Гемолитико-уремический синдром у детей: симптомы, диагностика и лечение. Патогенез и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей Гемолитико уремический синдром у детей современные представление

Гемолитико-уремический синдром (гус) – это патологический процесс, который проявляется в виде трех основных симптомов: гемолитическая анемия, при которой наблюдается низкий уровень гемоглобина и склеивание эритроцитов, тромбоцитопения, то есть уровень тромбоцитов резко понижается, и острая почечная недостаточность. Как показывает статистика, синдром проявляется у детей до трехлетнего возраста. У взрослых заболевание развивается очень медленно. К сожалению, в пятидесяти процентах случаев патологический процесс заканчивается летальным исходом.

Если затронуть тему об эпидемиологии, то гус встречается по всему миру. Каждый год от синдрома страдает несколько детей до пятилетнего возраста. Если говорить о сезонной тенденции заболеваемости, то она приходится на теплую пору года, это с июня по сентябрь месяц.

Прежде чем рассмотреть, как лечить гемолитико-уремический синдром, необходимо понять основные причины этого недуга, а также то, как он развивается.

Что приводит к развитию синдрома?

Существуют основные причины развития гемолитико-уремического синдрома, а именно:

наследственный фактор;
в качестве осложнения ДВС-синдрома, который, в свою очередь, может быть результатом инфекционных процессов. В этом случае прогнозы наиболее благоприятны;
осложнение заболеваний соединительной ткани системного характера;
ВИЧ-инфекция;
новообразования;
прием некоторых лекарственных средств;
осложнение после беременности.

Симптомы

Острый гемолитико-уремический синдром развивается в три основные стадии, к ним можно отнести:

продромальный период, длительность которого составляет около двух недель;
разгар патологического процесса – до трех недель;
реконвалесценция либо летальный исход.

Для начала поговорим о клинических проявлениях продромального периода:

болезненные ощущения в брюшной полости;
понос;
тошнота и рвота;
лихорадка;
катаральные явления;
слабость и апатия;
появление крови в кале;
сильное обезвоживание организма;
сонливость;
бледность;
судороги;
отеки.

В продромальный период резко снижается количество выделяемой мочи

Период разгара развивается таким образом:

бледность кожных покровов сочетается с желтушностью;
носовые кровотечения;
высыпания на коже геморрагического характера;
вялость и апатия;
человек может впасть в кому;
увеличение размеров печени, селезенки, камер сердца;
нервозность;
одышка;
артериальная гипертензия;
тахикардия;
в тяжелых случаях наблюдается следующее: отек легких, некроз кишечника, отек мозга, перитонит.

Если говорить о восстановительном периоде, то в пятидесяти-семидесяти процентах случаев наступает нормализация состояния пациента. Постепенно нарушенные функциональные способности органов полностью или хотя бы частично приходят в норму: моча начинает выделяться в полном объеме, а примерно через месяц нормализуется уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Диагностическое обследование

Диагностика – это первый этап лечебного процесса при синдроме гассера. Обследование включает в себя следующее:

общий и биохимический анализ мочи;
общее исследование мочи;
гистоморфологическое исследование;
гемостазиограмма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром у детей возникает даже в младенческом возрасте. Прогноз осложнен тем, что не существует лекарственного препарата, который бы со стопроцентной вероятностью избавил от недуга.

Атипичный ГУС является редким системным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Пол, место проживания, раса – все это не влияет на возникновение заболевания. В семидесяти процентах случаев гус развивается ассоциированный с диареей, а у детей старше четырех лет и взрослых встречается синдром, который не связан с развитием диареи.

Заболевание делится на два типа:

легкая форма . Включает в себя вышеупомянутую триаду симптомов, а также анурию, которая длится более суток;
тяжелая . В этом случае анурия имеет более длительный характер. Кроме того, появляется судорожный синдром и артериальная гипертензия.

Целью специалистов является выведение человека из почечной недостаточности, если же этого не удается сделать, то пациент погибает

Катализатором развития недуга может послужить банальная диарея или инфекция верхних дыхательных путей. Хотя инфекция при гусе передается от одного человека другому, сам синдром появляется лишь в единичных случаях.

Как утверждают специалисты, часто состояние усугублялось тем, что диарею у детей лечили такими препаратами: гентамицин, амоксициллин, сульфаниламиды. Аутоиммунные процессы также играют важную роль в развитии недуга.

ГУС, ассоциированный с диареей – это типичная форма, а атипичная не связана с кишечными расстройствами. К неинфекционным факторам развития заболевания у взрослых и детей старшего возраста можно отнести следующее:

употребление кокаина;
длительное применение оральных контрацептивов;
пересадка костного мозга;
системная красная волчанка;
период беременности;
онкология;
склеродермия;
гломерулонефрит.

Что происходит в организме при ГУС?

