Блокаторы серотониновых рецепторов 3 го типа перечень. Мигрень как вид головной боли

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство, которое является одной из наиболее частых причин нарушения трудоспособности . Это заболевание наблюдается во всех возрастных группах и поражает людей обоих полов в любом регионе мира. Опыт последних десятилетий показал, что перспективы изучения де-прессии связаны с ее нейробиологией.

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования

Для объяснения патогенетических механизмов депрессии широко используется молекулярная гипотеза. Согласно последней, неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как стресс, воздействуют на генетическую уязвимость, что вызывает дезадаптивные изменения в цепи нейротрансмиттеров, среди которых основную роль играют моноамины. В большинстве имеющихся достижений в лечении заболевания также реализованы воздействия на расшифрованные медиаторные механизмы патогенеза .

Одной из важнейших систем церебральной нейромедиации, задействованных в патогенезе депрессии, является серотониновая система. Данная нейротрансмиттерная система имеет длительную эволюционную историю и участвует в целом ряде поведенческих актов и эмоциональных проявлений . Она является объектом изучения значительного количества исследований, обзор которых представлен в настоящей публикации.

Для лучшего понимания интеграции серотониновой системы в мозговые процессы регуляции настроения следует в первую очередь рассмотреть имеющиеся данные о влиянии различных церебральных регионов на аффективные проявления. Так, исполнительные функции, включающие модулирование эмоционального поведения, которые могут иметь отношение к формированию когнитивных симптомов депрессии (депрессивное видение будущего), ассоциируются с гипоактивацией левой фронтальной коры .

Система эмоциональной памяти, включающая миндалину и гиппокамп, также вовлечена в реализацию проявлений депрессии. Депрессивные пациенты демонстрируют преимущественную сосредоточенность на негативных событиях прошлого . Дисфункцией стриатных кругов, осуществляющих психомоторные функции, можно объяснить моторные симптомы депрессии. Расстройства пищевого поведения и нарушения ряда других соматических функций свидетельствуют о вовлечении в процесс гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Названные мозговые образования анатомически и функционально связаны между собой с помощью нейрональных кругов .

Во многочисленной экспериментальной литературе указывается значение путей, объединяющих в единую сеть фронтальный, паралимбический (вентральные отделы лобной коры, цингулярная извилина, островок, передний височный полюс), стриатный и стволовый регионы в осуществлении аффективных и мотивационных процессов . В свою очередь, с помощью методов функциональной нейровизуализации были обнаружены нарушения активности указанных выше мозговых областей у депрессивных больных . Развитию нейроанатомической модели депрессии способствовали данные о возникновении депрессивных нарушений при органических поражениях различных мозговых структур. Примером могут служить ишемические поражения левой лобной доли при постинсультной депрессии , а также поражение фронто-стриатных путей у пациентов с сосудистой депрессией и болезнью Паркинсона .

Серотониновая система головного мозга является составной частью описанных нейрональных сетей регуляции настроения. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга. Большинство из них совпадает с медиально расположенным ядром шва . Серотонин (5-гидрокситриптамин ) синтезируется в указанных ядрах из триптофана.

В регулировании аффективных процессов принимают участие восходящие терминали серотонинергических ядер, которые заканчиваются в большом количестве мозговых структур: подкорковых образованиях (хвостатое ядро, скорлупа, переднее и медиальное ядра таламуса), промежуточном, обонятельном мозге и ряде образований, связанных с ретикулярной формацией, коре больших полушарий, миндалевидном теле и гипоталамусе. При этом в коре лимбической системы серотонина значительно больше, чем в неокортикальных регионах .

Важность нарушения звена синтеза серотонина для возникновения депрессии показана в работах, исследовавших эффекты ограничения приема триптофана с пищевыми продуктами. Гипотриптофановая диета приводила к появлению депрессивных симптомов у здоровых лиц и у пациентов с депрессией в стадии ремиссии. По данным позитронной эмиссионной томографии, у обследованных пациентов обнаруживали снижение активности пре- и орбитофронтальной коры, а также таламуса . Имеются убедительные доказательства генетической детерминированности синтеза серотонина в головном мозге. Известно, что в геноме человека имеется ген 5-НТТ, активность которого регулирует уровень вырабатываемого мозгом серотонина .

Серотонин выполняет свою физиологическую роль посредством воздействия на 5-НТ-рецепторы.

