Яичниковый и маточный цикл. Анатомия и физиология матки

В процессе маточного цикла гормоны яичника, образующихся в фолликуле и жел­том теле, оказывают влияние на циклические изменения тонуса, возбудимости и кро­венаполнения матки. Более значимые циклические измене­ния происходят в эндометрии. Их сущность заключается в правильно повто­ряющемся процессе пролиферации, в качественном изменении, отторжении и восстановлении слоя слизистой оболочки, ко­торый обращен к просвету матки. Этот слой, подвергающийся цикличе­ским изменениям, называется функциональным слоем эндометрия. Слой слизистой оболочки, прилегающий к мышечной оболочке матки, цикличе­ским изменениям не подвергается и называется базальным слоем.

Маточный цикл, как и яичниковый, продолжается 28 дней (реже 21 или 30-35 дней). Он состоит из: фазы десквамации, фазы регенерации, фазы пролиферации и фазы секреции.

Фаза десквамации проявляется выделением крови, продолжаю­щимся 3-5 дней (менструация). Функциональный слой слизи­стой оболочки под влиянием ферментов распадается, отторгается и выделяется наружу вместе с содержимым маточных желез и кровью из разорвавшихся сосудов. Фаза десквамации эндометрия совпадает с началом гибели желтого тела в яичнике.

Фаза регенерации слизистой оболочки начи­нается еще в период десквамации и заканчивается на 5-6 день от на­чала менструации. Восстановление функционального слоя сли­зистой оболочки происходит за счет разрастания эпителия остатков желез, располагающихся в базальном слое, и путем пролиферации других элементов этого слоя (строма, сосуды, нервы). Регенерация обусловлена влиянием , образующегося в фолликуле, развитие кото­рого начинается после гибели желтого тела.

Фаза пролиферации эндометрия совпадает с созреванием фол­ликула в яичнике и продолжается до 14 дня цикла (при 21-дневном цикле до 10-11 дня). Под влиянием эстрогенного гормона, воздей­ствующего на нервные элементы и процессы обмена в матке, происходит пролиферация или разрастание стромы и рост слизистой оболочки. Железы вытягиваются в длину, затем штопорообразно извиваются, но секрета не содержат. Слизистая оболочка матки утолщается в этот период в 4-5 раз.

Фаза секреции совпадает с развитием желтого тела в яичнике и продолжается с 14-15-го по 28-й день, т.е. до конца цикла.

Под влиянием гормона желтого тела в слизистой оболочке матки про­исходят важные качественные преобразования. Железы вырабатывают се­крет, полость их расширяется, в стенках образуются бухтообразные вы­пячивания. Клетки стромы увеличиваются и слегка округля­ются, напоминая децидуальные клетки, образующиеся при беременности. В слизистой оболочке откладываются гликоген, фосфор, кальций и другие вещества.

В результате указанных изменений в слизистой оболочке создаются условия, благоприятные для развития зародыша, если происходит оплодо­творение. В конце фазы секреции отмечается серозное пропитывание стромы, появляется диффузная лейкоцитарная инфильтрация функцио­нального слоя. Сосуды этого слоя удлиняются, приобретают спиралевид­ную форму, в них образуются расширения, возрастает число анастомозов.

Лекция для врачей "Роль гормонов в регуляции менструального цикла". Курс лекций по патологическому акушерству для студентов медицинского колледжа. Лекцию для врачей проводит Дьякова С.М, врач акушер-гинеколог, преподаватель общий стаж работы 47 лет.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 1.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 2.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 3.

Менструальный цикл и его регуляция

Репродуктивная система (РС) выполняет множество функций, наиболее важной из которых является продолжение биологического вида. Оптимальной функциональной активности репродуктивная система достигает к 16-18 годам, когда организм готов к зачатию, вынашиванию и вскармливанию ребенка. Особенностью РС является также постепенное угасание различных функций: к 45 годам угасает генеративная, к 50 - менструальная, затем - гормональная функции.

Репродуктивная система состоит из пяти уровней: экстрагипаталамического (кора головного мозга), гипоталамуса, гипофиза, яичников и органов и тканей- мишеней (рис. 1).

Репродуктивная система работает по иерархическому принципу, т.е. нижележащий уровень подчиняется вышележащему (за счет прямых связей между звеньями регуляции). Основой регуляции функций РС является принцип отрицательной обратной связи между различными уровнями (рис. 1), т.е. при снижении концентрации периферических гормонов (яичниковых, в частности, эстрадиола), усиливаются синтез и выделение гормонов гипоталамуса и гипофиза (гонадотропин-рилизинг гормона (ГиРГ) и гонадотропных гормонов соответственно). Особенностью регуляции женской РС является и наличие положительной обратной связи, когда в ответ на значительное повышение уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле увеличивается продукция ГнРГ и гонадотропинов (овуляторный пик выделения ЛГ и ФСГ). Функционирование репродуктивная система женщины характеризуется цикличностью (повторяемостью) процессов регуляции, представления о которых укладываются в современное понятие менструального цикла.

Менструальный цикл - это повторяющиеся изменения в деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники и вызванные ими структурные и функциональные изменения репродуктивных органов: матки, маточных труб, молочных желез, влагалища.

Кульминацией каждого цикла является менструальное кровотечение (менструация), первый день которого считается началом менструального цикла. Первая в жизни девочки менструация называется менархе, средний возраст менархе - 12-14 лет.

Рис. 1. Регуляция женской репродуктивной системы: РГ – рилизинг-гормоны, ФСГ– фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ТТГ- тиреотропный гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон, Прл – пролактин, Т4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон, А – андрогены, Э – эстрогены, П– прогестерон, И – ингибин, Р – факторы роста; сплошные стрелки – прямые связи, пунктирные стрелки – обратные отрицательные связи.

Продолжительность менструального цикла определяется от первого дня одной до первого дня следующей менструации и составляет в норме от 21 до 35 дней (у подростков в течение 1,5-2 лет после менархе продолжительность цикла может быть более вариабельной – от 21 до 40-45 дней). Такой цикл называется нормопонирующим. Разновидностью нормопонирующего цикла является идеальный цикл продолжительностью 28 дней. Укорочение менструального цикла (менее 21 дня) называется антепонацией (антепонирующий цикл), удлинение (более 35 дней) – постпонацией (постпонирующий цикл).

Продолжительность нормальной менструации составляет в среднем 3-5 дней (в норме – от 3 до 7 дней), а средняя кровопотеря – 50-70 мл (в норме – до 80 мл).

Менструальный цикл условно подразделяют на яичниковый и маточный циклы. Яичниковый (овариальный) цикл подразумевает циклические процессы, происходящие в яичниках под воздействием гонадотропных и рилизинг-гормонов. Циклические изменения в организме женщины носят двухфазный характер. Первая (фолликулиновая, фолликулярная) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки – овуляция. Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме в эндометрии последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез, заканчивающиеся десквамацией функционального слоя (менструация). Циклические процессы в эндометрии представляют собой последовательно сменяющие друг друга фазы маточного цикла.

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции на этапах созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Высшим V -м уровнем регуляции менструального цикла является кора головного мозга , а именно лимбическая система и амигдалоидные ядра. Кора головного мозга осуществляет контроль над гипаталамо-гипофизарной системой посредством нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), т.е. передатчиков нервного импульса на нейросекреторные ядра гипоталамуса. Наиболее важная роль отводится нейропептидам (дофамину, норадреналину, серотонину, кисс-пептину, семейству опиоидных пептидов), а также гормону эпифиза мелатонину. При стрессовых ситуациях, при перемене климата, ритма работы (например, ночные смены) наблюдаются нарушения овуляции, реализующиеся через изменение синтеза и потребления нейротрансмиттеров в нейронах мозга, а также мелатонина в эпифизе.

В ЦНС имеется большое количество рецепторов к эстрадиолу и другим стероидным гормонам, что указывает на их важную роль не только в реализации обратных связей, но и в нейромедиаторном обмене.