После того как человек употребил зараженную пищу или воду, болезнетворный микроорганизм начинает связывать с рецепторами, расположенными в толстой кишке. Далее он размножается и вызывает гибель клеток. В результате возникает диарея, а при поражении кровеносных сосудов слизистой оболочки кишки может возникать геморрагический колит. Проникая в кровоток, токсические вещества, высвобождаемые болезнетворными микроорганизмами, поражают жизненно важные органы и системы.

Часто ставится диагноз «ГУС» с невыясненной этиологией, то есть для врачей причина так и остается неизвестной

Продолжительность заболевания может быть разной, и зависит это во многом от тяжести патологического процесса. Среднетяжелое течение не влияет на суточный диурез и вызывает лишь умеренные нарушения в почках.

Борьба с недугом

Лечение ГУСа включает в себя целый комплекс мероприятий, а именно:

правильное питание, которое включает в себя высококачественную диету;
при выраженной анемии переливают эритроцитарную массу;
перинотальный диализ;
гемодиализ;
если речь идет о терминальной стадии, то хронический диализ с перспективой проведения трансплантации почки.

Рассмотрим основные лекарственные средства, назначаемые специалистами:

гепарин. Он является прямым антикоагулянтом;
преднизолон. Это системный ГКС;
дипиридамол является антитромботическим средством.

Если говорить о лечении детей, то им назначается при рвоте и диарее внутривенное введение жидкости. Это необходимо для восстановления водно-электролитного баланса.

Гемотрансфузия назначается в тяжелых случаях при критических анемиях. Стоит отметить, что взрослые гораздо тяжелее переносят данный недуг, и для их лечения нужны более агрессивные методики.

Назначается поддерживающее лечение

Может понадобиться плазмаферез. Как утверждают специалисты, именно химическое вещество, находящееся в плазме, может и вызывать патологическое образование тромбоцитов. Поэтому замещение донорской плазмы поможет устранить проблему. Больным показана консультация нефролога и гематолога.

Лечение при ГУС направлено на достижение следующих задач:

сохранение гематокрита в приемлемых пределах;
нормализация электролитов;
поддержание водного баланса;
борьба с судорогами и артериальной гипертензией.

При отечном синдроме назначают диуретические средства

Исходы и прогнозы

Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении будет полиурическая фаза острой почечной недостаточности. Длится полиурическая стадия примерно полтора-два месяца. Летальные случаи составляют от пяти до пятнадцати процентов при адекватной помощи, а в слаборазвитых странах этот процент достигает отметки семьдесят.

Если же заболевание имеет наследственный характер, тогда процент летального исхода может достигать девяноста процентов. Причиной смерти у пациентов является поражение центральной нервной системы, а также сердечная и полиорганная недостаточность.

Как показывают исследования пациентов, восстановление функциональной активности почек происходит в семидесяти-восьмидесяти процентах случаев. Сохранение артериальной гипертензии и протеинурии через год после проводимого лечения значительно увеличивает риски возникновения хронической почечной недостаточности.

Как известно, заболевание лучше предотвратить, чем потом его лечить. Что касается профилактики ГУС, то она включает в себя качественную кулинарную обработку пищевых продуктов, особенно это касается мясной пищи. Кроме того, в должной мере должны соблюдаться правила гигиены: тщательное мытье рук с мылом, а также отказ от купания в грязных водоемах. Также профилактика в себя включает уменьшение рисков фекального загрязнения мяса во время и после убоя.

Итак, гемолитико-уремический синдром – это серьезный недуг, который при неграмотном и несвоевременном лечении может привести к летальному исходу. Заболевание возникает как у детей, так и у взрослых, для которых гус будет протекать гораздо сложнее. Заболевание может протекать в типичной или атипичной форме. Лечение включает в себя множество серьезных методик, требующих помощи квалифицированных специалистов.

При современном ритме человеческой жизни времени для принятия пищи остаётся всё меньше и меньше. Зачастую мы пищу не готовим сами, предпочитаем использовать полуфабрикаты или уже готовые к употреблению продукты. По причине спешки ингредиенты не всегда оказываются в нужной степени термически обработанными. После их употребления в пищу нередки случаи расстройства пищеварения. Наряду со знакомыми всем симптомами кишечной инфекции в ряде случаев развивается грозное осложнение - гемолитико-уремический синдром.

Определение болезни Гассера

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой сочетание трёх важнейших симптомов:

Синонимы гемолитико-уремического синдрома: болезнь Гассера, ГУС. Впервые заболевание было описано американским физиологом Гербертом Спенсером Гассером в 1955 году.

Классификация заболевания

ГУС в зависимости от причины возникновения подразделяется на группы:

Типичный, развивающийся на фоне инфекции, вызванной кишечной палочной Эшерихией коли особого вида (более 90% случаев).

Атипичный (10% случаев), который в свою очередь подразделяется:

вторичный, развивающийся на фоне стрептококковой инфекции, ВИЧ-инфекции,
ГУС на фоне системных заболеваний соединительной ткани, онкологического процесса;
заболевание на фоне приёма лекарственных препаратов (циклоспорин, хинин);
генетически обусловленный (наследственный) тип, для развития которого необходимо определённое сочетание полученных от родителей генов;

Заболевание наиболее часто встречается среди детей от четырёх месяцев до пяти лет на фоне развития кишечной инфекции. Для взрослых характерно протекание заболевания в атипичной форме, в том числе прибеременности.