В настоящее время известно более 15 видов серотониновых рецепторов , однако не все они идентифицированы в головном мозге человека.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитаю-щих обнаружены серотониновые 5-НТ 1 -рецепторы и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Посредством ингибиторных G-протеинов данные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, активность которой при их активации подавляется.

5-НТ 1А -рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране . Пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антиде-прессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

Подтип 5-НТ 1D -рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ 1В -рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях . Пресинаптические 5-НТ 1D -рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция же постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Недавно было показано, что работа 5-НТ 1В/D -рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани . Функция других подтипов 5-НТ 1 -рецепторов пока не установлена.

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ 2 -рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ 2А, 5-НТ 2В, 5-НТ 2С . В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии . 5-НТ 2А -рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ 2А -рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов . Антагонисты 5-НТ 2А -рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ 2С -рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ 2С -рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин) . Антагонисты 5-НТ 2С -рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

5-НТ 3 -рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.

5-НТ 4 -рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ 4 -рецепторов .

5-НТ 6 -рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ 7 -рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии .

Следующим уровнем нарушений серотониновой системы при депрессии является обратный захват 5-НТ из синаптической щели в пресинаптический нейрон, который осуществляется белком-переносчиком серотонина. Плотность данного белка в мозге депрессивных пациентов уменьшалась, что выявлялось с помощью методов функциональной нейровизуализации, а у умерших вследствие суицида – по данным посмертных гистохимических исследований .

Индивидуальные особенности оборота серотонина в ЦНС в числе прочих наследственных факторов зависят от эффектов гена-переносчика серотонина (5-НТТ). Данный ген расположен на 17-й хромосоме. В нем описано несколько полиморфных участков, в том числе инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), обнаруженный в области промотора и представленный двумя аллельными вариантами – l (длинный) и s (короткий – с делецией). Этот полиморфизм является функциональным .

Ряд авторов обнаружили ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием депрессивных состояний в ответ на различные стрессоры . Лица, в генотипе которых имелся хотя бы один короткий аллель, демонстрировали более выраженные депрессивные симптомы, чаще имели диагноз депрессивного эпизода по классификации DSM-IV и сообщали о большем по сравнению с гомозиготами по длинному аллелю количестве суицидальных мыслей и попыток во время депрессивных эпизодов. Роль гена-переносчика серотонина в опосредовании связи между стрессовыми событиями жизни и последующим развитием депрессивных симптомов и физического дистресса была позднее подтверждена другими авторами . Кроме того, обнаружено, что здоровым людям – носителям короткого аллеля – в большей степени присущи повышенная эмоциональная реактивность и тревожность, то есть личностные особенности, которые рассматривают как предиспозиционные по отношению к аффективным расстройствам .

Описанные выше факты свидетельствуют о большом значении серотониновой системы для функционирования областей головного мозга, имеющих прямое отношение к регуляции аффективных процессов: фронтальных регионов, модулирующих эмоциональное поведение; лимбического региона, имеющего отношение к эмоциональным и когнитивным нарушениям при депрессии; фронто-стриатных структур, определяющих возникновение ангедонии; психомоторных расстройств. Отдельно следует выделить роль серотониновой системы в функционировании гипоталамического региона – важнейшего звена нейро-эндокринной, вегетативной, циркадной регуляции.

Серотониновая дисфункция непосредственно влияет на лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регуляцию у пациентов с депрессией . Депрессия ассоциируется с повышением суточной продукции адренокортикотропного гормона. Его гиперпродукция может объясняться повышением выработки кортикотропин-релизинг-фактора, синтез которого в норме лимитируется по механизму обратной связи уровнем кортизола в плазме крови.

Нарушение тормозных влияний кортизола на выработку кортикотропин-релизинг-фактора при депрессии связано с нарушением функции глюкокортикоидных и 5-НТ 1А -рецепторов. Результатом гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных с депрессией является повышение уровня плазменного кортизола. Гиперкортизолемия, в свою очередь, ведет к снижению активности постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов, одного из главных проявлений серотониновой дисфункции. Таким образом, замыкается порочный круг.

Кортизол также потенцирует увеличение продукции адреналина. С этим связывают усиление активности симпатического звена сегментарного отдела вегетативной нервной системы. Данными механизмами обусловлены многие вегетативные симптомы депрессии.