IV уровень репродуктивной системы – гипоталамус – представляет собой высший вегетативный центр, гибрид нервной и эндокринной систем, координирующий функции всех внутренних органов и систем, поддерживающий гомеостаз в организме. Под контролем гипоталамуса находится гипофиз и регуляция эндокринных желез: гонад (яичников), щитовидной железы, надпочечников (рис. 1). В гипоталамусе имеется два типа нейросекреторных клеток, осуществляющих гипоталамо-гипофизарное взаимодействие:

Местом синтеза гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) являются аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гормон к ЛГ – люлиберин. Выделить и синтезировать фоллилиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому гипоталамические гонадотропные либерины обозначают ГнРГ, так как они стимулируют выделение как ЛГ, так и ФСГ передней долей гипофиза. Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме – 1 раз в 60-90 мин (цирхоральный, часовой, ритм секреции). В настоящее время доказана пермиссивная (запускающая) роль ГнРГ в функционировании РС. Пульсовой ритм секреции ГнРГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейросекретных структур гипоталамуса. Цирхоральная секреция ГнРГ запускает гипоталамо- гипофизарно-яичниковую систему. Под влиянием ГнРГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза.

Секреция ГнРГ модулируется нейропептидами экстрагипоталамических структур, а также половыми гормонами по принципу обратной связи. В ответ на повышение преовуляторного пика эстрадиола повышается синтез и выделение ГнРГ, под влиянием которого усиливается секреция гонадотропинов, в результате чего происходит овуляция. Прогестерон оказывает и ингибирующий, и стимулирующий эффект на продукцию гонадотропинов, действуя по принципу обратной связи как на уровне гипоталамуса, так и на уровне гипофиза (рис. 1).

Основная роль в регуляции выделения пролактина принадлежит дофаминэргическим структурам гипоталамуса. Дофамин (ДА) тормозит выделение пролактина из гипофиза, тиреолиберин – стимулирует. Антагонисты дофамина усиливают выделение пролактина.

Нейросекреты гипоталамуса оказывает биологическое действие на организм различными путями. Основной путь – парагипофизарный через вены, впадающие в синусы твердой мозговой оболочки, а оттуда в системный кровоток. Трансгипофизарный путь – через систему воротной (портальной) вены к передней доле гипофиза; особенностью портальной кровеносной системы является возможность тока крови в ней в обе стороны (как к гипоталамусу, так и к гипофизу), что важно для реализации механизмов обратных связей. Обратное влияние на гипофиз половых гормонов яичников осуществляется через вертебральные артерии.

Таким образом, циклическая секреция ГнРГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, но ее функцию нельзя считать автономной, она модулируется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по принципу обратной связи.

III уровень – передняя доля гипофиза (аденогипофиз). В аденогипофизе различают три вида клеток хромофобные (резервные), ацидофильные и базофильные. Здесь синтезируются гонадотропные гормноны: фолликулостимулирующий гормон, или фоллитропин (ФСГ), лютеинизирующий, или лютеотропин (ЛГ); а также пролактин (Прл) и другие тропные гормоны: тиреотропный гормон, тиреотропин (ТТГ), соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон, кортикотропин (АКТГ); меланостимулирующий гормон, меланотропин (МСГ) и липотропный (ЛПГ) гормон. ЛГ и ФСГ являются гликопротеидами, Прл – полипептидом.

Секреция ЛГ и ФСГ контролируется (рис. 1):

• ГнРГ, который через портальную систему попадает в аденогипофиз и стимулирует секрецию гонадотропинов;
• яичниковыми половыми гормонами (эстрадиол, прогестерон) по принципу отрицательной или положительной обратной связи;
• ингибинами А и В. Ингибин В синтезируется в яичниках и совместно с эстрадиолом подавляет секрецию ФСГ во второй половине фолликулярной фазы цикла (после выбора и роста доминантного фолликула). С возрастом, по мере уменьшения числа фолликулов, снижается продукция ингибина В, что приводит к прогрессивному нарастанию ФСГ, который стремится обеспечить нормальный уровень эстрадиола.

ЛГ и ФСГ определяют первые этапы синтеза половых стероидов в яичниках путем взаимодействия со специфическими рецепторами в тканях гонад. Эффективность гормональной регуляции определяется как количеством активного гормона, так и уровнем содержания рецепторов в клетке-мишени.

Биологическая роль ФСГ:

• рост фолликулов в яичниках, пролиферация клеток гранулёзы в фолликулах;

• синтез ароматаз – ферментов, метаболизирующих андрогены в эстрогены (продукция эстрадиола);

• синтез рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках фолликула (подготовка к овуляции);

• стимуляция секреции активина, ингибина, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в фолликулогенезе и синтезе половых стероидов.

Биологическая роль ЛГ:

• вызывает овуляцию (совместно с ФСГ);

• синтез эстрадиола в доминантном фолликуле;

• синтез андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки) фолликула;

• лютеинизация гранулезных клеток овулировавшего фолликула и формирование желтого тела;

• синтез прогестерона и других стероидов в лютеиновых клетках желтого тела.

Пролактин (Прл) – полипептид, синтезируемый клетками аденогипофиза (лактотрофами), контролирует лактацию, стимулирует рост протоков молочных желез, поддерживает функцию желтого тела и синтез прогестерона, обладает различными биологическими эффектами: снижает минеральную плотность костной ткани, повышает активность клеток поджелудочной железы, приводя к инсулинорезистентности (диабетогенное действие), участвует в регуляции обмена веществ, пищевого поведения, циклов сна и бодрствования, либидо и др.

II уровень репродуктивной системы – яичники. Основной структурной единицей яичника является фолликул, содержащий яйцеклетку (ооцит). В половых железах происходит рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез половых стероидов.

Процесс фолликулогенеза в яичниках происходит непрерывно – с антенатального периода до постменопаузы. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн. примордиальных (первичных зародышевых) фолликулов. Основная их масса претерпевает атретические изменения (атрезия – обратное развитие) в течение всей жизни и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с овуляцией и образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-450 тыс. примордиальных фолликулов (так называемый овариальный резерв). Из них в течение жизни могут овулировать только 400-500, остальные подвергаются атрезии (около 90%). В процессе атрезии фолликулов важная роль отводится апоптозу (программируемой клеточной гибели) – биологическому процессу, в результате которого происходит полное рассасывание клетки под влиянием собственного лизосомального аппарата. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплодная беременность.

Важная роль в механизмах ауто- и паракринной регуляции функции не только овариальной, но и всей репродуктивной системы принадлежит факторам роста.

Факторы роста (ФР) – биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие дифференцировку клеток, передающих гормональный сигнал. Они синтезируются в неспецифических клетках различных тканей организма и обладают аутокринным, паракринным, интракринным и эндокринным эффектом. Аутокринный эффект реализуется путем воздействия на клетки, непосредственно синтезирующие данный ФР. Паракринный – реализуется действием на соседние клетки. Интракринный эффект – ФР действует как внутриклеточный мессенджер (передатчик сигнала). Эндокринный эффект реализуется через кровоток на отдаленные клетки.

Наиболее важную роль в физиологии репродуктивной системы играют следующие ФР: инсулиноподобные (ИФР), эпидермальный (ЭФР), трансформирующие (ТФР- α, ТФР-β), сосудистый эндотелиальный (васкулоэндотелиальный) фактор роста (СЭФР), ингибины, активины, антимюллеров гормон (АМГ).

Инсулиноподобные факторы роста I и II (ИФР-I , ИФР-II ) синтезируются в гранулезных клетках и других тканях, стимулируют синтез андрогенов в тека-клетках яичника, ароматизацию андрогенов в эстрогены, пролиферацию клеток гранулезы, образование рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках. Их продукция регулируется инсулином.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) – наиболее сильный стимулятор клеточной пролиферации, обнаруживается в клетках гранулезы, строме эндометрия, молочных железах и других тканях; обладает онкогенным эффектом в эстрогензависимых тканях (эндометрий, молочные железы).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) играет важную роль в ангиогенезе растущих фолликулов, а также мио- и эндометрия. СЭФР повышает митогенную активность эндотелиальных клеток, проницаемость сосудистой стенки. Экспрессия СЭФР повышена при эндометриозе, миоме матки, опухолях яичников и молочных желез, СПКЯ и др.

Трансформирующие факторы роста (ТФР-α , ТФР-β ) стимулируют клеточную пролиферацию, участвуют росте и созревании фолликулов, пролиферации клеток гранулезы; оказывают митогенный и онкогенный эффект, экспрессия их повышена при раке эндометрия, яичников. К белковым веществам семейства ТФР-β относят ингибины, активин, фоллистатин, а также АМГ.