Механизм развития гемолитико-уремического синдрома

В типичном случае гемолитико-уремический синдром развивается на шестые сутки заболевания инфекцией, вызванной Эшерихией Коли (эшерихиоз). Микроорганизм кишечная палочка особого подвида за время нахождения в организме вырабатывает большое количество вредных веществ (токсинов). Они в первую очередь нацелены на поражение тонкой стенки сосудов органа, который содержит их в огромном количестве - почки. В результате внутри просвета повреждённого сосудистого русла возникает множество кровяных сгустков. На построение последних уходит множество кровяных пластинок - тромбоцитов. В результате уменьшается количество этих клеток крови, свободно циркулирующих в сосудистом русле. Таким образом возникает первый признак гемолитико-уремического синдрома - тромбоцитопения.

В норме через почечную сосудистую систему за пять минут проходит весь объем крови, циркулирующий в организме человека. Сформированные внутри просвета сосудов почек тромбы - причина травмирования главных клеток крови, переносящих кислород - эритроцитов. Точкой приложения повреждающего фактора является хрупкая оболочка этих клеток, которая разрывается, выбрасывая своё содержимое в кровоток. Подобное разрушение клеток называется гемолизом. С течением заболевания количество эритроцитов, способных переносить кислород, становится всё меньше и меньше. Возникает гемолитическая анемия, второй значимый критерий для диагностики гемолитико-уремического синдрома.

Вышеописанное поражение сосудов приводит к тому, что почки оказываются неспособными производить мочу. Её количество, выделяемое организмом за сутки, резко уменьшается (олигурия), что приводит к неспособности почек очистить кровь от вредных продуктов белкового обмена. Развивается почечная недостаточность - третий критерий диагностики гемолитико-уремического синдрома.

Факторами развития гемолитико-уремического синдрома являются:

недостаточная кулинарная обработка говядины, заражённой кишечной палочкой;
загрязнение воды естественных водоёмов и плавательных бассейнов;
некипяченое коровье молоко;
немытые овощи и фрукты;
немытые руки;
передача возбудителя от больного человека здоровому;
приём оральных контрацептивов;
беременность;

Клинические аспекты кишечных инфекций - видео

Клиническая картина заболевания

Для кишечной инфекции, предшествующей развитию гемолитико-уремического синдрома, характерны тошнота, рвота, жидкий стул с примесью крови, боль в животе, повышение температуры.

Гемолитико-уремический синдром начинается остро обычно не ранее шестых суток от момента появления первых симптомов, когда последние уже идут на спад. Характерны следующие проявления:

бледность кожных покровов;

желтушность склер и слизистых оболочек;

уменьшение количества мочи, выделяемой за сутки (олигурия);

повышение артериального давления;

мелкоточечные кровоизлияния;

раздражительность;

заторможенность;

Методы диагностики заболевания

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:

аппендицит;

кишечная колика;

перфорация кишечника;

тромбоцитопеническая пурпура;

Лечебные мероприятия при гемолитико-уремическом синдроме

Лечение гемолитико-уремического синдрома проводится в условиях стационара врачом-инфекционистом (при типичной форме ГУС) или терапевтом (при атипичной форме ГУС) с соблюдением постельного режима. Необходимо соблюдать диету.

Разрешённые к употреблению продукты при гемолитико-уремическом синдроме:

овощи свежие и термически обработанные;

овощные супы;

ягоды и фрукты;

кисломолочные продукты;
некрепкий чай и кофе;

Продукты, разрешённые к употреблению при ГУС

Продукты, употребления которых следует избегать:

острые специи;
поваренная соль;
лук и чеснок;
копчёности и колбасы;
мясные бульоны;
субпродукты;

Продукты, запрещённые при ГУС

Для лечения заболевания используются:

Для лечения нетипичных форм гемолитико-уремического синдрома используется очищение жидкой составляющей крови - плазмы с помощью специально аппарата (плазмаферез). Лечение антибиотиками нецелесообразно, поскольку их применение увеличивает вероятность развития заболевания.

Физиотерапевтические мероприятия, хирургические вмешательства, народные средства не применяются.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые описан как самостоятельное заболевание Gasser и соавт. в 1955 г., характеризуется сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, в 45-60 % случаев заканчивается летально.

Около 70 % ГУС описано у детей первого года жизни, начиная с месячного возраста, остальные - у детей старше 4-5 лет и единичные случаи у взрослых.

Тяжесть ГУС обусловливают степень анемии и степень нарушения почечных функций; прогноз тем серьезнее, чем более длителен период анурии.

Этиология и эпидемиология

В зависимости от причины развития ГУС можно выделить две его разновидности:

1. ГУС как следствие синдрома ДВС на фоне инфекционного воздействия (острого респираторного вирусного заболевания, кишечной инфекции, обусловленной Е. Coli, S. Dysenteriae).