Серотонинергическая система учавствует в регуляции цикла сон-бодрствование. Неудивительно, что одним из наиболее частых симптомов депрессии является нарушение сна. Считают, что главный генератор циркадных ритмов, локализующийся в супрахиазмальном ядре переднего гипоталамуса , получает информацию об уровне активности организма из ядер шва наряду со стимулами от межколенчатых ядер латерального коленчатого тела . Блокада 5-НТ 2С -рецепторов гипоталамического региона, которые становятся сверхчувствительными при депрессии, по данным Krauchi et al. (1997) и Leproult et al. (2005), может ресинхронизировать циркадный ритм и вызывать противодепрессивные эффекты .

Воздействия на серотониновую нейротрансмиссию реализованы в механизмах действия многих современных антидепрессантов и других психотропных препаратов. Для одних препаратов эти механизмы являются основным фармакодинамическим эффектом, для других – имеют дополнительное значение.

Ингибирование обратного захвата серотонина лежит в основе фармакодинамики большого количества антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА).

СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) воздействуют на основной сайт белка-переносчика серотонина. Эсциталопрам блокирует как основной, так и аллостерический сайты данного протеина. Блокада белка-переносчика серотонина вызывает инициальное возрастание концентрации 5-НТ в соматодендритной зоне (но не в зоне аксональной терминали). Это, в свою очередь, вызывает снижение активности 5-НТ 1А -ауторецепторов. Поскольку их роль заключается в подавлении импульсов, приходящих к серотонинергическим нейронам, а также в подавлении синтеза и высвобождении серотонина, блокада рецепторов вызывает освобождение нейронов от подавляющих влияний и усиливает выделение серотонина из аксонального окончания в синаптическую щель. Возрастание концентрации серотонина в синаптической щели позволяет ему осуществлять свои влияния на постсинаптические рецепторы, в чем и состоит антидепрессивный эффект данной группы препаратов. Время, необходимое для снижения активности соматодендритных ауторецепторов 5-НТ 1А и результирующего высвобождения серотонина из аксональной терминали, объясняет 2-3-недельную задержку в наступлении эффекта СИОЗС . К главным преимуществам данной группы препаратов следует отнести их избирательное влияние на серотониновую систему, и отсутствие или минимальное воздействие на другие медиаторные системы головного мозга, что позволяет минимизировать побочные эффекты . Селективность препаратов в группе СИОЗС не является одинаковой. По мере снижения селективности СИОЗС можно расположить следующим образом: эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин.

ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) подавляют обратный захват серотонина наряду с ингибированием реаптейка норадреналина. О значении норадреналиновых нарушений при депрессии речь пойдет в дальнейших публикациях. Блокада реаптейка серотонина – один из основных механизмов действия большинства ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, доксепин, имипрамин, протриптилин).

К сожалению, взаимодействие данных препаратов с другими рецепторными системами (особенно с холин-ергическими и гистаминовыми), приводит к появлению большого количества побочных эффектов и отказу от использования ТЦА как антидепрессантов первой линии .

Активными в отношении 5-НТ 1А -рецепторов являются несколько препаратов. Пиндолол блокирует пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы и, следовательно, должен предотвращать нежелательный эффект обратной связи, выражающийся в повышении концентрации соматодендритного серотонина. Он показал возможность ускорения начала действия антидепрессантов . Буспирон, гепирон, азаперон, частичные антагонисты пресинаптических 5-НТ 1А -рецепторов и активаторы постсинаптических обладают антидепрессивным действием .

Блокирующим эффектом в отношении 5-НТ 2С -рецепторов обладают антидепрессанты различных химических групп: тетрациклические (миансерин), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин), модуляторы серотонина (нефазодон, тразодон), агонист М 1 - и М 2 -рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ 2С -рецепторов (агомелатин). Антидепрессивная активность современных атипичных антипсихотиков также связана с блокадой 5-НТ 2С - и 5-НТ 2А -рецепторов . Кроме антидепрессивного действия, указанные антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов синхронизируют нарушенные при депрессии биологические ритмы. В дополнение к ингибиции 5-НТ 2С -рецепторов, миртазапин, блокируя a2-рецепторы, стимулирует синтез серотонина .

Потенциально интересные возможности в терапии депрессии могут быть связаны с воздействием на 5-НТ 1В/D -, 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы. Возникшие экспериментальные данные о фармакологической эффективности воздействия на эти мишени нуждаются в клинической валидизации .