Ингибины (А и В) – белковые вещества, образуются в клетках гранулезы и других тканях, участвуют в регуляции синтеза ФСГ, тормозя ее, подобно эстрадиолу, по сходному механизму обратной связи. Образование ингибина В возрастает в середине фолликулярной фазы цикла параллельно повышению концентраций эстрадиола после выбора доминантного фолликула, а достигнув максимума, тормозит выделение ФСГ.

Активин обнаружен в гранулезных клетках фолликула и гонадотрофах гипофиза, стимулирует синтез ФСГ, пролиферацию клеток гранулезы, ароматизацию андрогенов в эстрогены, подавляет синтез андрогенов в тека- клетках, предотвращает спонтанную (преждевременную, до овуляции) лютеинизацию преовуляторного фолликула, стимулирует продукцию прогестерона в желтом теле.

Фоллистатин – ФСГ-блокирующий белок, секретируется клетками передней доли гипофиза, гранулезы; подавляет секрецию ФСГ.

Антимюллеров гормон (АМГ) – представитель семейства ТФР-β, продуцируется у женщин в гранулезных клетках преантральных и малых антральных фолликулов, играет важную роль в механизмах рекрутирования и селекции фолликулов, является количественным показателем овариального резерва и используется в клинической практике для его оценки и прогнозирования ответа яичников на стимуляцию овуляции, а также может служить маркером гранулезоклеточных опухолей яичников, при которых АМГ существенно повышается. АМГ не контролируется гонадотропинами, не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от фазы цикла и действует как паракринный фактор регуляции репродуктивной системы.

Фолликулогенез в яичниках

В яичнике женщины фолликулы находятся на различных стадиях зрелости. Фолликулогенез начинается с 12-й недели антенатального развития; основная масса фолликулов подвергается атрезии. До конца не известно, какие факторы ответственны за рост примордиальных фолликулов. Примордиальные фолликулы характеризуются одним слоем плоских прегранулезных клеток, небольшим незрелым ооцитом (не завершившим второе деление мейоза), клетки тека (оболочки) отсутствуют.

Стадии роста фолликулов:

• Первая стадия роста – от примордиальных до преантральных фолликулов – негормонально-зависимый рост (не зависит от ФСГ). Продолжается примерно 3-4 мес., до образования фолликулов диаметром 1-4 мм. В первичных преантральных фолликулах имеется один слой гранулезных клеток, ооцит начинает увеличиваться, появляется тека. Вторичные преантральные фолликулы характеризуются 2-8 слоями
• Вторая стадия – рост преантральных фолликулов до стадии антральных фолликулов. Занимает около 70 суток и происходит в присутствии минимальных концентраций ФСГ – гормонозависимая стадия роста фолликулов. На этой стадии важную роль играют также ИПФР-I и АМГ. Антральные фолликулы имеют в центре полость, заполненную жидкостью, их диаметр к началу менструального цикла составляет 3-4 мм (определяются при УЗИ в любой день менструального цикла), они обладают тенденцией к быстрому росту в ранней фолликулярной фазе (рис. 2, 3).

Рис. 2. Стадии развития фолликула

Таким образом, общая продолжительность фолликулогенеза от момента инициации роста примордиальных фолликулов до овуляции зрелого фолликула составляет порядка 200 дней; на фолликулярную фазу очередного менструального цикла приходится лишь завершающая стадия формирования доминантного фолликула и овуляция. Поскольку процессы фолликулогенеза происходят непрерывно, этим можно объяснить наличие в яичниках фолликулов различных стадий зрелости, определяемых эхографически, в любой день менструального цикла (рис. 3).

Овариальный цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Отсчет фолликулярной фазы цикла начинается с первого дня очередной менструации, при идеальном менструальном цикле первая фаза продолжается около 2-х недель, характеризуется ростом и созреванием доминантного фолликула и завершается его овуляцией, происходящей на 13- 14-й дни цикла. Затем наступает лютеиновая фаза цикла, продолжающаяся с 14-15-го по 28-й дни, в течение которой происходит формирование, развитие и регресс желтого тела. При антепонирующем или постпонирующем цикле продолжительность фолликулярной фазы может отличаться от таковой в идеальном или близком к нему цикле.

Фолликулярная фаза овариального цикла.

Гонадотропин-зависимый рост фолликулов начинается в конце предыдущего менструального цикла. Повышение синтеза и выделения ФСГ гипофизом происходит по принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение уровня прогестерона, эстрадиола и ингибина В при регрессе желтого тела. Под действием ФСГ продолжается рост антральных фолликулов и в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (4-5-й дни от начала менструации) их размеры составляют 4-5 мм в диаметре. В этот период ФСГ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы, синтез в них ЛГ-рецепторов, активацию ароматаз и синтез эстрогенов и ингибина. ЛГ в ранней фолликулярной фазе влияет преимущественно на синтез андрогенов – предшественников эстрогенов.

Максимального значения ФСГ достигает к 5-6-му дню менструального цикла, после чего снижается (под действием увеличивающихся концентраций эстрадиола и ингибина В, синтезируемых гранулезой растущих антральных фолликулов), затем опять повышается одновременно с ЛГ к овуляторному пику на 13-14-й дни цикла (рис. 4). Селекция доминантного фолликула происходит к 5-7-му дню цикла из пула антральных фолликулов диаметром 5-10 мм. Доминантным становится фолликул с наибольшим диаметром, с наибольшим числом клеток гранулезы и рецепторов к ФСГ, благодаря чему доминантный фолликул сохраняет способность к дальнейшему росту и синтезу эстрадиола несмотря на снижение уровня ФСГ в крови. Дальнейший рост доминантного фолликула, начиная с середины фолликулярной фазы цикла, становится не только ФСГ-зависимым, но и ЛГ- и ФСГ-зависимым. В быстром росте лидирующего фолликула играют роль и возрастающие концентрации эстрадиола и ФР – ИФР, СЭФР. К моменту овуляции доминантный фолликул достигает размеров 18-21 мм (рис. 3). В остальных антральных фолликулах снижение сывороточного уровня ФСГ вызывает процессы атрезии (апоптоза). В механизмах атрезии незрелых фолликулов определенная роль отводится высоким концентрациям андрогенов, синтезирующихся в этих же маленьких фолликулах (рис. 2, 3).

Овуляция – разрыв зрелого фолликула и выход из него яйцеклетки. Процесс овуляции происходит при достижении максимального уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле (рис. 4), который по положительной обратной связи стимулирует овуляторный выброс ЛГ и ФСГ гипофизом. Овуляция происходит через 10-12 ч. после пика ЛГ или через 24-36 ч. после пика эстрадиола (рис. 4). Процесс разрыва базальной мембраны фолликулапроисходит подвлиянием различных ферментов и биологически активных веществ в лютеинизированных клетках гранулезы: протеолитических ферментов, плазмина, гистамина, коллагеназы, простагландинов, окситоцина и релаксина. Показана важная роль прогестерона, который синтезируется в лютеинизированных клетках преовуляторного фолликула под влиянием пика ЛГ, в активации протеолитических ферментов, участвующих в разрыве базальной мембраны фолликула. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.

Лютеиновая фаза овариального цикла

После овуляции в полость овулировавшего фолликула быстро врастают образующиеся капилляры, клетки гранулезы подвергаются дальнейшей лютеинизации с образованием желтого тела, секретирующего прогестерон под влиянием ЛГ. Лютеинизация гранулезных клеток морфологически проявляется в увеличении их объема и образовании липидных включений. Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ. В развитии желтого тела различают следующие стадии:

• пролиферации – характеризуется активной лютеинизацией клеток гранулезы под воздействием ЛГ;
• васкуляризации – прорастание капилляров в желтое тело;
• расцвета – эта фаза приходится на 21-22 дни цикла, характеризует завершение структурного формирования желтого тела, что соответствует прогрессивному нарастанию концентраций половых стероидов (рис. 4); совместное действие прогестерона и эстрадиола способствует преимплантационной подготовке эндометрия (секреторной трансформации);
• обратного развития (регресса) – снижение активности желтого тела, связанное с уменьшением количества рецепторов к ЛГ; лютеолитическое действие оказывают также повышенные концентрации эстрадиола и Прл в конце менструального цикла; регресс желтого тела приводит к снижению уровня прогестерона (рис. 4), что вызывает десквамацию эндометрия в матке – цикл повторяется.

