией экскретируют с мочой избыточные количества АЛК, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина, а с фекалиями выделяют уропорфирин, копропорфирин и протопорфирин. Моча больных пигментирована и флуоресцирует, а кожа чувствительна к свету так же, как и у больных поздней кожной порфирией (см. ниже).

Поздняя кожная порфнрня, вероятно, является наиболее распространенной формой порфирии. Обычно она связана с теми или иными поражениями печени, особенно при избыточном потреблении алкоголя или перегрузке ионами железа. Природа метаболического нарушения точно не установлена, но вероятной причиной является частичная недостаточность уропорфнрнноген - декарбоксилазы. Нарушение, по-видимому, передается как аутосомно-доминантный признак, но генетическая пенетрантность различна и в большинстве случаев зависит от наличия нарушений функций печени. В соответствии с предсказаниями моча содержит повышенные количества уропорфиринов типа I и III; в то же время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена наблюдается сравнительно редко. Иногда моча содержит весьма значительное количество порфиринов, придающих ей розоватый оттенок; при подкислении она чаще всего дает в ультрафиолетовой области розовую флуоресценцию.

Печень содержит большие количества порфиринов и поэтому сильно флуоресцирует, тогда как у эритроцитов и клеток костного мозга флуоресценция отсутствует. Главным клиническим проявлением при поздней кожной порфирии является повышенная светочувствительность кожи. У больных не наблюдается ни повышенной активности АЛК-синтазы, ни соответственно избыточного содержания в моче порфобилиногена и АЛК; это коррелирует с отсутствием острых приступов, характерных для перемежающейся острой порфирии.

Протопорфирия, или эритропоэтическая протопорфирия, по-видимому, обусловлена доминантно наследуемой недостаточной активностью феррохелатазы в митохондриях всех тканей; клинически эта болезнь проявляется как острая крапивница, вызываемая воздействием солнечных лучей. Эритроциты, плазма и фекалии содержат повышенные количества протопорфирина IX, а ретикулоциты (незрелые эритроциты) и кожа (при исследовании с помощью биопсии) часто флуоресцируют красным светом.

Печень, вероятно, тоже вносит вклад в повышение образования протопорфирина IX, однако экскреции с мочой порфиринов и их предшественников не наблюдается.

Приобретенная (токсическая) порфнрня может быть вызвана действием токсических соединений, таких, как гексахлорбензол, соли свинца и других тяжелых металлов, а также лекарственными препаратами, например гризеофульвином. Тяжелые металлы являются ингибиторами ряда ферментов в системе синтеза гема, включая АЛК-дегидратазу, уропорфириноген - синтазу и феррохелатазу.

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная порфирия, или порфирия Гюнтера) характеризуется поражением кожи, гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом, отложением в коже, эритроцитах и выделением с мочой I изомера уропорфирина; встречается редко, течение тяжелое. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В патогенезе болезни, вероятно, имеют значение повышение активности фермента синтазы δ-аминолевулиновой кислоты и небольшое снижение активности фермента косинтазы уропорфириногена III. В результате образуется избыточное количество уропорфириногена I, который не может использоваться в; организме для дальнейших превращений. Избыточное отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к укорочению продолжительности их жизни, т.е. к повышенному гемолизу. При этом из эритроцитов освобождается большое количество уропорфириногена, который окисляется в уропорфирин и откладывается в коже, что обусловливает фотосенсибилизацию (повышенную чувствительность кожи к солнечному облучению).

Болезнь может проявляться у новорожденных (моча у них имеет красный цвет). Через несколько недель или месяцев после рождения на различных участках тела ребенка появляются пузыри, которые нередко изъязвляются. Появившиеся язвы плохо заживают, присоединяется вторичная инфекция. Характерно значительное потемнение зубов у ребенка, красноватое свечение их при УФ-облучении. У больных наблюдается увеличение размеров селезенки. Отмечаются типичные признаки гемолитической Анемии, протекающей с внутриклеточным гемолизом. При биохимическом исследовании обнаруживается большое количество I изомера уропорфирина и в значительно меньшей степени - I изомера копропорфирина в моче, большое количество I изомера уропорфирина в эритроцитах.

