Высокоактивная антиретровирусная терапия. Пожизненное лечение ВИЧ-инфекции

Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Общие показания к применению АРВП

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).

Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).

Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Общая информация для пациентов, принимающих АРВП

Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К данному классу АРВП относят:

аналоги тимидина -

зидовудин,
фосфазид,
ставудин;

аналог аденина -

диданозин;

аналоги цитидина -

зальцитабин,
ламивудин;

аналог гуанина -

абакавир.

Механизм действия

В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин (ZDV)

Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30–38%). Проникает через ГЭБ, плаценту, в семенную жидкость. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм.

Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Сердце: боль.

Легкие: кашель.

Другие: редко - лактацидоз, миопатия (обусловлена митохондриальной токсичностью), лихорадка, озноб, учащение мочеиспускания, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность и зидовудину.

Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л).

Относительные

Дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты.

Печеночная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Зидовудин проникает через плаценту. Применение препарата беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка.

Кормление грудью. Препарат проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой к сывороточному уровню. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Зидовудин не применяется для терапии ВИЧ-инфекции у детей до 3 мес.

Нарушение функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Нарушение функции печени. Печеночная недостаточность может приводить к кумуляции препарата и повышению риска токсичности, необходимо уменьшение дозы.

Лекарственные взаимодействия

Метадон повышает уровень зидовудина в плазме на 30–40%.

При сочетании зидовудина с парацетамолом увеличивается риск возникновения нейтропении.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин и др.) повышают концентрацию зидовудина в плазме. Препараты, обладающие нефротоксическим действием и подавляющие функцию костного мозга (амфотерицин В, ганцикловир, винкристин, винбластин), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Фосфазид (ФАЗТ)

Оригинальный отечественный препарат, аналог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании.

Фармакокинетика

Ограниченно всасывается в ЖКТ. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2,5–3 ч. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет 15–64% уровня в плазме крови. Проходит через плаценту. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 2,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии, диарея, анорексия.

ЦНС: головная боль, бессонница, слабость.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения.

Другие: миалгия, кожные высыпания, зуд.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к фосфазиду.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Выраженная тошнота/рвота.

Уровень гемоглобина ниже 50 г/л.

Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы.

Нейтропения (менее или равна 0,5·10 9 /л).

Тромбоцитопения (менее 25·10 9 /л).

Предупреждения

Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности.

Кормление грудью. Матерям с ВИЧ–инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась.

Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют.

Ставудин (D 4T)

Как и зидовудин, является аналогом тимидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30–38%). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,2 ч, клеточный - 3,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.

Гематологические реакции: анемия.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии.

Легкие: кашель.

сыпь, лихорадка и др.

Другие: артралгия, миалгия, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ставудину.

Периферическая нейропатия.

Кормление грудью.

Возраст до 3 мес.

Печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).

Относительные

Алкоголизм (активный или в анамнезе).

Беременность.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении ставудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях.

Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан.

Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофуран­тоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии.

Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином.

Диданозин (DD I)

Является аналогом аденина.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы менее 5%. Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 20% концентрации в плазме. Данные о метаболизме точно не установлены. Выводится почками. Период полувыведения - 1,5 ч, клеточный - 8–24 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, метеоризм, диарея.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия.

Кожа: сыпь, зуд, алопеция.

Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз.

Печень: нарушение функции, стеатоз, гепатит.

Почки: острая почечная недостаточность.

Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сахарный диабет, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к диданозину.

Кормление грудью.

Относительные

Панкреатит (активный и в анамнезе).

Состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных.

Алкоголизм.

Гипертриглицеридемия.

Почечная и/или печеночная недостаточность.

Подагрический артрит.

Периферическая полинейропатия.

Фенилкетонурия.

Беременность.

Предупреждения

Беременность. Диданозин проходит через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Применяют только по абсолютным показаниям.

Кормление грудью. Данные о проникновении диданозина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Нарушения функции почек. Нарушение функции почек может приводить к усилению токсичности препарата. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нитрофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

Одновременный прием хлорамфеникола, цисплатина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зальцитабина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Препараты, всасывание которых зависит от кислотности в желудке (кетоконазол, итраконазол), а также фторхинолоны, тетрациклины (образуют хелатные соединения с магниевыми и алюминиевыми солями буферной системы препаратов диданозина, что резко уменьшает их всасывание) должны приниматься за 2 ч до или через 2 ч после приема диданозина.

Зальцитабин (DD C)

Является аналогом цитидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы низкое (менее 4%). Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 5% концентрации в плазме крови. Не метаболизируется, выводится почками. Период полувыведения - 1–3 ч, клеточный - 2,6–10 ч.

Нежелательные реакции

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, суставах, костях, миозит, артрит.

Полость рта: сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит, фарингит.

ЖКТ: боль в животе, потеря аппетита, нарушения вкуса, метеоризм, запор, диарея, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, эзофагит (в том числе язвенный), гастрит, кровотечения, геморрой, язвы прямой кишки.

Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма.

Легкие: кашель, цианоз, одышка.

Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит.

Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость.

Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах.

Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит.

Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит.

Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз.

Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к зальцитабину.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 12 лет.

Относительные

Панкреатит.

Кардиомиопатия.

Сердечная недостаточность.

Язва пищевода.

Периферическая нейропатия.

Алкоголизм.

Исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена.

Нарушения функции почек.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН.

При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов.

Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития НР.

Абакавир (АВС)

Является аналогом гуанина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50%. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27–33% концентрации плазмы крови. Более 80% абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 1,54 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь, крапивница и др. Развиваются у 2–3% пациентов. При появлении первых симптомов абакавир немедленно отменяется. Повторное применение недопустимо.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Нервная система: сонливость, быстрая утомляемость, головная боль, парестезия.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатомегалия, жировая дистрофия (преимущественно у женщин).

Другие: лактацидоз, лихорадка, лимфаденопатия, конъюнктивит, одышка, гипотензия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, миалгия, артралгия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к абакавиру.

Возраст до 3 мес.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Патология печени.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении абакавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении абакавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность абакавира у детей до 3 мес не изучалась.

Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина.

Лекарственные взаимодействия

Алкоголь увеличивает уровень абакавира в плазме на 41%.

Аддитивное действие в комбинации с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином.

Информация для пациентов

При появлении первых признаков гиперчувствительности к препарату (лихорадка, появление сыпи на коже, недомогание, слабость, тошнота, рвота, боль в животе и др.) его прием необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Ламивудин (3TC)

См. гл. «Препараты расширенного спектра».

Ламивудин / Зидовудин

Комбинация аналогов цитидина и тимидина, оказывающая синергидный эффект.

Фармакокинетика, нежелательные реакции, лекарственные взаимодействия - см. зидовудин и ламивудин.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ламивудину и зидовудину.

Нейтропения (менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 75 г/л).

Возраст до 12 лет.

Кормление грудью.

Относительные

Патология печени (гепатомегалия, гепатит, цирроз).

Ожирение.

Предупреждения

При почечной и/или печеночной недостаточности, уровне гемоглобина менее 90 г/л, числе нейтрофилов менее 1·10 9 /л необходим индивидуальный подбор дозы ламивудина и зидовудина, поэтому лучше не применять комбинированный препарат.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К группе ННИОТ относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания

Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

Невирапин (NVP)

Механизм действия

Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20–45 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона.

ЖКТ: тошнота, стоматит.

ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость.

Гематологические реакции: гранулоцитопения.

Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к невирапину.

Относительные

Острый вирусный гепатит.

Хронический активный вирусный гепатит.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) невирапин отменяют и применяют антигистаминные препараты. После исчезновения симптомов препарат применяется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. При повторном появлении симптомов невирапин отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Невирапин проникает через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Невирапин проникает в грудное молоко. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Гранулоцитопения у детей встречается чаще, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. При повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы препарат временно отменяется и применяется вновь, когда уровни активности ферментов снизятся ниже данного порога. Повторно используется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут.

Лекарственные взаимодействия

Невирапин понижает концентрации в плазме эстрогенсодержащих контрацептивов и кетоконазола.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин и др.) могут понижать, а его ингибиторы (циметидин, макролиды) - повышать концентрацию невирапина в плазме.

Информация для пациентов

При появлении симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и др.) прием препарата должен быть немедленно прекращен, необходимо как можно скорее обратиться к врачу.

Ифавиренц (EFV)

Механизм действия

Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ–1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает всего лишь 0,25–1,2% концентрации в плазме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 40–75 ч.

Нежелательные явления

Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, отеки.

Нервная система: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, невралгии, парестезия, нейропатия.

Почки: гематурия, образование конкрементов.

ЖКТ: тошнота, диарея.

Печень: гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз.

Поджелудочная железа: панкреатит, повышение активности амилазы.

Другие: удушье, гипергликемия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ифавиренцу.

Беременность.

Кормление грудью.

Относительные

Печеночная и/или почечная недостаточность.

Активный вирусный гепатит.

Алкоголизм.

Наркомания.

Энцефалопатия.

Возраст до 3 лет.

Масса тела менее 13 кг.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) ифавиренц отменяют и применяют антигистаминные препараты. При повторном появлении сыпи препарат отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Данные о прохождении ифавиренца через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении ифавиренца в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ифавиренца изучены у детей старше 3 лет и детей массой тела более 13 кг. Кожные высыпания у детей проявляются чаще, чем у взрослых (40 и 28%, соответственно), причем тяжелые формы у детей встречаются в 10 раз чаще, чем у взрослых (7 и 0,7%, соответственно).

Лекарственные взаимодействия

Ифавиренц является индуктором цитохрома Р-450.

При комбинации ифавиренца с индинавиром, саквинавиром или ампренавиром суточная доза последних должна быть увеличена в связи с понижением их концентрации в плазме крови.

При одновременном приеме ифавиренца и кларитромицина уровень последнего в крови понижается на 39%, при этом частота появления аллергической сыпи возрастает до 46%. Следует рассмотреть возможность замены кларитромицина другим АМП.

Ифавиренц уменьшает концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Рифампицин понижает уровень в плазме ифавиренца на 25%, концентрация рифампицина при этом не изменяется.

Рифабутин не влияет на концентрацию в плазме ифавиренца, однако уровень рифабутина при этом уменьшается на 35%.

Информация для пациентов

В связи с тем что ифавиренц нарушает концентрацию внимания, при его приеме может быть затруднено управление транспортными средствами.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир (INV, FTV)

Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови – 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1–2 ч. При систематическом приеме кумулирует.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Печеночная недостаточность.

Относительные

Возраст до 16 лет и старше 60 лет.

Беременность.

Кормление грудью.

Почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.

Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.

При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.

При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.

При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.

Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.

Индинавир (IDV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови 60%. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,5–2 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса.

Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит.

Метаболические нарушения:

Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.

Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.

Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.

Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата).

Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.

Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к индинавиру.

Беременность.

Кормление грудью.

Детский возраст.

Относительные

Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы.

При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается.

Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г.

Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома P-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифампицина не рекомендуется.

Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Ритонавир (RTV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3–5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.

Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия.

Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия.

Органы дыхания: кашель, фарингит.

Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит.

Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией.

Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ритонавиру.

Возраст до 2 лет.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин).

Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении.

Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира.

Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.

Информация для пациента

Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор - натощак.

Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир (NLF)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3,5–5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея в 10–30% случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе.

Кожа: сыпь.

Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией.

ЦНС: астенический синдром.

Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома).

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к нелфинавиру.

Относительные

Гемофилия.

Печеночная недостаточность.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Беременность.

Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась.

Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения.

Нелфинавир значительно повышает концентрцию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена).

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови.

Нелфинавир ослабляет эффективность пероральных контрацептивов.

Информация для пациентов

При развитии диареи можно использовать лоперамид и ферментные препараты.

Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется.

Ампренавир (АРV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1% уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75%). Период полувыведения - 7–10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).

ЦНС: головная боль, утомляемость.

Кожа: сыпь, синдром Стивенса–Джонсона.

Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко - аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией.

Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55%, а капсулы - 5% пропилен­гликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ампренавиру.

Возраст до 4 лет.

Относительные

Нарушение функции печени и/или почек.

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ампренавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ампренавира у детей до 4 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью противопоказан ампренавир в виде раствора для приема внутрь.

Нарушение функции печени. Дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - до 0,45 г (капсулы) или 0,513 г (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - до 0,3 г (капсулы) или 0,342 г (24 мл р-ра) 2 раза в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм с диданозином, зидовудином, абакавиром и ИП (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).

ННИОТ (ифавиренц, невирапин) могут снижать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания, доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза).

Концентарцию ампренавира в плазме снижают также препараты зверобоя (не рекомендуется одновременное применение).

Не следует одновременно использовать раствор ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом, а также препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Ампренавир может повышать концентрации в плазме крови эритромицина, итраконазола, бензодиазепинов, антагонистов кальция, статинов, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.

Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Антациды и диданозин нарушают всасывание ампренавира в ЖКТ.

Информация для пациентов

Не следует принимать ампренавир вместе с жирной пищей.