Если происходит зачатие и имплантация плодного яйца (на 21-22 дни цикла), формирующийся хорион начинает продуцировать человеческий хорионический гонатропин (ХГЧ), который стимулирует дальнейшее развитие желтого тела. В этом случае формируется желтое тело беременности, которое продолжает синтезировать прогестерон в больших концентрациях, необходимых для пролонгирования беременности. Желтое тело беременности существует до 8-10 недели гестации, затем подвергается регрессу, а гормональную поддержку беременности берет на себя сформировавшаяся к концу 1-го триместра плацента.

Гормональная функция яичников

Циклические процессы в яичнике характеризуются не только морфологическими изменениями фолликулов и желтого тела, но и неразрывно связанными с ними процессами стероидогенеза – образования половых гормонов. В настоящее время общепринятой считается двуклеточная теория биосинтеза стероидов в яичниках, согласно которой ЛГ стимулирует синтех андрогенов в тека-клетках, тогда как ФСГ – синтез ферментов ароматаз, метаболизирующих андрогены в эстрогены в клетках гранулезы.

Стероидпродуцирующими структурами яичников являются клетки гранулезы, тека и, в меньшей степени, строма. Тека-клетки являются главным источником андрогенов, клетки гранулезы – эстрогенов, прогестерон синтезируется в тека-клетках и максимально в лютеиновых клетках желтого тела (лютеинизированных клетках гранулезы). Субстратом для всех стероидов, в том числе надпочечниковых и тестикулярных, является холестерин (рис. 5).

Синтез половых гормонов происходит также и внегонадно. Известно, что в жировой ткани имеется энзимная система Р450 ароматаза, которая участвует в превращении андрогенов в эстрогены. Этот процесс может быть инициирован различными митогенными ФР или самим эстрадиолом. Кроме того, биологически активный тестостерон (дигидротестостерон) также синтезируется внегонадно в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α-редуктазы.

Около 96% всех половых стероидов находится в связанном с белками состоянии, в частности, с глобулином связывающим половые стероиды (ГСПС), а также альбуминами, синтез которых осуществляется в печени. Биологическое действие гормонов определяется несвязанными, свободными фракциями, уровень которых изменяется при различных патологических состояниях, в частности инсулинорезистентности, заболеваниях печени и др.

Эстрогены. Основными фракциями эстрогенов являются эстрон (Е 1 ), эстрадиол (Е 2 ), эстриол (Е 3 ). Наиболее биологически активным является эстрадиол. Эстриол явялется периферическим метаболитом эстрона и эстрадиола, а не самостоятельным продуктом секреции яичников. В 1965 г. был описан и четвертый эстроген – эстетрол (Е 4 ), до настоящего времени мало изученный, обладающий слабым эстрогенным действием.

Биологическое действие эстрогенов:

• на репродуктивные органы-мишени:
  • пролиферация эндо- и миометрия, эпителия влагалища, шейки матки;
  • секреция слизи в цервикальном канале;
  • рост протоков молочных желез;
• на нерепродуктивные ткани-мишени:
  • пролиферативные процессы слизистой уретры, мочевого пузыря;
  • развитие костно-мышечной системы, повышение минерализации костей (за счет стимуляции синтеза остеобластов);
  • уменьшение секреции сальных желез;
  • усиление синтеза и созревание коллагена в коже;
  • уменьшение гирсутизма (антиандрогенный эффект за счет уменьшения клиренса ГСПС);
  • антиатерогенное действие (уменьшение атерогенных фракций липидов);
  • распределение жировой ткани и формирование скелета по женскому типу, женский тембр голоса;
  • улучшение функций ЦНС (когнитивных и др.);
  • протективное действие наэндотелий сосудов (антиатеросклеротическое действие);
  • усиление коагуляционных свойств крови, тромбообразование (за счет усиления синтеза факторов свертывания в печени);
  • повышение либидо.

Биологическое действие эстрогенов на различные органы и ткани зависит от числа и вида специфических рецепторов и их чувствительности. Установлено наличие двух типов рецепторов к эстрадиолу: ЭР- α – ядерные рецепторы, оказывающие пролиферативное действие, и мембранные ЭР- β , оказывающие антипролиферативное действие.

Гестагены. Основным гестагеном является прогестерон, образующийся преимущественно в желтом теле яичников.

Биологическое действие прогестерона:

Андрогены. Основными фракциями андрогенов являются сильный андроген тестостерон, его слабый предшественник андростендион, а также дигидроандростендион (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С). Наиболее биологически активным является метаболит тестостерона – дигидротестостерон, синтезирующийся в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α- редуктазы. Основными местами синтеза андрогенов в женском организме являются яичники, надпочечники, а также жировая ткань и кожа с ее придатками.

Биологические эффекты андрогенов:

Маточный цикл

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев.

Циклические превращения функционального слоя эндометрия протекают соответственно яичниковому циклу в три последовательные стадии– стадия пролиферации, стадия секрецииистадиядесквамации (менструация).

Фаза десквамации. Наблюдающиеся в конце каждого менструального цикла менструальное кровотечение обусловлено отторжением функционального слоя эндометрия. Начало менструации считается первым днем менструального цикла. Продолжительность менструального кровотечения в среднем составляет 3-5 дней. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Менструальные выделения содержат кровь и шеечную слизь, богаты лейкоцитами. Менструальная кровь почти не свертывается, она богата ионами кальция, содержит мало фибриногена и лишена протромбина. В среднем за менструацию женщина теряет 50 – 70 мл крови.

Сразу же после отторжения некротизированного эндометрия наступает стадия регенерации , характеризующаяся эпителизацией раневой поверхности эндометрия за счет клеток базального слоя. Процессы регенерации происходят под контролем эстрогенов и способствуют, наряду со спазмом сосудов и тромбообразованием, остановке менструального кровотечения. Некоторые авторы выделяют регенерацию в отдельную стадию маточного цикла.

Фаза пролиферации. Десквамация и регенерация слизистой после менструации заканчивается к 3-5-му дню цикла. Затем под действием увеличивающейся концентрации эстрогенов толщина функционального слоя увеличивается за счет роста всех элементов базального слоя: желез, стромы, кровеносных сосудов. Железы эндометрия имеют вид прямых или несколько извитых трубочек с прямым просветом. Спиральные артерии мало извиты. В стадии поздней пролиферации (11-14 день цикла) железы эндометрия становятся извитыми, штопорообразно закругляются, просвет их несколько расширен. Спиралевидные артерии, растущие из базального слоя достигают поверхности эндометрия, они несколько извиты. Толщина функционального слоя эндометрия к концу фазы пролиферации достигает 7-8 мм.

Фаза секреции (секреторной трансформации) начинается после овуляции на 13-14-й дни цикла, длится 14 дней и непосредственно связана с активностью желтого тела. Она характеризуется тем, что эпителий желез под влиянием прогестерона и эстрадиола начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

В ранней стадии фазы секреции (15-18-й дни цикла) появляются первые признаки секреторных превращений. Железы становятся более извитыми, просвет их несколько расширен. В поверхностных слоях эндометрия могут быть очаговые кровоизлияния, связанные с кратковременным снижением эстрогенов после овуляции.

В средней стадии фазы секреции (19-23-й дни цикла), когда концентрация прогестерона максимальна и повышается уровень эстрогенов, функциональный слой эндометрия становится более высоким (9-12 мм) и отчетливо разделяется на 2 слоя. Глубокий (губчатый, спонгиозный) слой, граничащий с базальным, содержит большое количество сильно извитых желез и небольшое количество стромы. Плотный (компактный) слой составляет – 1/4-1/5 толщины функционального слоя. В нем меньше желез и больше соединительнотканных клеток. Наиболее выражена секреция на 20-21 дни цикла. К этому времени в строме эндометрия возникают децидуоподобные превращения (клетки компактного слоя становятся крупными, округлой или полигональной формы, в их цитоплазме появляется гликоген). Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» и обнаруживаются во всем функциональном слое, проницаемость сосудов возрастает, просветы сосудов расширяются, объем кровоснабжения эндометрия возрастает. Эти изменения в железах и сосудах эндометрия составляют суть его преимплантационной подготовки и по времени синхронизированы с поступлением в полость матки плодного яйца (так называемое имплантационное окно – 7-е сутки после зачатия). Если имплантация пройдет успешно, в дальнейшем под действием увеличивающейся концентрации прогестерона эндометрий подвергнется децидуальной трансформации. При отсутствии беременности в эндометрии наступают дегенеративные изменения.