Резюмируя представленные данные, мы полностью отдаем себе отчет, что была предпринята лишь попытка интегрировать современные сведения о нейробиологии серотониновой системы головного мозга и фармакотерапии депрессии, основанной на коррекции нарушений обмена серотонина. Результаты многих исследований остались за рамками настоящего обзора. Призмой, через которую проводился отбор данных для включения в работу, была возможность практического преломления полученных знаний. Ведь «нет ничего более практичного, чем хорошая теория». Выделение изолированной серотониновой дисфункции при депрессии также весьма условно. Очевидно, что деятельность данной нейромедиаторной системы необходимо рассматривать в структуре комплекса взаимосвязей расстройств норадрен-, дофамин-, ГАМК-, пептидергической и других медиаторных систем. Представленные сведения, являющиеся частью современной молекулярной гипотезы депрессии, необходимо дополнить данными о других биологических нарушениях, имеющих место при этом заболевании. Свое отражение они найдут в наших последующих публикациях. Очень надеемся, что предложенная информация о нейробиологических механизмах депрессивных расстройств будет полезной практикующим врачам.

Литература

1. Kessler R.S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51. – P. 8-19.
2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and morbidity from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projects to 2020, Vol. I. – Harvard: World Health Organization, 1996.
3. Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Под ред. Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. – С-Пб., 2006. – 174 с.
4. Stein D.J. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders // Martin Dunitz Ltd. – 2003. – 82 p.
5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu Rev Psychol. – 1998. – Vol. 49. – P. 377-412.
6. MacLeod A.K., Byrne A. Anxiety, depression, and the anticipation of future positive and negative experience // J Abnorm Psychol. – 1993. – Vol. 102. – P. 238-247.
7. Damasio A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function of the prefrontal cortex // Philos Trans R Sos. – 1996. – Vol. 54S. – P. 1413-1420.
8. MacLean P.D. Psychosomatic disease and the visceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion // Psychosom Med. – 1949. – Vol. 11. – P. 338-353.
9. Rolls E.T. A theory of emotion, and its application to understanding the neural basis of emotions // Cognition Emotion. – 1990. – Vol. 4. – P.161-190.
10. Videbach P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depression: a critical review // Acta Psychiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 11-20.
11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 422-430.
12. Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45. – P. 187-192.
13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. et al. Geriatric depression and vascular diseases: what are the links? // J Affect Disord. – 2004. – Vol. 81, N 1. – P. 1-16.
14. Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O"Brien J.T. A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression // Am J Geriatr Psychiatry. – 2004. – Vol. 12, N 6. – P. 606-612.
15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. et al. Association between depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-dwelling elderly individuals // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 102-107.
16. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system // Acta Physiol Scand. – 1965. – Vol. 64. – P. 1-85.
17. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. – М.: Медицина, 1988.
18. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. – М.: Медицина, 1966.
19. Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1982. – Т. 94. – С. 243-251.
20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. et al. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depletion-induced depressive relapse // Arch Gen Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. – P. 364-374.
21. Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дисс. …канд. мед. наук. М., 1995.
22. Сергеев П.В. Рецепторы. – Волгоград, 1999.
23. Cox C., Cohen J. 5-HT2B receptor signaling in the rat stomach fundus: dependence on calcium influx, calcium release and protein kinase C // Behav. Brain Res. – 1996. – Vol. 73. – P. 289.
24. Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian action of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12, Suppl. 1. – P. 116.
25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogeneity among astrocytes evaluated biochemical parameters // Adv. Biosci. – 1986. – Vol. 61. – P. 235-241.
26. Holstege J.S., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoneurons: an update commentary // Neuro. Sci. – 1987. – Vol. 23. – P. 809-821.
27. Blier P., Ward N.M. Is the a role for 5HT-1A-agonists in the treatment of depression // Biol. Psychiat. – 2003. – Vol. 53. – P. 193-203.
28. Connor J.D. et al. Use of GR 55562, a selective 5-HT1D antagonist, to investigate 5-HT1D receptor subtypes mediating cerebral vasoconstriction // Cephalgia. – 1995. – Vol. 15, Suppl. 14. – P. 99.
29. Choi C, Maroteaux J. Immunohistochemical localization of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 391. – P. 45.
30. Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety // Eur. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 209.
31. Мисюк Н.С. и соавт. Материалы к обмену серотонина при тормозных состояниях головного мозга. – Минск, 1965.
32. Willner P. Validity, reliability and utility of chronic mild stress model of depression: a 10 years review and evaluation // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 134. – P. 319-329.
33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 694-703.
34. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999.