Во время лечения ампренавиром не следует применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Таблица. Антиретровирусные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

Играет большую роль. Назначает ее только квалифицированный врач на основе анализов, других клинических и лабораторных исследований, а также общего состояния больного. Вылечить заболевание полностью с ее помощью, конечно, нельзя. А вот облегчить состояние пациента и существенно продлить его жизнь - вполне. При ВИЧ-инфекции чаще всего используется антиретровирусная терапия. Она подразумевает воздействие сразу на несколько проблем, которые несет в себе вирус иммунодефицита. Когда применяется подобное лечение, и из каких видов оно состоит?

ВИЧ-инфекция, терапия ВАРТ: общая информация

Терапия СПИДа разрабатывалась несколько десятилетий. На сегодняшний день именно высокая антиретровирусная признана наиболее эффективной. Прежде чем описывать ее действенность и направленность, следует выяснить, когда начинают применять такое лечение и кому оно необходимо. Известно, что антиретровирусная терапия ВИЧ- инфекции применяется не сразу после постановки диагноза. Казалось бы, инфицированного человека следует сразу же начинать лечить. Но это не так. При таком диагнозе очень важно не навредить организму сильными препаратами. Стоит отметить, что примерно тридцать процентов из всех зараженных являются носителями вируса. У них не бывает острой стадии заболевания, и инкубационный период сразу же переходит в латентный, который длится десятилетиями. У таких людей страшный недуг диагностируется, как правило, случайно, например, при подготовке к плановой операции, диспансеризации и так далее.

Прием терапии при ВИЧ в этом случае считается нецелесообразным. Так как организм не реагирует на наличие в нем возбудителя инфекции. Использование сильных лекарств может стать причиной ослабления иммунитета. В некоторых случаях это способно привести к обратному эффекту. Тогда человек из носителя вируса превратится в инфицированного со всей сопутствующей симптоматикой. СПИД-терапия не используется и в бессимптомной стадии. Речь идет также и о пациентах, у которых острая стадия проявляется "во всей красе". Лечение в их случае напрямую зависит от того, как ведет себя инфицированный организм.

На протяжении всей латентной стадии такие больные регулярно посещают врача и сдают анализы. Решение о том, необходима ли в каждом конкретном случае антиретровирусная терапия при ВИЧ, принимает специалист на основе некоторых исследований. Что учитывается при принятии такого решения? Вирусная нагрузка. При регулярном заборе анализов у инфицированного пациента определяется вирусная нагрузка на один миллилитр крови. Пока она в пределах нормы, бессимптомная стадия продолжается. Организм с крепким иммунитетом успевает вырабатывать нужное количество антител, которые противостоят вирусу. В таком случае терапия при ВИЧ-инфекции не нужна.

Помимо вирусной нагрузки обязательно учитывается и иммунный статус. Речь идет о количественном составе СД-4 клеток. Он также определяется посредством забора крови. Бывают случаи, когда иммунный статус и вирусная нагрузка в норме, но у больного постепенно начинают проявляться признаки вторичных проявлений. Речь идет как о сопутствующих заболеваниях, так и об оппортунистических инфекциях. В этих случаях антивирусная и ретровирусная терапия при ВИЧ необходимы. И чем раньше начнется лечение , тем благоприятней прогнозы. Важно учесть, что при принятии решения о назначении тех или иных препаратов врач обязательно смотрит на динамику иммунного статуса и вирусной нагрузки. Специалисту необходимо проанализировать, как меняется состояние больного за несколько месяцев.

На основе мониторинга состояния иммунной системы и принимается решение о том, какая терапия для ВИЧ-инфицированных необходима на данном этапе течения болезни. Назначать лечение должен только врач. Ведь для каждого пациента оно подбирается в зависимости от особенностей организма и результатов анализов.

ВИЧ - схемы терапии: антивирусная, иммунная и клиническая направленности

Стоит отметить, что используемая при ВИЧ ВААРТ терапия преследует сразу несколько целей. Она носит вирусологическую, общеукрепляющую иммунную и клиническую направленности. Каждую из них следует рассмотреть более подробно. Антиретровирусные препараты при ВИЧ принимаются в комплексе. Врач прописывает больному сразу несколько лекарств. Обычно речь идет о трех - четырех препаратах. Вирусологические средства при ВИЧ и СПИДе назначают в качестве терапии, которая преследует не только цель подавления самого вируса иммунодефицита.

Как правило, противовирусные лекарства нужны еще и для того, чтобы ослабить воздействие на организм сопутствующих заболеваний, если они уже проявились. Если же врач принимает решение об использовании таких препаратов еще на бессимптомной стадии, значит, больному необходим мощный курс медикаментов, подавляющих инфицированные клетки. Чаще всего такая необходимость возникает в случае, когда вирусная нагрузка существенно превышает норму. Без лечения, подразумевающего такую СПИД-терапию, в этом случае не обойтись.

Итак, основная задача антивирусного воздействия на организм инфицированного человека - снижение производства зараженных клеток и уменьшение их распространения. Курс такой противовирусной терапии при ВИЧ длится, как правило, от шестнадцати до двадцати четырех недель. При этом эффект подавления может отмечаться уже на шестой неделе.

Иммунологическая начинающая терапия при ВИЧ необходима для того, чтобы восстановить иммунную систему. Она сильно страдает при увеличении вирусной нагрузки. Иммунный статус при этом не соответствует норме. Прием препаратов, которые восстанавливают иммунную систему, позволяет увеличить до нормы количество СД-4 клеток.

Клиническая АРТ терапия при ВИЧ включает в себя препараты, с помощью которых жизнь инфицированных пациентов можно продлить не на год или два, а на целые десятилетия. В разы снижается риск развития СПИДа, который, как известно, быстро заканчивается летальным исходом. При помощи такого лечения ВИЧ ВААРТ становится возможным относительно безопасное зачатие ребенка инфицированными партнерами. Снижается также риск передачи вируса через кровь или посредством полового контакта.

Начало и побочные действия терапии при ВИЧ тесно взаимосвязаны

Когда начинать терапию при ВИЧ - решает именно специалист, поэтому сразу после постановки диагноза нужно обратиться в спеализированную больницу. Однако эффективность лечения во многом зависит от образа жизни человека и следования врачебным предписаниям, и, конечно же, от того, какую терапию назначают при ВИЧ. Вот несколько полезных рекомендаций, которые помогут инфицированным лицам правильно начать лечение, назначенное врачом:

Следует еще раз запомнить, что приверженность ВААРТ при ВИЧ инфекции - одна из важных составляющих успешного лечения.

Побочные эффекты и последствия ВИЧ-терапии

ВААРТ - высокоэффективное лечение, с помощью которого латентный период вируса иммунодефицита может длиться десятилетиями, а СПИД не развиться вообще. Однако данный подход к поддержанию и восстановлению зараженного организма, к сожалению, не идеален. Все препараты, применение которых он подразумевает, токсичны. Конечно же, это влияет на внутренние органы и жизненно важные системы человеческого организма. Именно поэтому, перед тем, как предотвращающая СПИД антиретровирусная терапия будет назначена, пациент должен пройти массу обследований, сдать необходимые анализы. Это нужно для того, чтобы лечащий врач смог выбрать наиболее подходящую схему. Регулярное посещение специалиста и четкая клиническая картина помогут больному успешно балансировать на грани между подавлением вируса и вредом, который могут нанести препараты.

Врачи, когда назначают терапию при ВИЧ, всегда предупреждают больного о возможных побочных эффектах. Это крайне важно, хотя бы для того, чтобы пациент смог отличить последствия приема препаратов с опасными симптомами, которые могут возникнуть, если эффективность лечения снизится. Здесь важно отметить, что антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных - лечение, которое хорошо переносится большинством больных. Хоть ее часто и сравнивают с химиотерапией, побочные эффекты от ее использования возникают в разы реже, и проходят гораздо легче.

Тошнота и рвота - наиболее частые признаки реакции на ВААРТ. Они могут преследовать больного постоянно или проявляться лишь изредка. Как правило, тошнота и рвота проявляются на первых неделях лечения. Об этом пациента должен предупредить врач, когда начинать терапию при ВИЧ будет необходимо.

Еще один распространенный побочный эффект - диарея. Она возникает из-за того, что препараты для лечения вируса иммунодефицита нарушают флору в кишечнике. Именно поэтому при терапии ВИЧ последствия со стороны кишечника следует устранять посредством приема пребиотиков. Со стороны желудочно-кишечного тракта во время применения таких лекарств может наблюдаться также и нарушения аппетита, боли в области эпигастрия. Если у пациента была недиагностированная язва, то такое лечение может вызвать желудочное кровотечение.

Побочные эффекты при ВИЧ-терапии могут наблюдаться также со стороны центральной нервной системы. Это довольно редкое явление, которое отмечается всего у пяти процентов инфицированных.

Существует ряд противопоказаний при ВААРТ. Так, например, алкоголь нельзя принимать минимум за несколько дней до ее начала. Не используется она при острой почечной недостаточности или желудочном кровотечении. АРТ-терапию при ВИЧ можно начинать с температурой лишь в том случае, если она является последствием одного из сопутствующих заболеваний. Если же этот симптом проявился из-за болезни, которая не относится к вирусу иммунодефицита, то ее следует ликвидировать перед началом лечения.

Генная терапия при ВИЧ 2016: эффективна или нет?

Генное лечение вируса иммунодефицита разработано сравнительно недавно. В 2016 году оно взят на вооружение некоторыми клиниками в нашей стране. Стоит такая ВИЧ-терапия в России дорого, при этом эффективности ее мало доверяют некоторые квалифицированные в вопросах лечения вируса иммунодефицита специалисты. Возможно, причина в том, что проведено еще не слишком много исследований нового метода. Помогает ли генная терапия при ВИЧ - вопрос, на который пока сложно дать ответ.

Она основана на использовании ферментов, которые удаляют зараженную ткань из организма. Некоторые ученые считают, что такой метод лечения может вызвать необратимые последствия. Ведь вмешательство в организм на генном уровне - это всегда непредсказуемо. То, какую лучше пить терапию ВААРТ при ВИЧ-инфекции, должен решать квалифицированный специалист.

Физиотерапия при ВИЧ-инфекции и другие альтернативные методы лечения

Физио-методы не используются в качестве лечения вируса иммунодефицита. Такой вид терапии может применяться для облегчения симптомов заболеваний, вызванных поражением центральной нервной системы.

Психотерапия при ВИЧ-инфекции приносит ощутимые результаты. Некоторым больным она необходима, поскольку жить с таким диагнозом крайне непросто. От психологического состояния пациента зависит многое, в том числе и то, как подействует на его организм ВААРТ.

В некоторых частных клиниках сегодня предлагается такая услуга, как озонотерапия при ВИЧ-инфекции. Квалифицированные специалисты считают ее недостаточно эффективной.

Лечение ВИЧ / СПИДа

Лечение ВИЧ / СПИДа, как правило, включает в себя использование нескольких антиретровирусных препаратов с целью контролировать ВИЧ-инфекцию. Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, которые применяют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ. Использование нескольких лекарственных препаратов, которые воздействуют на различные вирусные мишени, принято называть высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). ВААРТ снижает общую нагрузку у пациента с ВИЧ, поддерживая функцию иммунной системы и предотвращая оппортунистические инфекции, которые часто приводят к смерти . Лечение ВИЧ-инфекции оказалось настолько успешными, что во многих частях мира ВИЧ стал хроническим состоянием, при котором его прогрессирование до стадии СПИДа стало всё более редким. Энтони Фоки, глава Национального института аллергии и инфекционных болезнь написал, что «совместными усилиями и решительными действиями на данный момент с учётом неизменной приверженности в течение следующих лет, достижение свободного от СПИДа поколения находится в пределах досягаемости». В той работе он отмечает, что приблизительно 700000 жизней было спасено только в 2010 года за счёт применения антиретровирусной терапии . В другом комментарии, опубликованном в издании The Lancet, отмечается, что «вместо того, чтобы иметь дело с острыми и потенциально угрожающими жизни осложнениями, теперь врачи всё чаще сталкиваются с лечением хронического заболевания, которое, в случае отсутствия полноценного излечения, будет сохраняться в течение многих десятилетий». Министерство здравоохранения и социальных служб США, а также другие организации рекомендуют предлагать антиретровирусную терапию всем пациентам в ВИЧ. Из-за сложности выбора и соблюдения режима, выраженных побочных эффектов и важности регулярного употребления препаратов для предотвращения вирусной устойчивости, такие организации подчёркивают важность вовлечения пациентов в выбор терапии, а также рекомендуют анализировать риски и потенциальный благотворный эффект.

История

Первая эффективная терапия против ВИЧ базировалась на нуклеозидном ингибиторе обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудине (AZT). В 1987 году она была одобрена USFDA . Впоследствии были разработаны несколько новых НИОТ, однако даже в случае комбинированного использования препаратов, они не могли подавлять вирус в течение долгого периода времени, и пациенты по-прежнему умирали. Для того чтобы дифференцировать понятия от ранней антиретровирусной терапии (АРТ), был введения термин высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). В 1996 году в ходе последовательных публикаций в The New England Journal of Medicine, авторами которых выступили Хаммер и его коллеги, а также Гулик и другие исследователи, была продемонстрирована существенная польза комбинирования 2 НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторами протеаз, таких как индинавир. Эта концепция терапии из 3 препаратов была быстро включена в клиническую практику, показав впечатлительное влияние на снижение на 60-80% темпов проявления СПИДа, смертности и госпитализации .