Поздняя стадия фазы секреции (24-27-й дни цикла) характеризуется нарушением трофики эндометрия и постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Уменьшается высота эндометрия, сморщивается строма функционального слоя, усиливается складчатость стенок желез, и они приобретают звездчатые или пилообразные очертания. На 26-27-й день цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарное расширение капилляров и очаговые кровоизлияния в строму. Состояние эндометрия, подготовленного таким образом к распаду и отторжению, называется анатомической менструацией и обнаруживается за сутки до начала клинической менструации (кровотечения).

Слизистая оболочка перешейка матки по морфологическому строению сходна с эндометрием, однако в ней не различают функционального и базального слоя.

В канале шейки матки также происходят циклические изменения. Во время менструаций происходит десквамация не слизистой оболочки канала шейки матки, а лишь поверхностного ее эпителия. Под действием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла цервикальный канал расширяется, наружный зев приоткрывается (положительный «симптом зрачка»), увеличивается продукция шеечной слизи, достигая максимума к моменту овуляции (положительный «симптом папоротника», «симптом натяжения шеечной слизи» – 8-10 см). Под влиянием прогестерона в лютеиновой фазе цикла цервикальныйканалсужается,наружныйзевзамыкается (отрицательный

«симптом зрачка»), шеечная слизь становится густой, плотной, не растягивается (табл. 1), слизистая оболочка шейки матки, влагалища приобретает цианотичный оттенок.

Циклические изменения происходят и в слизистой оболочке влагалища , которая представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием.Так в первую половину цикла, под влиянием эстрогенов

происходит пролиферация промежуточного и поверхностного слоев слизистой оболочки. Во влагалищном мазке преобладают зрелые, поверхностные клетки, карио-пикнотический индекс (КПИ) высокий – 60-80% в преовуляторный период (табл. 1). Во вторую фазу цикла под влиянием прогестерона идет апоптоз и слущивание поверхностных клеток. В мазке преобладают промежуточные клетки, они принимают вытянутую форму и располагаются преимущественно группами (индекс скученности; КПИ низкий – 20-25%, см. табл. 1).

Таблица 1. Тесты функциональной диагностики

Примечание: ТФД – тесты функциональной диагностики, КПИ – карио- пикнотический индекс, БТ – базальная температура; дни менструального цикла: 0 – день овуляции, цифры со знаком «-» – дни до овуляции (фолликулярная фаза цикла), цифры со знаком «+» – дни после овуляции (лютеиновая фаза цикла).

В молочных железах под влиянием эстрогенов в первой половине менструального цикла идет пролиферация эпителия млечных ходов, а во вторую фазу под влиянием прогестерона – пролиферация секреторного эпителия в ацинусах (дольках).

Посмотреть и купить книги по УЗИ Медведева:

Менструальный цикл - это регулярные циклические изменения, происходящие в репродуктивной системе женщины и опосредованно вызывающие циклические изменения во всем организме. Суть этих изменений заключается в подготовке организма к беременности.

При отсутствии оплодотворения менструальный цикл завершается кровотечением, получившим название "менструация". Менструация означает не начало, а конец физиологических процессов. Она свидетельствует о затухании этих процессов, подготавливающих организм к беременности. Менструация - это плач матки кровавыми слезами по неудавшейся беременности, по окончании которого вновь повторяются те же физиологические процессы.

Циклические изменения, связанные с менструальным циклом, происходят во всем организме женщины: начиная с головы (коры головного мозга и гипоталамо-гипофизарной системы), которая всем управляет, и заканчивая маткой, которая своими "слезами" показывает "подчинение". С головы до пяток в организме еще есть много органов и систем. Голова, как большой начальник, при помощи специальных сигналов (рилизинг факторов и гонадотропных гормонов) отдает приказы, которые доводятся до матки рядом функциональных систем, главная из которых - яичник, который, как непосредственный начальник матки, с ней и общается. Голова - это президент и министр, яичник - главный врач, а матка - это персонал больницы. Но так как больница имеет еще и вспомогательные службы, то на них тоже распространяются приказы главного врача, а это значит, что приказы яичника (его сигналы - половые гормоны) оказывают действие и на другие органы и ткани, к которым они чувствительны, т.е. имеют специальные рецепторы к половым гормонам (шейка матки, влагалище, молочная железа, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань и т.п.).

Таким образом, репродуктивная система, как и любая система, организована по иерархическому принципу и имеет 5 уровней: ткани-мишени, яичник, гипофиз, гипоталамус и экстрагипоталамические системы. Все уровни между собой регулируются по механизму обратной связи (т.е. изменения на периферии организма - это сигнал к центральной регуляции), что обеспечивает гомеостаз - постоянство внутренней среды организма.

Регуляция менструального цикла осуществляется при взаимодействии вещества (гормона), выделяемого органом и системой с рецепторами, расположенными на других органах. Соединяясь с рецептором, гормон запускает каскад действий в клетке.

Действия гормона в клетке-мишени органов репродуктивной системы получили название "цикла" (в связи с цикличностью действия гормонов) в соответствующей точке:

• изменения в гипоталамо-гипофизарной системе - гипоталамо-гипофизарные циклы
• изменения в яичнике – яичниковые циклы
• изменения в полости матки – маточные циклы
• изменения во влагалище – влагалищные циклы
• изменения в шейке матки – шеечные циклы
• изменения в молочной железе – цикл молочной железы

Все эти циклы (т.е. действие гормонов на ткани-мишени) можно выявить путем определенных исследований, которые покажут состояние гормональной функции организма и, в частности, состояние гормональной функции яичников, что является важным моментом в решении вопросов репродукции человека.

В данной теме мы рассмотрим гипоталамо-гипофизарно-яичниковый и маточный циклы, что собственно и подразумевается в большинстве случаев под менструальным циклом.

Менструальный цикл продолжается от первого дня последней менструации до первого дня последующей. У большинства женщин цикл длится 28 дней, однако, нормальным может считать цикл 28 +/- 7 дней с кровопотерей 80 мл.

То есть, нормальным можно считать менструальный цикл продолжительностью 21 день от начала менструации до начала следующей менструации, 28 дней, 35 дней и все, что в промежутке от 21 до 35 дней. Главное здесь - регулярность, например, каждый цикл 28 дней, или 35 дней, а если один цикл продолжительностью 21 день, второй 28, третий 35, то это нарушенный цикл.

Поскольку в большинстве случаев у женщин отмечается менструальный цикл продолжительностью в 28 дней, мы будем рассматривать изменения, происходящие в организме, именно с учетом 28-дневного цикла. Однако эти изменения будут приложимы к регулярному циклу любой продолжительности из указанных выше.

Нормальный менструальный цикл делится на две основные фазы:

1. фолликулиновая (фолликулярная, секреторная) фаза - фаза роста фолликула, в период которой наступает созревание яйцевой клетки;
2. лютеиновая (пролиферативная) фаза - фаза желтого тела яичника, гормональная функция которого определяет "готовность матки" к восприятию оплодотворенного яйца.

При 28 дневном менструальном цикле фолликулярная и лютеиновая фазы равны, составляют 14 дней и разделены между собой дополнительно выделяемой фазой овуляции – выходом яйцеклетки из фолликула.

Гипоталамо-гипофизарно-яичниковый цикл .

Непосредственная регуляция репродуктивной функции осуществляется гипоталамусом, который имеет две зоны, связанные с функционированием репродуктивной системы:

• гипофизотропную (медиобазальная область с аркуатными ядрами – осцилляторами цирхорального ритма РГ ЛГ) – отвечает за секрецию гонадотропинов
• преоптико-супрахиазматическую – отвечает за рост фолликулов и повышение продукции эстрогенов (стимулирует)

Гипоталамус выполняет и другие функции, в число которых входит регуляция полового поведения, контроль за температурой тела, течением вегето-сосудистых реакций и многое другое. Каждая из этих функций ассоциирована с какой-то зоной гипоталамуса, представленной телами нейронов, образующих гипоталамическите ядра, сгруппированные в нейросекреторные системы: крупноклеточную нейросекреторную систему, продуцирующую окситоцин и вазопрессин и мелкоклеточную нейросекреторную систему (саму гипофизотропную зону), продуцирующую гипоталамические гормоны, которые стимулируют или ингибируют выделение соответствующих гормонов передней доли гипофиза. Наиболее изученные из них – система гонадотропин рилизинг гормонов и туберогипофизарная дофаминовая система.