Всем привет! Пожалуй, самый популярный, самый известный нейромедиатор в человеческом организме – Серотонин. Он больше известен как гормон счастья. Между тем, серотонин регулирует множество процессов по всему телу.

Как работает серотонин

Два главных вещества, из которых создается наш гормон счастья: аминокислота триптофан и ее производное – 5-гидрокситриптофан.

Из триптофана также может синтезироваться мелатонин и никотиновая кислота.

Важный момент, что триптофан – это незаменимая аминокислота, то есть если вы ее недополучаете ее из продуктов – то и серотонина с мелатонином будет мало. Даже по этой банальной причине бывает легкое .

5-гидрокситриптофан – аминокислота, которая уже всего в одном шаге от серотонина. И раз аминокислота, то тоже присутствует в белковых продуктах.

Триптофан в организме становится 5-гидрокситриптофаном, а он уже – серотонином.

90% от всего Серотонина находятся в желудочно-кишечном тракте. Остальные 10% — в крови и мозге. В ЖКТ, наш медиатор управляет, в основном, чувством голода и перистальтикой, тоесть скоростью обмена веществ. Короче говоря, избыток серотонина в ЖКТ – тошнота, и туалет становится вашим лучшим другом на определенное время. Мало серотонина – обжорство и как следствие – ожирение, чувство голода, сниженный обмен веществ.

Рецепторы серотонина

Нас больше интересует как работает серотонин в центральной нервной системе, в головном мозге. А для этого разберем его рецепторы.

Рецепторы находятся на поверхности нервной клетки, и серотонин как молекула, как бы крепится к этим рецепторам, оказывая свое действие. Их довольно много, выделяют 7 основных типов, но некоторые делятся еще на несколько подтипов.

5- HT 1 – включает 5 подтипов. Общее их действие направленно на эмоции: агрессивность или спокойствие, действие на , депрессия или удовольствие от жизни. Так агонисты, или активаторы этих рецепторов увеличивают выработку дофамина в префронтальной коре, снижают депрессивную симптоматику и агрессивность, повышают болевой порог.

Антагонисты, делают все с точностью до наоборот.

5- HT 2 – состоит из 3-х подтипов. Самая наркоманская группа рецепторов. Каждый, уважающий себя психонавт или человек, любящий состояния измененного сознания, расскажет об этих рецепторах не хуже академика. Именно эти рецепторы активируются при принятии и других популярных психоделиков, гиперболизируя внешние шумы, вроде полета стрекозы до огромной шестилапой жужжащей твари.

Агонисты этих рецепторов уменьшают тревожность, аппетит, депрессивные состояния, выделение норадреналина. Способствуют появлению эмпатии и усиливают признаки шизофрении.

5- HT 3 – один из основных тошнотиков в организме. Активация этих рецепторов приводит к рвоте. Антагонисты, напротив, иногда применяются как противорвотные препараты.

5- HT 4 – тут у нас снова антидепрессивный эффект и снова по части ЖКТ. Агонисты этого рецептора ускоряют перистальтику кишечника и снижают депрессивные проявления. Лекарства агонисты и антагонисты 5-HT4 применяются обычно именно в привязке к проблемам с пищеварением.

5- HT 5 – наименее изученный рецептор серотонина. Известно, что вещества, активирующие этот рецептор или агонисты ингибируют аденилатциклазу. Этот процесс катализирует, то есть ускоряет превращение АТФ в циклический АМФ. В общем, процесс имеет много терминов, но его суть, что снижается активность, например, такого гормона как Адреналин.

5- HT 6 и 5- HT 7 обладают схожими функциями. Агонисты этих рецепторов улучшают интеллектуальные способности, способствуют большему стрессу и активируют аденилатциклазу – противоположность рецептору 5-HT5.

Основной плюс серотонина при высоком уровне, но в пределах нормы – антидепрессивный эффект и раскрученный метаболизм.

Как повысить серотонин?

— Триптофан. Незаменимая аминокислота! Серотонина просто не будет создаваться в должном объеме без триптофана. Нет никаких окольных путей, для создания сегодняшнего нейромедиатора. Триптофан и 5-HTP продаются как добавки – это очень удобный способ контроля для выработки серотонина, хотя все же лучше просто нормально питаться.