Данный вариант встречается у детей раннего возраста; он доминирует в клинической картине и не всегда удается выделить основное заболевание, течение которого он осложняет. При своевременном и адекватном лечении исход, как правило, благоприятный, выход в ХПН крайне редок. Эти особенности и доминирование клиники ГУС позволяют его выделить в отдельную нозологическую форму - ГУС как заболевание детей раннего возраста преимущественно инфекционного генеза.

2. ГУС как состояние, осложняющее течение основного заболевания: системного заболевания соединительной ткани, гломерулонефрита, неблагоприятного течения беременности и родов, связан с приемом гормональных контрацептивов, обширными оперативными вмешательствами.

Данный вариант ГУ С обусловлен первичным повреждением эндотелия иммунными комплексами. Встречается у детей дошкольного и школьного возраста и его симптоматика переплетается с симптоматикой основного заболевания. Этот вариант ГУ С целесообразно рассматривать как синдром, а не как отдельное заболевание. Прогноз зависит от исхода основного заболевания.

3. Семенные формы ГУ С с аутосомно-рецессивным или доминантным характером наследования.

Патогенез

Многообразие факторов, вызывающих развитие ГУ С с однотипными клиническими проявлениями, свидетельствуют об общности механизма их действия. Показано, что основным свойством агента, вызывающего ГУ С, является его способность повреждать эндотелиальные клетки (ЭК). Специальные ультраструктурные исследования выявляют у больных ГУС отек ЭК, отслоение их от базальной мембраны и уменьшение просвета капилляров. Непосредственное разрушающее действие на ЭК оказывают микробы, бактериальные токсины, вирусы, комплексы антиген-антитело. Повреждение ЭК на фоне кишечной инфекции обусловлено действием веротоксина Е. Coli и шигатоксина S. Dysenteriae, которые являются как цитотоксинами, так и нейротоксннами. В последнее время особую роль отводят Е. Coli 0157: Н7, имеющей различные веротоксины. В разрушении ЭК участвуют выделяемые из полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) протеолитические ферменты и свободные метаболиты окисления. Усиливают патологический процесс в ЭК и медиаторы воспаления - интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактов некроза опухоли (ФНО), которые продуцируются ПМЯЛ под влиянием бактерий и выделяемых из них эндотоксинов. ПМЯЛ активируются при ГУС интерлейкином-8. Еще одним механизмом повреждения ЭК является активация системы комплемента.

Выделяют два пусковых момента, предшествующих развитию ГУС. При диарейных формах ГУС наблюдаются активация факторов свертывания крови и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), что обусловливает характерную клинико-морфологическую картину заболевания. При вариантах ГУС, не связанных с кишечными инфекциями, чаще всего обнаруживают внутрисосудистую активацию тромбоцитов на протяжении длительного срока наблюдения, нередко без каких-либо признаков ДВС. Однако в настоящее время доказано, что главным пусковым моментом развития ГУС является повреждение ЭК. Последующее преимущественное вовлечение или коагуляционного, или тромбоцитарного звена гемостаза, по-видимому, обусловлено степенью и качественными нарушениями сосудистого эндотелия. Накопление вазоактивных субстанций, высвобождаемых из активированных тромбоцитов и поврежденных ЭК, разбухание самих ЭК и накопление агрегатов тромбоцитов способствуют сужению просвета капилляров и артериол почек. Это ведет к уменьшению фильтрующей поверхности, в результате чего снижается скорость клубочковой фильтрации и развивается острая почечная недостаточность (ОПН). Развитие гемолитической анемии при ГУС объясняют, с одной стороны, механическим повреждением эритроцитов при прохождении через тромбированные сосуды микроциркуляции, другой причиной гемолиза эритроцитов являются выраженные электролитные нарушения в крови. При этом эритроциты приобретают вид «скорлупок» или «капюшонов».

ГУС у детей раннего возраста

Осложняет течение инфекционного процесса, вызываемого разнообразными вирусными и бактериальными агентами; описан как осложнение прививок против оспы, дифтерии, кори, столбняка и полиомиелита.

Клиническая картина

В течении синдрома выделяют три периода: продромальный, период разгара и восстановительный период.

Продромальный период начинается с симптомов поражения желудочно-кишечного тракта или верхних дыхательных путей. К ним присоединяются неврологические расстройства разной степени, недостаточность периферического кровотока и обменные нарушения. Отмечаются бледность кожи и слизистых, склеры нередко инъецированы, в области носа, век, губ появляется пастозность. В конце продромального периода, которой длится от двух до семи дней, возникает олигоанурия.

Период разгара характеризуется тремя ведущими синдромами: гемолитической анемией, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием с тромбоцитопенией, ОПН.

Кожа и слизистые становятся бледно-иктеричными. Появляется геморрагический синдром: однократные или повторные носовые кровотечения, петехиальная сыпь и экхимозы на коже.

Для олигоанурической стадии ОПН при данном синдроме характерно отсутствие отеков, так как имеются значительные потери жидкости со стулом и путем перспирации.