Определенный эффект оказывает спленэктомия, особенно произведенная в детском возрасте. При этом уменьшается гемолиз и степень фотосенсибилизации кожи. Прогноз серьезный. Эритропоэтическая уропорфирия приводит к глубокой инвалидизации и нередко к смерти в раннем детском возрасте, чаще от сепсиса. В современных условиях благодаря использованию различных антибиотиков больные нередко доживают до зрелого возраста

Нарушения биосинтеза гема. Порфирии

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также

Рис. 13-6. Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы. А - при высокой концентрации железа в ретикулоцитах оно присоединяется к железосвязывающему белку и снижает сродство этого белка к железочувствительному элементу (IRE) матричной РНК, кодирующей аминолевулинатсинтазу. Белковые факторы инициации трансляции связываются с мРНК и инициируют трансляцию аминолевулинатсинтазы. Б - при низком содержании железа в ретикулоцитах железосвязывающий белок обладает высоким сродством к IRE и взаимодействует с ним. Белковые факторы инициации трансляции не могут присоединиться к мРНК, и трансляция прекращается.

продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями ("порфирин" в переводе с греч. означает пурпурный).

Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов.

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.

При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.

Урс А. Мейер (Urs А. Меуег)

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников - 8 -аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза.

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких препаратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейропатии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфиринов - АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления неодинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием порфиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с последующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или ферментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В других случаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормонами или повреждением печени.

Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единственная чисто эритропоэтическая форма порфирии - врожденная эритропоэтическая (ВЭП) - встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследственной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воздействие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема. Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из субстратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными ферментами. В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют различия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути - гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирорастворимых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат субстратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов Р 450 - конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция модулируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружающей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограничивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроидного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро-порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилиногеном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины - это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.

Врожденная эритропоэтическая порфирия

Определение. Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфирия) - это редкое, рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся хронической светочувствительностью с обезображивающими повреждениями кожи и гемолитической анемией.

Генетика, частота и патогенез. Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый обмен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми. Лежащий в основе болезни ферментный дефект не установлен, но может заключаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III . Эта аномалия экспрессируется исключительно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I , тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфириноген I . Уропорфирин I , копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.

Клинические проявления и диагностика. У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развития. Уже в родах или вскоре после них обычно начинает отделяться розовая или красная моча, тогда как светочувствительность кожи, периодический гемолиз и спленомегалия могут появиться позднее. Часто определяют гипертрихоз и окрашивание зубов и костей в красный цвет. Смерть может наступить уже в детстве. При более длительном выживании у больного появляются большие калечащие рубцы, особенно на коже пальцев рук, носа и ушей. В моче определяют большие количества уропорфирина I, копропорфирина и порфиринов с 7, 6, 5 и 3 карбоксильными группами, тогда как экскреция АЛ К и ПБГ не изменяется. В кале обнаруживают большие количества копропорфирина I. Нормобласты, ретикулоциты и эритроциты содержат большие количества уропорфирина I и малое количество копропорфириногена I . Нормобласты и ретикулоциты проявляют интенсивно красную флюоресценцию. В соответствии с нормальной экскрецией АЛ К и ПБГ неврологическая патология отсутствует.

Лечение. Необходимо исключить воздействие солнечного света. В некоторых случаях гемолитическая анемия, экскреция порфиринов и светочувствительность уменьшаются после спленэктомии. Применение инфузий гематина и перорального введения р -каротина пока не вышло за рамки эксперимента.

Печеночные порфирии

Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ПП) во многом сходны. Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны.

Интермиттирующая острая порфирия. Определение. Интермиттирующая острая порфирия [ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирролопорфирия] характеризуется повторными приступами неврологических и психических симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.

Генетика, частота и патогенез. Аномалия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000-1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро-порфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловливает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка. В печени частичная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуцибельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, следовательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определяется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у "/з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает приступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нарушениями остается невыясненной.