Нейроны при помощи аксонов и синапсов контактируют с различными отделами мозга. Контакт гипоталамуса и гипофиза получил название гипоталамо-гипофизарной портальной системы, которая передает информацию от гипоталамуса к аденогипофизу и наоборот с током крови.

Передача информации от гипоталамуса к гипофизу осуществляется при помощи нейрогормона, который стимулирует продукцию обоих гонадотропинов - ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Этот нейрогормон гипоталамуса получил название "рилизинг гормон лютеинизирующего гормона" (РГ ЛГ) или люлиберин.

Люлиберин стимулирует выделение ЛГ и ФСГ передней долей гипофиза. Обнаружить фоллиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому в настоящее время принят один термин для гипоталамических гонадотропных либеринов – РГ ЛГ.

Нейросекрет (РГ ЛГ) по аксонам нервных клеток попадает в терминальные окончания и далее в портальную кровеностную систему, в которой ток крови, как уже отмечалось, направлен в обе стороны: как к гипоталамусу, так и к гипофизу, что позволяет осуществлять механизм обратной связи.

У человека РГ ЛГ синтезируется в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Секреция генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем режиме с частотой примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхорального (часового).

Существует представление о двойном механизме гипоталамической регуляции тропных функций гипофиза – стимулирующем и блокирующем. Однако до настоящего времени не удалось показать наличие нейрогормона, ингибирующего секрецию гонадотропинов. Но двойной механизм гипоталамической регуляции тропных функций можно обнаружить на примере контроля секреции пролактина.

Итак, президент (гипоталамус) издает указ министру (гипофизу) на выполнение работы: синтез и секрецию им гонадотропных гормонов, т.е. аркуатные ядра медиобазальной части гипоталамуса в цирхоральном ритме выделяют в кровь люлиберин - рилизинг гормон лютеинизирующего гормона. А как мы уже выяснили выше, для выполнения какого-то действия гормон должен соединится с рецептором. Pилизинг гормон лютеинизирующего гормона и соединяется с рецепторами клеток гипофиза, запуская в них каскад реакций, конечным итогом которых является выделение тропных гормонов. Поскольку мы расматриваем половую систему, то соответственно, конечнмы итогом будет выделение гипофизом гонадо тропных гормонов - ЛГ и ФСГ.

На самом деле гипофиз, как железа внутренней секреции, выделяет много гормонов. В зависимости от морфологических и функциональных показателей выделяют два основных отдела гипофиза:

1. переднюю долю – аденогипофиз (является железой внутренней секреции) и
2. заднюю долю – нейрогипофиз (не является железой внутренней секреции)

Нейрогипофиз секретирует, но не синтезирует два пептидных гормона: вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин. Эти гормоны синтезируются супраоптическими и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса, откуда переносятся в нейрогипофиз по аксонам, там депонируются и при известных физиологических условиях выделяются в кровь.

Аденогипофиз (передняя доля гипофиза) синтезирует и секретирует 6 тропных гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактин (лактотропный гормон - ЛТГ), соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ).

Гонадотропные гормоны – ЛГ и ФСГ – не являются специфичными для пола и стимулируют функцию как мужской, так и женской половой железы. Мы с вами будем рассматривать только стимуляцию функции женской половой железы, что, собственно, и является регуляцией менструального цикла.

Все гонадотропные гормоны оказывают влияние на рост и развитие фолликулов, образование и функцию желтого тела. Это является необходимым условием для возникновения беременности. Пролактин, правда, больше считается метаболическим гормоном, чем гонадотропином.

Биологические эффекты гонадотропинов достаточно разнообразны. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует рост и созревание фолликула. Синтез эстрогенных гормонов определяется влиянием ФСГ и ЛГ. Созревание яйцевой клетки (мейоз) связано с влиянием эстрогенов. ЛГ стимулирует возникновение желтого тела и его дальнейшее развитие. Образование гормона желтого тела - прогестерона - находится под контролем ЛГ и пролактина (ЛТГ).

Итак, биосинтез гонадотропинов осуществляется под действием люлиберина - гормона гипоталамуса. Синтезированные гормоны гипофиза (ЛГ, ФСГ) депонируются в виде гранул в клетке и выделяются под совместным действием гормона гипоталамуса (оптимальная импульсная частота ГРГ-стимуляция) и стероидных гормонов яичника (обратная связь). При любых отклонениях в работе этих систем уровень гонадотропинов изменяется.

Аркуатные ядра медиобазального угла гипоталамуса (гипоталамический генератор, аркуатный осциллятор) в цирхоральном ритме "выбрасывают" люлиберин, который передает сигнал гипофизу на "выброс" депонированных гранул, содержащих ЛГ и ФСГ. Секреция гонадотропинов и гипофизарных гормонов гипоталамуса синхронна. Синхронизация обеспечивается аркуатным осциллятором. Изменение частоты импульсной секреции РГ ЛГ изменяет концентрацию и соотношение ЛГ\ФСГ, что приводит к нарушению синхронного действия гонадотропинов на развитие фолликулов и овуляцию.

Яичник (наш главный врач) уже в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла получает от гипофиза (министра) приказ в виде сигнала ФСГ - начать рост и созревание фолликула. Этот сигнал (определенная концентрация ФСГ в крови) присутствует и в раннюю фолликулиновую фазу, после которой начинается снижение концентрации ФСГ в связи с увеличением концентрации эстрадиола, продуцируемого яичником (механизм обратной связи - яичник как бы отчитывается перед гипофизом, что его приказ выполнил). Снижение концентрации ФСГ к середине цикла прерывается небольшим его пиком, совпадающим с пиком ЛГ. Недавно из фолликулярной жидкости выделен ингибин – вещество, оказывающее ингибирующее действие на секрецию ФСГ.

Схема циклических изменений фолликулов яичника под действием гонадотропинов.
Стрелки показывают взаимодействие между высшими регулирующими нервными
центрами, гонадой (прямая и обратная связь) и молочной железой.

ФСГ стимулирует развитие фолликула, рост которого сопровождается определенным уровнем секреции эстрогенов. Максимальный уровень секреции эстрогенов, наблюдаемый ко времени овуляции, оказывает тормозящее влияние на образование ФСГ, что меняет соотношение между ФСГ и ЛГ в пользу последнего. Концентрация ЛГ увеличивается и по достижении оптимальных отношений между ФСГ и ЛГ (предовуляторный пик ЛГ) происходит овуляция.

Постепенное повышение ЛГ наблюдается в позднюю фолликулиновую фазу, далее наблюдается резкий (иногда двухфазный) предовуляторный пик и снижение в течение лютеиновой фазы (связано с концентрацией прогестерона).

ЛГ стимулирует образование и развитие желтого тела, а комплексное влияние ЛГ и ЛТГ приводит к образованию и секреции желтым телом прогестерона.

Нарастание выше критических показателей уровня прогестерона приводит к торможению продукции ЛГ, вследствие чего растормаживается образование ФСГ. Цикл повторяется (не забываем, что цикл у нас от начала менструации до начала очередной менструации).

Таким образом, овариальные стероиды по механизму обратной связи оказывают модулирующее влияние на гипоталамус и гипофиз. Эстрадиол увеличивает частоту импульсов ГРГ с соответствующим увеличением импульсов секреции ЛГ. Прогестерон же, наоборот, уменьшает частоту пиков ЛГ в плазме, что, по-видимому, связано с урежением импульсов ГРГ. Это соответствует изменениям секреции ЛГ в лютеиновую фазу.

Кроме того, половые стероиды оказывают выраженное прямое влияние на чувствительность гипофиза к стимулирующему действию ГРГ. При этом эффект эстрадиола двухфазный: чувствительность гонадотрофов сначала понижается, а затем повышается; прогестерон потенцирует и то и другое.