Классы препаратов

Существует пять классов препаратов, которые обычно используются комбинированно, для лечения ВИЧ-инфекции. Комбинированное использование этих препаратов может называться антиретровирусной терапией (АРТ), комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) или высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). Антиретровирусные (АРВ) препараты широко классифицируются по фазе жизненного цикла ретровирусов, который ингибирует препарат. Типичные комбинации включают 2 НИОТ в качестве «опоры» наряду с 1 ННИОТ, ИП или INSTRI в качестве «базы».

Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазы, которые необходим для выработки зрелых вирионов в момент формирования принимающей мембраны. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, вырабатываемые в присутствии ингибиторов протеазы, являются дефективными и, в основном, неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Ампренавир и Ритонавир. Дарунавир и атазанавир рекомендуются при терапии первой линии. Ингибиторы созревания имеют подобные эффекты за счёт связывания с gag, однако развитие двух двух экспериментальных препаратов этого класса Бевиримата и Вивекона в 2010 году было прекращено. Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы является высокой. Препараты второго поколения были разработаны, и они являются эффективными против устойчивых вариантов ВИЧ-инфекции.

Комбинированная терапия

Жизненный цикл ВИЧ может составлять около 1,5 дней с момента вирусного попадания в клетку, после чего следует репликация, скопление и выпуск дополнительных вирусов для заражения других клеток . ВИЧ не обладает коррекционными ферментами для исправления ошибок, совершаемых при преобразовании РНК в ДНК за счёт обратной транскрипции. Его короткий жизненный цикл и высокий показатель ошибок вызывает очень быструю мутацию вируса, что приводит к высокой генетической изменчивости ВИЧ. Большинство мутаций или уступают материнскому вирусу (часто вообще отсутствует возможность воспроизводства), или не оказывают никакого благотворного влияния, однако некоторые из них имеют преимущество в рамках естественного отбора, такое как возможность обойти защитные механизмы, включая иммунную систему человека и антиретровирусные препараты. Чем более активны копии вируса, тем больше возможность того, что одна из них будет устойчива к антиретровирусным препаратам. Когда антиретровирусные препараты используются неправильно, штаммы, устойчивые к нескольким препаратам, очень быстро становятся преобладающими генотипами. В эпоху до того, как несколько классов препаратов стало доступно (до 1997 года), практиковалось серийной использование ингибиторов обратной транскриптазы зидовудина, дидинозина, зальцитабина, ставудина и ламивудина, которые приводили к развитию мутаций, устойчивых к применению нескольких препаратов. Антиретровирусная комбинированная терапия защищает против устойчивости за счёт подавления репликации ВИЧ, насколько это возможно, тем самым уменьшая потенциальный спонтанных мутаций устойчивости. Комбинации антиретровирусных препаратов создают несколько препятствий для репликации ВИЧ для сохранения числа «потомков», снизив возможность мутаций. Если возникает мутация, которая ведёт к резистентности к одному из препаратов, то другие препараты будут продолжать подавлять размножение этой мутации. За редкими исключениями, не было выявлено случаев, чтобы при использовании одиночного антиретровирусного препарата отмечалось подавление ВИЧ-инфекции в течение длительного времени; такие препараты необходимо принимать комбинированного для того, чтобы продлить эффект. В итоге, стандартная методика включает использование комбинаций антиретровирусных препаратов. Комбинации обычно состоят из трёх препаратов, где, по крайней мере, два принадлежат к различным классам. Комбинации из трёх препаратов обычно называют тройным коктейлем. Комбинации антиретровирусных препаратов являются субъектом положительной и отрицательной синергии, что ограничивает количество полезных комбинаций. В последние годы, фармацевтические компании работали сообща для того, чтобы превратить сложные комбинации в более простые формулы, которые обозначили в качестве комбинации с фиксированной дозировкой. Например, в настоящее время существует несколько вариантов препаратов, которые сочетают в себе 3 лекарства в одной таблетке, которую принимают один раз в день . Это значительно увеличивает простоту их употребления, что, в свою очередь, увеличивает соблюдения режима приёма (приверженность), и, таким образом, обеспечивается эффективность в долгосрочной перспективе. Нерегулярное употребление антиретровирусных препаратов является причиной выработки устойчивости у людей, которые ранее принимали эти препараты. У пациентов, которые употребляют препараты регулярно по одной схеме, не будет выработана устойчивость. Это значительно увеличивает продолжительность жизни и оставляет гораздо больше лекарств, к которым сохраняется чувствительность, если в них возникнет необходимость.

Начало антиретровирусной терапии

С течением времени, принципы антиретровирусной терапии изменились. До 1987 года не существовало антиретровирусных препаратов, и лечение состояло в лечении осложнений от оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. Затем появились антиретровирусные препараты, большинство врачей согласились, что ВИЧ-положительные с низким числом CD4 должны лечиться, однако не был достигнут консенсус относительно того, нужно ли подобное лечение пациентам с высоким числом CD4. В апреле 1995 года компания Merck и Национальный Институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набор пациентов для испытаний по изучению последствий комбинации трёх препаратов, включающих один ингибитор протеазы индинавир и два НИОТ. Было выявлено значительное благотворное влияние от комбинации двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторов протеазы (индинавир). В том же году Дэвид Хо стал сторонником этого подхода («бей сильно, бей рано»), который базируется на агрессивном лечении несколькими антиретровирусными препаратами как можно раньше с момента заражения . Дальнейшие обзоры, проведённые в конце 1990-х и начале 2000-х, показали, что подход «бей сильно, бей рано» сопровождался значительными побочными эффектами и выработкой устойчивости к нескольким препаратами, поэтому от этой методики отказались. Консенсус был выработан только в отношении лечения пациентов с выраженной иммуносупрессией (CD4 менее 350 на мкл). Лечение антиретровирусными препаратами было дорогим в тот период, составляя от $10000 до $15000 в год. Сроки начала терапии также подверглись спорам в медицинском сообществе. Совсем недавно, исследование NA-ACCORD показало, что пациенты, которые начали антиретровирусную терапию или при количестве CD4 менее 500, или менее 350, имели разные результаты: у пациентов, которые начали антиретровирусную терапию с более низким количеством CD4, были подвержены на 69% большему риску смерти. Другие аргументы в пользу начала терапии заключаются в том, что те, кто начинают терапию позже, имеют меньший показатель восстанавливаемости иммунной системы, а также более высокие показатели CD4 связаны с меньшим риском развития рака .

Профилактическая терапия

Отдельным аргументом для начала антиретровирусной терапии, которая получила больше внимания, является её влияние на передачу ВИЧ-инфекцию. АРТ снижает количество вируса в крови и выделениях половых органов . Это, как было выявлено, приводит к резкому снижению вероятности передачи ВИЧ, когда один партнёр с подавленной вирусной нагрузкой (менее 50 копий на мл) занимается сексом с ВИЧ-отрицательным партнёром. В рамках клинического испытания HPTN 052, 1763 серодискордантных гетеросексуальных пар в различных 9 странах наблюдались, по крайней мере, 10 лет; в его ходе обе группы получали знания о передаче ВИЧ-инфекции и презервативах, однако только одна из групп находилась на АРТ. Исследование прекратили досрочно по этическим причинам, когда стало ясно, что антивирусное лечение оказывало значительный защитный эффект. Из 28 перекрёстных заражений все кроме одного произошли в контрольной группе, причём во второй группе, находившейся на АРТ, отмечается снижение вероятности заражения на 96%. Понятие «профилактической терапии» было использовано в качестве концепта лечения пациентов с ВИЧ для того, чтобы помочь предотвратить распространение ВИЧ. В 2011 году журнал Science наградил эту «профилактическую терапию» званием «Прорыв года». В целом, указания ВОЗ по лечению ВОЗ постановили, что «схема лечения с помощью АРВ доступна даже в самых бедных странах, являясь более безопасной, простой, эффективной и доступно, чем когда-либо прежде». Существует общее мнение среди экспертов относительного того, что, если антиретровирусная терапия началась, она не должна прекращаться. Всё потому, что селекционное давление неполного подавления вирусной репликации в присутствии лекарственной терапии вызывает селективное ингибирование большего числа чувствительных к препаратам штаммов. Это позволяет устойчивым к препаратам штаммам стать доминирующими. Это, в свою очередь, способствует затруднениям при терапии человека, а также в отношении тех, кого он заразит. Одно исследование, где АРТ периодически прекращалась, показало повышенный уровень оппортунистических инфекций, раковых заболеваний, сердечных приступов и смертей пациентов, которые прервали АРТ .

Источники руководящих указаний

В развитых странах (то есть в странах с доступом ко всем или почти всем методам лечения и лабораторным тестированиям) существует несколько руководящих указаний для заражённых ВИЧ-1 взрослых людей. В США существуют как руководящие указания Международного общества СПИДА (IAS-USA), так и Министерства здравоохранения и социальных служб США. В Европе существуют руководящие указания европейского Клинического Общества СПИДа. Для ограниченных ресурсах стран, большинство руководящих указаний сходится с указаниями Всемирной Организации Здравоохранения .

Текущие руководящие указания

Текущие руководящие указания используют новые критерии для начала ВААРТ. Тем не менее, остаются различные мнения по этому вопросу, и решение о начале лечение ложится на пациента и врача. Текущие руководящие указания американского Министерства здравоохранения и медицинских услуг (от 8 апреля 2015 года) заключаются в следующем:

Пациенты, начинающие АРТ, должны быть готовыми и способными взять на себя обязательства по лечению и пониманию положительных эффектов и рисков терапии, а также важность её соблюдения. Пациенты могут отложить терапию, а прописавшие (организовавшие) её лица, с учётом индивидуальных особенностей пациента, могут отложить терапию на основе клинических и / или психологических факторов.

Кроме того, руководящие указания от Всемирной Организации Здравоохранения (от 30 июня 2013 года) гласят:

Начинать АРТ необходимо, если количество клеток CD4 меньше либо равно 500 на мл (в качестве приоритета, АРТ необходимо начинать в отношении всех людей, у которых отмечается тяжёлое проявление ВИЧ (3 или 4 стадия, согласно ВОЗ), количество CD4 меньше или равно 350 клеткам на мл).

Начинать АРТ необходимо вне зависимости от клинической стадии (по классификации ВОЗ) или количества клеток CD4, если отмечаются:

Активная форма туберкулёза;

Коинфекция ВГВ с тяжёлой хронической болезнью печени;

Беременность или лактация женщинами с ВИЧ;

ВИЧ-инфицированных человек в серодискордантном партнёрстве (для снижения риска передачи ВИЧ-инфекции).

Исходная резистентность

Исходная резистентность представляет собой наличие резистентных мутаций у пациентов, которые до этого никогда не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем исходной резистентности рекомендуется проведение тестирования на резистентность до начала лечения; или, если начало лечения является сложным, необходимо эмпирически выбрать режим лечения, который затем можно модифицировать на базе тестирования на резистентность. В Великобритании, в 11,8% случаях отмечается средний до высокого уровень исходной резистентности к комбинации эфавиренза + зидовудина + ламивудина, и в 6,4% случаях была выявлена средняя до высокой исходная резистентность к ставудину + ламивудину + невирапину. В США, по состоянию на 2005 год, 10,8% одной когорты пациенты никогда не были на АРТ до проявления, по крайней мере, одной резистентной мутации . Различные исследования в различных частях мира показали увеличение стабильных показателей исходной резистентности в эру эффективной терапии ВИЧ. При тестировании исходной резистентности, комбинация эффективных антиретровирусных препаратов может быть подобрана в индивидуальном порядке.

Схемы

Большинство современных схем ВААРТ состоят из трёх препаратов: 2 НИОТ («опора») + ИП / ННИОТ / INSTI («база»). В начальных схемах используются препараты «первой лини» с высокой эффективностью и низким профилем побочных эффектов. Министерство здравоохранения и социальных служб США, по состоянию на апрель 2015 года, установило следующие начальные схемы для подростков и взрослых:

тенофовир / эмтрицитабин и ралтегравир (ингибитор интегразы);

тенофовир / эмтрицитабин и долутегравир (ингибитор интегразы);

абакавир / ламивудин (два НИОТ) и долутегравир для пациентов, которые были негативно протестированы в отношении аллели гена HLA-B * 5701;

тенофовир / эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и кобицистат (ингибирует метаболизм предыдущего) для пациентов с хорошей функцией почек (СКФ> 70);

тенофовир / эмтрицитабин, ритонавир и дарунавир (два последних являются ингибиторами протеазы).

В случае схемы, базирующейся на ингибиторах протеазы, ритонавир используется в низких дозировках для ингибирования ферментов цитохрома р450, ускоряя уровни других ингибиторов протеазы, но не для оказания прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать препараты реже в течение дня. Кобицистат используется вместе эвитегравиром для достижения аналогичного эффекта, однако сам по себе он не проявляет прямого противовирусного эффекта . ВОЗ предпочла следующую первоначальную схему для подростков и взрослых (от 30 июня 2013 года):

тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) + эфавиренз.