Клинические проявления и диагностика. Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста. Обычно первым и наиболее ярким симптомом приступа порфирии служит боль в животе. Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, иррадиирует в спину или поясницу. Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишечника. Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается. Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый приступ порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости. Часты выраженная рвота и запор. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному. Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нервной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга. Нередки тахикардия и лабильная гипертензия с постуральной гипотензией, задержка мочи и чрезмерная потливость. Гипертензия и тахикардия коррелируют с повышенной экскрецией катехоламинов. Периферическая нейропатия обусловливается вовлечением в процесс преимущественно двигательных нервов, но может присоединиться и чувствительный компонент. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей. Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия. В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры. При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, присоединяться офтальмоплегия и дисфагия. При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги. Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого приступа. Многие больные в течение продолжительного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями. У 1/3 больных нарушается психика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориентацией и зрительными галлюцинациями. Иногда определяется выраженная гипонатриемия. Это может быть обусловлено несколькими причинами (в том числе выведением натрия через желудочно-кишечный тракт, неоправданным введением жидкости и сольтеряющей формой нефропатии из-за токсического эффекта АЛК), но ведущей служит, по-видимому, неадекватная секреция антидиуретического гормона. В ряде случаев присоединяется столь выраженная гипомагниемия, что развивается тетания.

Острые приступы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабляются или полностью исчезают. Клинические (и биохимические) проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудорожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых приступов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. Приступы могут провоцироваться и длительным периодом сниженного потребления калорий (голодание).

Лабораторные данные. Для острых приступов характерна избыточная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ИОП не отличается от НКП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностировать острый приступ ИОП, НКП и ПП, служит качественное определение порфо-билиногена в моче (тесты Уотсона-Шварца или Хоша). При нейропсихических нарушениях эти тесты почти всегда положительны, однако для этого требуется, чтобы концентрация ПБГ в моче превышала верхнюю границу нормы в 3-5 раз. В связи с этим оба теста при латентной форме болезни или нормализации экскреции ПБГ после купирования приступа могут быть отрицательными. Иногда требуется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помощью хроматографических методов. При латентной форме ИОП с нормальной экскрецией АЛК и ПБГ диагноз может быть установлен на основании результатов определения активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. Однако у здоровых и больных ИОП эти результаты перекрываются, и точно поставить диагноз не всегда возможно.

При ИОП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция предшественников порфиринов - АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. При стоянии она может темнеть, так как ПБГ спонтанно полимеризуется в уропорфирин и порфобилин - темно-коричневый пигмент неизвестного строения. У некоторых больных, однако, определяют достаточное количество образующихся неферментативным путем пигментов, чтобы придавать свежеполученной моче темно-красный цвет. Концентрация порфиринов в кале обычно находится в пределах нормы.

Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исключением усиления задержки бромсульфалеина. В периферической крови несколько уменьшена масса эритроцитов, уменьшается и объем крови или отмечается транзиторная нормохромная нормоцитарная анемия. Метаболические изменения в период острого приступа заключаются в гиперхолестеринемии на фоне повышения уровня липопротеинов низкой плотности, повышении уровня тироксина в сыворотке (без гипертиреоза), нарушении толерантности к глюкозе и 5а-восстановления тестостерона в печени. Связь этих аномалий с генетическим дефектом остается неясной.

Лечение. Лечение в период острого приступа при ИОП, НКП и ПП одинаково. Некоторые острые приступы можно, по-видимому, купировать путем введения больших количеств (500 г/сут) углеводов (глюкозный эффект), хотя объективных методов исследований эффективности этого лечения не проводилось. Рекомендуется внутривенное введение глюкозы со скоростью 20 г/ч. Если состояние больного за 48 ч непрерывного введения глюкозы не улучшится или если нейропсихическая симптоматика прогрессирует, следует ввести внутривенно гематин (4 мг/кг за 10-15 мин каждые 12 ч в течение 3-6 дней). Он имеется в продаже (пангематин) в виде лиофилизированного порошка. Растворы готовят непосредственно перед инфузией. При использовании гематина в рекомендованных дозах осложнения развиваются крайне редко. Иногда сообщают о тромбофлебите в месте инфузии, коагулопатии (проявляется тромбоцитопенией, удлинением протромбинового времени, некоторым изменением тромбопластинового времени и гипофибриногенемией) и гемолизе. Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных животных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивелировать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного. Для предупреждения и/или коррекции гипонатри-, гипомагни- и азотемии важно проводить поддерживающее лечение при тщательном контроле за состоянием водно-электролитного обмена. Тахикардию и гипертензию следует купировать бета-адреноблокаторами. Если вовремя не установить диагноз при прогрессировании неврологической симптоматики, острые приступы сопряжены с высоким риском смерти. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Наиболее важна профилактика острого приступа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздействия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Порфирины выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников - d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ).