Регуляция секреции пролактина отличается от секреции ЛГ и ФСГ:

• пролактин высвобождается импульсами, иногда синхронно ЛГ
• гипоталамус осуществляет тонический ингибирующий контроль за секрецией пролактина, реализуемый дофамином, поступающим по портальным сосудам гипофиза

Сосание является наиболее сильным физиологическим стимулом выделения пролактина. Уровень пролактина в течение менструального цикла меняется непостоянно и без всякой закономерности: у некоторых женщин он повышается в середине цикла и в течение лютеиновой фазы. Постоянных связей между уровнем пролактина, ЛГ и ФСГ, эстрадиола и прогестерона не существует. Введение эстрогенов вызывает повышение уровня пролактина.

Секреция гонадотропинов клетками гипофиза осуществляется в цирхоральном ритме (импульсами с периодом один час). Пролактин секретируется в кровоток также в импульсном режиме, но частота импульсной секреции пролактина отличается от таковой гонадотропинов и составляет 1 или 2 импульса за 6 часовой период.

Для секреции большинства гормонов гипофиза, в том числе пролактина, характерен так же и циркадианный ритм.

Уровень пролактина в течение суток испытывает четкое периодическое изменение: повышение в ночное время (связанное со сном) и последующее снижение. Повышение пролактина также наблюдается при ряде физиологических состояний – например, принятии пищи, мышечном напряжении, стрессе, половом акте, беременности, послеродовом периоде, стимуляции молочной железы.

Циркадианный ритм секреции гормона исчезает при значительном увеличении его секреции, например, при беременности или развитии пролактиномы. Гиперпролактинемия (повышенние пролактина) у женщин с галактореей (отделение молока из железы) может являться причиной бесплодия. Не проявляющаяся галактореей гиперпролактинемия может вызывать ановуляцию (отсутствие овуляции) и аменорею (отсутствие менструации). У женщин с аменореей гиперпролактинемия часто сочетается с нарушением продукции эстрогенов и нормальным уровнем гонадотропинов в плазме. Восстановить овуляцию у таких больных (с нормальной секрецией гонадотропинов) с помощью кломифена не удается, в этом случае эффективны мозговые метаболики, снижающие уровень пролактина.

Итак, мы с вами выяснили, что в первую фазу цикла в яичнике под действием ФСГ происходит рост и созревание фолликулов, которые синтезирует и продуцирует эстрогены, во вторую фазу цикла (под действием ЛГ), после овуляции образуется желтое тело, которое продуцирует прогестерон. В яичниках еще частично осуществляется и синтез андрогенов. (Более подробно см. яичниковый цикл). При увеличении концентрации этих гормонов в сыворотке крови (т.е. на периферии), по механизму обратной связи наступает снижение концентрации гонадотропинов.

В сыворотке крови половые гормоны (приказы главного врача - яичника) циркулируют в связанной с белком и в свободной форме. Белок является переносчиком гормона к месту реализации его эффекта и своего рода депо, предохраняющим гормон от преждевременного разрушения. Свободная форма активна и оказывает действие на клетки-мишени различных органов, имеющих к ним рецепторы (матка, влагалище, шейка матки, молочная железа и т.д.).

Эстрогены и тестостерон связываются одни белком, который получил название секс-стероид-связывающего глобулина (половые стероиды связывающий глобулин – ПССГ, эстрадиол-тестостерон-связывающий глобулин – ЭТСГ). Тестостерон связывается с этим белком в большей степени, чем эстрадиол. Только малая часть тестостерона остается свободной. Эстрадиол связывается в том числе с альбумином сыворотки (60% и 38% с ПССГ, 2% - свободный).

Транспортным белком для прогестерона является транскортин, который также связывает кортизол (гормон коры надпочечников). И в связи с тем, что кортизол имеет большее сродство к этому белку и большую концентрацию, чем прогестерон, он связывает большинство мест в транскортине, что позволяет прогестерону быстро элиминироваться из крови.

Биологические эффекты стероидов очень разнообразны. Наиболее выраженные из них регистрируются даже самой женщиной. Регистрируемый женщиной эффект - менструация - как отражение наиболее выраженных циклических изменений в матке, получивших название маточного цикла.

Маточный цикл

Маточный цикл находится в прямой зависимости от яичникового и характеризуется закономерными изменениями эндометрия под действием половых стероидов. В первую половину менструального цикла яичник продуцирует нарастающее количество преимущественно эстрогена - женского полового гормона. Под влиянием эстрогена происходит пролиферация (прирост, увеличение толщины) функционального слоя эндометрия - фаза пролиферации в матке, соответствующая фолликулиновой фаза в яичнике.

Кроме этого эстрогены влияют и на рецепторы клеток других органов-мишеней, например, на клетки эпителия влагалища, стимулируя ороговение многослойного плоского эпителия. На этом эффекте основан один из методов опеределения эстрогенной насыщенности организма - кольпоцитология (мазок на КПИ - кариопикнотический индекс)

Общая схема нормального менструального цикла.

Фаза пролиферации заканчивается около 14 дня при 28-дневном менструальном цикле. В это время в яичнике происходит овуляция и последующее образование менструального желтого тела.

После овуляции фолликул дифференцируется в желтое тело. Желтое тело выделяет большое количество прогестерона, под влиянием которого в эндометрии, подготовленном эстрогенами, наступают морфологические и функциональные изменения, свойственные фазе секреции - лютеиновой фазе. Превращение эндометрия фазы пролиферации в фазу секреции называют дифференциацией или трансформацией.

Прогестерон также вызывает легкий гипертермический эффект (повышение температуры). На этом основано опеределение двухфазности менструального цикла (определение базальной температуры).

Если не произошло оплодотворение яйцеклетки и имплантации бластоцисты, то в конце менструального цикла наступает регресс и гибель менструального желтого тела, что приводит к падению титра овариальных гормонов, поддерживающих кровенаполнение эндометрия. В связи с этим запускаются системы, вызывающие изменение в тканях эндометрия (повышение проницаемости сосудистой стенки, нарушение кровообращения (ангиоспазм) и деструкция эндометрия, выделение эндометриальными гранулоцитами релаксина и расплавление волокон, лейкоцитарная инфильтрация стромы компактного слоя, возникновение очагов кровоизлияний и некрозов, повышение белка и фибринолитических ферментов в ткани эндометрия), приводящие к менструальному отторжению слизистой оболочки, т.е. наступает менструация.

Менструальная кровь не подвергается свертыванию. Остановка кровотечения происходит вследствие сокращения матки, тромбоза сосудов и эпителизации раневой поверхности за счет разрастания клеток базального эпителия.

Регенерация (восстановление слизистой) обусловлена эстрогенами яичника, образующимися в фолликуле, развитие которого начинается после гибели желтого тела. Регенерация начинается раньше полного отторжения функционального слоя. Одновременно с эпителизацией начинается фаза пролиферации. Цикл повторяется.

По состоянию функционального слоя эндометрия можно судить о функционировании яичников и гипоталамо-гипофизарной системы в целом. Для этого проводится биопсия эндометрия - диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскоба эндометрия ориентируясь по дням менструального цикла, соответствующим фазам маточного цикла.

Необходимо помнить еще, что кроме гонадотропных гормонов, в регуляции менструального цикла принимают участие и другие гормоны, т.к. в организме имеется функциональная взаимозависимость между многими железами внутренней секреции. Эти связи особенно отчетливо проявляются между гипофизом, яичником, надпочечником и щитовидной железой. У женщин с выраженной гипо- и гиперфункцией щитовидной железы отмечается нарушение менструальной функции, а при крайних степенях данной патологии менструальный цикл может оказаться полностью подавленным.

В очагах эндемического зоба выявлена определенная закономерность между появлением эутиреоидного зоба и временем появления месячных. У большого числа девочек появление зоба совпало по времени с пубертатным периодом. Среди женщин с эутиреоидным зобом нарушения менструальной функции наблюдались в 31% (Н. С. Бакшеев). Экспериментальные исследования с применением радиоактивного йода (I131) показали, что эстрогенные гормоны и хориальные гонадотропины стимулируют функцию щитовидной железы. Экскреция общих эстрогенов понижена у женщин с эутиреоидным зобом по сравнению с женщинами, у которых зоба нет.

Доказано, что снижение выделения гипофизом ФСГ сопровождается повышением секреции АКТГ и ЛГ. Если понижается секреция этих гормонов, возникает повышение уровня выхода ФСГ. Эти данные могут указывать на зависимость между функцией коры надпочечника и функцией яичника.