Неврологические нарушения разнообразны и выявляются у половины детей. Ранними клиническими признаками поражения ЦНС являются изменение отношения к окружающим, неадекватные эмоциональные реакции, гипервозбудимость, беспокойство, которые через несколько часов, реже дней, сменяются прогрессирующей вялостью, возможно развитие комы. Мышечные подергивания, миоклонические судороги и гиперрефлексия указывают на необходимость экстренного применения диализа до появления гораздо более серьезных признаков поражения ЦНС при ГУ С. Менингеальные симптомы отсутствуют, у части больных отмечается ригидность затылочных мышц и положительный симптом Кернига. Давление спинномозговой жидкости может быть повышено, содержание белка - несколько увеличено, но отсутствие плеоцитоза и нормальное содержание сахара в ликворе помогают дифференцировать ГУС от менингита. Нарушения функции ЦНС могут быть вторичными по отношению к уремической интоксикации; у части больных они обусловлены рассеянным капиллярным тромбозом сосудов мозга либо вызваны вирусом, одинаково тропным как к нервной, так и к почечной ткани.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются тахикардией, приглушенностью тонов сердца, систолическим шумом, возможны экстрасистолы. Степень поражения миокарда соответствует выраженности гиперкалиемии. Артериальное давление, сниженное в первом периоде, за 2-3 дня клинических проявлений повышается. Стойкая артериальная гипертензия прогностически является неблагоприятным признаком и косвенно указывает на тяжелый необратимый некроз коры почек. Артериальная гипертензия и гиперкалиемия, как правило, приводят к сердечной недостаточности. При раннем применении диализа перикардит встречается редко.

Соответственно тяжести метаболических расстройств и ацидоза появляется одышка. Над легкими выслушивают жесткое дыхание, реже - мелкопузырчатые хрипы. Если начало синдрома протекало на фоне ОРВИ, то обычно диагностируют пневмонию. Нередким осложнением гипергидратации является отек легких с рентгенологической картиной затемнения прикорневой зоны в виде силуэта бабочки со свободной от затемнения периферической зоной.

Олигоанурия частично компенсируется деятельностью других органов и систем, в первую очередь усилением функции железистого аппарата слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и потовыми железами. Вместе с желудочным и кишечным соками в просвет кишечника у детей выделяются 15-2 г мочевины в сутки. Повышение накопления продуктов азотистого метаболизма и электролитные расстройства усиливают симптомы гастроэнтерита. Может развиться парез кишечника. Однако это осложнение чаще встречается в полиурическую фазу и связано с гипокалиемией. У большинства больных определяют гепатомегалию, реже - с одновременным увеличением селезенки.

При соответствующей патогенетической терапии олигоанурическая стадия переходит в полиурическую, которая не менее опасна для больного, так как организм ребенка катастрофически теряет воду и электролиты.

Тяжесть и длительность этой фазы зависят от глубины поражения почек и темпа регенерации клеток канальцевого эпителия. Длительность полиурической фазы 3-4 нед. Уже в конце 1-й недели полиурической стадии исчезает гиперазотемия и восстанавливается водно-электролитный баланс.

Лабораторные данные

Данные клинического анализа крови зависят от периода заболевания и компенсаторных возможностей организма. В периоде разгара наблюдается нормохромная гиперреге-нераторная анемия различной тяжести, морфологически отмечается выраженный анизоцитоз эритроцитов (микро- и макроцптоз), эритроциты приобретают искаженные фрагментированные формы в виде палочек, треугольников, дисков яичной скорлупы с фестончатыми краями (фрагментоцитоз). Одним из важнейших признаков является тромбоцитопения, степень выраженности которой совпадает с остротой гемолитического криза; у большинства больных снижение числа тромбоцитов может быть значительным. Отмечается лейкоцитоз (20-60 х 10*/л) со сдвигом влево вплоть до метамиелоцитов, промиелоцитов, бластных клеток. В ряде наблюдений описана лейкопения. Иногда наблюдается эозинофилия (до 8-25 %).

Гемолитический характер анемии подтверждается повышением общего билирубина сыворотки крови (за счет непрямого билирубина), снижением содержания гаптоглобина, значительным повышением уровня свободного гемоглобина в плазме, гемоглобинурией.

Соответственно тяжести почечной недостаточности выявляют высокое содержание остаточного азота, мочевины и креатинина крови. Скорость прироста уровня мочевины крови зависит от интенсивности катаболических процессов. Чаще суточный прирост мочевины колеблется в пределах 4,899,99 ммоль/л, а креатинина 0,088-0,132 ммоль/л. Прирост мочевины свыше 6,6 ммоль/л является показанием к экстракорпоральной детоксикации.

Нередко наблюдается гипоальбуминемия (30,0-17,6 г/л), гипоальбуминемия ниже 25 г/л является неблагоприятным прогностическим фактором у детей раннего возраста с ГУС на фоне кишечной инфекции.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляются повышением в крови концентрации внутриклеточных электролитов (калий, магний, фосфаты) и снижением концентрации внеклеточных электролитов (натрия и хлора), которое обычно соответствует тяжести дегидратации в результате обильной рвоты и поносов.