Ниже указаны основные этапы синтеза гемма (в скобках указаны ферменты, которые воздействуя на субстрат стоящий с ними в одной строке образуют вещество в ниже идущей строке):

глицин + янтарная кислота – коэнзим А (АЛК-синтетаза)
альфа-амино-бета-кето-адипиновая кислота
дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК-дегидрогеназа)
порфобилиноген (ПБГ-дезаминаза)
уропорфириноген lll (Декарбоксилаза)
копропорфириноген lll (КПГ-оксидаза)
протопорфириноген IX (Оксидаза)
протопорфирин IX (Гемсинтетаза)
гем (двухвалентное железо)
глобингемоглобин А

Следует заметить что из порфобилиногена могут образовываться уропорфириноген l и копропорфириноген l при блокировании нормального хода синтеза (значение в развитии порфирии см. далее)

Гем , комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза.

К порфириям не следует относить приобретенные заболевания и интоксикации, при которых выявляется повышенное содержание порфиринов в моче (порфиринурия) или эритроцитах (порфиринемия).

Основные клинические проявления порфирии заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам.

Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких препаратов, как барбитураты, и заключается в:
болях в животе
периферической нейро¬патии
нарушениях психики

Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфиринов - АЛК и порфобилиногена.

Патогенез неврологических нарушений неясен.

Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления неодинаковы.

Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием порфиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с последующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран.

Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или ферментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В других случаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормонами или повреждением печени.

Классификация

Порфирии подразделяют обычно на две основные группы в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма:
эритропоэтическая
печеночная

Единственная чисто эритропоэтическая форма порфирии - врожденная эритро-поэтическая (ВЭП)- встречается редко.

При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани.

При интермиттирующей острой порфирии, наследственной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина.

Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы.

Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП , обусловливают воздействие полихлорированных углеводородов и опухоли печени.

Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема.

Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния.

При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Биохимические аспекты

Последовательность реакций синтеза гема из субстратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБГ) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными ферментами.

В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют различия. В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути - гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирорастворимых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат субстратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P450 - конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция модулируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружа-ющей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограничивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроидного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛК и копропорфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.
Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.
Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилиногеном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины - это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.

Врожденная эритропоэтическая порфирия

Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП) синонимы:болезнь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфирия) - это
редкое
рецессивно наследуемое заболевание
проявляющееся хронической светочувствительностью
проявляющееся обезображивающими повреждениями кожи
проявляющееся гемолитической анемией

Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый обмен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми.

Патогенез

Лежащий в основе болезни ферментный дефект не установлен, но может заключаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III.

Эта аномалия экспрессируется исключительно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I, тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфириноген I. Уропорфирин I, копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.

Клиника

У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развития. Уже в родах или вскоре после них обычно начинает отделяться розовая или красная моча, тогда как светочувствительность кожи, периодический гемолиз и спленомегалия могут появиться позднее. Часто определяют гипертрихоз и окрашивание зубов и костей в красный цвет. Смерть может наступить уже в детстве.

При более длительном выживании у больного появляются большие калечащие рубцы, особенно на коже пальцев рук, носа и ушей.

Диагностика

В моче определяют большие количества уропорфирина I, копропорфирина и пор-фиринов с 7, 6,5 и 3 карбоксильными группами, тогда как экскреция АЛК и ПБГ не изменяется.

В кале обнаруживают большие количества копропорфирина I.

Нормобласты, ретикулоциты и эритроциты содержат большие количества уропорфи¬рина I и малое количество копропорфириногена I. Нормобласты и ретикулоциты проявляют интенсивно красную флюоресценцию. В соответствии с нормальной экскрецией АЛ К и ПБГ неврологическая патология отсутствует.

Лечение

Необходимо исключить воздействие солнечного света.

В некоторых случаях гемолитическая анемия, экскреция порфиринов и светочувствительность уменьшаются после спленэктомии.

Применение инфузий гематина и перорального введения b-каротина пока не вышло за рамки эксперимента.

Печеночные порфирии

Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ПП) во многом сходны . Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны.

Интермиттирующая острая порфирия.

Интермиттирующая острая порфирия (ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирролопорфирия) характеризуется:
повторными приступами неврологических и психиче¬ских симптомов
светочувствительность отсутствует
первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы

Аномалия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000-1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались.