Триптофана нужно получать около 1,5-х грамм. В 100 мл молока например 40 мг триптофана, в 1-м курином яйце около 130 мг, в курином мясе — 290 мг, а в арахисе на 100 гр аж 750 мг. Таким образом, 3-4 яйца и 50 грамм арахиса – уже наполовину закроют норму по этой аминокислоте, остальное, вы, скорее всего, итак получите с едой или добавками.

— Витамин D. Активирует ген, производящий фермент триптофангидроксилазу 2, который в мозге преобразует аминокислоту триптофан в серотонин. Витамин Д же вырабатывается в организме сам, при присутствии солнечного света. Тем не менее, в зимнее время года, имеет смысл добавить витамин Д в таблетках к своему рациону. Ну или выбираться на недельку в какую-нибудь теплую страну)

В принципе, 2 механических условия создания серотонина уже есть, теперь пройдемся по другим факторам:

— Как бы банально не звучало, но регулярные занятия спортом в умеренном режиме, когда нет чрезмерного переутомления повышают серотонин. Плацебоконтролируемое исследование продемонстрировало увеличение серотонина. Участники тренировались 2 месяца, 3 часовых тренировки в неделю. Первое измерение было за день до первой тренировки, второе – через 4 дня после последней. Рост серотонина на 50%, у группы контроля + 11%. Таким образом, какая-то поездка на велосипеде, дважды в неделю будет держать серотонин в среднем в половину выше, чем у нетренированного человека.

(http://jrnlappliedresearch.com/articles/Vol12Iss1/Vol12%20Iss1Mousavi.pdf)

Да, сейчас спорт в моде, а курить и смотреть телевизор плохо, но поверьте, если бы фастфуд и ожирение тащили бы серотонин, лучше и дольше, чем пробежка, мы бы на проекте об этом точно заявили. Но это не так!

— Есть еще много способов повышения серотонина, но все они крутятся вокруг абстрактного понятия как «значимость». Вам требуется быть на голову выше других людей в какой-либо сфере, не важно в какой. И нужно эту значимость демонстрировать! Неплохо играете на музыкальном инструменте? Отлично! Не упустите возможность блеснуть мастерством. Вас не страшит php и HTML5 – вперед в крупную фирму или создайте свою! Сделали себе хорошую фигуру – пора щегольнуть на пляже или в клубе! Для хорошей выработки серотонина нужно стремиться к значимости, подойдет даже пресловутый карьерный рост на своем рабочем месте. Быть скромным – это не про серотонин !
Статья попроще — http://danpouliot.com/blog/2013/08/seratonin-and-social-status/
Статья потяжелее — http://caspar.bgsu.edu/~courses/Reading/Papers/1997EdwKra.pdf

Еще важный момент : Сейчас почти невозможно сказать, какие рецепторы серотонина могут стимулироваться от той же пробежки. Скорее всего, как у всех нас отличается цвет волос, глаз, рост, вес и много другое – мы все имеем разную изначальную активность этих рецепторов.

Препараты, повышающие серотонин или действующие на рецепторы :

Проект не призывает есть подобные препараты без назначения врача. Помните, что жизнь не станет яркой и счастливой, как и не появится интеллект, без ваших активных действий, даже если вы перепробуете все таблетки.

Итак, в основном в медицине используют вещества, которые ингибируют обратный захват серотонина, иногда и норадреналина, а иногда вообще почти все – . Это означает, что условно «лишний» серотонин не изымается организмом. И его концентрация резко увеличивается. Что это за вещества:

— Флуоксетин

— Циталопрам

— Сертралин

— Пароксетин

— Эсциталопрам

Пожалуй, достаточно непонятных терминов. Если очень хотите есть таблетки — купите 5-HTP и Триптофан. Если интересно узнать больше об антидепрессантах, в том числе и о безопасных, то .

Как снизить серотонин?

Довольно странный вопрос, с учетом того, что серотонин можно сказать не имеет недостатков при нормально-высоком уровне. Есть данные из английской википедии, что потребление 0,8 г на кг этилового спирта уменьшает серотонин на 25%. Поэтому крутая комбо связка для убийства серотонина: толстеть, бухать, не видеть солнца и не есть продукты с триптофаном.

Ну а если серьезно, то существенный избыток серотонина называется серотониновым синдромом, и его нереально получить без мощной фармакологии. Лечат серотониновый синдром антипсихотическими лекарствами, например, таким как Аминазин.