Гемокоагуляционные изменения зависят от фазы ДВС- синдрома. Гиперкоагуляция сопровождается укорочением времени свертывания венозной крови, времени рекальцификации, увеличением степени тромботеста, нормальным или несколько увеличенным уровнем факторов протромбинового комплекса. В крови и моче определяются продукты деградации фнбрина; антикоагулянтная и фибринолитическая активность крови компенсаторно увеличиваются.

В фазу гипокоагуляции, которая обычно наблюдается в терминальный период заболевания, вследствие потребления факторов свертывания отмечаются удлинение времени свертывания, времени рекальцификации, уменьшение степени тромботеста, снижение факторов, принимающих участие в образовании активного кровяного тромбопластина, факторов протромбинового комплекса и уровня фибриногена. Обычно эти изменения сопровождаются обширными кровоизлияниями на месте инъекции и тяжелыми кровотечениями из респираторного или желудочно-кишечного тракта.

В анализе мочи выявляют протеинурию, макро- или микрогематурию. При гемолитической анемии моча приобретает цвет темного пива за счет гемоглобина. Очень характерным для ГУС является обнаружение в моче фибриновых комков. Рыхлый слизистый комок величиной от кукурузного зерна до лесного ореха белого или слегка розового цвета, плавающий в моче, имеет большое диагностическое значение, поскольку указывает на процесс внутрисосудистого свертывания с отложением фибрина на эндотелии капиллярных петель клубочков.

Патологоанатомические исследования больных, погибших от ГУС, выявляют различную степень поражения почек от картины острого микротромботического гломерулонефрита до двустороннего некроза коры почек. Наряду с изменениями в почках выявляется картина днссеминированного тромбоза сосудов (в основном мелкого калибра) многих внутренних органов, сопровождающегося геморрагическими либо ишемическими инфарктами. Тяжесть поражения одних и тех же органов варьирует у разных больных при идентичности клинической картины.

Терапия ГУС зависит от периода заболевания и тяжести поражения почек.

I. Лечение в период анурии включает методы внепочечной детоксикации, заместительную (антианемическую) и симптоматическую терапию.

При ГУС необходимо возможно раннее применение гемодиализа независимо от степени уремической интоксикации. Гемодиализ с общей гепаринизацией и переливанием свежегепаринизированной крови позволяет прервать диссеминированное внутрисосудистое свертывание и гемолиз, одновременно нормализуя водно-электролитный обмен. В этих случаях показан ежедневный гемодиализ на протяжении всего периода олигоанурии. При невозможности провести гемодиализ рекомендуют заменные переливания крови, многократные промывания желудка и кишечника. Заменное переливание крови необходимо проводить максимально рано. Поскольку кровь детей с ГУС содержит измененные эритроциты, которые могут агглютинироваться антителами, содержащимися в переливаемой плазме, целесообразно начинать заменные переливания крови с введения отмытых эритроцитов, разбавленных в свободном от антител растворе альбумина, и лишь затем переходить на введение цельной крови. При отсутствии отмытых эритроцитов заменные переливания крови можно проводить, используя свежегепаринизированную цельную кровь. Во время продолжающегося гемолиза при снижении содержания НЬ ниже 65-70 г/л показана трансфузионная терапия свежегепаринизированной кровью (3-5 мл/кг), независимо от трансфузий. Следует учитывать, что в крови, хранящейся свыше 7-10 дней, идет накопление значительного количества калия из эритроцитов. При низком уровне антитрембина III, даже на фоне нормального или увеличенного содержания свободного гепарина, первостепенное значение имеет заместительная терапия компонентами крови, содержащими антитромбин III. Наибольшее количество сохраняется в свежезамороженной, меньшее в нативной (консервированной) плазме. Доза препарата 5-8 мл/кг (на инфузию).

При нормальном уровне антитромбина III или после его коррекции начинают гепаринотерапию, необходимо поддерживать постоянный уровень гепаринизации непрерывной инфузией гепарина 15 ЕД /(кг х ч). Эффект антикоагулянтной терапии оценивают по времени свертывания крови по Ли -Уайту каждые б ч. Если время свертывания н« удлиняется, то дозу гепарина следует увеличить до 30-40 ЕД/ (кгхч). Если же время свертывания удлиняется свыше 20 мин, то дозу гепарина уменьшают до 5-10 ЕД/(кг хч). После подбора индивидуальной дозы гепарина гепаринотерапию продолжают в этом же режиме. По мере улучшения состояния больного толерантность к гепарину может меняться, поэтому необходимо продолжать ежедневный регулярный контроль. Отмена гепарина проводится с постепенным уменьшением дозы в течение 1-2 сут во избежание развития гиперкоагуляции и «рикошетного эффекта».

В последние годы, наряду с антикоагулянтной терапией, применяют антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол (курантил). Обычно их назначают одновременно в связи с их различным механизмом действия.

При ГУС на фоне инфекционного заболеваниям больным назначают антибиотики, не обладающие нефрогепатотоксическими свойствами Лучше использовать препараты пенициллинового ряда.

II. Лечение в полиурическую фазу.

Необходимо корригировать потери воды и электролитов, в первую очередь, ионов калия и натрия, назначение которых должно примерно в 2 раза превышать их экскрецию.

Показана антиоксидантная терапия витамином Е.

При длительности олигоанурнческого периода более 4 нед прогноз для выздоровления сомнителен. Прогностически неблагоприятными клиническими и лабораторными признаками являются стойкая неврологическая симптоматика и отсутствие положительной реакции на первые 2-3 сеанса гемодиализа. В прежние годы почти все дети раннего возраста с ГУС погибали, однако с применением гемодиализа летальность снизилась до 20 %.

Иммунопатологические заболевания и ГУС у детей старшего возраста

Острая почечная недостаточность

При гемолитико-уремическом состоянии

При иммунопатологических заболеваниях

В ряде наблюдений ГУС описан у детей как с врожденными иммунодефицитными состояниями (агаммаглобулинемия, синдром Вискотта-Олдрича), так и при вторичных иммунологических нарушениях (системные заболевания соединительной ткани, острый и подострый гломерулонефриты и др.)

Все звенья патогенеза ГУС при иммунокомплексных заболеваниях такие же, как при инфекционном процессе, разрешающим фактором является реакция антиген-антитело, образование в ее ходе иммунных комплексов, медиаторов воспаления, повреждающих прежде всего эндотелий и тромбоциты.

На фоне циркулирующих иммунных комплексов преимущественное значение в развитии патологического процесса приобретает внутрисосудистая активация тромбоцитов и ЭК. Внутрисосудистая активация тромбоцитов является следствием недостаточной продукции в ЭК простациклина (Р012), одного из наиболее мощных ингибиторов тромбоцитарной агрегации и вазодилататора. Снижение уровня простациклина, в свою очередь, приводит к нарушению существующего в норме баланса между РСТ2 и тромбоксаном-А2 (ТхА2) и усилению роли последнего как агрегирующего и сосудосуживающего агента.

Кроме того, имеются сведения о появлении при системных васкулитах аномального высокомолекулярного фактора Виллебранда (фВ), способного поддерживать повышенную агрегацию тромбоцитов. Следующее за этим нарушение микроциркуляции способствует еще большей активации кровяных пластинок и вовлечению в патологический процесс коагуляционного звена гемостаза. Процесс постоянно поддерживается аутоиммунной агрессией. Особенностью данной формы является вовлечение в патологический процесс не только капилляров, но и артериол и артерий, что проявляется выраженной злокачественной гипертензией. Прогрессирующее поражение различных органов обусловливает крайне неблагоприятный прогноз для этой формы заболевания.

В диагностике данного варианта ОПН большое значение имеют сбор анамнеза и осмотр ребенка, которые выявляют микросимптоматику, позволяющую заподозрить причину патологического процесса.

Предшествующие ОПН боли в животе, длительный субфебрилитет, изменения в анализах мочи, особенно в виде микропротеинурии, микрогематурии, выявленная геморрагическая сыпь на коже при манифестно нарастающей гипертензии, отечном синдроме позволяют предположить системное поражение с вовлечением в процесс почечной ткани. Из лабораторных данных отмечаются стабильная анемизация, тромбоцитопения, выраженный нейтрофильный сдвиг на фоне лейкопении, высокая СОЭ. Биохимические данные свидетельствуют о гипо- и диспротеинемии. Гиперхолестеринемия выявляется не обязательно, но определяются высокие показатели содержания сиаловых кислот и беталииопротеидов.

Характерны изменения на глазном дне - очаги кровоизлияний, спазмы артериол, ангиопатия сетчатки. В некоторых случаях имеются изменения и болезненность в области суставов, на ЭКГ - явления кардита, перегрузки левых отделов сердца. На фоне активной терапии диуретиками возможно появление диуреза и даже выход на полиурию при стабилизации уремических показателей, что так же является подтверждением системности поражения соединительной ткани. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и поэтому раннее включение в комплекс лечения плазмафереза, иммуносорбции (возможно, даже на фоне гемодиализа) позволяет воспользоваться методами медикаментозной иммуносупрессии и вывести ребенка в ремиссию.

ГУС, связанный со Streptococcus pneumoniae

Эта форма ГУС описана у детей старшего возраста на фоне стрептококковой пневмонии, сепсиса и анаэробной инфекции. У больных отмечают выраженную интоксикацию, гемолитическую анемию без реакции ретикулоцитов, положительный тест Кумбса, нередко возникающие сложности при определении группы крови АВО. Повреждение ЭК вызывается нейраминидазой - гидролитическим ферментом Str. pneumoniae, которая отщепляет сиаловую кислоту с поверхности плазматической мембраны эритроцитов, тромбоцитов и ЭК. При этом экспрессируется скрытый Т-крипт антиген (Т-АГ), с которым связываются Т-антитела класса иммуноглобулинов М (Т-АТ), присутствующие в плазме крови здоровых детей старше 6 мес и взрослых. Реакция Т-АГ-Т-АТ на поверхности клеток обусловливает полиагглютинабельность эритроцитов и выраженный гемолиз, внутрисосудистую активацию тромбоцитов с последующей агрегацией и тромбоцитопенией, а также поражение ЭК капилляров клубочков почек с нарушением их фильтрационной способности и развитие ОПН.?