Патогенез

Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уропорфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловливает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка.

В печени частичная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуцибельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, сле-довательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена.

При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определяется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости.

Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у /з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает приступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нарушениями остается невыясненной.

Клиническая картина

Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста.
1. Обычно первым и наиболее ярким симптомом приступа порфирии служит боль в животе.
Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, иррадиирует в спину или поясницу.
Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишечника.
Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается.
Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый приступ порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости.
Часты выраженная рвота и запор.

2. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному.
Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нервной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга.
Нередки тахикардия и лабильная гипертензия с постуральной гипотензией, задержка мочи и чрезмерная потливость.
Гипертензия и тахикардия коррелируют с повышенной экскрецией катехоламинов.
Периферическая нейропатия обусловливается вовлечением в процесс преимущественно двигательных нервов, но может присоединиться и чувствительный компонент.
Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей.
Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия.
В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры.
При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, присоединяться офтальмоплегия и дисфагия.
При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги.
Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого приступа.
Многие больные в течение продолжи¬тельного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями.
У 1/3 больных нарушается пси¬хика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориентацией и зрительными галлюцинациями.
Иногда определяется выраженная гипонатриемия. Это может быть обусловлено несколькими причинами (в том числе выведением натрия через желудочно-кишечный тракт, неоправданным введением жидкости и сольтеряющей формой нефропатии из-за токсического эффекта АЛК), но ведущей служит, по-видимому, неадекватная секреция антидиуретического гормона.
В ряде случаев присоединяется столь выраженная гипомагниемия, что развивается тетания.
Острые приступы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабляются или полностью исчезают.

Клинические и биохимические проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудо¬рожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых приступов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. Приступы могут провоцироваться и длительным периодом сниженного потребления калорий (голодание).

Лабораторные данные

Для острых приступов характерна избыточ¬ная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ИОП не отличается от НКП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностировать острый приступ ИОП, НКП и ПП, служит качественное определение порфобилиногена в моче (тесты Уотсона -Шварца или Хоша). При нейропсихических нарушениях эти тесты почти всегда положительны, однако для этого требуется, чтобы концентрация ПБГ в моче превышала верхнюю границу нормы в 3-5 раз. В связи с этим оба теста при латентной форме болезни или нормализации экскреции ПБГ после купирования приступа могут быть отрицательными. Иногда требуется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помощью хроматографических методов.

При латентной форме ИОП с нормальной экскрецией АЛК и ПБГ диагноз может быть установлен на основании результатов определения активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. Однако у здоровых и больных ИОП эти результаты перекрываются, и точно поставить диагноз не всегда возможно.

При ИОП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция пред-шественников порфиринов - АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. При стоянии она может темнеть, так как ПБГ спонтанно полимеризуется в уропорфирин и порфобилин - темно-коричневый пигмент неизвестного строения. У некоторых больных, однако, определяют достаточное количество образующихся нефермента-тивным путем пигментов, чтобы придавать свежеполученной моче темно-красный цвет.

Концентрация порфиринов в кале обычно находится в пределах нормы.

Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исклю-чением усиления задержки бромсульфалеина.

В периферической крови несколько уменьшена масса эритроцитов, уменьшается и объем крови или отмечается транзиторная нормохромная нормоцитарная анемия.

Метаболические изменения в период острого приступа заключаются в гиперхолестеринемии на фоне повышения уровня липопротеинов низкой плотности, повышении уровня тироксина в сыворотке (без гипертиреоза), нарушении толерантности к глюкозе и 5а-восстановления тестостерона в печени. Связь этих аномалий с генетическим дефектом остается неясной.