Особые группы

Острая инфекция

В первые 6 месяцев после заражения ВИЧ, вирусная нагрузка, как правило, повышена, и люди проявляют специфические симптомы чаще, чем в случае скрытых стадий ВИЧ. Отмечаются положительные эффекты от начала антиретровирусной терапии в самом начале острой стадии, включая снижение вирусных показателей или исходной вирусной нагрузки, уменьшение показателя мутаций вируса, а также уменьшение размера резервуара вируса (сморите ниже информацию о резервуарах вируса). Исследование SPARTAC сравнило 48-недельную и 12-недельную АРТ, а также отсутствие лечения в острой стадии ВИЧ-инфекции; выяснилось, что 48-недельное лечение отсрочило время снижения количества CD4 до показателя, не превышающего 350 клеток на мл до 65 недель, сохранив вирусную нагрузку на значительно низком уровне даже после прекращения лечения. Так как вирусные нагрузки находятся на очень высоком уровне во время проявления острой инфекции, то в этот период риск передачи увеличивается в 26 раз. За счёт лечения пациентов с острой фазой ВИЧ, считается, что это может оказать значительное влияние на снижение общих показателей передачи ВИЧ, так как более низкая вирусная нагрузка связана с более низким риском передачи (смотрите раздел «Профилактическая терапия»). Тем не менее, общее благотворное влияние не было доказано, и оно балансирует с рисками лечения ВИЧ. Терапия во время острой инфекции относится к классу рекомендаций BII Министерства здравоохранения и социальных служб США.

Дети

ВИЧ может быть особенно опасным для младенцев и детей; одно исследование, проведённое в Африке, показало, что около 52% детей, родившихся с ВИЧ и не лечившихся от ВИЧ, умерли до 2 лет. В пять лет, риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться до уровня молодых взрослых людей. ВОЗ рекомендует лечить всех детей до 5 лет, а также детей старше 5 лет с 3 или 4 стадией болезни или при CD4 менее 500 клеток на мл. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США являются более сложными, рекомендуя лечение всех детей в возрасте до 12 месяцев и детей любого возраста с проявлением симптомов . В отношении использования антиретровирусных препаратов, этот процесс осложнён фактом, что многие дети, рождённые матерями с ВИЧ, приняли лишь одну дозировку невирапина (ННИОТ) в момент рождения для того, чтобы предотвратить передачу. Если этот процесс обернулся негативным результатов, то может выработаться устойчивость в ННИОТ. Кроме того, в рамках объёмного исследования, проведённого в Африке и Индии, выяснилось, что схемы на базе ИП превалировали над ННИОТ у детей до 3 лет, которые никогда не употребляли ННИОТ ранее. Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы на ИП для детей до 3 лет. ВОЗ рекомендует детям до 3 лет следующую схему:

абакавир (или зидовудин) + ламивудин + лопинивир + ритонивир.

Для детей от 3 до 10 лет и подростков с массой тела, не превышающей 35 килограммов, рекомендуется следующая схема:

абакавир + ламивудин + эфавиренц.

Беременные женщины

Цели лечения беременных женщин включают то же благотворное влияние в отношении матери, что и для остальных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ребёнку. Риск передачи от матери к ребёнку пропорционален плазменной вирусной нагрузке матери. Матери, не подвергающиеся лечению, с вирусной нагрузкой более 100000 копий на мл имеют риск передачи более 50%. При вирусной нагрузке менее 1000 копий на мл риск передачи составляет менее 1%. АРТ в отношении матери до и во время родов, а также в отношении матери и новорождённого после родов рекомендуются для существенного снижения риска передачи. Метод, выбранный для родов, также важен, так как при запланированном кесаревом сечении отмечается более низкий риск, чем при естественных родах или экстренной кесаревом сечении . ВИЧ может обнаруживаться в грудном молоке инфицированной матери, передаваясь в ходе кормления. ВОЗ в отношении грудного вскармливания балансирует между низким риском передачи в ходе грудного вскармливания женщинами на АРТ и благотворным влияние кормления против диареи, пневмонии и недоедании. Также настоятельно рекомендуется, чтобы младенцы на грудном вскармливании получали профилактическую АРТ. В США, Министерство здравоохранения и социальных служб выступает против грудного вскармливания ВИЧ-инфицированными женщинами.

Пожилые люди

На фоне улучшений при терапии ВИЧ, ряд исследований в настоящее время показал, что пациенты, лечившиеся в странах с высоким уровнем доходов, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни . Это означает, что высокая доля людей, живущих с ВИЧ, в настоящее время являются пожилыми, и на данный момент продолжаются уникальные исследования на пожилых людях в отношении изучения аспектов ВИЧ-инфекции у людей пожилого возраста. Существуют данные, что пожилые люди с ВИЧ имеют ослабленную реакцию в отношении увеличения количества CD4, однако у них отмечается более высокая склонность к достижению крайне низких уровней вируса. Тем не менее, не все исследования выявили какие-то особенности реакции на терапию. Текущие указания не выделяют отдельные рекомендации для пожилых людей, однако важно учитывать тот факт, что пожилые пациенты также гораздо чаще употребляют другие препараты, не связанные с ВИЧ, и необходимо учитывать их взаимодействие с любыми потенциальными препаратами от ВИЧ. Существует также повышенный уровень связанных с ВИЧ состояний, не являющихся СПИД-индикаторными (HANA), таких как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени и деменция, которые представляют собой мультифакторные осложнения от ВИЧ, связанное с ними поведение, а также коинфекции, включая гепатит В, гепатит С и вирус папилломы человека в ходе лечения ВИЧ .

Опасения

Существует несколько опасений в отношении антиретровирусной терапии, которые необходимо разрешить до её начала:

Реакция на терапию

Вирусологическая реакция

Первичной целью АРТ является подавление вирусной нагрузки до неопределяемых уровней (меньше 50 копий на мл). Это должно произойти через 24 недель после начала комбинированной терапии. Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором реакции на лечение с помощью АРТ. Уровни, превышающие 200 копий на мл, принято считать вирусологической недостаточностью, и в таком случае необходимо проводить дальнейшие тестирования в отношении потенциальной вирусной устойчивости. Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ определяется в качестве вирусологической недостаточности.

Иммунологическая реакция

Количество клеток CD4 является ещё одним ключевым показателей иммунного состояния и эффективности АРТ. Число CD4 должно расти на 50-100 клеток на мл в первый год терапии. Могут отмечаться существенные колебания числа клеток CD4 вплоть до 25% в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций . В одном долгосрочном исследовании, наибольшее увеличение числа клеток CD4 произошло в первые два года после начала АРТ с последующим небольшим ростом. Это исследование также показало, что пациенты, которые начали АРТ при более низком количестве CD4, и через определённый период имели более низкое число CD4, чем те, кто начал терапию при более высоких уровнях CD4. Когда достигается вирусное подавление при АРТ, но без увеличения числа CD4, это состояние можно определить в качестве иммунологического отсутствия реакции или иммунологической недостаточности. Когда подобный исход предполагается, врачами не было выработано общего мнения в отношении того, как изменить терапию таким образом, чтобы исключить иммунологическую недостаточность, и будет ли такая терапия оказывать благотворное влияние. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США не рекомендует в таких случаях применять подавляющие схемы .

Терапия спасения

У пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой при АРТ необходимо проводить тестирования для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего, генотип сравнивается с базами данных других вирусных генотипов ВИЧ и профилями устойчивости для предсказания реакции на терапию. Если отмечается выраженная резистентность, необходимо провести фенотипическое тестирование вируса пациента в отношении диапазона концентраций препаратов, однако оно является дорогим и длится несколько недель, поэтому вариант с тестированием генотипов является предпочтительным. Использование информации о генотипах или фенотипах позволит выработать схему из 3 препаратов, где будут использоваться, по крайней мере, 2 класса препаратов, что позволит в наибольшей степени подавить вирус. Если схема не может быть разработана на базе препаратов первой линии, то такая терапия называется терапией спасения, и когда необходимо использование 6 или более препаратов, то такая терапия будет называться мега-ВААРТ .

Структурированные перерывы в лечении

Лекарственные каникулы (или «структурированные перерывы в лечении») представляют собой преднамеренные перерывы в антиретровирусной терапии. Как уже упоминалось ранее, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали увеличение частоты проявления оппортунистический инфекций, раковых заболеваний, сердечных приступов и смерти у пациентов. За исключением постконтактной профилактики, текущие указания по лечению не требуют прерывания лекарственной терапии после того, как пациент начал её.

Побочные эффекты

Каждый класс и, в отдельности, каждый антиретровирусный препарат обладают своими рисками проявления побочных эффектов.

НИОТ

НИОТ могут мешать синтезу митохондриальных ДНК, приводя к высоким уровням лактата и лактоацидоза, стеатозу печени, периферической невропатии, миопатии и липоатрофии. Текущие НИОТ первой линии, такие как ламивудин / эмтриктабин, тенофовир и абакавир реже вызывают митохондриальную дисфункцию .

ННИОТ

ННИОТ, как правило, безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения употребления эфавиренца являются нервно-психические отклонения, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызвать серьёзную гепатотоксичность, особенно у женщин с большим числом CD4.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы (ИП) часто употребляются вместе с ритонавиром, сильным ингибитором фермента цитохрома Р450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией, повышением уровня триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа .

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы (INSTI) являются одними из наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно недавнее открытие, пока что существует недостаточно данных о безопасности в долгосрочном периоде. Они могут быть связаны с увеличением уровней креатинина киназы и довольно редко с миопатией.

Постконтактная профилактика ВИЧ

Когда люди подвергаются контакту с ВИЧ-положительными заразными выделениями организма или в ходе прокола кожи, контакта со слизистыми оболочками или контактом с повреждённой кожей, они находятся в условиях риска заражения ВИЧ. Объединённые оценки постановили, что риск передачи при проколе кожи составляет 0,3%, а при контакте со слизистой оболочкой он равен 0,63%. Указания, опубликованные в США, постановили, что «фекалии, носовые выделения, слюна, мокрота, пот, слёзы, моча и рвотные массы не считаются потенциально заразными, пока они не являются явно кровавыми». Учитывая редкий характер таких проявлений, конкретное исследование защитных способностей антиретровирусных препаратов является ограниченным, но предполагается, что постконтактный приём антиретровирусных препаратов может помочь предотвратить передачу . Не известно, если приём 3 препаратов эффективнее, чем приём 2 препаратов. Лучше всего как можно скорее начать АРТ после воздействия, однако момент, когда её эффективность уже не проявится, не выявлен; согласно указаниям Департамента общественного здоровья США, рекомендуется начинать профилактику в первую неделю после воздействия. Также рекомендуется лечение в течение 4 недель, об этом свидетельствуют исследования, проведённые на животных. Рекомендуемая схема лечения включает эмтрицитабин + тенофовир + ралтегравир (INSTI). Основание для этой схемы является то, что она «хорошо переносится, эффективна и легко употребляема; она минимально взаимодействует с другими препаратами». Люди, которые подверглись воздействию ВИЧ, должны пройти тестирования на ВИЧ через 6, 12 и 24 недели.

Планирование беременности

ВИЧ-инфицированные женщины, как выяснилось, обладают пониженной фертильностью, что может затрагивать доступные репродуктивные возможности. В случае, когда женщина ВИЧ-отрицательная, а мужчина является ВИЧ-положительным, необходимо применение первичных вспомогательных репродуктивных технологий для предотвращений передачи ВИЧ, которые заключаются в очищении спермы и последующей внутриматочной инсеминации (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно, чтобы до этого мужчина добился неопределяемого уровня вирусной нагрузки в плазме . В прошлом были зарегистрированы случаи передачи ВИЧ в отношении ВИЧ-отрицательного человека через искусственное осеменение, однако большое современное исследование, проведённое на базе 741 пары, где у мужчины отмечалась стабильная вирусная нагрузка и протестированные на ВИЧ-1 образцы спермы, не выявило ни одного случая передачи ВИЧ. В случаях, когда женщина является ВИЧ-положительной и мужчина ВИЧ-отрицательным, обычно применяется искусственная инсеминация. При соответствующем лечении риск передачи инфекции от матери к ребёнку составляет менее 1%.

Касательно излечения

Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни, если у них отмечается подавление вируса в рамках комбинированной антиретровирусной терапии. Тем не менее, для этого требуется пожизненное употребление лекарств, также могут отмечаться более частые проявления сердечно-сосудистых, почечных, печёночных и неврологических заболеваний. Это побудило учёных на дальнейшие исследования в отношении излечения ВИЧ.

Берлинский пациент

До сих пор, только один взрослый человек (так называемый «Берлинский пациент») был потенциально вылечен; уже шесть лет без приёма препаратов у него не обнаруживается вирус . Это было достигнуто в ходе двух трансплантаций костного мозга, что заменило его иммунную систему донорской, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5, необходимого для проникновения в клетку некоторых вариантов ВИЧ. Трансплантация костного мозга несёт значительные риски, включая вероятность летального исхода; операция была проведена с целью лечения рака крови. Попытки повторить такой результат не увенчались успехом, и, учитывая риски, затраты и редкость доноров с отрицательным CCR5, трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве основного варианта. Этот случай вдохновил учёных на исследование других методов с целью блокировки экспрессии CCR5 через генную терапию. Нуклеаза «цинковый палец» использовалась в испытании первой стадии с участием 12 людей; удалось выявить увеличение числа CD4 и снизить вирусную нагрузку в отсутствии антиретровирусной терапии .