Прогноз при этой форме ГУС неблагоприятный. И только точная диагностика может обеспечить эффективность терапии, поскольку больным ГУС, вызванным Str. Pneumoniae, опасно переливать кровь и свежезамороженную плазму, так как в них содержатся антитела к Т-АГ, которые могут усилить повреждение клеток за счет образования новых иммунных комплексов. При лечении основного заболевания, связанного с Str. Pneumoniae, наиболее эффективным средством считается пенициллин. Терапия ОПН не отличается от таковой при типичном ГУС.

Семейные формы ГУС

Описаны в семьях сразу у нескольких детей, а также в разных поколениях одной семьи у детей и взрослых. В основном прослеживается аутосомно-рецессивный путь наследования (чаще при родственных браках, реже - аутосомно-доминантный). Возможно рецидивирующее течение.

В настоящее время установлены две причины, предрасполагающие к развитию семейной формы ГУС.

Одна из них связана с аномалией синтеза PGI2 эндотелиальными клетками либо из-за недостатка плазменного фактора, который стимулирует его продукцию, либо вследствие ингибиции самого процесса синтеза PGI2. Естественно, что для людей с недостаточностью простациклина и преобладающим влиянием ТхА2 свойственна склонность к спазмированию сосудов и агрегации тромбоцитов. На этом фоне любой из факторов, провоцирующих активацию системы гемостаза, может стать пусковым в развитии внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, образовании тромбоцитарных тромбов. Склонность к спазму сосудов усугубляет течение ОПН у таких больных за счет снижения СКФ-и создает условия для развития гипертензии. Эффективность лечения данной формы ГУС повышается при переливании больным свежезамороженной плазмы с целью коррекции синтеза простациклина.

Описана семейная форма ГУС и в связи с наследственной аномалией в системе комплемента, в частности С3 компонента. Полагают, что снижение Сэ компонента комплемента сопровождается повышенной продукцией моноцитами ИЛ-1, который активирует прокоагулянтные свойства ЭК и создает условия для внутрисосудистой активации свертывания, крови. При лечении ГУС, развившегося на фоне дефекта в системе комплемента, как и в предыдущем случае, полезно переливание свежезамороженной плазмы как источника дефицитного компонента.

Следует отметить, что клинические и морфологические проявления ГУС, и особенно его атипичных форм, имеют большое сходство с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковица), дифференциальная диагностика которых до настоящего времени остается спорной. Как и при ГУС, основным патогенетическим механизмом развития ТТП является тромбирование сосудов микроциркуляции. Но при этом значительную роль в тромбообразовании играет фактор Виллебранда (фВ), который у больных ТТП отличается необычно большим размером и, соответственно, высоким сродством к тромбоцитарной мембране. Причиной аномалии фВ при ТТП являются дефицит деполимеразы, превращающий макромолекулы фВ в молекулы нормального размера, а также снижение уровня иммуноглобулинов, ингибирующих агглютинацию тромбоцитов, индуцированную фВ. Высокий уровень аномального фВ в крови больных ТТП в ремиссию, равно как и снижение РСТ2 и С3 компонента комплемента при семейных атипичных формах ГУС, является неблагоприятным фактором. Присоединение различных патологических воздействий (инфекции, осложненное течение беременности и родов, прием гормональных контрацептивов, некроз ткани) может провоцировать внутрисосудистую агглютинацию тромбоцитов посредством фВ, уровень которого при этом резко снижается. Из лечебных мероприятий, как и при семейных формах ГУС, наиболее эффективны плазмаферез и переливание свежезамороженной плазмы.

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:

микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
тромбоцитопенией;
острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей-ской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

генетические нарушения комплементарного обмена.

Вторичные мутации:

образование аутоантител, включая аFH-АТ;
нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

опухоли;
лекарства;
беременность;
системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38-60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15-20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
резкая бледность кожного покрова;
кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

анорексия;
раздражительность;
гипертензия;
спленомегалия;
желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Лечение:

высококачественная диета;
при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
инфузии плазмы, включая плазмообмен;
перитонеальный диализ;
гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Гематокрит в норме составляет 35-40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70-75 г/л, уровень эритроцитов 1,8-2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.

Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1-3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.

Тромбоцитопения (менее 100 000/мм 3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5-2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5-2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2-5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3-4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

длительную анурию;
нарушения со стороны ЦНС;
остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
гиперлейкоцитоз;
гиперкалиемию;
гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687-696.
Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19.
Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29-32.

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова , доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3 , Новосибирск