Лечение
Лечение в период острого приступа при ИОП, НКП и ПП одинаково.
Некоторые острые приступы можно, по-видимому, купировать путем введения больших количеств (500 г/сут) углеводов (глюкозный эффект), хотя объек¬тивных методов исследований эффективности этого лечения не проводилось.
Реко¬мендуется внутривенное введение глюкозы со скоростью 20 г/ч. Если состояние больного за 48 ч непрерывного введения глюкозы не улучшится или если нейропсихическая симптоматика прогрессирует, следует ввести внутривенно гематин (4 мг/кг за 10-15 мин каждые 12 ч в течение 3-6 дней). Он имеется в продаже (пангематин) в виде лиофилизированного порошка. Растворы готовят непосредственно перед инфузией. При использовании гематина в рекомендованных дозах осложнения развиваются крайне редко. Иногда сообщают о тромбофлебите в месте инфузии, коагулопатии (проявляется тромбоцитопенией, удлинением протромбинового времени, некоторым изменением тромбопластинового времени и гипофибриногенемией) и гемолизе.
Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных животных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивелировать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного.
Для предупреждения и/или коррекции гипонатри-, гипомагни- и азотемии важно проводить поддерживающее лечение при тщательном контроле за состоянием водно-электролитного обмена.
Тахикардию и гипертензию следует купировать бета-адреноблокаторами.
Если вовремя не установить диагноз при прогрессировании неврологической симп-томатики, острые приступы сопряжены с высоким риском смерти.
Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет.
Наиболее важна профилактика острого приступа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздействия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

Наследственная копропорфирия

Наследственная копропорфирия (НКП) представляет собой печеночную порфирию, характеризующуюся приступами нейропсихических расстройств, идентичных таковым при ИОП и ПП.

У некоторых больных повышена светочувствительность кожи.
Первичный генетический дефект заключается в частичной недостаточности копропорфириногеноксидазы.
Болезнь наследуется как аутосомный доминантный признак.

Частота ее неизвестна, так как в большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует.

При НКП экскретируются большие количества копропорфирина III, особенно с калом.

Экскреция АЛК и ПБГ усиливается во время острых приступов (положительные тесты Уотсона -Шварца или Хоша), но в период ремиссии она обычно остается в пределах нормы. Острые приступы неотличимы от таковых при ИОП и ПП и провоцируются теми же факторами.

Светочувствительность кожи повышена примерно у 1/3 больных. Частичную недостаточность копропорфириногеноксидазы можно обнаружить в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов.
Лечение идентично таковому при ИОП.

Пестрая порфирия

Пестрая порфирия (ПП, южноафриканская генетическая порфирия) характеризуется как острыми приступами нейропсихических нарушений, так и хронической чувствительностью кожи к солнечному свету и механическим травмам.

Первичный ферментный дефект на пути синтеза гема заключается в частичной недостаточности протопорфириногеноксидазы.
Пестрая порфирия наследуется как аутосомный доминантный признак.

Она особенно распространена среди представителей европеоидной популяции Южной Африки, где ее частоту оценивают в 1:400. В других регионах больные встречаются реже, но все же их выявляют во многих странах.

Ферментный дефект обусловливает экскрецию больших количеств протопорфирина с желчью и калом (с менее выраженным усилением экскре¬ции копропорфирина с калом) и АЛК, ПБГ и копропорфирина с мочой во время острых приступов.

Явная ПП развивается обычно на втором-третьем 10-летии жизни.

Клиника заключается в острых приступах болей в животе и нейропсихических нарушениях на фоне повреждения кожи, вызванного солнечными лучами.
Неврологические и кожные проявления могут сосуществовать или появляются в разное время. У большинства больных, проживающих в Южной Африке, после незначительных механических травм на открытых участках кожи появляются ссадины, поверхностные эрозии и волдыри. На их месте часто остаются депигментированные или пигментированные рубцы. Заживление задерживается при вторичной инфекции. Кожа лица и рук у больных обычно гиперпигментирована, а женщины часто страдают гирсутизмом. Кожные повреждения неотличимы от таковых при хронической кожной порфирии (ХКП). Резкое обострение кожных изменений может быть связано со случайными заболеваниями печени, предположительно сопровождающимися снижением экскреции порфиринов с калом и одновременно усилением их экскреции с мочой.
Острые приступы нейропсихических расстройств неотличимы от таковых при ИОП и НКП и провоцируются теми же факторами.
Характерным химическим признаком служит постоянная экскреция больших количеств прото- и копропорфирина даже в тех случаях, когда клиническая симптоматика минимальна или вообще отсутствует. Количество протопорфирина превышает количество копропорфирина, т. е. ситуация обратна той, которая имеет место при НКП. Экскреция АЛК, ПБГ и порфиринов с мочой у больных при бессимптомной форме или у тех, у кого появляются только кожные изменения, либо не изменяется, либо несколько усилена.