Высокие уровни экскреции пролактина (ЛТГ), стимулирующего лактацию молочной железы, тормозят выделение тропных гормонов первой фазы менструального цикла и развитие фолликула. У лактирующих женщин длительное время отсутствуют месячные и в этот период исключено возникновение беременности (до начала очередной овуляции).

Гигиена менструального цикла.

Менструация – заключительная фаза цикла. Ее продолжительность считается нормальной в пределах 7 дней. Во время каждой менструации женщина теряет от 50 до 100 мл крови, поэтому женщины чаще подвержены анемии, чем мужчины и у них соответственно гемоглобин ниже, чем у мужчин. При сопутствующих заболеваниях ЖКТ это может привести к серьезным последствиям.

Менструальная кровь обычно не свертывается, что объясняется наличием в ней ферментов, имеет более темный цвет, чем циркулирующая в сосудах. Менструация – нормальное явление, однако изменения, наблюдаемые в этом периоде, требуют тщательного соблюдения правил гигиены.

Во время менструации

• можно выполнять обычную работу.
• нельзя : переутомляться, перегреваться и переохлаждаться, а также необходимо избегать значительного физического напряжения.

  Во время менструации в связи с отторжением функционального слоя в матке образуется раневая поверхность. Отсутствие слизистой пробки в цервикальном канале может способствовать занесению патогенных микроорганизмов и инфицированию этой поверхности, что вызовет воспаление матки, яичников и брюшины таза. Поэтому необходимы гигиенические мероприятия всего тела и наружных половых органов, обязательно исключать половые контакты, в том числе в презервативе.

  Во время менструации лучше пользоваться подкладными, чем вагинальными тампонами – опасность развития стафилококкового токсического шока (боли в животе, повышение температуры тела, вплоть до потери сознания).

  Наружные половые органы обмывать от лобка к анусу, а не наоборот. Запрещается спринцевание, принятие ванны – риск инфицирования с водой. Необходимо своевременное опорожнение кишечника и мочевого пузыря.

Менструальный цикл (маточный цикл). Фазы менструального цикла. Менструальная фаза. Пролиферативная фаза менструального цикла.

Менструальный цикл (маточный цикл)

Подготовка женского организма к гестации характеризуется циклическими изменениями эндометрия матки, которые состоят из трех последовательных фаз: менструальной, пролиферативной и секреторной - и называются маточным, или менструальным, циклом.

Менструальная фаза

Менструальная фаза при длительности маточного цикла 28 дней продолжается в среднем 5 дней. Эта фаза представляет собой кровотечение из полости матки, которое возникает в конце овариального цикла, если не происходит фертилизации и имплантации яйцеклетки. Менструация - это процесс отторжения слоя эндометрия. Пролиферативная и секреторная фазы менструального цикла включают процессы восстановления эндометрия для возможной имплантации яйцеклетки в течение следующего овариального цикла.

Пролиферативная фаза

Пролиферативная фаза варьирует по продолжительности от 7 до 11 дней. Эта фаза совпадает с фолликулярной и овуляторной фазами яичникового цикла , в течение которого возрастает уровень эстрогенов, в основном эст-радиола-17р, в плазме крови. Основная функция эстрогенов в пролифера-тивную фазу менструального цикла - стимуляция клеточной пролиферации тканей органов репродуктивной системы с восстановлением функционального слоя эндометрия и развитием эпителиальной выстилки слизистой оболочки матки. В эту фазу под влиянием эстрогенов происходит утолщение эндометрия матки, увеличение в размере его желез, секрети-рующих слизь, растет длина спиральных артерий. Эстрогены вызывают пролиферацию эпителия влагалища, усиливают секрецию слизи в шейке матки. Секреция становится обильной, в ее составе увеличивается количество воды, что облегчает движение в ней сперматозоидов.

Стимуляция пролиферативных процессов в эндометрии связана с увеличением количества рецепторов прогестерона на мембране клеток эндометрия, что усиливает в нем пролиферативные процессы под влиянием этого гормона. Наконец, увеличение концентрации эстрогенов в плазме крови стимулирует сокращение гладких мышц и микроворсин фаллопиевых труб, что способствует продвижению сперматозоидов в направлении ампулярного отдела фаллопиевых труб, где должно произойти оплодотворение яйцеклетки.

Яичниковый цикл.

Этот цикл составляют 3 фазы:

1) развитие фолликула – фолликулярная фаза;

2) разрыв созревшего фолликула – фаза овуляции;

3) развитие желтого тела – лютеиновая (прогестероновая) фаза.

В фолликулярной фазе яичникового цикла происходит рост и созревание фолликула, что соответствует первой половине менструального цикла. Происходят изменения всех составных частей фолликула: увеличение, созревание и деление яйцеклетки, округление и размножение клеток фолликулярного эпителия, который превращается в зернистую оболочку фолликула, дифференцировка соединительно-тканной оболочки на наружную и внутреннюю. В толще зернистой оболочки накапливается фолликулярная жидкость, которая отодвигает клетки фолликулярного эпителия с одной стороны к яйцеклетке, с другой – к стенке фолликула. Фолликулярный эпителий, окружающий яйцеклетку, называется лучистым венцом. По мере созревания фолликул вырабатывает эстрогенные гормоны, оказывающие ложное воздействие на половые органы и весь организм женщины.

В период полового созревания они вызывают рост и развитие половых органов, появление вторичных половых признаков, в период половой зрелости – повышение тонуса и возбудимости матки, пролиферацию клеток слизистой оболочки матки. Способствуют развитию и функции молочных желез, пробуждают половое чувство.

Овуляцией называется процесс разрыва зрелого фолликула и выход из его полости созревшей яйцеклетки, покрытой снаружи блестящей оболочкой и окруженной клетками лучистого венца. Яйцеклетка попадает в брюшную полость и далее в маточную трубу, в ампулярном отделе которой происходит оплодотворение. Если оплодотворения не произошло, то через 12–24 ч яйцеклетка начинает разрушаться. Овуляция происходит в середине менструального цикла. Поэтому это время является наиболее благоприятным для зачатия.

Фаза развития желтого тела (лютеиновая) занимает вторую половину менструального цикла. На месте разорвавшегося фолликула после овуляции образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон. Под его влиянием происходят секреторные превращения эндометрия, необходимые для имплантации и развития плодного яйца. Прогестерон понижает возбудимость и сократимость матки, способствуя тем самым сохранению беременности, стимулирует развитие паренхимы молочных желез и подготавливает их к секреции молока. При отсутствии оплодотворения в конце лютеиновой фазы наступает обратное развитие желтого тела, прекращается продукция прогестерона, и в яичнике начинается созревание нового фолликула. Если произошло оплодотворение и наступила беременность, то желтое тело продолжает расти и функционировать в течение первых месяцев беременности и носит название желтого тела беременности.

Маточный цикл.

Этот цикл сводится к изменениям в слизистой оболочке матки и имеет одинаковую продолжительность с яичниковым. В нем различают две фазы – пролиферацию и секрецию с последующим отторжением функционального слоя эндометрия. Первая фаза маточного цикла начинается после того, как заканчивается отторжение (десквамация) эндометрия при менструации. В стадии пролиферации происходит эпителизация раневой поверхности слизистой оболочки матки за счет эпителия желез базального слоя. Функциональный слой слизистой оболочки матки резко утолщается, железы эндометрия приобретают извилистые очертания, просвет их расширяется. Фаза пролиферации эндометрия совпадает с фолликулярной фазой яичникового цикла. Фаза секреции занимает вторую половину менструального цикла, совпадая с фазой развития желтого тела. Под влиянием гормона желтого тела прогестерона функциональный слой слизистой оболочки матки еще более разрыхляется, утолщается и четко разделяется на две зоны: спонгиозную (губчатую), граничащую с базальным слоем, и более поверхностную, компактную. В слизистой оболочке откладываются гликоген, фосфор, кальций и другие вещества, создаются благоприятные условия для развития зародыша, если произошло оплодотворение. При отсутствии беременности в конце менструального цикла желтое тело в яичнике погибает, уровень половых гормонов резко снижается, а функциональный слой эндометрия, достигший фазы секреции, отторгается и наступает менструация.