Резервуары вирусов

Основным препятствием для проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев, оставаясь в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активный ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются резервуарами вирусов, и одним из их основных источников, как считают, является центральная памяти и переходная память CD4+ Т-клеток . Текущие сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, предположительно, было осуществлено в связи с тем, что лечение началось спустя несколько часов после заражения, предотвратив установление ВИЧ в резервуарах. В настоящее время существуют данные о том, чтобы были проведены действия по попытке активации резервуарных клеток с целью их репликации для того, что вирус вышел из латентного состояния, после чего он станет уязвимым перед антиретровирусными препаратами и иммунной системой. Мишенью также является гистондезацетилаза (ГДАЦ), которая подавляет транскрипцию, и при ингибировании это может привести к увеличению клеточной активации. Ингибиторы ГДАЦ, а именно вальпроевая кислота и вориностат, использовались в рамках испытаний на людях, однако результаты до сих пор являются предварительными .

Иммунная активация

Даже при деактивации всех латентных вирусов, считается, что организму нужна сильная иммунная реакция для того, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. Современные стратегии включают использование цитокинов для восстановления числа клеток CD4+, а также терапевтические вакцины первичных иммунных реакций.

Антиретровирусная терапия должна начинаться на основании лабораторных показаниях, а ее изменения должны основываться на мониторинге таких параметров, как уровень РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) и количество СD4+Т-клеток в периферической крови. Эти тесты являются важнейшими в оценке вирусной репликации, иммунного статуса пациента и риска прогрессирования болезни. Изначально вирусная нагрузка определялась лишь с целью прогноза заболевания, в настоящее время она также служит тестом для оценки результатов лечения пациентов. Многочисленные наблюдения указывают на улучшение клинических результатов (уменьшение смертности и случаев продвижения к СПИДу) при снижении вирусной нагрузки.

Международное сообщество по СПИДу провело в США специальное совещание по антиретровирусной терапии у взрослых с учетом консенсуса от декабря 1999 года. Это совещание по сравнению с принятыми в 1995 году рекомендациями дало более расширенные сведения относительно мониторинга в процессе лечения с учетом определения резистентности.

Кроме того, было учтено появление новых антиретровирусных препаратов, в частности, эфавиренца, абакавира и ампренавира, что дало основание пересмотреть имевшиеся ранее рекомендации. В соответствии с пересмотренными рекомендациями антиретровирусная терапия показана больным:

• с уровнем ВИЧ РНК выше 30 000 копий/мл,
• уровнем CD4 лимфоцитов 350/mL,
• лечение также можно рекомендовать больным с ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл и уровнем CD4 лимфоцитов между 350 и 500 х 10 6 /л,
• терапию можно также считать показанной, если CD4 лимфоциты выше 500 х10"7л, а ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл с учетом возможной прогрессии заболевания у больных с высокой вирусной нагрузкой.

Антиретровирусная терапия должна начинаться только после лечения серьезных оппортунистических заболеваний.

В 2002 году антиретровирусная терапия (APT) больным с ВИЧ инфекцией назначалась более жестко (Antiretroviral therapy quidelines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). В соотвествии с этими рекомендациями начало APT у ранее нелеченных больных рекомендуется при:

• симптоматичной ВИЧ инфекции,
• бессимптомной ВИЧ инфекции при CD4 клетках ниже 200 в мл крови,
• бессимптомной ВИЧ инфекции с CD4 выше 200 в случаях их быстрого снижения или высокого уровня вирусной нагрузки, выше чем 50000-100000 РНК копий/мл.

При этом учитывается риск индивидуальной токсичности, взаимодействия лекарств, их фармакокинетика. Большое значение придается заинтересованности больного влечении и способности быть приверженным к терапии.

Показаниями к началу APT являются острая ВИЧ инфекция и стадии III А-Б и В, лабораторными показаниями являются: снижение CD4 лимфоцитов ниже 0,3x109 при повышении концентрации РНК ВИЧ в крови более 60000 коп/мл. Если эти показатели выявлены впервые, то для решения вопроса об APT необходимы повторные исследования с интервалом не менее 4-х недель, при этом в стадию 3 А (2В по классификации 1999 года) назначается антиретровирусная терапия в виде моно- или дитерапии. Антиретровирусная терапия рекомендуется при CD4 ниже 0,2x107л (ниже 200 в мл). В IV (V стадия по классификации 1999 года) APT не назначается.

Количественное измерение уровня РНК ВИЧ в плазме рекомендуется выполнять непосредственно перед тем, как будет назначена антиретровирусная терапия и через 4-8 недель лечения, что позволяет оценить начальную эффективность. У большинства пациентов за это время происходит быстрое снижение вирусной нагрузки (0,5 - 0,7 log,0, или приблизительно в З -5 раз), а через 12-16 недель она становится ниже уровня определения (

Последующие измерения вирусной нагрузки должны выполняться каждые3-4 месяца. Если через 6 месяцев лечения дважды измеренная вирусная нагрузка остается более 500 копий РНК/мл плазмы, антиретровирусная терапия должна быть изменена.

В настоящее время разработаны более чувствительные методы определения вирусной нагрузки (до 50 копий РНК/мл). Клинические данные подтверждают, что снижение уровня РЫК ВИЧ ниже 50 копий/мл ассоциируется с более полной и длительной вирусной супрессией, нежели при снижении РНК ВИЧ до 50 - 500 копий/мл плазмы.

С целью получения более достоверных результатов определение вирусной нагрузки должно выполняться в одних и тех же условиях ввиду существующих различий среди коммерческих тестов.

Антиретровирусная терапия первой линии: терапия должна проводиться комбинацией препаратов с высокой противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Первая схема должна оставлять стратегические варианты на будущее, т.е. включать препараты, дающие наименьшую перекрестную резистентность.

В настоящее время намечается переход к новой концепции APT, на основе разнообразия препаратов создавать более простые схемы лечения, включая такие, когда можно принимать препараты 1 раз в сутки. Рекомендуемые схемы: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Использование для терапии первой линии простых и эффективных схем может продлить срок ее эффективности, т.е. снизить необходимость ВААРТ второй линии.

Антиретровирусная терапия у пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией

К настоящему времени получены убедительные данные о том, что антиретровирусная терапия обеспечивает успех и показана всем пациентам с симптоматической ВИЧ-инфекцией, независимо от показателей вирусной нагрузки и CD4+T-клеток, однако для лиц с асимптомной ВИЧ-инфекцией с количеством CD4 +-T-клеток > 500/мл можно говорить только о теоретически предполагаемом успехе использования антиретровирусных средств ввиду отсутствия данных о достаточно длительных наблюдениях.

Используемые в настоящее время комбинации антиретровирусных агентов обладают выраженным противовирусным эффектом, однако, все они способны вызывать побочные явления, осложнения и взаимодействовать с другими лекарственными средствами, поэтому решение о назначении лечения пациентам с хронической асимптомной ВИЧ-инфекцией должно основываться на сопоставлении ряда факторов, определяющих риск и пользу лечения.

Серьезными аргументами, влияющими на решение начать терапию, являются: реальная или потенциальная возможность достигнуть максимального подавления вирусной репликации; сохранение иммунных функций; улучшение качества и продление жизни; снижение риска возникновения лекарственной резистентности из-за ранней супрессии вирусной репликации; минимальные токсические эффекты и лекарственные взаимодействия.

Негативными факторами раннего назначения такого лечения, как антиретровирусная терапия могут служить: потенциальные неблагоприятные лекарственные эффекты; потенциальный риск развития ранней лекарственной резистентности; потенциальное ограничение выбора терапии в будущем и др.

При принятии решения о назначении терапии асимптомным больным должны учитываться желание пациента начать терапию, степень существующего иммунодефицита, определяемого количеством СD4+Т-клеток, риск прогрессии ВИЧ-инфекции, определяемый уровнем РНК ВИЧ в плазме, потенциальная польза и риск начальной терапии, вероятность приверженности пациента предписанному режиму.

В случае назначения терапии необходимо использовать мощные комбинации с целью добиться снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. В целом антиретровирусная терапия показана всем пациентам с количеством С04+Т-клеток 10000 KonHU(bDNA), или > 20000 копий PНK (RT-PCR) в 1 мл плазмы.

Однако для пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией в настоящее время антиретровирусная терапия имеет два подхода к назначению: первый - терапевтически более агрессивный, когда большинство пациентов должно лечиться на ранних стадиях болезни, учитывая, что ВИЧ-инфекция практически всегда являегся прогрессирующей; второй - терапевтически более осторожный подход, допускающий более позднее начало антиретровирусной терапии с учетом степени предполагаемого риска и пользы.

Первый подход основан на принципе раннего начала терапии до развития значительной иммуносупрессии и достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки. Так, все пациенты с количеством С04+Т-клеток меньше 500/мл, а также те, у кого количество CD4 Т-клеток больше 500/мл, но уровень вирусной нагрузки более 10000 копий (bDNA) или 20000 копий (RT-PCR) в 1 мл плазмы, должны начать антиретровирусную терапию. Ранняя антиретровирусная терапия может способствовать сохранению иммунокомпетентных клеток и выработке должного иммунного ответа, поэтому рекомендуется всем больным с первичной инфекцией при наличии возможностей назначать антиретровирусную терапию.

При более консервативном подходе пациентам с низким уровнем вирусной нагрузки и небольшим риском профессии ВИЧ-болезни с количеством CD4+T-клеток менее 500/мл,антиретровирусная терапия не назначается. В таких случаях продолжается мониторинг и наблюдение пациентов.

Если антиретровирусная терапия начата у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, то она должна начинаться с режимов, предполагающих снижение вирусной нагрузки до неопределяемой.

Основываясь на опыте использования антиретровирусных агентов, рекомендуется антиретровирусная терапия с двух нуклеозидных ингибиторов ОТ и одного сильного ингибитора протеазы (ИП). Возможны и другие альтернативные режимы. Они включают два ИП, например, ритонавир и саквинавир (с одним или двумя НИОТ) или невирапин вместо ИП. Двойная ИП-антиретровирусная терапия ритонавиром и саквинавиром без НИОТ подавляет виремию ниже предела определения и удобна для приема дважды в день, однако надежность этой комбинации не вполне установлена, поэтому рекомендуется добавлять по крайней мере один НИОТ, если антиретровирусная терапия начинается с двух ИП.

Замена ИП на невирапин или использование только двух НИОТ не снижает вирусную нагрузку ниже порога определения, как при сочетании двух НИОТ + ИП, поэтому данные комбинации должны применяться только в тех случаях, когда более жесткое лечение невозможно. Однако, некоторые эксперты обсуждают выбор тритерапии, включающей либо ИП, либо невирапин для пациентов, ранее не принимавших аниретровирусные агенты.

Другие режимы, использующие два ИП или ИП + ННИОТ в качестве начальной терапии, сейчас проходят клинические испытания. Клинические изучения двух утвержденных ННИОТ, подтвержденные результатами измерения вирусной нагрузки, выявили преимущество невирапина надделавирдином.

Необходимо учесть, что, хотя ЗТС является сильным НИОТ в комбинации с другими НИОТ, могут возникать ситуации, при которых не достигается полной вирусной супрессии, и тогда к ЗТС быстро развивается вирусная резистентность. Поэтому рекомендуется оптимальное использование этого препарата в комбинации из трех или более антиретровирусных агентов. В подобных режимах должны использоваться и другие антиретровирусные агенты, такие как ННИОТ - невирапин и делавирдин, к которым быстро развивается резистентность.

В последние годы была предложена антиретровирусная терапия в новых вариантах. Она включает эфавиренц (сустива), зидовудин и ламивудин (возможно, комбивир), другой вариант: индинавир, зидовудин и ламивудин, а также эфавиренц, d4T, ЗТС).

Использование антиретровирусных агентов в качестве монотерапии не показано, за исключением случаев, когда нет другого выбора, или у беременных женщин для профилактики перинатальной инфекции.

С началом терапии все препараты должны приниматься синхронно, в полной дозе, но при использовании ритонавира, невирапина и сочетания ритонавира ссаквинавиром дозы препаратов следует изменить. Особое внимание должно быть уделено лекарственным взаимодействиям ИПс другими лекарственными средствами.

Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией

Стадия ВИЧ-инфекции у пациентов с оппортунистическими инфекциями, вастинг-синдромом или злокачественными опухолями расценивается как продвинутая. Все пациенты с продвинутой ВИЧ-инфекцией должны получать антиретровируспую терапию, однако при этом необходимо учитывать некоторые особенности. Если у пациента имеется острая оппортунистическая инфекция или другое осложнение ВИЧ-инфекции, при решении начать терапию необходимо тщательно подбирать антивирусные режимы с учетом лекарственной токсичности, приемлемости выбранной терапии, лекарственных взаимодействий и лабораторных изменений. Начальная антиретровирусная терапия должна включать максимально интенсивные режимы (два НИОТ: один ИП). Начатая антиретровирусная терапия не должна прерываться во время острой оппортунистической инфекции или злокачественного процесса, если это не связано с токсичностью препаратов, их непереносимостью или лекарственными взаимодействиями.

У пациентов с прогрессирующей к СПИДу ВИЧ-инфекцией, получающих усложненные комбинации антиретровирусных агентов, возможны множественные лекарственные взаимодействия, поэтому выбор должен быть сделан с учетом всех потенциальных взаимодействий и перекрестной токсичности препаратов. Например, использование рифампина для лечения активных форм туберкулеза является проблематичным у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы. которые отрицательно действуют на метаболизм рифампина, но, в то же время, являются необходимыми для эффективной супрессии вирусной репликации у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией. Наоборот, рифампин снижает концентрацию ИП в крови, что может сделать выбранный режим субоптимальным. Однако, несмотря на то, что рифампин противопоказан или не рекомендуется для совместного использования со всеми ингибиторами протеаз, обсуждается вопрос о возможности его применения в уменьшенных дозах.

Другими факторами, осложняющими течение продвинутой ВИЧ-инфекции, являются синдром истощения и анорексия, наличие которых у пациента может нарушить абсорбцию определенных ИП и снизить эффективность такого лечения, как антиретровирусная терапия.

Костномозговая супрессия, ассоциируемая с АЗТ, а также нейтропении, вызываемые ddC, d4T и ddl, могут усугублять прямые эффекты ВИЧ, что может привести к их лекарственной непереносимости.

Гепатотоксичность, ассоциируемая с некоторыми ИП, может ограничивать использование этих лекарственных веществ, особенно у пациентов с дисфункцией печени.

Абсорбция и период полужизни некоторых лекарственных веществ могут быть изменены при одновременном использовании антиретровирусных агентов, особенно ИП и ННИОТ, чей метаболизм вовлекает ферменты системы цитохрома Р450: ритонавир, индипавир, саквинавир, нелфинавир и делавирдин - ингибируютее, невирапин - индуцирует. Ингибиторы системы Р450 цитохрома обладают потенциальным свойством повышать концентрацию некоторых лекарственных препаратов, имеющих аналогичные пути метаболизма. Добавляя ингибитор системы Р450 цитохрома, иногда можно улучшить фармакокинетический профиль выбранных агентов (например, добавляя ритонавир к саквинавиру) и их противовирусный эффект, однако эти взаимодействия могут привести к угрожающим жизни последствиям, поэтому пациенты должны быть информированы о всех возможных последствиях, и решение о назначении таких комбинаций должно быть согласовано с пациентом.

Мощная антиретровирусная терапия часто ассоциируется с некоторой степенью восстановления иммунных функций. В этой связи у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и субклиническим течением оппортунистических инфекций (атипичные микобактериозы или ЦМВИ) могут развиться новые иммунные реакции в ответ на патоген и, соответственно, могут появиться новые симптомы, связанные с изменением иммунного и/или воспалительного ответа. Эти явления не должны расцениваться как неудачи антиретровирусной терапии. В таких случаях необходимо проводить лечение оппортунистических инфекций параллельно с антиретровирусной терапией и одновременно контролировать уровень вирусной нагрузки.

Антиретровирусная терапия при острой ВИЧ-инфекции

По имеющимся сведениям, не менее 50%, а возможно и до 90% лиц в стадии острой ВИЧ-инфекции имеют хотя бы некоторые симптомы так называемого «острого ретровирусного синдрома», следовательно, они являются кандидатами для проведения ранней терапии. Получены данные о ближайшем эффекте лечения на величину вирусной нагрузки и число С04+Т-клеток, однако отдаленные клинические результаты противоретровирусной терапии первичной ВИЧ-инфекции неизвестны. Завершенные к настоящему времени клинические исследования ограничивались малым размером выборки, короткой продолжительностью наблюдения и нередко такими схемами терапии, которые, по современным представлениям, обладают недостаточно оптимальной противовирусной активностью. Тем не менее, эти исследования в целом поддерживают точку зрения о необходимости противоретровирусной терапии на стадии острой ВИЧ-инфекции. Проводимые в настоящее время клинические исследования изучают отдаленную клиническую эффективность более мощных терапевтических схем.

Теоретическое обоснование для раннего вмешательства аргументируется следующим образом:

• необходимо подавить начальный «взрыв» вирусной репликации и снизить степень диссеминации вируса в организме;
• необходимо уменьшить степень тяжести острой фазы заболевания;
• возможно, антиретровирусная терапия повлияет на первоначальную локализацию вируса, что, в конечном итоге, может снизить скорость прогрессирования заболевания;
• возможно, лечение снизит скорость мутации вирусов благодаря подавлению их репликации.

Многие специалисты согласны с лечением острой ВИЧ-инфекции, исходя из теоретических обоснований и ограниченных данных клинических исследований, говорящих в его пользу, а также опыта, накопленного клиницистами, занимающимися ВИЧ-инфекцией. Однако, врач и больной должны четко осознавать, что лечение первичной ВИЧ-инфекции основано на теоретических соображениях и потенциальные преимущества, описанные выше, нужно сопоставлять с возможным риском, который включает:

• побочные эффекты в отношении качества жизни, связанные с токсическим действием лекарственных препаратов и особенностями их приема;
• вероятность развития лекарственной резистентности в том случае, если начальная антиретровирусная терапия не приведет к эффективному подавлению репликации вируса, что ограничит возможность выбора терапии в будущем;
• необходимость проводить лечение с неопределенной длительностью.

Антиретровирусная терапия рекомендуется всем пациентам с лабораторными признаками острой ВИЧ-инфекции, которые включают наличие РНК ВИЧ в плазме, определенной чувствительным методом ПЦР, или bDNA, в сочетании с результатами серологической диагностики ВИЧ-инфекции (антитела к ВИЧ). Несмотря на то, что определение РНК ВИЧ в плазме является предпочтительным методом диагностики, в случае, если такой возможности нет, может быть целесообразным тест на антиген р24.

Как только врач и больной приняли решение о проведении противоретровирусной терапии по поводу первичной ВИЧ-инфекции, они должны ставить целью подавление концентрации РНК ВИЧ в плазме до уровня ниже порога определения. Накопленный опыт позволяет предполагать, что антиретровирусная терапия острой ВИЧ-инфекции должна включать комбинацию двух НИОТ и один мощный ИП. Возможно применение тех же препаратов, что используются для лечения уже развившейся ВИЧ-инфекции.

Поскольку:

• конечной целью терапии является подавление репликации вируса ниже порога определения,
• преимущества терапии основываются, главным образом, на теоретических соображениях и
• отдаленный клинический эффект пока не доказан, любая схема, которая, как ожидается, не приведет к максимальному угнетению вирусной репликации, не приемлема для лиц с острой ВИЧ-инфекцией. Для дальнейшего изучения роли противоретровирусной терапии при первичной инфекции требуются дополнительные клинические исследования.

Определение РНК ВИЧ в плазме и количества CD4+ клеток, а также мониторинг токсических явлений в острой фазе ВИЧ-инфекции следует проводить по обычным правилам, то есть в начале лечения, через 4 недели, а затем каждые 3-4 месяца. Некоторые специалисты считают, что не обязагельно определять РНК ВИЧ на четвертой неделе для оценки эффективности терапии по поводу острой инфекции, потому что вирусная нагрузка может снижаться (по сравнению с пиковой) даже в отсутствие лечения.

Многие эксперты считают также, что, помимо пациентов с острой ВИЧ-инфекцией. лечение необходимо и лицам с подтвержденной сероконверсией в предыдущие 6 месяцев. Хотя начальный «взрыв» виремии у инфицированных взрослых обычно исчезает в пределах двух месяцев, лечение в это время обосновывается тем, что репликация вируса в лимфоидной ткани в первые 6 месяцев после инфицирования все еще не максимально подавлена иммунной системой.

Антиретровирусная терапия и перерывы

Иногда по тем или иным причинам (непереносимые нежелательные эффекты, взаимодействие лекарственных веществ, отсутствие препарата и т.д.) антиретровирусная терапия перерывается. Достоверных сведений о том, на сколько дней, недель или месяцев можно без последствий отменить один препарат или всю комбинацию, нет. Если возникает необходимость в прерывании антиретровирусной терапии на длительный срок, то теоретически лучше отменить все препараты, чем продолжать терапию одним или двумя антиретровирусными средствами. Такой подход позволяет свести к минимуму риск появления устойчивых штаммов вируса.

По поводу перерывов в лечении идет большая дискуссия. Одни авторы предлагают перемежающуюся терапию, другие считают целесообразным делать перерывы в лечении. Интермиттирующая антиретровирусная терапия рекомендуется тем больным, у которых РНК ВИЧ снижается ниже 500 копий в мл, перерывы считают возможными от З до 6 месяцев. Наиболее перспективно эти перерыв проводить тем больным, у которых вирусная нагрузка ниже 50 копий в мл, а CD4 выше 300 в мм3. Dybul M и соавт., 2001 рекомендуют следующую схему перемежающейся терапии: зерит и ламивудин, индинавир в течение 7 дней, 7 дней перерыва и это лечение продолжается в течение года. Авторы сообщили положительный результат использования этой схемы. По данным Faussi, 2001, у больных на перемежающейся терапии был меньше выражен синдром липодистрофии, и наблюдалось снижение общих триглицеридов и холестерина.

В последующем Dybul и соавт. проанализировали результаты лечения 70 больных, которые получали лечение в течение 8 недель и 4 недели без лечения (интермиттирующая антиретровирусная терапия). В течение каждой отмены препаратов примерно на 20% увеличивался уровень вирусной нагрузки. Несущественно, но снижалось количество CD4 клеток. Уровень липидов в крови снижался также. Согласно последним рекомендациям при вирусной нагрузке выше 30-50 копий РНК в мл и CD4 клеток ниже 400 антиретровирусная терапия рекомендуется длительная, однако возможны перерывы, но только в ситуации, когда наблюдается стойкая супрессия вирусной репликации и существенное улучшение иммунологических показателей. Больные, у которых в анамнезе было CD4 ниже 200 и зарегистрированы оппортунистические инфекции, должны находиться систематически на медикаментозной терапии без каких-либо перерывов.

Специальными швейцарско-испанскими исследованиями показано, что перемежающаяся антиретровирусная терапия у больных с уровнем ВИЧ РНК ниже 400 копий в мл и CD4 выше 300 в мм 3 , получавших высокоактивную антиретровирусную терапию четырьмя циклами из 8 недель лечения и 2 недель перерывов, была успешной. Лечение останавливалось спустя 40 недель и больные не получали терапию до 52 недели включительно, однако, антиретровирусная терапия назначалась, если в плазме уровень РНК ВИЧ повышался свыше 5000 копий в мл.

В мультицентровых исследованиях, проведенных C.Fagard (2000), Lori и соавт. (2000-2002 гг.) в городах Италии и США, была показана возможность и перспективность перерывов в антиретровирусной терапии. Использование комплекса из 3-4-х противовирусных средств может при ВААРТ у хронических больных с ВИЧ инфекцией дать временный эффект, но может сопровождаться рикошетным повышением вирусной нагрузки и снижением CD4 лимфоцитов. Ввиду этого, предлагается использовать в период перерывов в лечении препараты, повышающие клеточный иммунный ВИЧ специфический Th1 Т-клеток и уровень гамма-интерферона.

Следовательно, антиретровирусная терапия с перерывами оправдана, целесообразна. Вместе с тем, они требуют контрольных определений CD4 и вирусной нагрузки, по меньшей мере, ежемесячно или лучше спустя 2 недели после отмены ВААРТ.

Изменение неэффективных режимов антиретровирусной терапии

Антиретровирусная терапия может быть неэффективна. Она возникает по причине многих обстоятельств, таких как начальная вирусная резистентность к одному или нескольким агентам, измененная абсорбция или метаболизм препаратов, неблагоприятное влияние лекарственных фармакокинетик на уровень терапевтических средств и др.

Основным параметром в оценке терапевтического результата является вирусная нагрузка. Клинические осложнения и изменения количества СD4+T-клеток могут дополнять тест вирусной нагрузки в оценке ответа на терапию.

В случае терапевтической неудачи критериями для смены антиретровирусной терапии являются:

• снижение ВИЧ РНК в плазме через 4-8 недель от начала лечения менее чем 0.5-0.7 log|n;
• невозможность снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня в течение 4-6 месяцев от начала терапии;
• возобновление определения вируса в плазме после начальной супрессии до неопределяемого уровня, что подтверждает развитие резистентности;
• троекратное или более увеличение ВИЧ РНК в плазме;
• неопределяемая виремия у пациентов, получающих комбинированную терапию из двух НИОТ (пациенты, получающие два НИОТ, достигшие цели неопределяемой вирусной нагрузки, имеют выбор - продолжить этот режим или изменить его на более приоритетный режим. Предыдущий опыт показывает, что большинство пациентов, оставшихся на двойной НИОТ-терапии, в конце концов терпят вирусологическую неудачу по сравнению с пациентами, использующими приоритетные режимы);
• упорное снижение количества С04+Т-клеток, подтвержденное по крайней мере двумя отдельными исследованиями;
• клиническое ухудшение.

Антиретровирусная терапия должна быть изменена у трех категорий пациентов:

• лица, принимающие один или два НИОТ с определяемой или неопределяемой вирусной нагрузкой:
• лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИП. с возобновившейся ниремией ноете начальной супрессии до неопределяемых уровней;
• лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИИ. У кого вирусная нагрузка никогда не снижалась до неопределяемого уровня.

Измененный режим у всех пациентов должен максимально подавлять вирусную активность, однако, для первой категории лиц выбор новых комбинаций гораздо шире, так как они не принимали ИП.

Обсуждение альтернативных режимов должно учитывать силы замещающего режима, переносимость препаратов и приверженность пациента данному режиму.

Рекомендации для изменений в терапии различаются в соответствии с показаниями для изменений. Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но у пациента развилась токсичность или непереносимость, необходимо заменить препарат, вызвавший неблагоприятные эффекты, на другой из того же класса агентов с отличным профилем токсичности и переносимости. На Седьмом Европейском симпозиуме по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года, были актуальными следующие вопросы по терапии ВИЧ-инфекции: что делать после первой неудачи, как выбрать терапию второй линии, попытаться найти схему, в максимальной степени способную подавлять ВИЧ РНК до

• Анализ истории болезни - выбор антиретровирусного препарата на основе мнения экспертов и соображений стандарта лечения
• Анализ на резистентность: генотипический и/или фенотипический, перекрестная резистентность.
• Тщательная оценка переносимости/токсичности.
• Определение концентраций лекарственных препаратов в организме следует учесть:
  • приверженность лечению;
  • лекарственные взаимодействия - ИП, в сочетании с усилением их ритонавиром, учет токсичности и, в частности, митохондриальной гипертоксичности;
  • мониторинг концентраций препарата;
  • фармакокинетику препаратов.

Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но пациент получал режим не приоритетной категории (два НИОТ или монотерапию), можно продолжить начатую терапию под тщательным контролем уровня вирусной нагрузки, или добавить другой препарат к текущему режиму согласно интенсивным терапевтическим схемам. Большинство экспертов считают, что использование неинтенсивных схем заканчивается неудачей, и рекомендуют приоритетные режимы. Имеются сведения, подтверждающие неудачу терапевтически мощных режимов, включающих ИП, вследствие выработки перекрестно-резистентных штаммов ВИЧ, особенно если вирусная репликация не была полностью подавлена. Такие явления наиболее характерны для класса ИП. Очевидно, что вирусные штаммы, которые стали резистентными к одному из ИП, становятся менее чувствительными к большинству или ко всем ИП. Так, успех комбинации ИП + два ННИОТ может быть ограничен, даже если все компоненты отличаются от предыдущего режима, в этом случае возможна замена на два ИП. Возможные комбинации из двух ИП в настоящее время продолжают активно изучаться.

Изменение режима по причине терапевтической неудачи идеально должно вовлекать полное замещение всех компонентов на препараты, ранее не 500 используемые пациентом. Обычно используются два новых НИОТ и один новый ИП, два ИП с одним или двумя новыми НИОТ, или ИП в комбинации с ННИОТ. Могут потребоваться изменения доз препаратов, объясняемые лекарственными взаимодействиями, когда используются ингибиторы протеазы или ИП+ННИОТ.

Обосновываются разные схемы противовирусной терапии. Антиретровирусная терапия - монотерапия отечественными препаратами - тимазидом 0,2x3 раза, фосфазидом 0,4x3 раза в сутки рекомендуется в начальных стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD4 ниже 500 и/или при вирусной нагрузке от 20.000 до 100.000 копий РНК ВИЧ. Би- антиретровирусная терапия с применением ингибиторов обратной транскриптазы показана при наличии клинических проялений и при неэффективности монотерапии с учетом количества CD4 клеток и уровня вирусной нагрузки. Однако, авторы считают возможным назначать комбинированную терапию только по клиническим показаниям при отсутствии лабораторных данных.

Картину будущей терапии ВИЧ-инфекции ведущий ученый по этой проблеме B.Gazzard (1999) рисует пессимистично. Стандартная высокоактивная антиретровирусная терапия, включающая 2 НИОТ в комбинации с ингибиторами протеазы или ННИОТ снижает вирусную нагрузку до неопределяемого самыми чувствительными методами уровня. Такая антиретровирусная терапия является стандартом для лечения больных, ранее не получавших антиретровирусной терапии.

Однако, во-первых, длительные, в течение 3 лет клинические изучения позволяют усомниться в эффективности лечения. Во-вторых, стоимость комбинированной терапии в течение года достаточно дорога. В-третьих, исследования, включая удобство, токсичность, фармакологические взаимодействия, резистентность и отсутствие эффекта, требуют новых идей для антиретровирусной терапии.

Соблюдение режима лечения при ВИЧ-инфекции

Высокоактивная антиретровирусная терапия вызвала необходимость соблюдения режима лечения для получения хороших результатов. Следствием несоблюдения назначенного режима лечения является риск того, что лекарство не будет иметь эффекта. Главная опасность заключается в том, что недостаточная доза антиретровирусного препарата вследствие несоблюдения режима лечения может привести к увеличению количества ДНК в плазме, развитию резистентности к лекарственным препаратам и негативным последствиям в плане прогрессирования заболевания и летального исхода. Факторами, влияющими на аккуратность приема лекарств пациентом, являются:

• стадия заболевания, больной должен сознавать опасность, которую несет болезнь и верить, что соблюдение режима лечения уменьшит эту опасность;
• режим лечения должен подразумевать, что больной понимает сложность. продолжительность, безопасность и стоимость предложенного ему режима лечения;
• взаимоотношения между пациентом и работником здравоохранения, врач должен мониторировать необходимость последовательно соблюдать предписанный курс лечения ввиду пользы для больного и течения заболевания.

Начальная антиретровирусная терапия должна тщательно подбираться с учетом пожеланий пациента и его образа жизни. При этом участие фармаколога, который владеет детально фармакологическими характеристиками препарата, является чрезвычайно важным. Фармацевт должен обсуждать с пациентом количество принимаемых таблеток в день, возможность выбора удобных вариантов лечения, обязательность соблюдения интервалов между дозами, требования к диетотерапии и ограничения в питании. Особенно важно учитывать побочные реакции, а также возможность взаимодействия лекарств (см. приложения). Необходимо также принимать во внимание ограничения в условиях хранения лекарств. Некоторые из лекарств хранятся в специальных условиях, что следует учесть для тех, кто принимает лекарства вне дома. У некоторых пациентов есть трудности с глотанием, для них следует подобрать препараты, выпускаемые в жидкой форме.

Одним из главных моментов является союз между пациентом и медицинским работником, основанный на уважении сторон и честном обмене информацией (понимание - "compliance"). Для улучшения соблюдения режима лечения необходимо учитывать индивидуальные потребности каждого конкретного пациента, разъяснять предписанные инструкции и обеспечить памятками по соблюдению режима и графика лечения. Целесообразно проверить, что запомнил больной после каждого консультирования. При последующих наблюдениях целесообразно иметь тесный контакт с больным, возможность посещения или звонка пациенту для выяснения сложностей в приеме лекарств и соблюдения схемы лечения. Необходимо следовать правилу: обеспечить наилучшее лекарство для данного пациента с учетом присущего ему образа жизни. Фармацевт, обсуждая с пациентом все вопросы, связанные с принимаемым лекарством, может сыграть важную роль и помочь ВИЧ-инфицированному в достижении наилучшего результата лечения.

Причины низкой приверженности к APT:

• проблема психологической адекватности пациента (депрессия, наркомания, психотропные побочные эффекты препаратов),
• значительное количество таблеток для каждодневного приема (иногда около 40),
• многократность приема препаратов в сутки,
• сложные условия приёма препаратов связанные с:
  • временем суток,
  • наличием, характером и временем приема пищи,
  • приемом других препаратов,
  • особенностями приема (например, индинавир необходимо запивать не менее 1,5 л жидкости, что при 3-х разовом приеме составляет 4,5 л каждый день),
  • большой размер таблеток и капсул,
  • неприятный вкус препаратов (ритонавир, например, имеет вкус смеси алкоголя и касторового масла),
  • выраженные побочные реакции (особенно со стороны ЦНС, лигюдистрофия, гипергликемия, лактоацидоз, гиперлипидемия, кровотечения, остеопороз, сыпь и т.д.),
  • продолжающийся прием наркотиков.

Низкая приверженность к терапии приводит к:

• росту вирусной нагрузки, ухудшению состояния и повышению смертности,
• развитию резистентности,
• резкому снижению её эффективности.

Недостаточная приверженность лечению - основная причина снижения эффективности APT. Наиболее частые причины неудовлетворительной приверженности: большая занятость или забывчивость больных (52%), нахождение вне дома (46%), изменение образа жизни (45%), депрессивное состояние (27%), отсутствие препарата (20%) и т.д. То есть распространенность нарушений назначенной схемы лечения колеблется от 23% до 50%. Реальный путь повышения приверженности - использование более простых схем препаратов, предпочтительно с приемом 1 раз в день, например, ddl (видекс) 400 мг, ламивудин (эпивир) 300 мг, зерит (ставудин) 1,0 в сутки и другие.

Режим приема препаратов 1 раз в день, как было показано N.Nelson (2002), эффективен и хорошо переносится. Уменьшение количества таблеток облегчает прием, улучшает приверженность и поэтому имеет потенциальный терапевтический успех.

Антиретровирусная терапия: побочные эффекты

В соответствии с классификацией (Antiretroviral quidelines, 2002) выделяют классоспецифические побочные эффекты (характерные для класса препаратов) и характерные для конкретных препаратов в составе класса.

Классоспецифические побочные эффекты НИОТ: гиперлактатемия с возможным стеатозом печени, в редких случаях -липодистрофия (Lenzon, 1997).

Классоспецифические побочные эффекты ИП - расстройства ЖКТ, гиперлипидемия, липодистрофия, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метаболические нарушения, вызванные ИП, коррелируют с продолжительностью их приема. Нарушения липидного обмена могут являться фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Подходы к снижению побочных эффектов APT: выбор комбинаций препаратов с минимальными побочными эффектами, оптимизация доз препаратов (использование мониторинга), возможность перерыва в лечении, более поздние сроки начапатерапии или поочередное назначение разных схем, использование новых, менее токсичных препаратов или менее токсичных лекарственных форм.

Использование ингибиторов протеазы привело к возникновению синдрома липодистрофии, который характеризуется перераспределением жировых отложений: потерей жировой клетчатки в области лица и отложением жира в области живота и шеи (горб «Буффало») с увеличением груди, а также диабетом и риском кардиоваскулярных заболеваний. Ингибиторы обратной транскриптазы в меньшей степени причастны к этому синдрому. Автор приводит характеристику этого синдрома с учетом других сведений литературы. Физические и метаболические нарушения при синдроме липодистрофии

A. Один или более из следующих симптомов на фоне приема ингибиторов протеазы.

1. Уменьшение или потеря жира на лице, руках, ногах.
2. Аккумуляция жира на животе, задней области шеи («горб Буффало»), груди у женщин.
3. Сухая кожа и губы.

B. Метаболические расстройства

Гиперлипидемия является специфическим для ИП эффектом. Продолжительность лечения ИП - существенный фактор риска развития метаболических нарушений. Гиперхолестеринемия развивается у 26% больных, принимавших ИП в течение 1 года, у 51% после 2 лет и у 83% после 3 лет. Липодистрофия развивается более чем у 60% больных, принимавших ИП (Saag M.. 2002). У таких больных повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Симптомы не являются основанием для отмены ингибиторов протеазы. Следует решить вопрос о переводе наэфавиренц или назначить ингибитор протеазы атазанавир, который не вызывает липополидистрофии и даже способен корригировать синдром.

Препараты для лечения дислипидемий:

• Статины - подавляют синтез холестерина.

Фибраты - стимулируют активность ЛП-липазы. Смолы, адсорбирующие желчь - повышают выведение холестерина и липидов из организма.

Липостат (правастатин натрия). Каждая таблетка содержит 10 или 20 мг правастатина натрия. Вспомогательные вещества: лактоза, повидон, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилнеллюлоза и магния стеарат.

Липостат относится к классу ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, новых гиполипидемических агентов, которые снижают биосинтез холестерина. Эти агенты являются конкурентными ингибиторами З-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, катализирующего начальный этап биосинтеза холестерина, а именно конверсию ГМГ-КоАМ в мевалонат, определяющий скорость процесса в целом.

Лечение препаратом Липостат должно рассматриваться в качестве одного из компонентов воздействия на множественные факторы риска у лиц с повышенным риском атеросклеротического заболевания сосудов, обусловленного гиперхолестеринемией.

Липостат должен применяться в дополнение к диете с ограничением по насыщенным жирам и холестерину в тех случаях, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения является недостаточным.

Способ применения и дозы. Перед началом лечения препаратом липостат больному следует назначить стандартную диету для снижения уровня холестерина. Во время лечения препаратом больной должен продолжать соблюдать эту диету. Рекомендованная доза препарата липостат составляет от 10 до 40 мг, раз вдень перед сном. Обычно исходная доза составляет 10-20 мг. Если концентрация холестерина в сыворотке значительно повышена (нанример, общий холестерин более 300 мг/дл), исходную дозу можно повысить до 40 мг в день. Липостат можно принимать безотносительно ко времени приема пищи, а суточную дозу можно разделить на несколько приемов. Поскольку максимальный эффект назначенной дозы проявляется в пределах четырех недель, в этот период следует регулярно определять содержание липидов и соответственно проводить корректировку дозы с учетом ответа больного на препарат и установленных правил лечения.

Серьезным осложнением является остеопения, остеопороз и остеоневроз. Пациентам, у которых имеется боль в костях или суставах, показаны рентгенологические исследования. Лечение проводится с использованием кальцие-фосфоровых и витаминных препаратов. При остеонекрозе и патологических переломах показано хирургическое лечение.

Указания по интегрированному применению препаратов

1. Ожидать отклонения от режима лечения. Всегда следует исходить из того, что режим лечения соблюдаться не будет.
2. Рассматривать лечение с точки зрения пациента. Медперсоналу следует понять положение каждого отдельного пациента. Врач должен знать об ожиданиях, целях, ощущениях и взглядах пациента относительно болезни и лечения.
3. Развивать между пациентом и врачом партнерские отношения. Ответственность за принятые решения должна одинаково распределяться между пациентом и врачом. Это означает, что пациент должен получить доступную, понятную информацию, чтобы иметь возможность принимать адекватные решения относительно терапии.
4. Занять позицию, ориентированную на пациента. Удовлетворенность пациента является главным критерием. Вопросы, пожелания и ощущения пациента должны образовывать исходную точку терапии. Все отклонения должны обговариваться.
5. Индивидуализировать лечения. Все моменты терапии, все для терапии необходимые вспомогательные средства должны обговариваться в индивидуальном порядке. Универсальных решений следует избегать.
6. Привлечь к совместной работе семью. Семью и круг близких друзей следует привлекать к процессу лечения для поддержки. Пациенту необходимо помочь при борьбе с болезнью не отказываться от социального окружения.
7. Обеспечить продолжительность и доступность. Пациент должен быть абсолютно уверен в продолжительности и доступности терапии.
8. Принять во внимание услуги других специалистов в социальной области и области здравоохранения. Врач может обеспечить только одну часть профессиональной помощи при борьбе с болезнью. Необходимо привлекать и других специалистов.
9. Повторять все. Усилия для достижения совместной работы в рамках терапевтических отношений должны прилагаться постоянно на протяжении всего лечения.
10. Не сдаваться. Проблематика комлпайенс чрезвычайно сложна и многогранна. Отношение к болезни и смерти является основополагающей темой в жизни, особенно в отношениях между врачом и пациентом. Лишь в тесном и постоянном сотрудничестве врач и пациент могут достичь успеха.

Не может быть назначена без согласования всех аспектов ее проведения между врачом и пациентом. Перед назначением терапии больной должен пройти ряд обследований:клиническое, лабораторное, сдать анализы. На основании полученных данных врач выдаст заключение, подберет оптимальную схему последующего лечения.

Несмотря на положительные результаты, подобная терапия имеет некоторые противопоказания, поэтому результаты сданных анализов будут играть самую главную роль.

Показания к антиретровирусной терапии

Как уже было сказано, основанием для проведения терапии послужит ранее проведенное обследование пациента. Важны показания, полученные лабораторным путем, количество CD4+Е клеток в периферии крови, также учет уровня вирусной нагрузки на организм, то есть . Именно эти 2 теста считаются основополагающими для оценки репликации вирусной, состояния иммунной системы больного, возможных рисков по последующему прогрессированию болезни в той, или иной степени.

Ранее за счет вирусной нагрузки врачи могли лишь прогнозировать исход заболевания, сегодня это эффективный тест, позволяющий дать адекватную оценку лечения заболевания наряду с результатами, полученными накануне. Только значительно понизив вирусную нагрузку можно добиться уменьшения случаев смертности , улучшить клинические результаты пациентов.

Проведение АРТ показано:

• ВИЧ инфицированным больным в стадии обострения и № А-Б,В
• больным со сниженным уровнем CD4 лимфоцитов, ниже отметки 0,3х109
• больным с повышенной концентрацией в крови РНК ВИЧ, свыше 60000 коп мл.

Терапия не может быть назначена при выявлении данных показателей впервые, они считаются промежуточными и требуется повторное обследование, но не ранее чем 1 месяц. Если заболевание перешло стадию 3 А или 2В, то возможно назначение моно либо дитерапии. Также проведение терапии показано пациентам с уровнем CD40,2х107 мл в крови. Согласно классификации стадий на 4 и 5 – ой терапия уже не проводится. Измерять уровень РНК ВИЧ в плазме крови, количество клеток желательно накануне проведения антиретровирусной терапии, либо спустя 1-2 месяца после ее проведения. Это позволит дать оценку эффективности лечения, быстроту снижения вирусной нагрузки. Именно за этот промежуток времени, как правило, у больных нагрузка снижается быстро, примерно на 0,5-0,7loq, или почти в 5 раз. Ближе к 16-ой неделе после проведения данной терапии уровень нагрузки обычно ниже, чем уровень определения почти на 500 копий РНК плазмы на 1 мл крови.

У каждого пациента скорость снижения нагрузки различна, многое зависит от:

• продолжительности терапии, проводимой ранее,
• уровня вирусной нагрузки на начальном этапе,
• количества СВ4ГГГ клеток,
• степени совместимости больного и выбранного для него режима,
• времени проведения терапии накануне.

Показатели вирусной нагрузки путем проведения всех перечисленных методик должны периодически перепроверяться, но не более чем через каждых 4 месяца. За полгода нагрузка должна быть измерена у пациента 2 раза, и если уровень РНК плазмы на 1 мл не понизился менее чем на 500 копий, антивирусную терапию следует изменить.

Независимо от симптомов проходящего заболевания, степени ликвидации инфекционных очагов на завершающем этапе лечения, состояния иммунитета вирусная нагрузка не должна измеряться на протяжении первых 4 недель от начала ее проведения.

ВИДЕО

Антиретровирусная терапия у пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией

Только в последнее время врачи пришли к выводу, что антиретровирусная терапия успешна может назначаться всем , причем показатели CD4+Т-клеток и нагрузки могут быть различными. Однако, если ВИЦ-инфекция у больного асимптомная, а количество Т-клеток меньше 500 единиц на 1 мл.крови, то успех после применения антиретровирусных средств можно только предположить, поскольку наблюдения не были до сих пор длительными, данных о поведении вирусной нагрузки просто недостаточно. Сегодня антиретровирусные агенты стали комбинировать, что позволяет бороться с вирусами более эффективно. Но и побочных явлений от данного способа немало, у больных возможны осложнения при взаимодействии, присоединении иных лекарств к основной группе. Именно лечение асимптомной ФИЧ-инфекции хронической формы должно быть назначено только путем сопоставлений вводимых компонентов и взятия во внимание всех факторов, возможных рисков по отношению к пользе.

Подходить к поведению антиретровирусной терапии нужно предельно осторожно. Стоит ли подробно объяснять, что такое на самом деле ВИЧ-инфекция. Это тяжелейший недуг, при котором малейшее неправильное назначение лекарств может привести к резкому изменению показателей в крови, причем в худшую сторону. При принятии решения на проведение данной терапии важно сохранить иммунные функции больного, улучшить и продлить по максимуму ему жизнь, как можно эффективнее подавить вирусную репликацию в крови, минимизировать возможные риски, осложнения положения после введения новых лекарств, снизить токсическое воздействие их на организм, отрицательный эффект взаимодействия тех и других лекарств. Нельзя назначать лечение больных антиретровирусной терапией спонтанно, на ранних сроках, без отслеживания поведения лейкоцитов в крови, ведь эффект от введенных новых лекарств может быть непредсказуемым. Лекарства и резистентность начнут свое действие, а выбор терапии лечебной в дальнейшем будет значительно ограничен.

Если ВИЧ-инфекция у больного асимптомная, то данная терапия может быть назначена:

• агрессивная, то есть усиленное лечение на начальной стадии развития болезни и это эффективно, поскольку ВИЧ-инфекция стремительно развивается именно на начальном этапе;
• осторожной, когда антиретровирусная терапия начинает проводиться на более позднем сроке, польза и все возможные риски ее проведения будут уже учтены.

При подходе к лечению первым способом терапия начинается на раннем этапе, когда еще не проявилась иммуносупрессия, уровень вирусной нагрузки не определяется. Только пациентам с количеством копий bDNболее 10000, RT-PCR копий более 20000в 1 мл плазмы крови, также имеющим минимальное количество СО4+Т клеток, то есть менее 500 ед., либо количество CD4 клеток менее 500 ед. показана и рекомендована антиретровирусная терапия. Именно проведение ранней терапии позволит сохранить иммунокомпетентные клетки, выработать ответный иммунитет на должном уровне. Если инфекция первичная, то больным рекомендуется данная терапия, и все должны об этом знать.

Терапия противопоказана, наблюдение за пациентами и мониторинг поведения CD клеток в крови продолжается, если уровень нагрузки низкий, количество CD4+Т клеток не достигло 500 отметки на 1 мл крови.

Сегодня проведение подобной терапии предлагается врачами в новых вариациях путем включения препаратов: комбивира, зидовудина, ламивудина, эфавиренца, ЗТС, d4T.

Антиретровирусная терапия и перерывы

Организм каждого ВИЧ-больного индивидуален, некоторые лекарственные компоненты, особенно при взаимодействии 2-3 из них, могут стать просто не переносимыми, либо какой-то из препаратов может отсутствовать, поэтому антиретровирусную терапию врач может прервать, нежелательные эффекты часты и они для таких больных крайне опасны. Трудно сказать, как скажется на самочувствии больного перерыв, но важно не допустить негативных последствий в дальнейшем. Сложно также дать оценку отмене одного или нескольких препаратов, скажется это на составе крови. Конечно, за реакцией организма можно проследить, отменив терапию по ряду причин на несколько дней. Если же нужно прервать ее на более длительный срок, то разумнее произвести отмену сразу всех препаратов, продолжение терапии одним или двумя препаратами вряд ли принесет какие-то положительные результаты. Также полная отмена препаратов не приведет к устойчивости штаммов вируса, риски их изменения в ту, или иную сторону практически сведены к нулю.

Проводить подобную терапию с перерывами целесообразно, но сделать контрольные замеры вирусной нагрузки CD4 все — же необходимо раз в месяц, лучше –через 2 недели после того, как антиретровирусная терапия будет отменена.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии

Побочные эффекты после проведения терапии возможны двух видов:

• классоспецифические, зависящие от класса самих препаратов,
• характерные, зависящие от конкретных препаратов одного класса.

В результате показаний побочных классоспецифических эффектов у больного возможно развитие:

• липодистрофии,
• гипелактатемии,
• липодистрофии,
• гиперлипидемии,
• желудочно-кишечных расстройств,
• потеря чувствительности тканей на периферии к введенному инсулину.

Способны развиться сердечно –сосудистые заболевания при нарушении обмена липидов, нарушиться метаболизм после введения индивидуального препарата, также после продолжительного его приема.

При проведении антиретровирусной терапии побочные эффекты возможны и случаются часто, но важно снизить их, а значит:

• подбирать препараты и комбинировать их нужно с минимумом побочных действий;
• мониторить постоянно состояние больного после введения определенных доз препаратов;
• по возможности прервать лечение, как выяснили это даже эффективно;
• начинать терапию на более поздних сроках;
• назначать поочередно разные схемы введения препаратов;
• вводить новые, но нетоксичные препараты, либо их лекарственные формы.

Интегрирование применяемых препаратов

1. Соблюдение режима лечения вряд ли возможно. Исходя из этого стоит учитывать изменение режима лечения в дальнейшем также оповестить об этом пациента.
2. Важно прислушиваться к мнению и самочувствию пациента, особенно медперсонал должен постоянно находиться рядом с больными, определять расположение каждого индивидуального больного. Врач также должен быть осведомлен обо всех желаниях, просьбах, целях больного, его понимания болезни, применяемой по отношению к нему методики лечения.
3. Развитие партнерских отношений между врачом и пациентом –залог успешного и согласованного лечения. Врач весь ход планируемых действий по лечению должен объяснять пациенту внятно и доходчиво, не искажая информацию, не преувеличивая. Так решение по назначению терапии будет более адекватным.
4. Все лечение должно рассматриваться с позиции пациента и быть ориентировано не него ведь главное, удовлетворить все желания и потребности пациента, прислушаться к его ощущениям, переживаниям, пожеланиям. Все это должно стать исходной точкой перед началом проведения антиретровирусной терапии. Если возникает какая-то несогласованность, вопросы, то нужно оговаривать и решать их сообща.
5. Важно лечение сделать индивидуальным, оговаривая с пациентом все моменты, этапы лечения, использование тех, или иных средств, возможную непереносимость на некоторые компоненты назначенных лекарств. Универсальные решения не допустимы.
6. Не менее важно найти общий язык с родственниками больного, именно семья и близкие люди станут настоящей поддержкой в процессе лечения не только пациенту, но и врачу. Больным же с таким недугом не нужно стесняться социума и отказываться от помощи окружающих.
7. Терапия должна быть доступна, понятна и продолжительна, в чем пациент должен быть просто уверен.
8. Не стоит отказываться от помощи специалистов из других медучреждений. Профессиональная помощь лишней не бывает, иных специалистов нужно даже привлекать. Только вместе можно победить столь коварное заболевание.
9. Дружественные отношения должны сохраняться на всех этапах лечения.
10. Никогда не нужно сдаваться. Эти слова, как призыв, должны быть в подсознании каждого, кто сталкивается так, или иначе с больными СПИДом. При данном недуге тема жизни и смерти остра, особенно если жизнь напрямую зависит только от пациента и врача. Только тесное сотрудничество в приведет к успеху. О чем должны понимать как врачи так и больные люди.