Во время острых приступов экскреция АЛК и ПБГ с мочой повышается (положительные тесты Уотсона - Шварца или Хоша), увеличивается и экскреция с мочой копропорфирина и уропорфирина. Содержание порфиринов в эритроцитах находится в пределах нормы, что отличает пеструю порфирию от протопорфирии.

Лечение - профилактика и лечение при острых приступах инфузиями глюкозы и, возможно, гематина те же, что и при ИОП и НКП, хотя опыт применения гематина при ПП более ограничен. Рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и носить защитную одежду (шляпы, перчатки). Прогноз сходен с таковым при ИОП или несколько более благоприятен.

Хроническая кожная порфирия

Хроническая кожная порфирия (ХКП, симптоматическая кожно-печеночная порфирия, симптоматическая порфирия) - наиболее распространенная из всех порфирий.

Она характеризуется хроническими изменениями кожи, частой печеночной патологией (и печеночным сидерозом), особенностью экскреции порфиринов с мочой.

Заболевание обусловлено, вероятно, врожденной или приобретенной недостаточностью печеночной уропорфириногендекарбоксилазы.

Неврологические нарушения отсутствуют.

Хроническую кожную порфирию считали приобретенным заболеванием из-за ее спорадического (и обычно несемейного характера) начала в зрелом возрасте и частой связи с алкогольным повреждением печени и ее сидерозом.

Распространенность болезни не установлена, но у больных алкоголизмом с перегрузкой железом развивается часто, как, например, среди племен банту в Южной Африке.

Она может быть и семейной патологией , передаваясь как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью (семейная ХКП).

Врожденный дефект заключается в некотором снижении активности уропорфириноген-декарбоксилазы в печени, эритроцитах и культуре фибробластов. Клинически и химически выявлены латентные носители дефекта.

При спорадической ХКП частичная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы обнаруживается только в печени. Неизвестно, является ли это результатом генетического или приобретенного (токсический) механизма. Недостаточность (какова бы ни была ее этиология) уропорфириногендекарбоксилазы, которая катализирует превращение уро-порфириногена в копропорфириноген, приводит к нарушению печеночного синтеза гема с последующим развитием светочувствительности кожи только при воздействии дополнительных факторов, например перегрузки железом, обычно в сочетании с повреждением печени и длительным приемом эстрогенов.

Механизм, посредством которого перегрузка железом и гормоны вызывают клиническую экспрессию латентной ХКП, неизвестен.

В отличие от ИОП, НКП и ПП ферментный дефект при ХКП не служит результатом нарушенной регуляции в цепи реакций синтеза гема в печени, и активность АЛК-синтазы не изменяется или лишь несколько усиливается даже при явной патологии. Это, вероятно, объясняет отсутствие острых нейропсихических приступов, обычно нормальный уровень АЛК и ПБГ в моче и переносимость таких средств, как барбитураты.

Клинические проявления - единственным выраженным проявлением болезни служит повышенная светочувствительность кожи. Ее изменения идентичны таковым при ПП. Они обычно появляются исподволь, чаще всего у мужчин в возрасте 40-60 лет, и заключаются в усиленной пигментации кожи лица, повышении ее чувствительности к травмам, в эритеме, а также появлении пузырей и язв. Часто появляются склеродерматозные изменения и чрезмерный рост волос в области лба, скуловой области и предплечий.

Обычно выявляют патологию печени, часто связанную с алкоголизмом, и почти всегда - ее сидероз, хотя количество скопившегося железа варьирует и редко бывает значительным. Может наступить спонтанная ремиссия.

Иногда клиническая симптоматика провоцируется эстрогенами (включая контрацептивы) или известными гепатотоксическими веществами. При ХКП увеличена частота сахарного диабета, кроме того, она сочетается с системной красной волчанкой и другими аутоиммунными синдромами.

Экскреция уропорфирина и в меньшей степени копропорфирина с мочой усиливается. Моча может иметь розовый или коричневый цвет. Экскреция АЛК и ПБГ с мочой обычно не изменяется (отрицательные тесты Уотсона-Шварца или Хоша). Кроме уропорфирина, основного порфирина мочи, в ней находят и промежуточные порфирины (в частности, гептакарбоксильный). Увеличение содержания порфиринов в кале выражено слабее и обычно ограничено копропорфириновой фракцией.

Диагноз устанавливают на основании сочетания повышения светочувствительности кожи, печеночной патологии, повышенной экскреции уропорфирина с мочой, отсутствия увеличения предшественников порфиринов (АЛК, ПБГ) и нейропсихических приступов в анамнезе.

Приобретенная токсическая порфирия, напоминающая ХКП, может развиться у лиц, случайно подвергшихся воздействию гексахлорбензена, полихлорированных бифенилов, тетрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД) и других полихлорированных углеводородов. Кроме того, известно несколько случаев ХКП, сочетающейся с доброкачественными или злокачественными первичными опухолями печени.

Лечение . Отказ от приема алкоголя обычно приводит к улучшению состояния больного. Выведение железа из печени путем повторных кровопусканий также может обусловливать длительную ремиссию: еженедельно или реже забирают 400 мл крови (или эквивалентное количество эритроцитов) при тщательном наблюдении за уровнем гемоглобина и белков плазмы. У больных, которым кровопускание противопоказано, вывести уропорфирины из печени и добиться ремиссии можно, вероятно, с помощью малых доз хлорохина (125 мг дважды в неделю). Однако он может оказывать токсическое действие на печень. Альтернативой служит также хелатообразующее средство дефероксамин. Местное экранирование от солнца и пероральный прием каротиноидов не оказывают защитного действия.

Протопорфирии

Протопорфирия (ПрП, эритропоэтическая протопорфирия, эритропеченочная протопорфирия)- заболевание, при котором некоторая светочувствительность кожи сочетается с высокой концентрацией протопорфирина в эритроцитах, обусловленной недостаточностью феррохелатазы. Протопорфирин может накапливаться и в печени.

Протопорфирия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью.

Активность феррохелатазы, катализирующей включение двухвалентного железа в протопорфирин, снижена в костном мозге, периферической крови, печени и культивируемых фибробластах кожи. Эта недостаточность приводит к чрезмерному накоплению протопорфирина в зрелых нормобластах, ретикулоцитах и молодых эритроцитах. По мере старения эритроцитов протопорфирин поступает из них в плазму.

Светочувствительность кожи опосредуется протопорфирином плазмы и кожи и вызывается видимой частью спектра (380-560 нм). Светочувствительность кожи обнаруживает сезонную вариабельность.

У некоторых больных печень принимает участие в избыточной продукции порфиринов или, наоборот, может поглощать протопорфирин из плазмы.

Многие носители этого дефекта остаются клинически (и химически) здоровыми, и диагноз можно установить только с помощью исследования ферментов.

Клинические проявления . Некоторая светочувствительность кожи возникает обычно в детстве. Пребывание на солнце приводит к появлению зуда, эритемы и иногда отека (солнечная крапивница). Через несколько часов или дней эти явления стихают, не оставляя рубцов. Кожные проявления могут возникать лишь после длительного пребывания на солнце. В других случаях начальные изменения кожи прогрессируют до хронической экзематозной фазы (солнечная экзема). При этом заболевании кожа достаточно устойчива к механическим воздействиям, на ней не образуются волдыри в отличие от ПП и ХКП. Не определяются также эритродонтия, гипертрихоз и гиперпигментация. Не наступает и приступов нейропсихических нарушений.
Протопорфирия - болезнь обычно доброкачественная, но может сопровождаться патологией печени, желчных путей или крови. При ней увеличивается частота холелитиаза, причем в состав желчных камней входит протопорфирин. Иногда патология печени вследствие отложения большого количества протопорфирина может прогрессировать до цирроза, приводящего к смерти больного, поэтому у каждого больного следует проводить обычные функциональные печеночные пробы. Нередко протопорфирия сопровождается некоторой анемией.

Диагноз основан на обнаружении высоких концентраций протопорфирина в эритроцитах. При флюоресцентной микроскопии можно видеть большое число флюоресцирующих красным цветом эритроцитов. Уровень протопорфирина может быть повышен и в плазме и кале, тогда как в моче его количество, а также АЛК и ПБГ обычно не изменяется.

Лечение . Местная защита от солнца обычно неэффективна. Пероральный прием b-каротина (обычно в виде смеси р-каротина и кантаксантина) существенно повышает переносимость солнечных лучей. Содержание каротина в сыворотке следует поддерживать на уровне 6000-8000 мкг/л.