Такие вещества как ЛСД, Мескалин, Псилоцин, Псилоцибин и их аналоги структурно похожи на серотонин, но они хитрые и крепятся только к особенным рецепторам, которые оказывают как раз галлюциногенные эффекты. Хотя те же наркоманские грибы тоже нередко вызывают проблемы с пищеварением.

Итог:

— Судя по механизму действия серотонин можно назвать гормоном счастья, засчет антидепрессивных эффектов.

— Для синтеза серотонина нужен лишь триптофан и витамин D или солнце, витаминов обычно итак хватает.

— Действия, направленные на повышение серотонина, предполагают самосовершенствование и демонстрирование успехов, вне зависимости от деятельности. 3 тренировки в неделю держат нейромедиатор на 50% больше исходного уровня.

Что ж, работайте, выпендривайтесь, тренируйтесь на солнце и ешьте арахис!) До скорого!

Рецепторы разных типов - S 1 , S 2 , S 3 (см. Рецепторы ). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.

По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен - антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a -адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов ).

А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени. При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S 3 -рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, . Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.

Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.

Гранисетрон (китрил) - таблетки по 1 мг ; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл . Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг ); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20-50 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Ипразохром (диваскан) - таблетки по 0,25 мг . Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения ической ретинопатии.

Кетансерин (суфрокзал) - таблетки по 20 и 40 мг ; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл . оказывает блокирующее действие на S 2 и a -адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20-40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных ов вводят 2-6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.

Лизурид (лизенил) - таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2-3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при е, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах - до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2-2,

Метисегрид (дезерил) - таблетки по 2 мг . Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2-4 раза в день. Побочные эффекты: , эйфория, воспалительный в разных органах.

Ондансетрон (зофран) - таблетки по 4 и 8 мг ; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл . Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 ч аса до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м 2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) - таблетки по 0,5 мг . Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов,

Суматриптан (имигран, менатриптон) - таблетки по 100 мг ; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл . Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг ; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч . Максимальная суточная доза парентерально 12 мг , внутрь - 300 мг . Возможны кратковременная артериальная

Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.

Аутокоиды включают в себя гистамин.

Классификация и локализация гистаминовых рецепторов

Бетагистин

Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).

Антагонисты Н рецепторов

Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.

Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).

Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.

Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.

Серотонин

Аутокоиды включают в себя серотонин.

Классификация и локализация серотониновых рецепторов

Агонисты серотониновых рецепторов

Буспирон – частичный агонист 5НТ 1А рецепторов; используется как анксиолитик.

Агонисты 5НТ 1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин , но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).

Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ 4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).

Антагонисты серотониновых рецепторов

Ципрогептадин – антагонист 5-НТ 2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ 2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.

Эйкозаноиды

Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.

Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотрие ны .

Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.

Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.

Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.

Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).

Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.

Препараты простаноидов

Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.

Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).

Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.

Антагонисты эйкозаноидов

Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):

• а) неизбирательные ( , миндометацин., ибупрофен и др.);
• б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
• в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 ().

Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.

Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.

Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).

Оксид азота (NO)

Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:

• а) нейрональная (NOS-1),
• б) индуцибельная (NOS-2);
• в) эндотелиальная (NOS-3).

Основные эффекты NO

• вазодилатация,
• торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
• участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
• принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).

Средства, усиливающие влияние NO

Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.

Средства, усиливающие эффекты эндогенного NO

а) ингибиторы АПФ ( и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;

б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);

в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);

г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.

Вазоактивные пептиды

Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)

Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.

Брадикинин . Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству , которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).

Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) - наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT 1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5- HT lD , в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ 1В , в 12 раз слабее - с рецепторами 5-НТ 1А , проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ 1Е , не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь - спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы - 14 - 21 %, период полуэлиминации - 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 - 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 - 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 - 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.

Противопоказания к назначению суматриптана - неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами - 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал - 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ 1В и 5-H Т 1 D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.

Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 - 4 ч после приема внутрь. Связь с белками - 25%, период полуэлиминации - 2,5 - 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 - 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) иРИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 - 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками - 30%, период полуэлиминации - 6 ч.

Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени

Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят профилактическую терапию в следующих случаях:

приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;

приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;

можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);

терапия при приступах неэффективна или противопоказана.

Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6 - 12 нед. Оно эффективно у 60 - 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое. Длительность каждого курса фармакотерапии - 2 - 6 мес. (табл. 38).

Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени